2. ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ: Η πρώιµη άµυνα κατά των λοιµώξεων

Transcript

1 2. ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ: Η πρώιµη άµυνα κατά των λοιµώξεων Η αναγνώριση των µικροοργανισµών από το έµφυτο ανοσοποιητικό σύστηµα Τα συστατικά της φυσικής ανοσίας 1. Κύτταρα α. Επιθηλιακοί φραγµοί β. Φαγοκύτταρα: ουδετερόφιλα και µονοκύτταρα/µακροφάγα γ. Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) κύτταρα 2. Πρωτεϊνες δ. Κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας ε. Το σύστηµα τουσυµπληρώµατος ζ. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος ιαφυγή των µικροοργανισµών από τη φυσική ανοσία Ο ρόλος της φυσικής ανοσίας στη διέγερση της επίκτητης ανοσίας

2 Φυσική ( µη ειδική ) και επίκτητη (ειδική) ανοσία Φυσική ανοσία Έµφυτη Άµεση δράση Γενική για µικρόβια εν έχει µνήµη Ενισχύει και ενισχύεται από την επίκτητη ανοσία Επίκτητη ανοσία Επίκτητη (προσαρµοζόµενη) Χρειάζεται χρόνο για να δράσει (ηµέρες) Υψηλή ειδικότητα (για αντιγόνα, ανοσογόνα) Έχει µνήµη Ενισχύει τη φυσική, αλλά και χρησιµοποιεί κύτταρα της φυσικής Παίρνει τη σκυτάλη από τη φυσική ανοσία Χυµική (αντισώµατα) για εξωκυττάριους µικροοργανισµούς, και Κυτταρική (Τ κύτταρα) για ενδοκυττάριους µικροοργανισµούς

3 Φυσική ανοσία Αντιδρά µόνο σε ουσίες που προέρχονται από µικροοργανισµούς Αναγνωρίζει µοριακά πρότυπα εν αντιδρά έναντι του εαυτού Αναγνωρίζει δοµές απαραίτητες για την επιβίωση και τη µολυσµατικότητα των µικροοργανισµών Αναγνωρίζει και δίκλωνο RNA και βακτηριδιακό DNA Αντιδρά και σε ίδια κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβες από µικροοργανισµούς εν διεγείρεται από τον µικροοργανισµό και δεν προσαρµόζεται σ αυτόν. Αλλά... Εν µέρει ειδική! Καθοδηγεί την επίκτητη εν έχει µνήµη

4 Η ειδικότητα στη φυσική και στην επίκτητη ανοσία

5 ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Η αναγνώριση των µικροοργανισµών από το έµφυτο ανοσοποιητικό σύστηµα Τα συστατικά της φυσικής ανοσίας 1. Κύτταρα α. Επιθηλιακοί φραγµοί β. Φαγοκύτταρα: ουδετερόφιλα και µονοκύτταρα/µακροφάγα γ. Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) κύτταρα 2. Πρωτεϊνες δ. Κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας ε. Το σύστηµα τουσυµπληρώµατος ζ. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος ιαφυγή των µικροοργανισµώναπότηφυσικήανοσία Ο ρόλος της φυσικής ανοσίας στη διέγερση της επίκτητης ανοσίας

6 1. Κύτταρα α. Επιθηλιακοί φραγµοί β. Φαγοκύτταρα: ουδετερόφιλα και µονοκύτταρα/µακροφάγα γ. Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) κύτταρα (δ. Ηωσινόφιλα, κλπ)

7 α. Επιθυλιακοί φραγµοί στις πύλες εισόδου των µικροοργανισµών δέρµα γαστρεντερικός σωλήνας αναπνευστική οδός

8 Οι λειτουργίες των επιθηλίων στη φυσική ανοσία Τγδ

9 β. Φαγοκύτταρα β1. Ουδετερόφιλα (πολυµορφοπύρηνα, κοκκιοκύτταρα) β2. Μονοκύτταρα/Μακροφάγα - Στο αίµα: µονοκύτταρα και ουδετερόφιλα - Στους ιστούς: µακροφάγα (και ουδετερόφιλα)

10 Αιµατοποίηση Βλαστικό κύτταρο Προγονικό µυελοειδές Προγονικό λεµφοειδές Πολυδύναµο βλαστικό κύτταρο Θύµος Φυσικό κυτταροκτόνο (ΝΚ) κύτταρο Β κύτταρο Τ κύτταρο Μεγακαρυοκύτταρο Προερυθροκύτταρo Προ-βασεόφιλο Προ-ηωσινόφιλο Προ-κοκκιοκύτταρο-µονοκύτταρo Πολυµορφοπύρηνα Κοκκιοκύτταρα Ερυθροκύτταρα Αιµοπετάλια Βασεόφιλα Ηωσινόφιλα Ουδετερόφιλα Μονοκύτταρα

11 β1. Ουδετερόφιλα (πολυµορφοπύρηνα, κοκκιοκύτταρα) Τα πολυπληθέστερα λευκοκύτταρα Βραχύβια Φαγοκυτταρώνουν στην κυκλοφορία και στους ιστούς Κατά τη µόλυνση µεταναστεύουν από το αίµα στους ιστούς Τα πρώτα κύτταρα που αποκρίνονται στις λοιµώξεις Ηπαραγωγήτους(στο µυελό των οστών) διεγείρεται από παράγοντες διέγερσης των αποικιών σε απάντηση σε λοιµώξεις,

12 β2. Μονοκύτταρα - Μακροφάγα (µονοπύρηνα) Μονοκύτταρα στην κυκλοφορία Μακροφάγα στους ιστούς (σύστηµα µονοπύρηνων φαγοκυττάρων, πρώην δικτυοενδοθυλιακό σύστηµα) - Μακρόβια - Λιγότερο άφθονα

13 Τα στάδια ωρίµανσης των µονοπυρήνων φαγοκυττάρων

14 Μακροφάγα στους ιστούς

15 Φλεγµονή calor, dolor, rubor, tumor Η αντίδραση των ιστών στη βλάβη (µόλυνση, τραυµατισµό, τοπική ανοσοαπόκριση) Συγκέντρωση λευκοκυττάρων στις εστίες της λοίµωξης, Τοπική διαστολή των αγγείων, Αγγειακή διαπερατότητα (έξοδος υγρού µε πρωτεΐνες στους ιστούς)

16

17 Η µετανάστευση των λευκοκυττάρων στις εστίες της λοίµωξης

18 Φαγοκυττάρωση και ενδοκυττάριος θάνατος των µικροοργανισµών από ουδετερόφιλα και µακροφάγα Υποδοχείς µηνύµατα ενεργοποίηση ενζύµων στα φαγολυσοσώµατα: 1. Οξειδάση των φαγοκυττάρων ( ROI= δραστικοί µεταβολίτες του οξυγόνου) 2. inos (επαγώγιµη συνθάσητουνο) 3: Λυσοσωµικές πρωτεϊνάσες Απελευθέρωση των ενζύµων στον εξωκυττάριο χώρο βλάβη στους ιστούς (βλαπτική φλεγµονή). Έλλειψη της οξειδάσης χρόνια κοκκιωµατώδης νόσος

19 Οι λειτουργίες των ενεργοποιηµένων µακροφάγων

20 γ. Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) κύτταρα

21 Λειτουργίες των ΝΚ κυττάρων Αποκρίνονται σε ενδοκυττάριους µικροοργανισµούς φονεύοντας τα µολυσµένα κύτταρα, και παράγοντας IFN-γ που ενεργοποιεί τα Μφ ε φέρουν (κλωνικά κατανεµηµένους) υποδοχείς της επίκτητης ανοσίας Συνεργάζονται µε την επίκτητη ανοσία (υποδοχείς Fc)

22 Λειτουργίες των ΝΚ κυττάρων (όπως Τ C ) (όπως Τ H )

23 λάθος Ενεργοποιητικοί και ανασταλτικοί υποδοχείς των ΝΚ

24 Μηχανισµός δράσης των ανασταλτικών υποδοχέων των ΝΚ [Φωσφατάσες (PTP) παρεµποδίζουν τη δράση κινάσων (PTK)] Ενεργοποιητικά σήµατα Αφαίρεση φωσφορικών οµάδων αναστολή Ενεργοποιητικός υποδοχέας Ανασταλτικός υποδοχέας Ενεργοποίητικός υποδοχέας Προσδέτης του ΝΚ κυττάρου Ανασταλτικός υποδοχέας Σύµπλοκο ίδιου τάξης I MHC - ίδιου πεπτιδίου

25 ΝΚ κύτταρο προσδεµένο σε κύτταρο-στόχο

26 Εξωκυτταρική θανάτωση κυττάρου-στόχου ΝΚ κύτταρα φονεύουν κύτταρα µολυσµένα µε ιούς ΝΚ ΚΥΤΤΑΡΟ ΝΚ ΕΚΚΙΝΗΤΗΣ Στόχος ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟΧΟΣ ΜΟΛΥΣΜΕΝΟ ΜΕ ΙΟ ΣΗΜΑ ΘΑΝΑΤΟΥ οµή προκληθείσααπόιό ΝΚ υποδοχέας Γρανένζυµο Περφορίνη TNF

27 2. Πρωτεΐνες δ. Κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας ε. Το σύστηµατουσυµπληρώµατος ζ. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος (πρωτεϊνες οξείας φάσεως)

28 δ. Κυτταροκίνες ιαλυτές µικρές πρωτεΐνες που εκκρίνονται σε απάντηση σε µικροοργανισµούς και αντιγόνα Μεσολαβούν σε ανοσολογικές και φλεγµονώδεις αντιδράσεις Υπεύθυνες για την επικοινωνία µεταξύ των λευκοκυττάρων και άλλων κυττάρων ρoυν µέσω µεµβρανικών υποδοχέων Εχουν παρακρινή ή αυτοκρινή δράση. Ιντερλευκίνες (ΙL) Μονοκίνες Λεµφοκίνες Χηµειοκίνες

29 Αυτοκρινής, παρακρινής και ενδοκρινής δράση Αυτοκρινής δράση Παρακρινής δράση Γειτονικό κύτταρο Κυκλοφορία Ενδοκρινής δράση Αποµακρυσµένο κύτταρο

30 Χαρακτηριστικά των κυτταροκινών Πλεονασµός Πλειοτροπισµός Συνεργία Παραγωγή IgE Ενεργοποιηµένο CD4 + Τ κύτταρο Μακροφάγο Αναστολή ιαφοροποίηση T H 2 κυττάρων Πολλαπλασιασµός Αύξηση της έκφρασης του µορίου MHC τάξης Ι σε πολλούς κυτταρικούς τύπους νταγωνισµός Ενεργοποίηση µακροφάγων Αναστολή ενεργοποίησης µακροφάγων

31 Οι κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας Κυτταροκίνη TNF IL-1 Χηµειοκίν. IL-12 IFN-γ ΙFΝ α,β IL-10 IL-6 IL-15 IL-18 Κύρια κύτταρα προέλευσης Μφ, Τ Μφ, ενδοθ., επιθηλ. Μφ, Τ, ενδοθ.,ινοβλ., Μφ, δενδριτικά ΝΚ, Τ α: Μφ. β: Ινοβλάστες Μφ, Τ (κυρίως Τ Η 2) Μφ, Τ, ενδοθηλιακά Μφ, άλλα κύτταρα Μφ Κύριοι κυτταρικοί στόχοι και λειτουργίες Ενδοθηλιακά, ουδετερόφιλα: ενεργοποίηση. Πυρετός. Ήπαρ: ΠΟΦ. Μυς, λίπος: καταβολισµός (καχεξία). Ενδοθηλιακά: ενεργοποίηση (φλεγµονή). Πυρετός Λευκοκύτταρα: χηµειοταξία, ενεργοποίηση ΝΚ, Τ: IFN-γ, κυτταρολυτική δράση. Τ Τ Η 1 Ενεργοποίηση Μφ. ιέγερση αντισωµικών απαντήσεων Όλα: αντι-ιική προστασία, MHC, ΝΚ: ενεργοποίηση Μφ: IL-12, συνδιεγερτικά µόρια, MHC τάξεως ΙΙ Ήπαρ: πρωτ. οξείας φάσης, Β: πλασµατοκυτ. ΝΚ, Τ: πολλαπλασιασµός ΝΚ και Τ: IFN-γ 11

32 O TNF σε τοπική και συστηµατική λοίµωξη Τοπική Τοπική λοίµωξη Λοίµωξη µε Gram-αρνητικά βακτήρια Απελευθέρωση ΤΝF από ενεργοποιηµένα Μφ Συστηµατική Συστηµατική λοίµωξη (σηψαιµία) Τοπική απελευθέρωση TNF Συστηµατική απελευθέρωση TNF Τοπικές δράσεις Συστηµατικές δράσεις Αύξηση: - εισόδου υγρού στους ιστούς -απελευθέρωσης Αβς και συµπληρώµατος -µετανάστευσης λευκοκυττάτων Συστηµατικό οίδηµα. Ελαττωµένος όγκος αίµατος. Υποπρωτεϊναιµία. Ουδετεροπενία. Φαγοκυττάρωση βακτηρίων. Απόφραξη τοπικά των αγγείων. Υγρό και κύτταρα στους επιχώριους λεµφαδένες. ιάχυτη ενδοαγγειακή πήξη. Ατροφία. Ανεπάρκεια πολλών οργάνων Αποµάκρ. λοίµωξης Θάνατος

33 ε. Το σύστηµα τουσυµπληρώµατος (ενίσχυση της φαγοκυττάρωσης και χυµική δράση) Σύστηµα ~20 πρωτεϊνών/ενζύµων στο πλάσµα και στην κυτταρική µεµβράνη Λειτουργία: γρήγορη, µεγεθυνόµενη απάντηση σε εισβολείς (καταρράκτης ενζυµικών ενεργοποιήσεων): Ενζυµο Α ενεργοποιεί ενζ.β ενεργοποιεί ενζ.γ. C1-C9. C3 Ρυθµιστικές πρωτεΐνες

34 Οι τρεις οδοί ενεργοποίησης του συµπληρώµατος Εναλλακτική οδός (φυσική ανοσία) Οδός της λεκτίνης (φυσική ανοσία) Κλασσική οδός (αντισωµοεξαρτώµενη = συνεργασία µε επίκτητη ανοσία)

35 Οι τρεις οδοί ενεργοποίησης του συµπληρώµατος και οι τρεις λειτουργίες του Ενισχύει την άµυνα του ξενιστή: α. C3b: οψωνινοποίηση β. C3a, C5a: Χηµειοτακτικές ουσίες για φαγοκύτταρα, ενεργοποιητές ουδετερόφιλων, αναφυλατοξίνες γ. C9: Λύση µεµβρανών

36 ζ. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος Πρωτεΐνες οξείας φάσης (ΠΟΦ) (µεγάλη και ταχεία αύξηση µετά από λοίµωξη) Μικρόβια ενδοτοξίνες κλπ ερεθισµός Μφ IL1, IL6 ήπαρ σύνθεση + έκκριση ΠΟΦ αύξηση αντίστασης + επούλωση φλεγµονώδους βλάβης

37 Πρωτεΐνη οξείας φάσης Ρόλος ραµατική αύξηση της συγκέντρωσης C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) (x1000) Λεκτίνη προσδενόµενη στη µαννόζη Όξινη γλυκοπρωτεΐνη α1 Σταθεροποιεί το συµπλήρωµα, οψωνινοποιεί (συνδ. σε φωσφορυλοχολίνη) Σταθεροποιεί το συµπλήρωµα, οψωνινοποιεί Πρωτεΐνη µεταφοράς Συστατικό αµυλοειδές Ρ του ορού Μέτρια αύξηση της συγκέντρωσης Ενεργοποιεί χηµειοταξία των λευκοκυττάρων φαγοκύτωση και προσκόλληση στα επιθηλια Αναστολείς των πρωτεϊνασών α1 Αντιχυµοθρυψίνη α1 C3, C9, παράγοντας Β Σερουλοπλασµίνη Ινωδογόνο Αγγειοτενσίνη Απτογλοβίνη Ινοσυνδετίνη ή φιβρονεκτίνη Αναστέλλει τις βακτηριακές πρωτεάσες Αναστέλλει τις βακτηριακές πρωτεάσες Αυξάνει τη δράση του συµπληρώµατος Ο 2- - κύτταροκαθαριστής (scavenger) Πήξη αίµατος Πίεση αίµατος Προσδένει την αιµοσφαιρίνη Κυτταρική σύνδεση

38 ιαφορετική αντιµετώπιση των διαφορετικών µικροοργανισµών Εξωκυττάριοι µικροοργανισµοί (εξωκυττάρια βακτήρια και µύκητες): Φαγοκύτταρα Συµπλήρωµα Πρωτεΐνες οξείας φάσης. Ενδοκυττάριοι µικροοργανισµοί (ενδοκυττάρια βακτήρια και ιοί): - ΝΚ κύτταρα -(Φαγοκύτταρα)

39 ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Η αναγνώριση των µικροοργανισµών από το έµφυτο ανοσοποιητικό σύστηµα Τα συστατικά της φυσικής ανοσίας 1. Κύτταρα α. Επιθηλιακοί φραγµοί β. Φαγοκύτταρα: ουδετερόφιλα και µονοκύτταρα/µακροφάγα γ. Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) κύτταρα 2. Πρωτεϊνες δ. Κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας ε. Το σύστηµα τουσυµπληρώµατος ζ. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος ιαφυγή των µικροοργανισµών από τη φυσική ανοσία Ο ρόλος της φυσικής ανοσίας στη διέγερση της επίκτητης ανοσίας

40 ιαφυγή των µικροοργανισµών από τη φυσική ανοσία Ανοσιακή διαφυγή Αντίσταση στη φαγοκυττάρωση Αντίσταση στους δραστικούς µεταβολίτες του οξυγόνου (ROI) των φαγοκυττάρων Αντίσταση στην ενεργοποίηση του συµπληρώµατος (εναλλακτική οδός) Αντίσταση στα αντιµικροβιακά πεπτίδια Μηχανισµός Ο πολυσακχαρίτης της κάψας αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση Παραγωγή καταλάσης, η οποία διασπά τους ROI Η έκφραση σιαλικού οξέος αναστέλλει τις κονβερτάσες των C3 και C5 Πρωτεΐνες µερικών µικροβίων αναστέλλουν την σύνδεση του C3 στον µικροοργανισµό καιτησύνδεση του C3b στους υποδοχείς του. Σύνθεση τροποποιηµένου LPS που ανθίσταται στη δράση των πεπτιδικών αντιβιοτικών.

41 ιαφυγή των βακτηρίων από το φαγοκυτταρικό θάνατο

42 2. ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Η αναγνώριση των µικροοργανισµών από το έµφυτο ανοσοποιητικό σύστηµα Τα συστατικά της φυσικής ανοσίας 1. Κύτταρα α. Επιθηλιακοί φραγµοί β. Φαγοκύτταρα: ουδετερόφιλα και µονοκύτταρα/µακροφάγα γ. Φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ) κύτταρα 2. Πρωτεϊνες δ. Κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας ε. Το σύστηµα τουσυµπληρώµατος ζ. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσµατος ιαφυγή των µικροοργανισµών από τη φυσική ανοσία Ο ρόλος της φυσικής ανοσίας στη διέγερση της επίκτητης ανοσίας

43 Και δεύτερο σήµα απαιτείται για την ενεργοποίηση των λεµφοκυττάρων Εξασφαλίζει απάντηση µόνο σε λοιµογόνους παράγοντες

44 Ο ρόλος της φυσικής ανοσίας στη διέγερση των επίκτητων ανοσολογικών απαντήσεων (το 2ο σήµα) (IL-12) 2ο σήµα