ANOΣΟΓΗΡΑΝΣΗ. Ιωάννα Οικονοµίδου. Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Πανεπιστηµίου Αθηνών

Transcript

1 ANOΣΟΓΗΡΑΝΣΗ Ιωάννα Οικονοµίδου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Πανεπιστηµίου Αθηνών

2

3 Το ανοσιακό σύστηµα θεωρείται αποφασιστικός παράγοντας για την διατήρηση της υγείας και την επιβίωση στους ηλικιωµένους

4 Οόρος«Ανοσογήρανση» καθιερώθηκε για να περιγράψει τις µεταβολές που παρατηρούνται στο ανοσιακό σύστηµα µε την πρόοδο της ηλικίας και που συσχετίζονται µεαυξηµένη νοσηρότητα και θνησιµότητα

5 Παράµετροι της ανοσογήρανσης 1. Οι βασικές µεταβολές ανοσολογικών παραµέτρων 2. O ρόλος του θύµου στην ανοσογήρανση 3. Ησυµµετοχή του σκέλους της φυσικής ανοσίας 4. Ο φαινότυπος ανοσολογικού κινδύνου (ΙRP) 5. Ηφλεγµονο-γήρανση (Ιnflamm-aging). O ρόλος του CMV 6. Ηεπίδρασητουstress και ο ρόλος των τελοµερών 7. Ο ρόλος γενετικών και επιγενετικών παραγόντων 8. Οι κύριες µοριακές οδοί σηµατοδότησης της γήρανσης 9. Η δυνατότητα θεραπευτικών παρεµβάσεων

6 Πρωτόκολλο SENIEUR Συνεργατικό Ερευνητικό Πρόγραµµα EURAGE της Ε.Ε. Τυποποίηση κριτηρίων αποκλεισµού ατόµων > 65 ετών Λεπτοµερές ιστορικό Κλινικές πληροφορίες Τιµές αναφοράς φυσιολογικών ορίων εργαστηριακών εξετάσεων Πληροφορίες για το είδος και την διάρκεια φαρµακευτικής θεραπείας

7

8

9

10 Βασικοί δείκτες του ανοσιακού συστήµατος που µεταβάλλονται κατά το γήρας Ελαττωµένος αριθµός παρθένων Β και Τ κυττάρων Αυξηµένος αριθµός µνηµονικών Β και Τ κυττάρων Αυξηµένος αριθµός των CD28- T κυττάρων Ελαττωµένος λόγος CD4/CD8 Aυξηµένη ολιγοκλωνικότητα του TCR Eλαττωµένη παραγωγή ΙL-2 Αυξηµένα επίπεδα προφλεγµονωδών κυτταροκινών Αυξηµένος αριθµός αλλά µειωµένη κυτταροτοξικότητα των ΝΚ κυττάρων Ελαττωµένος αριθµός και µειωµένη λειτουργικότητα των πολυδύναµων αιµοποιητικών κυττάρων

11

12

13

14

15 Κατά το γήρας η εξαγωγή παρθένων Τ κυττάρων κατακρηµνίζεται και φθάνει το 80%. Όταν η δεξαµενή των παρθένων κυττάρων µειωθεί κάτω του 4% αρχίζει ένας εκθετικός οµοιοστατικός πολλαπλασιασµός που οδηγεί σε βράχυνση των τελοµερών και φαινότυπο µνηµονικού κυττάρου

16 Λειτουργικές ανωµαλίες των ΝΚ κυττάρων κατά το γήρας Μειωµένη κυτταροτοξικότητα Μειωµένη παραγωγή IFN-γ Μειωµένη παραγωγή χηµειοκινών ΜΙP-1α, RANTES, IL-8

17 Λειτουργικές διαταραχές της σειράς των µονοκυττάρων/µακροφάγων Μονοκύτταρα / Μακροφάγα : Ελάττωση της επαγωγής από το διµερές TLR 1/2 της IL-6 και του TNF-α ιαταραχή στην έκφραση του συνδιεγερτικού µορίου CD 80 κατά την ενεργοποίηση όλων των TLR απο τους συνδέτες τους Ελάττωση των αντιδράσεων DTH ενδριτικά κύτταρα : Έλειµµα στην επαγωγή από τα pdc της ΙFΝ-α διατωνtlr7 και TLR 9 Προφλεγµονώδες περιβάλλον : Άυξηση επιπέδων IL-6, TNF-α, CRP

18 Παράµετροι φαινότυπου ανοσολογικού κινδύνου Ανεστραµένος λόγος CD4 / CD8 < 1 Mειωµένη απάντηση πολλαπλασιασµού στην CON A Αυξηµένος αριθµός CD8+CD28- T κυττάρων Οροθετικότητα στον CMV

19

20

21 Χαρακτηριστικά των CD8+CD28- T κυττάρων Είναι «γηρασµένα» τελικά διαφοροποιηµένα κύτταρα Έχουν βραχέα τελοµερή και έλλειψη της τελοµεράσης Είναι ανθεκτικά στην απόπτωση Έχουν χαµηλή ικανότητα πολλαπλασιασµού µέσω του ΤCR Έχουν ολιγοκλωνική ανάπτυξη-µειωµένο ρεπερτόριο ΤCR Αποκτούν υποδοχείς των ΝΚ κυττάρων (ΚLRs,ΚΙRs) Έχουν αυξηµένη περιεκτικότητα κυτταροτοξικών δραστικών µορίων (περφορίνη, granzyme B) Έχουν κατασταλτική λειτουργία

22 ΟιόςCMV συµβάλλει στην συσσώρευση CD28- T κυττάρων που αναπτύσσονται µέσα σε ένα προφλεγµονώδες περιβάλλον και ωθεί το ανοσιακό σύστηµα σε διαδικασίες γήρανσης

23 Η συσσώρευση τελικά διαφοροποιηµένων CD28-Τ κυττάρων ειδικών για τον CMV που παράγουν ΙFΝ-γ µαζί µε στοιχείατων αντιδράσεων της φυσικής ανοσίας συµβάλλουνστηνδηµιουργία µιάς χαµηλής έντασης προφλεγµονώδους κατάστασης που έχει ονοµαστεί φλεγµονο-γήρανση (inflamm-aging)

24 Kύριες πηγές παραγωγής ελεύθερων ριζών (ROS) 1. Oξειδωτικός µηχανισµός στην αναπνευστική αλυσίδα των µιτοχονδρίων 2. Οξειδωτική έκκρηξη από κύτταρα της φυσικής ανοσίας κατά την επαφή µε παθογόνα 3. Περιβαλλοντικοί παράγοντες (π.χ. αλκοόλ, φάρµακα, κάπνισµα, υπεριώδης, ιονίζουσα ακτινοβολία)

25 Η παραγωγή ελεύθερων ριζών (RΟS), οξειδωµένων πρωτεϊνών και λιποπρωτεϊνών ενεργοποιούν τους ΤLR-2, ΤLR-4 και ΤLR-8 που ξεκινούν την φλεγµονώδη αντίδραση µε µεσολαβητές την ΙL-1, ΙL-6 και ΤΝF-α

26 Mηχανισµοί που συνδέουν την ανοσογήρανση µε το οξειδωτικό stress Eλάττωση των κυτταρικών λειτουργιών Οξειδωτική βλάβη των τελοµερών Ελάττωση του πολλαπλασιασµού των Τ κυττάρων Κυτταρική απόπτωση Μετα-µεταγραφική τροποποίηση ίδιων πρωτεϊνών Αυτοανοσία

27 Η σηµασία των τελοµερών στο ανοσιακό σύστηµα Τα κύτταρα του ανοσιακού συστήµατος λόγω των συνεχών πολλαπλασιασµών και της κλωνικής ανάπτυξης εξαντλούν την ακεραιότητα των τελοµερών. Τα λεµφοκύταρα ρυθµίζουν προς τα άνω την έκφραση της τελοµεράσης. Τα Τ κύτταρα είναι ευαίσθητα στην φθορά των τελοµερών και χάνουν την ικανότητα επαγωγής της τελοµεράσης.

28

29 Γενετικοί παράγοντες που καθορίζουν την γήρανση Το γενετικό υπόστρωµα συµβάλλει σε ποσοστό 25% Συσχετίσεις µε αντιγόνα του ΜΗC Γονίδιο της απολιποπρωτεϊνης Ε Μεταγραφικοί παράγοντες FOXΟ (σχετίζονται µε το stress και τον περιορισµό τροφής) Πολυµορφισµοί πολλών άλλων γενετικών τόπων Επιγενετικοί παράγοντες (µεθυλίωση DΝΑ, ακετυλίωση ιστονών)

30

31 Μοριακές οδοί σηµατοδότησης της γήρανσης Τα ίδια µεταβολικά µονοπάτια ρυθµίζουν την επιβίωση από τους σκώληκες έως τον άνθρωπο Ινσουλίνη / IGF-1 και FOXO Kινάση TOR ΑΜP κινάση Sirtuins p53

32

33

34

35 Στόχοι θεραπευτικών παρεµβάσεων Παράγοντες που επηρεάζουν την φθορά των τελοµερών Γονίδια που προστατεύουν έναντι του οξειδωτικού stress ιατήρηση της λειτουργίας των πολυδύναµων κυττάρων Σήµατα που ρυθµίζουν την δράση του p53 ιαδικασίες που συντηρούν τις λειτουργικές εφεδρίες των µιτοχονδρίων ιαδικασίες που αφορούν τον διατροφικό περιορισµό

36

37 Ανοσοθεραπευτικές Παρεµβάσεις Ανάπτυξη πιο αποτελεσµατικών εµβολίων Πνευµονοκοκκικό πολυσακχαριδικό εµβόλιο Εµβόλιο κατά του ιού της γρίππης Εµβόλιο κατά του VZV Εµβόλιο κατά του CMV Aνοσοθεραπεία για την νόσο Alzheimer Moκλωνικά αντισώµατα αντι-αβ πεπτιδίου Φυσικά πολυκλωνικά αντισώµατα αντι-αβ πεπτιδίου µε τηνέγχυσηivig Ανοσολογική θεραπεία της αθηροσκλήρωσης Αντισώµατα έναντι του αντιγόνου OXLDL