Αντιγόνο / αντίσωμα Ωρίμανση λεμφοκυττάρων Ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων Δραστικοί μηχανισμοί χυμικής/κυτταρικής ανοσίας

Transcript

1 Φυσική / επίκτητη Ανοσία Συστατικά του ΑΣ / κύτταρα του ΑΣ Φυσικη ανοσία / φλεγμονή Αντιγόνο / αντίσωμα Ωρίμανση λεμφοκυττάρων Ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων Δραστικοί μηχανισμοί χυμικής/κυτταρικής ανοσίας

2 Επίκτητη Ανοσία (λεμφοκύτταρα) Φυσική Ανοσία Χυμική ανοσία B κύτταρα παραγωγή Ig Ωρίμανση σχηματισμός Ag υποδοχέα, επιλογή, διαφοροποίηση Κυτταρική ανοσία Τκύτταρα βοηθητικά, κυτταροτοξικά επιλογή, διαφοροποίηση(mhc) Κύτταρα Πολυμορφοπύρηνα, + Αντιγονοπαρουσιαστικά (APC): -Δενδριτικά Κύτταρα (DCs) -Μακροφάγα(Mφ) Διαλυτές ουσίες Ενεργοποίηση/ ανοχή αναγνώριση Ag + βοήθεια Δραστικοί μηχανισμοί καταστροφή μικροβίων, μολυσμένων ιστών Υποδοχείς κυτταροκίνες Μακροφάγα καταστροφή μικροβίων, μολυσμένων ιστών

3 Κεντρικά λεμφικά Όργανα (ωρίμανση λεμφοκυττάρων) Μυελός των οστών Θύμος αδένας (Τ κύτταρα) Ωρίμανση Περιφερικά λεμφικά όργανα Ενεργοποίηση Φλεγμονώδης αντίδραση Μολυσμένοι ιστοί Φλεγμονώδης αντίδραση Δραστικοί μηχανισμοί Μολυσματικός παράγοντας

4 Φυσική ή έμφυτη ανοσία (natural or innate) Φυσικοί και χημικοί φραγμοί και κύτταρα Επιθήλια και αντιμικροβιακοί παράγοντες Πρωτεΐνες του αίματος (πρωτεΐνες οξείας φάσης, συμπλήρωμα, διαμεσολαβητές φλεγμονής). Κυτταροκίνες (ιντερφερόνες, ιντερλευκίνες, χημειοκίνες) Φαγοκύτταρα (ουδετερόφιλα, μακροφάγα), φυσικά κυτταροκτόνα (ΝΚ, natural killers), φυσικά λεμφοκύτταρα. χαρακτηριστικά Αναγνωρίζονται δομές που είναι κοινές σε ομάδες συγγενικών μικροοργανισμών. Πρώιμη άμυνα έναντι μικροοργανισμών.

5 Σταθεροί αντιγονικοί υποδοχείς

6

7 Επίκτητη ανοσία Υπεύθυνα κύτταρα Λεμφοκύτταρα Β κύτταρα παραγωγή ανοσοσφαιρινών (immunoglobulin, Ig). Τ κύτταρα ρυθμιστικές δράσεις, δραστικά κύτταρα. Κύρια Χαρακτηριστικά Προσαρμοστικότητα Αυξημένη ειδικότητα και διάκριση ατομικών χαρακτηριστικών των μικροοργανισμών Αναγνώριση και ικανότητα απάντησης σε μη παθογόνες/μικροβιακές ουσίες. Μνήμη: 1) Αύξηση της έντασης της απάντησης σε επαναληπτικές εκθέσεις, 2) Μείωση του χρόνου της απάντησης.

8 Κύρια χαρακτηριστικά επίκτητης ανοσίας Ειδικότητα και ποικιλότητα Εξαιρετικά μεγάλο ρεπερτόριο διαφορετικών Β και Τ κυτταρικών κλώνων Μνήμη Β κύτταρα: υψηλή συγγένεια έναντι αντιγόνων Τ κύτταρα: ταχύτερη μετανάστευση σε μολυσμένους ιστούς Αυτοπεριορισμός-ομοιόσταση Μεταβλητοί αντιγονικοί υποδοχείς

9 Overview of the Immune System Immune System Innate (Nonspecific) 1 o line of defense Adaptive (Specific) 2 o line of defense Protects/re-exposure Cellular Components Humoral Components Cellular Components Humoral Components Interactions between the two systems

10 Συστατικά του ΑΣ Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από: Κύτταρα: λεμφοκύτταρα που έχουν υποδοχείς ειδικούς για το αντιγόνο (Β και Τ κύτταρα), φαγοκύτταρα και επικουρικά κύτταρα (μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα), άλλα κύτταρα όπως ΝΚ (φυσικούς φονείς) Όργανα: Λεμφικά όργανα διάσπαρτα σε όλο τον οργανισμό. Αγγεία: λεμφαγγεία και αιμοφόρα αγγεία Τα ανοσοκύτταραασκούν τις δράσεις τους σε όλα τα όργανα: Ως αισθητήρες που ανιχνεύουν την παρουσία των εισβολέων παθογόνων. Ως κύτταρα τελεστές που καταστρέφουν το παθογόνο και τα μολυσμένα κύτταρα.

11 Κύτταρα του Α.Σ. (Λευκοκύτταρα) Επίκτητης Λεμφοκύτταρα Β λεμφοκύτταρα Τ λεμφοκύτταρα Φυσικά λεμφοκύτταρα (ασκούν λειτουργίες φυσικής ανοσίας) ΝΚ (Natural Killers) φυσικοί φονείς LTi (lymphoid tissue inducer) NKT, NH (natural helper), Nuocytes (Νιοκύτταρα) Φυσικής Μακροφάγα Πολυμορφοπύρηνα(κοκκιοκύτταρα, granulocytes, PMN) Ουδετερόφιλα (neutrophiles) Βασεόφιλα(baseophiles) Ηωσινόφιλα(eosinophiles) Δενδριτικά κύτταρα (Dendritic cells,dcs)

12 Κατηγορίες Λεμφοκυττάρων Β λεμφοκύτταρα Παραγωγή ανοσοσφαιρινών (Ig) T λεμφοκύτταρα CD4+ βοηθητικά (επικουρικά, helper)/ρυθμιστικά CD8+ κυτταροτοξικά Β και Τ λεμφοκύτταρα έχουν αντιγονικούςυποδοχείς που διαμορφώνονται μετά από ανασυνδυασμότου DNA. ΝΚ (φυσικοί φονείς, Natural killers) Ρόλο στην φυσική ανοσία

13 Αντιγονοπαρουσιαστικάκύτταρα (APCs) Κύτταρα που δεσμεύουν και παρουσιάζουν Ag στα Τ κύτταρα και παρέχουν μηνύματα που τα ενεργοποιούν. Δενδριτικά κύτταρα (DCs) εδράζουν στα επιθήλια, κύρια APCs. Μακροφάγα, προέρχονται από τον Μ.Ο. Ανώριμα μονοκύτταρα Λεμφοζιδιακά DC(follicular DCs FDCs) Απαντιούνται στα βλαστικά κέντρα των λεμφοζιδίων, η καταγωγή τους δεν είναι γνωστή. Συγκρατούν τα αντιγόνα στην επιφάνειά τους και τα παρουσιάζουν στα Β κύτταρα.

14 mdc Δενδριτικό κύτταρο (αντιγονοπαρουσίαση)

15 Αντιγόνα και αντισώματα Σκοπός του μαθήματος Τι είναι αντιγόνο Αντιγονικός Επίτοπος Απτένια Ανοσοσφαιρίνες-αντισώματα Δομή Λειτουργία-δράσεις Τάξεις Αντισωμάτων

16 Ορισμοί Aντιγόνο (antigen, Ag).Μόρια που αναγνωρίζονται από τους Β ή Τ κυτταρικό υποδοχέα (BCR, TCR) ή διαλυτά Ab. Ανοσογονικότητα(immunogenicity).Η ικανότητα ενός μορίου να επάγει ειδική ανοσιακή απάντηση. Αντιγονικότητα (antigenicity). Η ικανότητα ενός μορίου να αναγνωρίζεται από αντισώματα.

17 Ορισμοί Επίτοπος(αντιγονικός καθοριστής) είναι η περιοχή ενός αντιγόνου (μακρομορίου) που αναγνωρίζεται από αντισώματα, Β ή Τ κύτταρα. Τα Β κύτταρα αναγνωρίζουν διαμορφωτικούςκαι ευθύγραμμους επιτόπους. Τα Τ κύτταρα αναγνωρίζουν μόνο ευθύγραμμους επιτόπους. Οι επίτοποι μιάς πρωτεΐνης που αναγνωρίζονται από τα Β και Τ κύτταρα μπορεί να είναι διαφορετικοί.

18 Δομή/λειτουργία ανοσοσφαιρινών Πρόσδεση Ag VH V L V H V L Πρόσδεση σε Fc υποδοχείς Πρόσδεση C Μεταφορά από πλακούντα

19 Aντίδραση Αg-Ab Σκοπός του μαθήματος Συγγένεια Ab Συνάφεια Ab Eιδικότητα Ab Ανοσοσυμπλέγματα Αρχές Ανοσοδοκιμασιών

20 Σωματικός Ανασυνδιασμός Σκοπός του μαθήματος Ανασυνδιασμός των γονιδιακών τμημάτων v, d, j αναγκαία συνθήκη για την ποικιλομορφία των Ab Μηχανισμοί ανασυνδιασμού Συνδυαστική ποικιλομορφία Συνδετική ποικιλομορφία Ο Β κυτταρικός Υποδοχέας (η μοριακή βάση της ποικιλότητας)

21

22 Ποικιλομορφία Ag υποδοχέων Συνδιαστική ποικιλομορφία (combinatorial diversity). Είναι αποτέλεσμα των διαφόρων συνδιασμώντων V, D, J γονιδίων και κατά συνέπεια ο αριθμός τους είναι πεπερασμένος. Επειδή δεν λαμβάνουν χώρα με την ίδια συχνότητα όλοι οι δυνατοί συνδυασμοί VDJ, ο πραγματικός αριθμός τους είναι μικρότερος από τον μαθηματικά αναμενόμενο. Συνδετική ποικιλομορφία (Joinctional diversity). Ενδονουκλεάσεςμπορούν να αφαιρέσουν νουκλεοτίδιακατά την συρραφή του DNA. H RAG κόβει ασύμμετρα το DNA.Κατά την σύνδεση των ασύμμετρων άκρων προστίθενται νουκλεοτίδια(ρ νουκλεοτίδια). Επιπλέον μηχανισμός δημιουργίας ποικιλομορφίας είναι η τυχαία προσθήκη νουκλεοτιδίων, Nνουκλεοτίδια, (μέχρι και 20) στα σημεία συρραφής του DNA από το ένζυμο τελική δεοξυριβονουκλεοτιδική τρανσφεράση(tdt). ΚΟ ποντίκια για RAG, DNA-PK, TdT.

23 ΩΡΙΜΑΝΣΗ-ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ λεμφοκυττάρων ΜΗC TCR

24 Αναγνώριση MHC-πεπτιδίου από TCR

25 Δομή μορίων MHC Δομή MHC I 2 αλυσίδες μη ομοιοπολικά συνδεδεμένεςακαιβ 2. Οι περιοχές α1 & α2 σχηματίζουν αύλακα (cleft) σύνδεσης του Ag (8-11 α.ο.). Περιοχή α3 σύνδεση με CD8. Η β 2 αλυσίδα (β 2 μικροσφαιρίνη) είναι μη πολυμορφική πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από γονίδιο εκτός του MHC τόπου. Δομή MHC IΙ 2 αλυσίδες α καιβ, α1 & β1 περιοχή αύλακα σύνδεσης Ag (10-30 α.ο.). Περιοχή β2 σύνδεση με CD4.

26 Το σύμπλεγμα του TCR (CD3 complex)

27 TCR και συνδιεγερτικά ή επικουρικά μόρια The principal T cell membrane proteins involved in antigen recognition and in responses to antigens are shown. The functions of these proteins fall into three groups: 1. antigen recognition, 2. signal transduction, 3. adhesion.

28 Στάδια ωρίμανσης των λεμφοκυττάρων Stages of lymphocyte maturation.development of both B and T lymphocytes involves the sequence of maturational stages shown. B cell maturation is illustrated, but the basic stages of T cell maturation are similar.

29 Ωρίμανση των Τ κυττάρων Η ωρίμανση των Τ κυττάρων λαμβάνει χώρα στο θύμο αδένα (θυμοκύτταρα). Επιθηλιακά κύτταρα και DCτου θύμου εκφράζουν υψηλά επίπεδα μορίων MHC I και MHC IIπου είναι απαραίτητα για την ωρίμανση των Τ κυττάρων. Έντονος πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων επάγεται από κυτταροκίνες με κύρια την IL-7. Tα πλέον ανώριμα θυμοκύτταρα βρίσκονται στο φλοιό και δεν εκφράζουν TCR, CD3, CD4/8 ή ζ αλυσίδα. Ονομάζονται προ-τ ή διπλά αρνητικά.στο στάδιο αυτό ανασυνδυάζονται τα Dβ και Jβ γονίδια. Το πρε-τ στάδιο είναι παρόμοιο με αυτό των Β κυτ: ανασυνδυασμός Vβ μετο DβJβ, έκφραση της β αλυσίδας σε συνδυασμό με την μη πολυμορφική πρε-τ αλυσίδα, έκφραση του CD3 και της ζ αλυσίδας, αλληλικός αποκλεισμός. Στο επόμενο στάδιο τα θυμοκύτ εκφράζουν τα μόρια CD4 και CD8, διπλά θετικά, ανασυνδυάζουν την α αλυσίδα και εκφράζουν λειτουργικό TCR. Tα διπλά θετικά παύουν να εκφράζουν και τα δύο μόρια και μετατρέπονται σε CD4+ ή CD8+ μονο-θετικά θυμοκύτταρα.

30 Επιλογή των Τ λεμφοκυττάρων Όταν διπλά θετικά θυμοκύτταρα CD4+CD8+ εκφράζουν τονtcr έρχονται σε επαφή με εαυτά πεπτίδια που παρουσιάζονται από MHC. Θετική επιλογήείναι ο μηχανισμός μέσω του οποίου κύτταρα που αναγνωρίζουν MHC-πεπτίδια με χαμηλή συγγένεια επιβιώνουν. Κύτταρα που δεν αναγνωρίζουν MHCπεθαίνουν με απόπτωση. Ανάλογα με το MHC Ι ή ΙΙ που αναγνωρίζουν διαφοροποιούνται σε CD4+ ή CD8+. Πειράματα με χιμαιρικά ζώα. Πειράματα με διαγονιδιακά ζώα. Αρνητική επιλογή είναι ο μηχανισμός μέσω του οποίου κύτ που αναγνωρίζουν MHC-πεπτίδια με υψηλή συγγένεια απαλείφονται. Πειράματα με διαγονιδιακά ζώα. Μέσω της αρνητικής επιλογής απομακρύνονται τα ισχυρά αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα με στόχο την αποφυγή αυτοάνοσων αντιδράσεων. Ο μηχανισμός αυτός ονομάζεται κεντρική ανοχή. (βλέπε ανοχή).

31 Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων

32 Γενικά για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Παρθένα Τ κύτταρα αναγνωρίζουν Ag και ενεργοποιούνται στα περιφερειακά λεμφικά όργανα,με αποτέλεσμα την επέκταση των αντιγονοειδικώνκλώνων και τη διαφοροποίησή τους σε δραστικά και μνημονικά κύτταρα. Ενεργοποιημένα Τ κύτταρα εγκαταλείπουν τα λεμφικά όργανα και εισέρχονται στην κυκλοφορία. Αντιγονοπαρουσίαση. Η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων απαιτεί την παρουσίαση Ag από APCs. Τα παρθένα Τ κύτταρα ενεργοποιούνται κυρίως από DCs. Τα δραστικά και μνημονικά Τ κύτταρα ενεργοποιούνται εξ ίσου καλά και από μακροφάγακαι Β κύτταρα. Δραστικά Τ κύτταρα μεταναστεύουν στα σημεία μόλυνσης. Τα CD4+ εκκρίνουν κυταρροκίνεςπου ενεργοποιούν μακροφάγαγια φαγοκυττάρωση και Β κύτταρα για να παράγουν Ab. Τα CD8+ διαφοροποιούνται σε CTLs που φονεύουν μολυσμένα κύτταρα στόχους. Η πλήρης ενεργοποίηση των Τ κυττάρων απαιτεί 2 μηνύματα, ενεργοποίηση του TCR και των συνδιεγερτικών μορίων.

33 Συνδιεγέρτες και Τ κυτταρική ενεργοποίηση Για τη διέγερση των Τ κυτ είναι απαραίτητα 2 μηνύματα. S1= διέγερση του TCR από το MHC-Ag. S2= ενεργοποίηση μη ειδικών επιφανειακών μορίων, συνδιεγερτικών. Το CD28είναι το κατ εξοχήν και το καλύτερα χαρακτηρισμένο συνδεργιετικό μόριο. Οι συνδέτες του Β7-1και Β7-2εκφράζονται στα APCs*(DCs, Mφ, B κύτ). Η έκφραση των Β7 αυξάνει από μικροβιακά προϊόντα όπως οι ενδοτοξίνες και από κυτταροκίνες που παράγονται κατά τη φάση της φυσικής ανοσίας (IFN). Το CD28 εκφράζεται στο 95% των Τ κυττάρων και είναι απαραίτητο για την πλήρη ενεργοποίηση τους, αυξάνει την παραγωγή της IL-2 και συμβάλει στην επιβίωση των Τ κυττάρων επάγοντας την έκφραση της αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης Bcl-x. Στην οικογένεια του CD28ανήκουν τα μόρια ICOS(Inducible costimulator) και το CTLA-4που εκφράζεται σε ενεργοποιημένα κύτταρα.to CTLA-4 αναγνωρίζει επίσης τα μόρια Β7 αλλά αντίθετα από το CD28 επάγει μηνύματα τερματισμού της ενεργοποίησης. * Τα Β7 εκφράζονται μόνο στα επαγγελματικά APCs. Αν ο TCRαναγνωρίσει αντιγονικό πεπτίδιο απουσία Β7 δεν λαμβάνει το 2 ο μήνυμα. Στην περίπτωση αυτή αναπτύσσεται ανέργεια.

34 Eξασθένιση της ανοσοαπόκρισης Μηχανισμοί δράσης του ανασταλτικού υποδοχεά CTLA-4

35 Ενεργοποίηση των Bκυττάρων

36 Φάσεις της Β λεμφοκυτταρικής απάντησης

37 Γενικά στοιχεία της ενεργοποίησης των Β κυττάρων(2) H παραγωγή Ab έναντι πρωτεϊνικών Agαπαιτεί βοήθεια από Τ κύτταρα (Τ εξαρτώμενα αντιγόνα, T-dependent). Αντίθετα παραγωγή Ab έναντι μη πρωτεϊνικών Agδεν απαιτεί βοήθεια από Τ κύτταρα( T ανεξάρτητα αντιγόνα, T-independent, TI). H παραγωγή Abξεκινά στα περιφερικά λεμφικά όργανα. Τα Β κύτταρα διαφοροποιούνται σε Β κύτταρα μνήμης ή σε πλασμοκύτταρα. Τα πλασμοκύτταρα εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες αντισωμάτων. Ένας αριθμός Β κυττάρων μεταναστεύει στο μυελό των οστών όπου συνεχίζει να παράγει Ab για πολλά χρόνια. Ισοτυπική μεταστροφή της βαριάς αλυσίδας λαμβάνει χώρα κυρίως σε απαντήσεις εξαρτώμενες από Τ κύτταρα (έναντι πρωτεϊνικών Ag). Η αρχική αντίδραση και οι μνημονικές απαντήσεις διαφέρουν ποσοτικά και ποιοτικά.

38 Ωρίμανση/ Ενεργοποίηση Ωρίμανση Ενεργοποίηση

39 Ενεργοποίηση στα βλαστικά κέντρα των λεμφαδένων

40 Διαφορές μεταξύ 1 γενούς /2 γενούς αντίδρασης (ένταση-ισότυπος)

41

42 Ισοτυπικήμεταστροφή της βαριάς αλυσίδας των Ιg

43 Ωρίμανση συγγένειας (1) Ωρίμανση συγγένειας (affinity maturation) είναι η διαδικασία μέσω της οποίας τα Abαυξάνουν την χημική τους συγγένεια για Agκατά την εξέλιξη της αντισωματικής αντίδρασης. Είναι αποτέλεσμα σωματικών μεταλλαγών των Vτμημάτων του VDJ γονιδίου και της επιλεκτικής επιβίωσης των Β κυττάρων που παράγουν Ab υψηλής συγγένειας. H αντίδραση CD40:CD40Lείναι απαραίτητη για την ωρίμανση συγγένειας και κατά συνέπεια λαμβάνει χώρα μόνο στις Τ εξαρτώμενες απαντήσεις.

44 Δραστικοί μηχανισμοί χυμικήςανοσίας

45 Δραστικές λειτουργίες των Αντισωμάτων Antibodies against microbes (and their toxins, not shown here) neutralize these agents, opsonize them for phagocytosis, sensitize them for antibody-dependent cellular cytotoxicity, and activate the complement system. These various effector functions may be mediated by different antibody isotypes.

46 Το σύστημα του συμπληρώματος (complement, C) Ανακάλυψη του C: Άνοσος ορός είναι ικανός να σκοτώσει βακτήρια in vitro θέρμανση στους 56 ο C απώλεια της ικανότητας θανάτωσης διατήρηση της ικανότητας συγκόλλησης των βακτηρίων Το σύστημα του συμπληρώματος αποτελείται από πρωτεΐνες του ορού και μεμβρανικές πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν ρυθμιζόμενακαι παράγουν προϊόντα ικανά να καταστρέφουν μικρόβια.

47 Συμπλήρωμα (C) Το σύστημα του συμπληρώματος αποτελείται από πρωτεΐνες του ορού και μεμβρανικές πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν ρυθμιζόμενα και παράγουν προϊόντα ικανά να καταστρέφουν μικρόβια άμεσα ή έμμεσα. Η ενεργοποίηση του Cγίνεται με διαδοχική πρωτεόλυση πρωτεϊνών που δημιουργούν νέα σύμπλοκα ενζύμων με πρωτεολυτική δράση.to C ενεργοποιείται από αντισώματα ή από PAMPs

48 Λειτουργίες του C Ωψονοποίησηκαι φαγοκυττάρωση Επικάλυψη μικροβίων από C3b και ic3bκαι φαγοκυττάρωση μέσω CR1 και CR3 αντίστοιχα. Ενίσχυση της φλεγμονώδους αντίδρασης Τα πρωτεϊνικά θραύσματα C3a, C4a, και C5a επάγουν την φλεγμονώδη αντίδραση. Επάγουν την αποκοκκίωση των σιτευτικών κυττάρων Το C5aαυξάνει την κινητικότητα των ουδετερόφιλων και την πρόσδεσή τους στο ενδοθήλιο. Το C5a αυξάνει την διαπερατότητα του ενδοθηλίου. Λύση των μικροβίων από το MAC. Ενίσχυση της αντισωματικής απόκρισης.

49 Βιολογικές δράσεις συμπληρώματος

50 Βιολογικές δράσεις συμπληρώματος

51 Βιολογικές δράσεις συμπληρώματος

52 Δραστικοί μηχανισμοί κυτταρικής ανοσίας

53 Κυτταρο-διαμεσολαβούμενηανοσία (CMI) Κυτταρο-διαμεσολαβούμενη ανοσία (Cellmediated immunity, CMI) είναι ο δραστικός ανοσιακός μηχανισμός των Τ κυτ που λειτουργεί σαν μηχανισμός άμυνας έναντι ενδοκυττάριων μικροβίων.

54 ΤύποιCMI Types of T cell-mediated immune reactions.a. CD4 + T H 1 cells and CD8 + T cells recognize class II MHC-associated or class I MHCassociated peptide antigens of phagocytosed microbes, respectively, and produce cytokines that activate the phagocytes to kill the microbes and stimulate inflammation. B. CD8 + CTLs recognize class I MHC-associated peptide antigens of microbes residing in the cytoplasm of infected cells and kill the cells.

55 Role of IL-12 and IFN-γ in T H 1 differentiation and cell-mediated immunity. Antigen-presenting cells secrete IL-12 in response to microbial products such as lipopolysaccharide (LPS), IFN-γ produced by NK cells and T cells, and CD40 engagement by T cell CD40L. IL-12 stimulates the differentiation of CD4 + helper T cells to T H 1 effectors, which produce IFN-γ. IFN-γ then activates macrophages to kill phagocytosed microbes (and to secrete more IL-12).

56 Δραστικές λειτουργίες των Τh1 κυττάρων (ενεργοποίηση Μφ) Δραστικά Τ κύτ εκφράζουν το μόριο CD40L. Η επαφή του Th1 κυτ και Μφ γίνεται μέσω της αντίδρασης μεταξύ των μορίων CD3- TCR/MHC-πεπτίδιο και CD40L/CD40. Αυτό επάγει την παραγωγή IFN-γ και σε συνέχεια την ενεργοποίηση των Μφ και τις δραστικές τους λειτουργίες.

57 Φανάτωσητων κυτστόχων από τα CTLs Δημιουργία ανοσολογικής σύναψης μεταξύ του CTL και του κυτ στόχου. LFA-1/ICAM-1 Aναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού και των μικροσωληνίσκων. Κυτταροπλασματικά κοκκία μεταφέρονται κατά μήκος των μικροσωληνίσκων στην επιφάνεια επαφής με το κύτ στόχο. Εξωκυττάρωση των κοκκίων.

58 Φανάτωσητων κυτστόχων από τα CTLs Τα κοκκία των CTLs περιέχουν διάφορες πρωτεΐνες που συμβάλλουν στην λυτική ικανότητα των CTLs. Θρυμματίνες (Granzymes) A, B, C πρωτεάσες σερίνης που κόβουν πρωτεΐνες μετά από κατάλοιπα ασπαρτικού. Περφορίνη, μόριο ανάλογο του C9 του συμπληρώματος. Σεργλυκίνη, πρωτεογλυκάνη που προάγει την δημιουργία του συμπλόκου που περιέχει την περφορίνη και τις θρυμματίνες Η κύρια λειτουργία της περφορίνης είναι να διευκολύνει την είσοδο των θρυμματινών στο κυτοσόλιο των κυτ στόχων. Η περφορίνη δημιουργεί πόρους στη μεμβράνη. Το σύζευγμα ενδοκυτταρώνεται και η περφορίνη διευκολύνει την απελευθέρωση των θρυμματινών. Οι θρυμματίνες ενεργοποιούν διάφορα υποστρώματα που πυροδοτούν αποπτωτικό θάνατο.