Koch R reported the discovery of tubercle bacilli on March 24, 1882

Transcript

1 ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ Ηφυματίωση(ΤΒ) οφείλεται στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης Koch R reported the discovery of tubercle bacilli on March 24, 1882 Εκατομμύρια (8) νέες περιπτώσεις συμβαίνουν κάθε χρόνο και περίπου 3 4 εκατομμύρια θάνατοι

2 ΕΜΒΟΛΙΑ ΤΟ BCG ΠΑΡΑΜΕΝΕΙ ΤΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟ Bacillus of Calmette and Guérin (BCG) 1921, the BCG vaccine was developed for human use. In 1928 it was adopted However, because of opponents of vaccination, it was not widely used until after World War II. From 1945 to 1948 vaccinated over 8 million babies in eastern Europe MVA85A (modified vaccinia Ankara 86A) at Oxford University. Phase III clinical trials are currently underway in South Africa with the aim of achieving a product licence in rbcg30 (recombinant Bacillus Calmette-Guérin 30) Απεσύρθη 72F fusion protein. Phase II trials are awaited. ESAT6-Ag85B fusion protein. A polyvalent DNA vaccine expressing an ESAT6-Ag85B fusion protein

3 ΚΑΤΑΝΟΜΗ-ΑΙΤΙΑ Η κατανομή ανά εκατομμύριο άτομα είναι στη Αφρική 1600, στην Ασία 1000, στη Ν. Αμερική 800, στην Ευρώπη 250, και στη Β. Αμερική 70 Στις αναπτυγμένες χώρες η αναζωπύρωση παλαιάς λοίμωξης είναι η κύρια αιτία της ΤΒ, ενώ στις πτωχές χώρες η κύρια αιτία είναι η μετάδοση μέσω του αναπνευστικού (μη διάγνωση της νόσου, έλλειψη φαρμάκων, ανεπαρκής θεραπεία). Το 90% των περιπτώσεων φυματίωσης και το 95% των θανάτων από ΤΒ συμβαίνει στις πτωχές χώρες, και σε αυτό συμμετέχει και η ραγδαία αύξηση της HIV λοίμωξης.

4 Πρωτοπαθής φυματίωση Περιφερική βλάβη στον πνεύμονα συνδεόμενη με τους πυλαίους λεμφαδένες (ακτινογραφία) που υποχωρεί (ταχεία ανοσία). Τα συμπτώματα είναι πυρετός, βήχας και οζώδες ερύθημα.

5 Πρωτοπαθής φυματίωση

6 Μεταπρωτοπαθής φυματίωση γενικά συμπτώματα Πνεύμονες Μηνιγγίτιδα Ουροποιογεννητικό Σπονδυλική στήλη Περιτονίτιδα Περικαρδίτιδα

7 Κεγχροειδής φυματίωση

8 Αντίδραση φυματίνης Αντίδραση Mantoux Ενδοδερμική ένεση φυματίνης Παρατήρηση μετά 48-72h Η ερυθηματώδης διόγκωση οφείλεται στη συσσώρευση ευαισθητοποιημένων λεμφοκυττάρων Αν η διόγκωση >10mm τότε θετική. Σε άτομα σε κίνδυνο η διόγκωση >5mm Θετική αντίδραση

9 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ 1. Χορήγηση 3 φαρμάκων συγχρόνως (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη) ή και εθαμβουτόλης σε σοβαρότερες περιπτώσεις (δευτερεύον στρεπτομυκίνη) για διάστημα 2 μηνών 2. ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη για 4-10 ακόμη μήνες Διάρκεια θεραπείας 9 μήνες

10 ΘΕΡΑΠΕΙΑ DOTS (προτεινόμενη από WHO) (Directely Observed Therapy-Short course) ειδικά για τις πτωχές χώρες άμεσα ελεγχόμενη χορήγηση 4 αντιφυματικών φαρμάκων για 2 μήνες (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη, και εθαμβουτόλη ή στρεπτομυκίνη), και ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη για άλλους 4 μήνες).

11 ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ-ΔΟΜΗ

12 ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΙΣΟΝΙΑΖΙΔΗ ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ ΠΥΡΑΖΙΝΑΜΙΔΗ ΕΘΑΜΒΟΥΤΟΛΗ ΣΤΡΕΠΤΟΜΥΚΙΝΗ (β ή γ εκλογής)

13 ΙΣΟΝΙΑΖΙΔΗ Είναι υδραζίδη του ισονικοτινικού οξέος Το μόνο αντιφυματικό που χορηγείται για θεραπεία και πρόληψη της νόσου Στον οργανισμό μετατρέπεται σε δραστική μορφή από το γονίδιο katg

14 Μηχανισμός δράσης -ΙΝΗ Αναστολήτηςσύνθεσηςτουμυκολικούοξέος Ειδικότερα η ενεργοποιημένη μορφή της ΙΝΗ συνδέεται με NADH (b-nicotinamide adenine dinucleotide) και στη συνέχεια στο γονίδιο inha

15 Μηχανισμός δράσης -ΙΝΗ Το γονίδιο inha κωδικοποιεί την αναγωγάση της enoyl-acyl carrier protein (ACP) η οποία είναι απαραίτητη για το σχηματισμό μυκολικού οξέος (μακρά αλυσίδα λιπαρών οξέων), αναγκαίου για το τοίχωμα του μυκοβακτηριδίου

16 Μηχανισμός δράσης -ΙΝΗ the acyclic 4S isomer of isoniazid-nad, targets the inha the acyclic 4R isomer of isoniazid-nadp inhibits the M. tuberculosis dihydrofolate reductase (DHFR) (Argyrides Argyrou, Matthew W Vetting, Bola Aladegbami & John S Blanchard. Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase is a target for isoniazid. Nat Struct Mol Biol Apr 30)

17 Αντίσταση Αντίσταση συμβαίνει κυρίως λόγω μετάλλαξης του γονιδίου inha ήτουkatg Αντίσταση αναπτύσσεται πολύ εύκολα από υπάρχοντα ανθεκτικά στελέχη και πρόληψη εισόδου του φαρμάκου στο κύτταρο και για το λόγο αυτό συνδυάζεται με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία της φυματίωσης.

18 Ανθεκτικά στελέχη στη ΙΝΗ στις ΗΠΑ

19 Φαρμακοκινητική Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό (ΕΝΥ 20%) Μεταβολισμός Ακετυλίωση και υδροξυλίωση στο ήπαρ [βραδείς ακετυλιωτές και ταχείς (ασιάτες, εσκιμώοι)] Ο μεταβολίτης ακετυλυδραζίνη προκαλεί βλάβη στο ήπαρ και οι υδραζόνες προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 Απέκκριση στα ούρα (50% ως αναλλοίωτη) Τ/2 3-6 ώρες

20 Mechanism of isonicotinic acid hydrazide-induced central nervous system hyperexcitability (a and b). See text for details. CO 2, carbon dioxide; GAD, glutamic acid decarboxylase; INH, isonicotinic acid hydrazide; P5P, pyridoxal 5-phosphate. The lack of GABA and the accumulation of glutamic acid are the presumed aetiology for CNS excitation and seizures.

21 Παρενέργειες Εξάνθημα, πυρετός, ίκτερος, αγγειίτιδα, αρθρίτιδα, αιματολογικές ανωμαλίες ΚΝΣ (κυρίως περιφερική νευροπάθεια που είναι συχνότερη σε βραδείς ακετυλιωτές, προκαλεί ανεπάρκεια βιταμίνης B6 σχηματίζοντας υδραζόνες που αδρανοποιούν την B6 ηοποίαείναι απαραίτητη για την παραγωγή νευρομεταβιβαστών, αλλά η χορήγηση πυριδοξίνης 10-50mg/ημέρα προφυλάσσει), διέγερση, σπασμοί, οπτική νευρίτιδα Ηπατική βλάβη (οφείλεται στον μεταβολίτη ακετυλυδραζίνη), Σύνδρομο ερυθηματώδους λύκου

22 Προφυλάξεις Νεφρική βλάβη Ηπατική βλάβη Υπερευαισθησία (διακοπή όλων των φαρμάκων και επανέναρξη της ΙΝΗ σε μικρές αυξανόμενες δόσεις) Να γίνεται περιοδικός οφθαλμολογικός έλεγχος

23 Αλληλεπιδράσεις Η ΙΝΗ αναστέλλει ισοένζυμα του P450 (CYP2C9 για φαινυτοϊνη κ.ά. CYP1A2 για θεοφυλλίνη, CYP3A4 για καρβαμαζεπίνη, και CYP2E1 για χλωροζοξαζόνη κ.ά.) Η ΙΝΗ αναστέλλει την ηπατική ΜΑΟ και ενισχύεται η δράση των αναστολέων. Τροφές πλούσιες σε τυραμίνη μπορεί να προκαλέσουν αντίδραση τυραμίνης Τα επίπεδα πλάσματος της θεοφυλλίνης και της διαζεπάμης αυξάνονται σε παράλληλη χορήγηση ισονιαζίδης.

24 Υπερδοσολογία Απαιτείται πολύ μεγάλη δόση (80-150mg/kg ή δισκία των 300mg) για πρόκληση σοβαρής δηλητηρίασης Τα συμπτώματα εμφανίζονται σε 0,5-3 ώρες με ναυτία, εμετό και οπτικές διαταραχές. Σε μεγαλύτερες δόσεις αναπνευστική δυσχέρεια και εμφάνιση επιληψίας που μπορεί να οδηγήσει σε καταστολή του ΚΝΣ και κώμα. Λήψη mg/kg μειώνει τη συγκέντρωση στον εγκέφαλο του GABA προκαλώντας την εμφάνιση σοβαρής επιληψίας με πιθανή θανατηφόρο κατάληξη Η φαρμακευτική αντιμετώπιση γίνεται με βαρβιτουρικά βραχείας δράσης ή διαζεπάμη (για την επιληψία) και ΕΦ πυριδοξίνη σε δόση 1g για κάθε 1g καταποθείσας ΙΝΗ

25 ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ Ημισυνθετικό αντιβιοτικό παράγωγο της ριφαμυκίνης Δίνεται σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά

26 Μηχανισμός δράσης -Ριφαμπικίνη Αναστολή της DNAεξαρτημένης RNAπολυμεράσης (καταστολή της πεπτιδικής αλύσου) ΟπυρήναςτηςRNA-P (a2bb9v) υπάρχει σε όλα τα μικρόβια Η ριφαμπικίνη συνδέεται στην υπομονάδα β

27 Αντίσταση Με υπάρχοντα ανθεκτικά στελέχη και παραγωγή αλλοιωμένης DNAπολυμεράσης

28 Φαρμακοκινητική Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό Μεταβολισμός Αποακετυλίωση στο ήπαρ Μετά επανειλημμένη χορήγηση επαγωγή ενζύμων που τη μεταβολίζουν > Τ/2 2-3 ώρες Απέκκριση στη χολή και 30% στα ούρα Τ/2 3-4 ώρες

29 Ενδείξεις Φυματίωση Λέπρα Φορείς μηνιγγιτιδοκόκκου (600mg X 2 για 2 ημέρες)

30 Παρενέργειες γαστρεντερικές διαταραχές Εξάνθημα, πυρετός πορτοκαλόχροα ούρα, σίελος, δάκρυα, ιδρώτας (και φακοί επαφής μόνιμη χρώση) Ηπατική βλάβη, μυϊκή αδυναμία, νεφρική βλάβη, οπτικές διαταραχές, αιματολογικές, ζάλη κ.ά.

31 Προφυλάξεις Ηπατική βλάβη, κύηση, γαλουχία, πορφυρία Σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα μεταβολιζόμενα από το ήπαρ

32 Αλληλεπιδράσεις

33

34

35 ΠΥΡΑΖΙΝΑΜΙΔΗ Είναιδραστικήμόνοκατάτου μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης (κυρίως σε φάση μη ανάπτυξης) Είναι δραστική σε ενδοκυττάριες μορφές και αποτελεσματική για ΤΒ μηνιγγίτιδα Πρωτεύον αντιφυματικό φάρμακο Πυραζινικό ανάλογο της νικοτιναμίδης

36 Μηχανισμός δράσης pyrazinoic acid Διαταραχή της λειτουργίας της μεμβράνης του μυκοβακτηριδίου και μείωση του δυναμικού της, που οδηγούν σε μείωση σύνθεσης πρωτεϊνών και RNA Ying Zhang, Mary Margaret Wade, Angelo Scorpio, Hao Zhang and Zhonghe Sun Mode of action of pyrazinamide: disruption of Mycobacterium tuberculosis membrane transport and energetics by pyrazinoic acid. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52,

37 Φαρμακοκινητική Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό Μεταβολισμός υδρόλυση (POA) υδροξυλίωση Απέκκριση στα ούρα Τ/ ώρες

38 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο φάρμακο Σοβαρή ηπατική βλάβη Οξεία ουρική αρθρίτιδα

39 Παρενέργειες Ηπατική βλάβη Αρθραλγίες (αναστέλλει την απέκκριση του ουρικού οξέος) Σιδηροβλαστική αναιμία Κνίδωση

40 Προφυλάξεις νεφρική ανεπάρκεια ουρική αρθρίτιδα σακχαρώδης διαβήτης (δυσχεραίνεται η ρύθμισή του) Προϋπάρχουσα υπερουριχαιμία να αντιμετωπίζεται με αλλοπουρινόλη πριν την έναρξη θεραπείας

41 Αλληλεπιδράσεις Η πυραζιναμίδη ανταγωνίζεται τη δράση των Προβενεσίδη Σουλφινπυραζόνη

42 ΕΘΑΜΒΟΥΤΟΛΗ Χρησιμοποιείται πάντα σε φυματιώδη μηνιγγίτιδα ή σπονδυλίτιδα και συμπληρωματικά σε άλλες μορφές ειδικά όταν υποψιαζόμαστε ανθεκτικά στελέχη

43 Μηχανισμός δράσης Προκαλεί βλάβη στο μεταβολισμό του βακίλου κατά τη διάρκεια ανάπτυξης του, σταματώντας το πολλαπλασιασμό του, αποτέλεσμα αναστολής του μικροβιακού τοιχώματος (μεταβολισμό της αραβινάνης) Εθαμβουτόλη

44 Φαρμακοκινητική Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό Μεταβολισμός Ηπαρ 15% (οξείδωση σε αλδεϋδη και > σε καρβοξυλικό οξύ) Απέκκριση στα ούρα (50%) αναλλοίωτο, χολή (20%) αναλλοίωτο Τ/2 6-8 ώρες

45 Αντενδείξεις Yπερευαισθησία ή μη ανοχή στο φάρμακο Οπισθοβολβική νευρίτιδα.

46 Παρενέργειες Οπτικές διαταραχές (οπτικά πεδία, οπτική οξύτητα, χρώματα) Η οπτική νευρίτιδα οφείλεται σε ανεπάρκεια χαλκού λόγω χηλικού συμπλέγματος με το φάρμακο, με αποτέλεσμα μείωση δραστικότητας μίας οοξειδάσης και διαταραχή λειτουργίας μιτοχονδρίων των οπτικών νεύρων Περιφερική νευρίτιδα Γαστρεντερικές διαταραχές Αύξηση ουρικού οξέος

47 Προφυλάξεις Να προηγείται οφθαλμολογική εξέταση Μείωση δόσης σε νεφρική βλάβη Δεν χορηγείται σε παιδιά<6 ετών (δεν περιγράφουν με ακρίβεια τις πρώιμες οπτικές διαταραχές).

48 Ανθεκτικά στελέχη στην αντιφυματική αγωγή

49 ΛΕΠΡΑ Υπάρχουν 15 εκατομμύρια άνθρωποι με λέπρα Τα 2 εκατομμύρια ανάπηροι νέες περιπτώσεις συμβαίνουν κάθε χρόνο και περίπου

50 ΛΕΠΡΑ Οφείλεται στο μυκοβακτηρίδιο της λέπρας. Διακρίνεται σε λεπρωματώδη μορφή, φυματιώδη μορφή, και ενδιάμεση μορφή. Η λεπρωματώδης μορφή αναπτύσσεται σε άτομα με μειωμένη ανοσία. Προσβάλλει όλα τα όργανα Μπορεί να εμφανισθεί οζώδες λεπρωματώδες ερύθημα (ENL) Η φυματιώδης μορφή είναι πιο καλοήθης και αναπτύσσεται σε άτομα με φυσιολογική ανοσία. Προσβάλλει μόνο δέρμα και νεύρα Μεταξύ αυτών είναι η ενδιάμεση (borderline)

51

52 ΛΕΠΡΑ Φυματιώδης μορφή Λεπρωματώδης μορφή

53 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΛΕΠΡΑΣ Θεραπεία λεπρωματώδους μορφής και ενδιάμεσης Θεραπεία φυματιώδους Ριφαμπικίνη 600mg/μήνα + δαψόνη 100mg/ημέρα +κλοφαζιμίνη 300mg/μήνα Η διάρκεια της θεραπείας είναι τουλάχιστον 2 χρόνια Ριφαμπικίνη 600mg/μήνα + δαψόνη 100mg/ημέρα Η διάρκεια της θεραπείας είναι τουλάχιστον 6 μήνες.

54 ΔΑΨΟΝΗ Είναι βακτηριοστατικό. Αναστέλλει τη σύνθεση του φυλλικού οξέος.

55 Φαρμακοκινητική Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό Μεταβολισμός Ηπαρ Ν-ακετυλίωση και Ν-υδροξυλίωση Απέκκριση στα ούρα 85% (p450) H υδροξυλαμίνη >μεθαιμοσαφαιρίνη Τ/ ώρες

56 Ενδείξεις Λέπρα πνευμονία πνευμονοκύστη carinii (για προφύλαξη) ερπητοειδή δερματίτιδα Δερματοπάθειες

57 Παρενέργειες αλλεργική δερματίτιδα (μέχρι αποφολιδωτική) περιφερική νευροπάθεια γαστρεντερικές διαταραχές Αϋπνία, κεφαλαλγία, ταχυκαρδία Μεθαιμοσφαιριναιμία, αιμόλυση, αναιμία

58 Προφυλάξεις-υπερδοσολογία Σε ασθενείς με ανεπάρκεια G-6-PD Συχνός έλεγχος αίματος, ήπατ. Ενζύμ Υπερδοσολογία Μεθαιμοσφαιριναιμία, ναυτία, εμετός, υπερδιεγερσιμότητα θεραπεία. Κυανού του μεθυλενίου

59 Αλληλεπιδράσεις Η ριφαμπικίνη αυξάνει επίπεδα Δαψόνης Πυριμεθαμίνη >ανεπάρκεια φυλλικού Με τριμεθοπρίμη Αύξηση επιπέδων και των δύο

60 ΚΛΟΦΑΖΙΜΙΝΗ Ενδείκνυται στη λεπρωματώδη μορφή Αναστέλλει την ανάπτυξη του μυκοβακτηριδίου συνδεόμενη στο DNA

61 Φαρμακοκινητική Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό παραμένει επί μακρόν Μεταβολισμός Ηπαρ Απέκκριση χολή Τ/2 70 ΗΜΕΡΕΣ

62 Παρενέργειες Οι κυριότερες είναι γαστρεντερικές διαταραχές Εντονος κοιλιακός πόνος που μπορεί να οδηγήσει σε ερευνητική λαπαροτομία κεφαλαλγία δυσχρωσία δέρματος και εκκρίσεων (βλάβες με χρώμα κόκκινο ως καφέ-μπλε σκούρο) διάρροια.