Μελέτη κινητικών προκλητών δυναµικών µε διακρανιακό µαγνητικό ερεθισµό σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια

Transcript

1 Πανεπιστήµιο Πατρών Σχολή Επιστηµών Υγείας Τµήµα Ιατρικής Πρόγραµµα Μεταπτυχιακών Σπουδών στις Κλινικές- Κλινικοεργαστηριακές Ιατρικές Ειδικότητες Ψυχιατρική Κλινική ιευθύντρια: Καθηγήτρια Σταυρούλα Μπεράτη Μελέτη κινητικών προκλητών δυναµικών µε διακρανιακό µαγνητικό ερεθισµό σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ της Ευανθίας Σούµπαση Ψυχιάτρου Πάτρα,

2 Πανεπιστήµιο Πατρών Σχολή Επιστηµών Υγείας Τµήµα Ιατρικής Πρόγραµµα Μεταπτυχιακών Σπουδών στις Κλινικές- Κλινικοεργαστηριακές Ιατρικές Ειδικότητες Ψυχιατρική Κλινική ιευθύντρια: Καθηγήτρια Σταυρούλα Μπεράτη Μελέτη κινητικών προκλητών δυναµικών µε διακρανιακό µαγνητικό ερεθισµό σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ της Ευανθίας Σούµπαση Ψυχιάτρου Πάτρα,

3 Μέλη Επταµελούς Εξεταστικής Επιτροπής Σταυρούλα Μπεράτη Καθηγήτρια Ψυχιατρικής, Παιδοψυχιατρικής και Ψυχανάλυσης Ελισάβετ Χρόνη Επ. Καθηγήτρια Νευρολογίας Φίλιππος Γουρζής Επ. Καθηγητής Ψυχιατρικής Επιβλέπουσα Μέλος Τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής Μέλος Τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας Παναγιώτης Παπαθανασόπουλος Καθηγητής Νευρολογίας Κωνσταντίνος Ασηµακόπουλος Επ. Καθηγητής Ψυχιατρικής Παναγιώτης Πολυχρονόπουλος Επ. Καθηγητής Νευρολογίας Μέλος Επταµελούς Εξεταστικής Επιτροπής Μέλος Επταµελούς Εξεταστικής Επιτροπής Μέλος Επταµελούς Εξεταστικής Επιτροπής Μέλος Επταµελούς Εξεταστικής Επιτροπής 3

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίς Πρόλογος 1 Γενικό Μέρος 3 Εισαγωγή 5 Ιστορική Αναδροµή 5 Επιδηµιολογία 7 1. Ηλικία και Φύλο 7 2. Εποχή Γέννησης 8 3. Γεωγραφική και Πληθυσµιακή Κατανοµή 8 4. Θνησιµότητα Αυτοκτονία 9 Αιτιολογία 10 Νευροπαθολογία Νευροαναπτυξιακές Θεωρίες 10 Νευροδιαβιβαστές Ντοπαµίνη Σεροτονίνη Νορεπινεφρίνη Αµινοξέα 13 Ψυχονευροανοσολογία 13 Ψυχονευροενδοκρινολογία 13 Παράγοντες Κινδύνου Γενετικοί Προγεννητικές, Μαιευτικές & Εµβρυϊκές Αναπτυξιακές ιαταραχές Τοξικές Ουσίες Ορµόνες 17 Ψυχαναλυτικές Θεωρίες 17 ιάγνωση 19 Μορφές Υπότυποι 23 Κλινικά Χαρακτηριστικά 25 Προνοσηρή Συµπτωµατολογία Σηµειολογία Πρόδροµη Περίοδος 25 Γενική Περιγραφή Εµφάνιση και Συµπεριφορά 26 Χαρακτηριστικά Συµπτώµατα ιαταραχές στην Σκέψη ιαταραχές της Αντίληψης Αισθητηριακό Σύστηµα και Άλλες Νοητικές Λειτουργίες ιαταραχές Συµπεριφοράς 29 4

5 Νευρολογικά Ευρήµατα 30 Αυτοκαταστροφική Συµπεριφορά 30 Ψυχολογικές οκιµασίες 31 Πορεία Πρόγνωση 31 Θεραπεία 32 Απεικονιστικές Μελέτες 33 Ηλεκτροφυσιολογία 37 ιακρανιακή Μαγνητική ιέγερση (TMS) 37 Θεραπευτικές Μελέτες µε TMS 47 Ειδικό Μέρος 49 Γενικά 51 Σκοπός 52 Υλικό και Μέθοδος 52 Πειραµατική ιαδικασία 56 Καθορισµός Παραµέτρων του TMS 64 Στατιστική Ανάλυση 66 Αποτελέσµατα 67 Συζήτηση 72 Συµπεράσµατα 79 Προτάσεις για Μελλοντικές Μελέτες 82 Περίληψη 83 Abstract 85 Βιβλιογραφία 87 Παράρτηµα 103 SCID-P 105 SCI-PANSS 119 Κλίµακα Εκτίµησης για Εξωπυραµιδικές Ανεπιθύµητες Ενέργειες 123 Κλίµακα ιαβάθµισης Ανώµαλων Ακουσίων Κινήσεων ( AIMS ) 126 Πρωτόκολλο Ασθενών & Υγιών Μαρτύρων 127 5

6 «... Οι άνθρωποι εξάλλου, πρέπει να γνωρίζουν ότι από πουθενά αλλού δεν προέρχονται οι ηδονές και χαρές και τα γέλια και τα παιχνίδια, παρά από τον εγκέφαλο, το ίδιο και οι λύπες και οι στενοχώριες και η κακή διάθεση και τα κλάµατα, και χάρη σ αυτόν κυρίως σκεφτόµαστε και αντιλαµβανόµαστε και βλέπουµε και ακούµε και διακρίνουµε και τα άσχηµα και τα όµορφα και τα κακά και τ αγαθά, τα ευχάριστα και τα δυσάρεστα, άλλα διακρίνοντάς τα µε βάση τη συνήθεια και άλλα αξιολογώντας µε κριτήριο το συµφέρον µας και µ αυτόν αντιλαµβανόµαστε τα ευχάριστα, ανάλογα µε την περίσταση, µε αποτέλεσµα να µη µας αρέσουν πάντοτε τα ίδια πράγµατα. Και σ αυτόν τον ίδιο οφείλεται το ότι καταλαµβανόµαστε από µανία και παραφροσύνη και φοβερά και τροµερά πράγµατα παρουσιάζονται σε µας, άλλα τη νύχτα, άλλα τη µέρα, και όνειρα και άκαιρες πλάνες και ανησυχίες αδικαιολόγητες, και αδυναµία αντίληψης των καταστάσεων έλλειψη οικείωσης και άγνοιας τους. Και όλα αυτά τα υποφέρουµε από τον εγκέφαλο, όταν αυτός δεν είναι υγιής αλλά έχει γίνει ή θερµότερος από τον φυσιολογικό ή ψυχρότερος ή υγρότερος ή ξηρότερος ή έχει υποστεί κάποια βλάβη, έξω από τη φύση του, ασυνήθη....» Ιπποκράτους περί ιερής νούσου 6

7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η Σχιζοφρένεια αποτελεί ένα από τα σοβαρότερα ιατρικά και κοινωνικά προβλήµατα δηµόσιας υγείας, µε µεγάλο ψυχολογικό αλλά και οικονοµικό κόστος για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους. Την τελευταία δεκαετία έχουν σηµειωθεί ση- µαντικές εξελίξεις στην κατανόηση της σχιζοφρένειας, σε τρεις βασικούς τοµείς. Ο πρώτος τοµέας περιλαµβάνει τις εξελίξεις στις τεχνικές απεικόνισης του εγκεφάλου, και τις βελτιώσεις των νευροπαθολογικών τεχνικών, που έχουν δηµιουργήσει όλο και περισσότερες υποθέσεις δυνάµενες να ελεγχθούν πειραµατικά, όσο επεκτείνονται και οι βασικές γνώσεις µας για τη σχιζοφρένεια. εδοµένων των εξελίξεων στον τοµέα της έρευνας αλλά και για διασαφήνιση της πιθανής αιτιολογίας, αλλά και της ίδιας της φύσης της νόσου αποφασίστηκε η εκπόνηση της παρούσης µελέτης. Ο δεύτερος αφορά την εισαγωγή άτυπων αντιψυχωτικών στην θεραπεία της σχιζοφρένειας και ο τρίτος την αύξηση του ενδιαφέροντος για τους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες της νόσου. Στο σηµείο αυτό θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά την δασκάλα µου στην Ψυχιατρική, κυρία Σταυρούλα Μπεράτη, Καθηγήτρια Ψυχιατρικής, Παιδοψυχιατρικής και Ψυχανάλυσης του Πανεπιστηµίου Πατρών, η οποία αφ ενός µε τις γνώσεις και την εµπειρία της, αφετέρου µε την συµπαράσταση και την βοήθεια που µου προσέφερε και προσφέρει συνέβαλε αποφασιστικά στην εκπόνηση της διατριβής. Επίσης ευχαριστώ θερµότατα την κυρία Ελισάβετ Χρόνη, Επίκουρη Καθηγήτρια Νευρολογίας του Πανεπιστηµίου Πατρών για την αµέριστη βοήθεια και καθοδήγηση που σε συνδυασµό µε την εξαίρετη γνώση του αντικειµένου και την ιδιαίτερη εµπειρία και την διαθεσιµότητά της κατέστησε δυνατή την εκπόνηση αυτής της διατριβής. Ιδιαιτέρως, ευχαριστώ τον δάσκαλό µου στην Ψυχιατρική, κύριο Φίλιππο Γουρζή, Επίκουρο Καθηγητή Ψυχιατρικής του Πανεπιστηµίου Πατρών για τις συµβουλές και την καθοδήγησή του. Τέλος, ευχαριστώ τον κύριο Αθανάσιο Ζήση, ειδικευόµενο γιατρό της Νευρολογίας στο ΠΓΝΠ για την συνεργασία και βοήθειά του, καθώς επίσης και την κυρία Ελένη Βουγά, µέλος ΕΤΕΠ της Ψυχιατρικής Κλινικής του Πανεπιστηµίου Πατρών, για την επιµεληµένη δακτυλογράφηση και επεξεργασία του κειµένου, για την γραµµατειακή της φροντίδα και την άριστη συνεργασία που είχαµε κατά την διάρκεια αυτής της εργασίας. i

8 1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

9 2

10 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η σχιζοφρένεια είναι νόσος του εγκεφάλου, η οποία εκδηλώνεται µε πολλαπλά σηµεία και συµπτώµατα, τα οποία αφορούν την σκέψη, την αντίληψη, το συναίσθηµα, την κινητικότητα και την συµπεριφορά. Οι εκδηλώσεις αυτές συνδυάζονται ποικιλοτρόπως δηµιουργώντας σηµαντική ποικιλία στην κλινική φαινοµενολογία µεταξύ των ασθενών, αλλά το συνολικό αποτέλεσµα της νόσου είναι πάντοτε σοβαρό και συνήθως χρόνιο 130. Η σχιζοφρένεια καταλαµβάνει κεντρική θέση σε όλο το φάσµα των ψυχιατρικών διαταραχών. Η πρώιµη ηλικία προσβολής των ασθενών, η συχνότητά τους στον πληθυσµό και οι καταστρεπτικές της επιπτώσεις στην προσωπικότητα του ατόµου και στην λειτουργικότητά του, την καθιστά µια από τις βαρύτερες νοητικές διαταραχές. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑ ΡΟΜΗ Η ιστορία της «παραφροσύνης» είναι µακρά. Υπάρχουν πολλές αναφορές ακόµα από τους αρχαίους χρόνους. Τον 10 ο π.χ. αιώνα στους οµηρικούς χρόνους η «παραφροσύνη» αφορούσε το θείο και την τιµωρία από αυτό. Ο διαχωρισµός της νόσου από την θρησκεία έγινε σιγά-σιγά τον 5 ο π.χ. αιώνα από τον Σοφοκλή και τον Ευριπίδη, και τον Ιπποκράτη, ο οποίος στο «Περί Ιεράς Νούσου» αποδίδει στον εγκέφαλο τις αιτίες τόσο των νευρολογικών όσο και των ψυχιατρικών νόσων 121.Έλληνες γιατροί από τον 1 ο και 2 ο π.χ. αιώνα όπως ο Ασκληπιάδης της Προύσας περιέγραφαν γνωσιακές διαταραχές και διαταραχές προσωπικότητας που παρατηρούνται και σήµερα στους ασθενείς µε σχιζοφρένεια 6,121. Ο Γαληνός αντικρούοντας την άποψη του Μωϋσή ότι η τρέλα και ο δαιµονισµός είναι το ίδιο πράγµα αναφέρει «απώλεια γαρ τις συνέσεως η µώρωσις εστί». Η άποψη αυτή όµως επικράτησε στην Ευρώπη του Μεσαίωνα µέχρι και τις αρχές του 18 ου µ.χ. αιώνα. Αργότερα κάτω από την επίδραση του διαφωτισµού άρχισε σταδιακά να διαµορφώνεται η άποψη που υπήρχε για την τρέλα στην αρχαιότητα 6,121. Ο Lazarous Riverius, τον 17 ο αιώνα, αναγνώρισε µια νοσολογική οντότητα που χαρακτηρίζεται από φρενίτιδα, µανία και µελαγχολία. Γνωστικές διαταραχές δεν υπήρχαν στις περιπτώσεις µανίας και µελαγχολίας, φαίνεται όµως να υπήρχαν στην 3

11 συµπτωµατολογία της φρενίτιδας που συµπεριλαµβανόταν µέσα σε αυτή την οντότητα 238. Η πρώτη ουσιαστική προσπάθεια διαγνωστικής κατηγοριοποίησης έγινε τον 19 ο αιώνα. Το 1850 ο Morel 172 χρησιµοποιεί τον όρο Demencé precocé προκειµένου να περιγράψει γνωσιακά ελλείµµατα της εφηβείας και ακολούθως ο Kahlbaum 127 εισήγαγε τον όρο κατατονία και ο Hecker 204 τον όρο ηβηφρένεια. Ο Emil Kraepelin 111,123,144,145, διέκρινε σαφώς τη σχιζοφρένεια από την µανιοκαταθλιπτική ψύχωση κατέταξε τρεις τύπους: την παράνοια, την ηβηφρένεια και την κατατονία. Ο Kraepelin πίστευε ότι οι περισσότεροι ασθενείς καταλήγουν σε άνοια. Ο Bleuler 32,111 ήταν αυτός που το 1911 καθιέρωσε τον όρο σχιζοφρένεια που σήµαινε αποσάρθρωση του νου. ιαχώρισε σε θεµελιώδη-πρωτεύοντα και σε συνοδά-δευτερεύοντα, τα συµπτώµατά της διαταραχής. Στα πρώτα ανήκαν η διαταραχή του συναισθήµατος, ο αυτισµός, η αµφιθυµία και η χάλαση συνειρµού, και στα συνοδά οι ψευδαισθήσεις και τα παραληρήµατα. ιέκρινε τέσσερις µορφές νόσου: 1. Την Παράνοια, που χαρακτηριζόταν από επιµένοντα παραληρήµατα και ψευδαισθήσεις 2. Την Κατατονία, µε κατατονικά συµπτώµατα επικρατούντα συνεχώς, για άλλοτε άλλο χρονικό διάστηµα 3. Την Ηβηφρένεια, µε παραληρήµατα και ψευδαισθήσεις που δεν επικρατούν όµως στην κλινική εικόνα συνεχώς 4. Την Απλή Σχιζοφρένεια, κατά την διάρκεια της πορείας της οποίας, µόνο τα θεµελιώδη συµπτώµατα µπορούν να ανευρεθούν. Η έρευνα των διαγνωστικών κριτηρίων για την σχιζοφρένεια δεν σταµάτησε στον Kraepelin και Bleuler. Καινούργια µοντέλα προτάθηκαν στα µέσα του 20 ου αιώνα από αρκετούς ερευνητές στην Ευρώπη. Οι αποκαλούµενοι µαθητές του Hëdelberg School, που ο Kurt Schneider 201 ( ) δηµιούργησε και λειτούργησε από το 1946 στο 1955 ήταν σηµαντικοί. Ωστόσο το 1938 διατυπώθηκε για πρώτη φορά η διαίρεση που ο Schneider πρότεινε για τα συµπτώµατα της σχιζοφρένειας σε πρώτης και δεύτερης τάξης 111,123,130. Στα πρώτης τάξης συµπτώµατα, τα οποία θεωρούσε σπουδαία για τη διάγνωση, όχι όµως και παθογνωµονικά, συµπεριελάµβανε τις ακουστικές ψευδαισθήσεις, τις σωµατικές ψευδαισθήσεις, την ηχηρή σκέψη, τον έλεγχο της σκέψης, την εµπειρία ελέγχου των πράξεων και τα παραληρήµατα. Στα δεύτερης τάξης συµπτώµατα συµπεριέλαβε άλλες µορφές ψευδαισθήσεων, διαταραχές του συναισθήµατος όπως σχιζοκατάθλιψη, σύγχυση και συναισθηµατική αµβλύτητα. 4

12 ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η επιδηµιολογία στην Ψυχιατρική είναι η µελέτη της κατανοµής και των αιτιών των νοητικών διαταραχών στον γενικό πληθυσµό. ιάφορες καλά µεθοδευµένες µελέτες, που στο σύνολο τους σχεδόν, αφορούν αναπτυγµένες κοινωνίες, δείχνουν ότι η επικράτηση της σχιζοφρένειας κατά την διάρκεια της ζωής στο γενικό πληθυσµό κυµαίνεται από 1-1,5% 3, ,137,192,203, 216. Ο επιπολασµός της νόσου όπως αναφέρεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας των ΗΠΑ (ΝΙΜΗ) σε µελέτες που έγιναν κατά περιοχή ευθύνης (Epidemiological Catchment Area Study - ECA) αναφέρει επιπολασµό της τάξης του 1,3% 3,130. Φαίνεται ότι µε τη χρήση αυστηρά περιγεγραµµένων διαγνωστικών κριτηρίων το ποσοστό αυτό είναι ενδεχοµένως κάπως χαµηλότερο. Αντίθετα, υπάρχει ένας αδιευκρίνιστος αριθµός αρρώστων, που δεν είναι δυνατόν να καταγραφεί στατιστικά, είτε γιατί διαβιεί στο περιθώριο λόγω της νόσου ή γιατί οι οικείοι δεν επιζητούν την ιατρική βοήθεια, φοβούµενοι τον κοινωνικό στιγµατισµό 134,192,221. Η διάγνωση βασίζεται αποκλειστικά στις υποκειµενικές εµπειρίες που αναφέρονται από τους ίδιους τους ασθενείς, καθώς και σε πληροφορίες που συλλέγονται από τους συγγενείς 134,192,221. Πρόσφατες µελέτες έδειξαν ότι η αδρή συχνότητα της νόσου (αριθµός πρώτων εισαγωγών/έτος) µειώθηκε τα τελευταία 20 χρόνια 192. Περίπου το 0,025 έως 0,05% του συνολικού πληθυσµού ανά έτος, υπόκειται σε θεραπεία για σχιζοφρένεια. Αν και τα 2/3 των υπό θεραπεία ασθενών µε σχιζοφρένεια χρειάζονται νοσηλεία, µόνο οι µισοί από τους σχιζοφρενείς αντιµετωπίζονται, παρά τη βαρύτητα της διαταραχής ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΦΥΛΟ Η σχιζοφρένεια έχει την ίδια επίπτωση τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Εντούτοις τα δύο φύλα παρουσιάζουν αρκετές διαφορές ως προς την έναρξη της νόσου, την κλινική της πορεία, καθώς και ως προς την επίδραση διαφόρων παραγόντων επικινδυνότητας. Έτσι η κλινική συµπτωµατολογία, αρχίζει πρωι- µότερα στους άνδρες (µέση ηλικία τα 20 έτη) σε σχέση µε τις γυναίκες (µέση ηλικία έναρξης τα 30 έτη). Η νόσος σπάνια αρχίζει πριν από τα 10 έτη ή µετά τα 50 και γενικά θεωρείται ως ασθένεια της νεότητας, χωρίς αυτό να σηµαίνει ότι η έναρξη της νόσου δεν µπορεί να συµβεί σε οποιαδήποτε ηλικία από την παιδική έως το γήρας. Η κορύφωση στην ηλικία έναρξης είναι στους µεν άνδρες µεταξύ ετών, στις δε 5

13 γυναίκες µεταξύ ετών. Περίπου το 90% των υπό θεραπεία ασθενών είναι ετών 130. Σε µία µελέτη που έγινε στην Ψυχιατρική Κλινική του Πανεπιστηµίου Πατρών 27 το 1994, ερευνήθηκε η κατανοµή ηλικίας και φύλου σε συσχετισµό µε τους υποτύπους της σχιζοφρένειας όπου ευρέθησαν διαφορές στη µέση ηλικία έναρξης στους υποτύπους. Μία σηµαντική παρατήρηση της µελέτης ήταν η διαφορά στην ηλικία έναρξης µεταξύ ανδρών και γυναικών, που δεν ήταν η ίδια για όλους τους τύπους. εν υπήρχε σηµαντική διαφορά για τον αδιαφοροποίητο και υπολειµµατικό, ενώ στον αποδιοργανωµένο παρατηρήθηκε νωρίτερη έναρξη στις γυναίκες. Μόνο στον παρανοϊκό τύπο παρατηρήθηκε σηµαντικά νωρίτερη έναρξη στους άνδρες. Ακόµα ο παρανοϊκός υπότυπος προσέβαλε το 72% των ανδρών πριν την ηλικία των 30 ετών, µε περίοδο κορύφωσης ανάµεσα στις ηλικίες 25 και 29. Αντίθετα στις γυναίκες µε παρανοϊκό τύπο ευρέθη 41% προσβολή πριν τα 30 έτη και 46% προσβολή µετά τα 35 έτη. Όπως παρατηρούν οι συγγραφείς τα ευρήµατα της µελέτης τους έδειξαν ότι η νωρίτερη έναρξη της νόσου στους άνδρες προκαλείται από την συµµετοχή της νωρίτερης έναρξης του παρανοϊκού υπότυπου στους άνδρες. 2. ΕΠΟΧΗ ΓΕΝΝΗΣΗΣ ιαφαίνεται από µελέτες ότι είναι πιο πιθανό οι σχιζοφρενείς ασθενείς να έχουν γεννηθεί κατά τους χειµερινούς µήνες µεταξύ Ιανουαρίου και Απριλίου, στο βόρειο ηµισφαίριο. Στο νότιο ηµισφαίριο γεννιούνται µεταξύ Ιουλίου και τέλος Σεπτεµβρίου 130, ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗ ΚΑΙ ΠΛΗΘΥΣΜΙΑΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ Η σχιζοφρένεια δεν κατανέµεται γεωγραφικά εξίσου σε όλες τις περιοχές του κόσµου. Στις ΗΠΑ ο επιπολασµός της νόσου στις νοτιοανατολικές περιοχές και τις δυτικές πολιτείες ήταν υψηλότερος σε σχέση µε άλλες περιοχές, αν και τελευταία αυτή η ανισοκατανοµή έχει µειωθεί 130. Στην Ελλάδα π.χ. έχει βρεθεί ότι ορισµένοι νοµοί, ορεινοί και αποµονωµένοι, µε κτηνοτροφική οικονοµία και ενδογαµικό σύστηµα, ενδοοικογενειακών σχέσεων παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά κυρίως στους άνδρες 192. Φαίνεται ότι και στις µεγάλες πόλεις υπάρχει µεγαλύτερος επιπολασµός από αυτόν που παρατηρείται σε µικρές πόλεις ή σε αγροτικές περιοχές 134,229. Στη χώρα µας 192 έχει φανεί ότι οι άρρωστοι παρουσιάζουν αυξηµένη κοινωνική κινητικότητα προς τα αστικά κέντρα, είτε γιατί εκεί είναι συγκεντρωµένες οι κυριότερες υπηρεσίες υγείας, είτε γιατί η ανωνυµία της µεγάλης πόλης διασφαλίζει την αποφυγή του στίγµατος. 6

14 Οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια έχουν µικρή αναπαραγωγικότητα και συνήθως οι άνδρες µένουν άγαµοι. Οι γυναίκες χωρίς γάµο έχουν 14 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν τη νόσο από τις έγγαµες, όµως οι άγαµοι άνδρες έχουν 50 φορές µεγαλύτερη πιθανότητα από τους έγγαµους 221. Βέβαια µετά την εµφάνιση των ψυχοτρόπων φαρµάκων υπάρχει αύξηση των γάµων και των γεννήσεων, που φαίνεται να πλησιάζουν αρκετά αυτόν του γενικού πληθυσµού 134,229. Η µετανάστευση, η βιοµηχανοποίηση και η πολιτισµική ανοχή στην αποκλίνουσα συµπεριφορά έχουν ενοχοποιηθεί για την εµφάνιση της σχιζοφρένειας. Οι µετανάστες από φτωχότερες χώρες δείχνουν υψηλότερους βαθµούς επίπτωσης από ότι οι µετανάστες από περισσότερο ανεπτυγµένες χώρες. Αυτό επιτρέπει την υπόθεση ότι η επικινδυνότητα της µετανάστευσης καθαυτής ίσως αποτελεί τη συνισταµένη πολλών επιµέρους παραγόντων (φύλο, κοινωνική τάξη, διαβίωση σε µεγάλες πόλεις κλπ.) 106,192. Παρά ταύτα, όµως, άλλες µελέτες έδειξαν ότι όταν οι µεταβλητές όπως π.χ. η ηλικία, το φύλο, η φυλετική σύσταση, η κοινωνική τάξη κλπ ελέγχονται, τότε οι παραπάνω διαφορές κατανοµής της νόσου εξισορροπούνται 106,130,192. Παρά το γεγονός ότι το 75% των σχιζοφρενών καπνίζουν ή ότι ένα ποσοστό που κυµαίνεται από 30-50% κάνουν χρήση κάνναβης ή άλλων ουσιών, γενικά δεν φαίνεται να αποτελούν ουσιαστικό παράγοντα επικινδυνότητας και πρόκειται µάλλον για επιφαινόµενο 130,134,192,229. Το ίδιο ισχύει και για το γεγονός ότι η πλειονότητα των σχιζοφρενών παρουσιάζει κατά την διαδροµή της νόσου κάποιο σωµατικό νόσηµα. Μέχρι 80% των σχιζοφρενών πάσχει από κάποια σηµαντική σωµατική νόσο, και µέχρι 50% από αυτούς η σωµατική νόσος δεν διαγιγνώσκεται ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ - ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑ Η αναλογία θνησιµότητας στους ασθενείς που πάσχουν από σχιζοφρένεια είναι δύο έως τέσσερις φορές παραπάνω από το γενικό πληθυσµό 173. Περίπου το 50% των σχιζοφρενών προβαίνει σε τουλάχιστον µια απόπειρα αυτοκαταστροφής κατά την διάρκεια της ζωής, ενώ το 10-15% αυτοκτονεί στη διάρκεια µιας περιόδου παρακολούθησης 20 ετών 130,192,216. Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες σχιζοφρενείς έχουν τις ίδιες πιθανότητες να αυτοκτονήσουν. Οι κύριοι παράγοντες είναι οι εξής: η νεαρή ηλικία, η παρουσία καταθλιπτικών συµπτωµάτων, τα υψηλά επίπεδα προνοσηρής λειτουργικότητας (ιδιαίτερα πανεπιστηµιακού επιπέδου), η επίγνωση της νόσου, ο µεγάλος αριθµός υφέσεων και εξάρσεων, η αλλαγή στην πορεία της νόσου, η βελτίωση µετά από υπο- 7

15 τροπή, η εξάρτηση από το νοσοκοµείο, οι ιδιαίτερα µεγάλες φιλοδοξίες, οι προηγούµενες απόπειρες αυτοκτονίας, το να ζει ο ασθενής µόνος του 130,173,216. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Η αιτιολογία της σχιζοφρένειας είναι άγνωστη. Η σχιζοφρένεια αποτελεί πιθανότατα οµάδα διαταραχών µε ετερογενή αιτιολογία και οπωσδήποτε περιλαµβάνει ασθενείς που η κλινική τους εικόνα, η ανταπόκρισή τους στη θεραπεία και η πορεία της νόσου, ποικίλλουν. Το πρότυπο stress-ευπάθεια συνδυάζει τους βιολογικούς µε τους ψυχοκοινωνικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η ευπάθεια όταν ενεργοποιηθεί από περιβαλλοντικές επιδράσεις επιτρέπει την εµφάνιση των συµπτωµάτων της σχιζοφρένειεας 46,130. Ένα µεγάλο τµήµα της έρευνας, κατά την προηγούµενη δεκαετία, έχει αναδείξει παθοφυσιολογικές αλλαγές σε ορισµένες περιοχές του εγκεφάλου, όπως το µεταιχµιακό σύστηµα, ο µετωπιαίος φλοιός και τα βασικά γάγγλια 47,130. Ο χρόνος εµφάνισης της νευροπαθολογοανατοµικής βλάβης στον εγκέφαλο και η αλληλεπίδρασή της µε κοινωνικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες stress, αποτελεί αντικείµενο εντατικής έρευνας. Η εµφάνιση της διαταραχής µπορεί να οφείλεται είτε σε ανωµαλία κατά την ανάπτυξη (π.χ. ανωµαλία η µετανάστευση των νευρικών κυττάρων κατά µήκος των ακτινωτών κυττάρων της γλοίας κατά την ανάπτυξη), είτε σε εκφύλιση νευρικών κυττάρων µετά την ανάπτυξη (π.χ. πρώιµος θάνατος των κυττάρων, όπως στην νόσο Huntington). Μόλις τώρα αρχίζουµε να κατανοούµε τους παράγοντες που ρυθµίζουν τη γονιδιακή έκφραση 130,152. Για την παθοφυσιολογία της διαταραχής σύντοµα φαίνεται πως θα υπάρξει µια ενιαία θεωρία που θα περιλαµβάνει το ντοπαµινεργικό, το γλουταµινεργικό, το µεταιχµιακό σύστηµα, τον προµετωπιαίο φλοιό και την συναπτογένεση 4,5,13,14,17,52,66, 80,85,107,108,137,151,153,195,236,242. ΝΕΥΡΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΟΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΕΣ ΘΕΩΡΙΕΣ Το µοντέλο της σχιζοφρένειας τον 19 ο αιώνα αλλά και των αρχών του 20 ου ήταν αυτό του Kraepelin, της πρώιµης άνοιας (dementia praecox). Η νευροαναπτυξιακή θεωρία φαίνεται να επικρατεί τελευταία. Στοιχεία της ωστόσο, όπως ελλειµ- 8

16 µατική κοινωνική επίδραση µαζί µε σηµεία από την παιδική ηλικία, είχαν ήδη ειπωθεί από τους Bleuler και Kraepelin 32,144,162. Κατά την διάρκεια του 19 ου αιώνα παρατηρήθηκαν από τον Clouston 23,46,73 αναπτυξιακές δυσµορφικές ανωµαλίες σε ασθενείς στην εφηβική ηλικία. Στον 20 ο αιώνα νευροπαθολόγοι όπως ο Southard 46,73 παρατήρησαν αλλαγές στον εγκέφαλο σχιζοφρενών που αφορούσαν αναπτυξιακές παρεκκλίσεις. Αν και οι νευροπαθολογοανατόµοι του 19 ου αιώνα απέτυχαν να βρουν µια νευροπαθολογοανατοµική βάση της σχιζοφρένειας, γεγονός που είχε ως αποτέλεσµα την ταξινόµηση της νόσου στις λειτουργικές ψυχώσεις, η έρευνα κατά τις προηγού- µενες 10ετίες είχε κάνει σηµαντικά προς αυτή την κατεύθυνση βήµατα 23,71,130,151,192. Η προσοχή έχει επικεντρωθεί σε 2 κύριες περιοχές, το µεταιχµιακό σύστηµα και τα βασικά γάγγλια, αν και όπως προείπαµε υπάρχουν και αντικρουόµενες µελέτες που διαπιστώνουν νευροπαθολογοανατοµικές και νευροχηµικές ανωµαλίες στο φλοιό, τον θάλαµο και το εγκεφαλικό στέλεχος 41,47,130,152,192. Καλά ελεγµένες µελέτες 130 εγκεφάλων σχιζοφρενών ασθενών έχουν δείξει µείωση του µεγέθους της εγκεφαλικής περιοχής που περιλαµβάνει την αµυγδαλή, τον ιππόκαµπο και την παραϊπποκάµπεια έλικα. Το ίδιο παρατηρείται και µε MRI σε εν ζωή ασθενείς. Έχει επίσης παρατηρηθεί αποδιοργάνωση των νευρώνων του ιπποκάµπου 33,130,177,208,212,242. Οι νευροπαθολογοανατοµικές µελέτες των βασικών γαγγλίών έχουν δώσει ποικίλα και µη πειστικά αποτελέσµατα σε σχέση µε την απώλεια κυττάρων ή την σµίκρυνση της ωχράς σφαίρας και της µέλαινας ουσίας 19,130,131,180,242. Σε πολλές µελέτες 2,54,130,206 έχει αναφερθεί αύξηση του αριθµού των D 2 υποδοχέων στον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος και τον επικλινή πυρήνα. Όµως υπάρχει ένα ερώτηµα, κατά πόσον η αύξηση αυτή είναι αποτέλεσµα των αντιψυχωτικών, ή κατά πόσον οφείλεται στην νόσο καθαυτή. Πρόσφατα έχει εντοπισθεί αυξηµένη γλοίωση στον περικοιλιακό διεγκέφαλο, µειωµένος αριθµός φλοιϊκών κυττάρων στον πρόσθιο µετωπιαίο λοβό και την τοξοειδή ταινία του προσαγωγίου και µείωση της ποσότητας της αµυγδαλής, του ιπποκάµπου και της παραϊπποκάµπειας έλικας 103,130,152,177,196,197,208,213,242,. Ωστόσο το συγκεκριµένο εύρηµα βρίσκεται ακόµα υπό έρευνα γιατί δεν έχει βρεθεί η χρονική στιγµή στην διάρκεια της οποίας συµβαίνει αυτό στους εγκεφάλους σχιζοφρενών 152, ενώ το αποτέλεσµα του νευρωνικής βλάβης και της απόπτωσης δεν είναι πάντα η γλοίωση 13,17,20,25,26,47,51,103,187. Συµπερασµατικά, φαίνεται ότι υπάρχουν φλοιϊκές διαταραχές, σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια, που φαίνονται σε µακροσκοπικό και µικροσκοπικό επίπεδο, οι οποίες επηρεάζουν φαινοτυπικά τη νόσο και το χρόνο προσβολής κάτι που πρέπει να ξεκαθαριστεί ακόµα περισσότερο 107,123,124,196,197,208 (Εικόνα 1). 9

17 Εικόνα 1. Υπόθεση µείωσης του νευροπιλήµατος στους σχιζοφρενείς ασθενείς. Ο φλοιός υγιών µαρτύρων είναι παχύτερος και οι νευρώνες µεγαλύτεροι από αυτόν των σχιζοφρενών ασθενών. Ωστόσο ο αριθµός των νευρώνων δεν παρουσιάζει διαφορές ανάµεσα σε ασθενείς και µάρτυρες 22,123,207 ΝΕΥΡΟ ΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ 1. ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ Για περισσότερο από µία εικοσαετία η θεωρία της ντοπαµίνης εξακολουθεί να παραµένει η κύρια υπόθεση για την σχιζοφρένεια. Φαίνεται λοιπόν, αυτός να είναι ο κυριότερος νευροδιαβιβαστής, που έχει συγκεντρώσει την µεγαλύτερη προσοχή στην έρευνα της σχιζοφρένειας. Η υπόθεση της ντοπαµίνης στη σχιζοφρένεια υποστηρίζει ότι η νόσος είναι αποτέλεσµα αυξηµένης ντοπαµινεργικής δραστηριότητας. Παρατηρήθηκε ότι τα φάρµακα που χρησιµοποιούνται, µε εξαίρεση την κλοζαπίνη είναι ισχυροί ανταγωνιστές, των D 2 υποδοχέων της ντοπαµίνης. Επίσης παρατηρήθηκε ότι τα ψυχωσιοµιµητικά φάρµακα όπως η αµφεταµίνη αυξάνουν τη δραστηριότητα του ντοπαµινεργικού συστήµατος. Η υπόθεση της ντοπαµίνης δεν διευκρινίζει αν οφείλεται σε αύξηση του αριθµού των υποδοχέων, σε υπερευαισθησία των υποδοχέων ή στο συνδυασµό όλων αυτών των µηχανισµών. Προβληµατισµός υπάρχει στο αν ο υποδοχέας D 1 παίζει ρόλο στα αρνητικά συµπτώµατα. Ο υποδοχέας D 5 συγγενεύει µε τον D 1 και αξίζει να µελετηθεί. Σε κάποιες µελέτες φάνηκε αύξηση D 4 σε εγκεφάλους σχιζοφρενών ασθενών. Η ντοπαµίνη έχει συνδεθεί επίσης µε δύο µείζονες θεωρίες, την νευροεκφυλιστική και την νευροαναπτυξιακή, οι οποίες προσπαθούν να συνθέσουν ότι είναι γνωστό µέχρι σήµερα για την ντοπαµίνη 42,54,130,

18 2. ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ Μετά την εισαγωγή των άτυπων αντιψυχωτικών που έχουν έντονη σεροτονινεργική δραστηριότητα (π.χ. κλοζαπίνη, ρισπεριδόνη) η σεροτονίνη έχει συγκεντρώσει το ενδιαφέρον στην έρευνα της σχιζοφρένειας. Συγκεκριµένα ο ανταγωνισµός των υποδοχέων τύπου 2 (5HT 2 ) της σεροτονίνης είναι σηµαντικός στη µείωση των ψυχωτικών συµπτωµάτων και στην άµβλυνση των εξωπυραµιδικών διαταραχών που προκύπτουν από τον ανταγωνισµό των D 2 υποδοχέων 47,130, ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ Αν και η σχέση µεταξύ ντοπαµινεργικής και αδρενεργικής δραστηριότητας παραµένει ασαφής, ολοένα και περισσότερα δεδοµένα υποδεικνύουν ότι το νοραδρενεργικό σύστηµα ρυθµίζει το ντοπαµινεργικό κατά τέτοιο τρόπο ώστε η διαταραχή του πρώτου προδιαθέτει σε συχνές υποτροπές 47,130, ΑΜΙΝΟΞΕΑ Το GABA (γ-αµινοβουτιρικό οξύ) αµινοξύ-νευροδιαβιβαστής θεωρείται επίσης ότι συµβάλλει στην παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας. Υπάρχει απώλεια στον ιππόκαµπο GABAεργικών νευρώνων. Θεωρητικά αυτό θα µπορούσε να προκαλέσει υπερδραστηριότητα των ντοπαµινεργικών και νοραδρενεργικών νευρώνων. Το αµινοξύ γλουταµικό ένα διεγερτικό αµινοξυ-νευροδιαβιβαστής έχει πρόσφατα προταθεί ότι συµµετέχει στη βιολογική βάση της σχιζοφρένειας 26,52,130,165,188,192. ΨΥΧΟΝΕΥΡΟΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Ένας ικανός αριθµός ανοσολογικών ανωµαλιών έχει συνδεθεί µε τη σχιζοφρένεια. Αφορούν την µείωση της παραγωγής της ιντερλευκίνης-2 από τα Τ-κύτταρα, την µείωση του αριθµού και της απαντητικότητας των περιφερικών λεµφοκυττάρων, ανώ- µαλη κυτταρίνη και χηµική αντίδραση στους νευρώνες καθώς και την παρουσία κατευθυνόµενων από τον εγκέφαλο αντισωµάτων 37,130,132,143,192. ΨΥΧΟΝΕΥΡΟΕΝ ΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ Σε αρκετές µελέτες µετά από δοκιµασία καταστολής της δεξαµεθαζόνης, η οποία έχει βρεθεί παθολογική σε υποοµάδες σχιζοφρενών, η µη καταστολή σχετίζε- 11

19 ται µε κακή πρόγνωση. Έχει επίσης αναφερθεί η µείωση της LH και της FSH, η επιπέδωση της απάντησης της προλακτίνης και της αυξητικής ορµόνης, στην ορµόνη απελευθέρωσης της γοναδοτροπίνης (GnRH) και στην TRH και η επιπεδωµένη απελευθέρωση της GH µετά από διέγερση µε αποµορφίνη, που πιθανόν σχετίζεται µε την αρνητική συµπτωµατολογία 67,130,153. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝ ΥΝΟΥ 1. ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ Η γενετική έρευνα στην σχιζοφρένεια έχει στηριχθεί µέχρι τώρα σε µελέτες διδύµων, µελέτες υιοθεσίας και οικογενειακές µελέτες από τις οποίες φαίνεται ότι το µόνο πραγµατικό και αξιόπιστο συµπέρασµα είναι ότι η σχιζοφρένεια αποτελεί µέρος µιας γενετικής ανωµαλίας. Η πρώτη απόδειξη ότι τα γονίδια είναι σηµαντικά στην ανάπτυξη της σχιζοφρένειας ήρθε το 1930 από τον Franz Kallman 130. Βρήκε ότι η συχνότητα της σχιφρένειας ανάµεσα σε γονείς, παιδιά και συγγενείς ασθενών είναι 15% ενώ στο γενικό πληθυσµό 1%, δυνατή απόδειξη ότι είναι οικογενειακή υπόθεση. Πολλές µελέτες έγιναν έκτοτε σε µονοζυγωτικούς (ΜΖ) και διζυγωτικούς ( Ζ) διδύµους. Οι µονοζυγωτικοί δίδυµοι έχουν όµοιο (100%) γονιδίωµα σε αντίθεση µε τους διζυγωτικούς που έχουν 50% οµοιότητα στα γονίδιά τους. Η πιθανότητα για την έκφραση της νόσου σε µονοζυγωτικούς διδύµους είναι 46% ενώ για διζυγώτικούς 15%, παρόµοια µε τα παιδιά και τους συγγενείς ασθενών. Οι απόγονοι των διζυγωτικών διδύµων που δεν νόσησαν έχουν αυξηµένο κίνδυνο, παρόµοιο µε αυτών που νόσησαν, να αναπτύξουν τη νόσο, γεγονός που ίσως σχετίζεται µε έναν µη εκφρασµένο γονότυπο 43,97,138,140,222. Μελέτες µε διδύµους αποκαλύπτουν επίσης ότι συγγενείς υιοθετηµένων παιδιών που δεν νοσούν παρουσιάζουν κοινωνική απόσυρση, λίγες διαπροσωπικές σχέσεις, καχυποψία, διαταραχές λόγου, έχουν στερεότυπα πιστεύω και «µαγική» σκέψη. Φαίνεται λοιπόν να έχουν στοιχεία Σχιζότυπης διαταραχής προσωπικότητας ή να πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια για την συγκεκριµένη διαταραχή, που ανήκει στο φάσµα των ψυχωτικών διαταραχών 97, Σε µελέτες υιοθεσίας, κυρίως ο Leonard Heston ο οποίος µελέτησε υιοθετη- µένα παιδιά στις ΗΠΑ και οι Seymour Kety, David Rosenthal, Paul Wender που µελέτησαν υιοθετηµένα παιδιά στην ανία, κατέγραψαν πολύ σηµαντικά ευρήµατα. Αναφέρεται κίνδυνος για σχιζοφρένεια στα υιοθετηµένα παιδιά σχιζοφρενών µητέρων σε ποσοστό 5,2% ενώ σε αυτά υγιών µητέρων 1,1% 97,138,177,

20 Σε µια µεγάλη µελέτη στην ανία, από την Irving Gattesman βρέθηκε ότι αυτοί που ήταν 1 ου βαθµού συγγενείς και µοιράζονταν περισσότερο από 50% των γονιδίων είχαν µεγαλύτερη πιθανότητα νόσησης από τους 2 ου βαθµού συγγενείς, αυτούς που είχαν 25% κοινό γονιδίωµα και λιγότερο από αυτούς που ήταν 3 ου βαθµού συγγενείς και µοιράζονταν το 12,5% του γονιδιώµατος, όµως όλοι είχαν πάνω από το 1% του γενικού πληθυσµού. Όλα τα παραπάνω φαίνεται να αποτελούν ισχυρή απόδειξη ότι υπάρχει γενετική προδιάθεση στη σχιζοφρένεια. Εάν ήταν όµως µόνο γενετικά προκαθορισµένη οι µονοζυγωτικοί δίδυµοι (ΜΖ) θα είχαν συµφωνία για τη νόσο 100%. Το 45% της συµφωνίας δείχνει ότι η νόσος δεν είναι µόνο γενετική υπόθεση 97, 138,171. Η σχιζοφρένεια δεν φαίνεται να ακολουθεί την Μεντελιανή οδό µεταφοράς πληροφοριών. Φαίνεται η ασθένεια είναι πολυγονιδιακή (polygenic) στην οποία συµµετέχουν από 3 έως 10 γονίδια. Όπως και σε άλλες πολυγονιδιακές ασθένειες π.χ. ο διαβήτης και η υπέρταση, φαίνεται ότι τα γονίδια που εµπλέκονται εµφανίζουν πολυµορφισµούς, οπότε το καθένα από µόνο του δεν προκαλεί τη νόσο. Φαίνεται να είναι ο συνδυασµός των αλληλοµόρφων σε έδαφος ενός συγκεκριµένου γενετικού υποστρώµατος που είναι κρίσιµο για την νόσο 37,102,132,168,225. Φαίνεται ότι ένα αλληλόµορφο που έχει ευθύνη για την σχιζοφρένεια δεν είναι απαραίτητο να προέρχεται από µετάλλαξη 37,132,102,168. Πολύ πρόσφατες µελέτες έχουν ανακαλύψει δύο συγκεκριµένες τοποθεσίες που συνδέονται µε τη νόσο. Η µία βρίσκεται στο µακρύ σκέλος του χρωµοσώµατος 22 (22q). Η άλλη βρίσκεται στο χρωµόσωµα 6 (6p). Σε κάθε µία από αυτές τις τοποθεσίες και για κάθε περίπτωση υπάρχουν 50 έως 100 εµπλεκόµενα αλληλόµορφα γονίδια 102, ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΕΣ, ΜΑΙΕΥΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΕΜΒΡΥΪΚΕΣ ΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Υπολογίσιµες αποδείξεις υπάρχουν ότι επιπλοκές προγεννητικές, εµβρυϊκές καθώς και µαιευτικές αυξάνουν τον κίνδυνο για σχιζοφρένεια 59,86,117,120,125,130,174,224,. Η πρώιµη ρήξη των µεµβρανών η ηλικία τοκετού < 37 εβδοµάδων και η χρήση αναπνευστήρα και τεχνικών µέσων για έναρξη αναπνοής, αυξάνει τον κίνδυνο νόσησης καθώς επίσης και το χαµηλό βάρος γέννησης <2.500 gr, η θρόµβωση του πλακούντα, το κάπνισµα, ο σακχαρώδης διαβήτης στην κύηση, η αιµορραγία κατά την εγκυµοσύνη, η προεκλαµψία, η Rhesus ασυµβατότητα, η ασφυξία και η επείγουσα καισαρική τοµή 86,122. Μελέτες 67,117,125,165,189 καταδεικνύουν 1,36% αύξηση της επικινδυνότητας λόγω προεκλαµψίας και 7,76% λόγω σακχαρώδη διαβήτη κύησης. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η αρτηριακή υπέρταση και η θεραπεία µε διουρητικά της µητέρας αυξάνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξη ψύχωσης. 13

21 Επίσης έχουν συσχετισθεί µε την σχιζοφρένεια περιγεννητική έκθεση στην γρίπη καθώς έχει διατυπωθεί η υπόθεση για πιθανή νευροτοξική δράση στον εγκέφαλο του εµβρύου ή για βλάβη που προκαλείται από ανοσολογική αντίδραση της µητέρας 21,49,125,130,199. Νεογνικοί σπασµοί, χαµηλά Apgar scores, ενδοκοιλιακή αιµορρραγία, ή άµβληχρα νευρολογικά σηµεία στην νεογνική περίοδο, καθώς και κακός εναγκαλισµός καταδεικνύουν 7 φορές υψηλότερο κίνδυνο από το γενικό πληθυσµό 189. Μερικές µελέτες, υποστηρίζουν ότι έκθεση στην εµβρυϊκή ζωή σε υποσιτισµό και δυσµενείς διατροφικές συνήθειες οδηγούν σε µειωµένη ενδοκρανιακή πίεση και περισσότερη ευαισθησία στην λευκή ουσία όταν συγκρίνονται µε υγιείς µάρτυρες 49,67,120,125,149,165,224. Σε άλλες µελέτες αποδεικνύεται ότι το εξωτερικό άγχος (stress) κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης και αυτό κατά τον 1 ο χρόνο ζωής αυξάνει τον κίνδυνο για την νόσο, π.χ. µητέρες που θεωρούσαν ανεπιθύµητες τις εγκυµοσύνες τους ή µητέρες που «έχασαν» τον σύζυγό τους κατά την διάρκεια της εγκυµοσύνης ή σε περιόδους πολέµου. Υπάρχουν όµως άλλες µελέτες που αντικρούουν τα παραπάνω αποτελέσµατα 21,117,120,125,149,174. Η υποξία-ισχαιµία µπορεί να προκαλέσει µία ποικιλία ανωµαλιών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου που σχετίζονται µε βλάβη και κυτταρικό θάνατο οδηγώντας στα ποντίκια διαταραχές της ανάπτυξης των συνάψεων στο φλοιό και τον ιππόκαµπο καθώς και διαταραχές µυελίνης στα διάφορα µονοπάτια 21,23,59,110. Μία µελέτη στηριζόµενη στα δεδοµένα µιας έρευνας στην Φιλανδία 125, κατέδειξε ότι άτοµα που στην παιδική ηλικία είχαν αναπτύξει λοίµωξη ΚΝΣ είχαν 5 φορές µεγαλύτερη πιθανότητα για την έναρξη της νόσου στην ενήλικη ζωή. Σε ιούς όπως ο Coxsackie B στο ΚΝΣ η επίπτωση ήταν 12,5% ενώ στον υπόλοιπο πληθυσµό 0,7%. Φαίνεται πως οι λοιµώξεις στο ΚΝΣ αυξάνουν τα επίπεδα του TNFa στο πλάσµα, καθώς και της Il-8 (ιντερλευκίνη-8) στις εγκυµονούσες. Σε σχέση µε τον πολύµορφισµό φαίνεται πως γονίδια αυξάνουν την παραγωγή κυτοκινών καθώς και του ΤΝFa 37,132,168,210. Συµπερασµατικά λοιπόν θα µπορούσε κανείς να πει ότι το παραδοσιακό αιτιολογικό µοντέλο είναι ένα άθροισµα γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, η αλληλεπίδραση των οποίων αυξάνει τον κίνδυνο για σχιζοφρένεια. Πιθανότερο είναι ότι τα γονίδια που ελέγχουν την ευαισθησία στη νόσο, δηλαδή κάποιος βαθµός γενετικής ευπάθειας, προδιαθέτουν για το αποτέλεσµα των επιδράσεων, καθώς και των περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου, αφού ως γνωστό οι τελευταίοι από µόνοι τους δεν φαίνεται να προάγουν τον κίνδυνο για νόσηση 210,

22 3. ΤΟΞΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Παρότι παραµένει άγνωστος ο τρόπος µε τον οποίο οι τοξικές ουσίες και ειδικότερα η κάνναβη µπορεί να επιδράσει στην εκδήλωση της ψύχωσης φαίνεται να υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος ανάπτυξης σχιζοφρένειας σε άτοµα που κάνουν κατάχρηση ινδικής κάνναβης ΟΡΜΟΝΕΣ Φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση των ορµονών µε την παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας, π.χ. τα οιστρογόνα και η τεστοστερόνη ίσως εξηγούν µερικές διαφορές στην έκβαση της νόσου στα δύο φύλα 67,110,130,165. Το stress κατά την διάρκεια της κύησης που δρα δια µέσου κορτικοστεροειδών σχετίζεται µε την εγκεφαλική ανάπτυξη 67 που µε τη σειρά τους σχετίζονται µε την συναπτική λειτουργία (µείωση της συναπτικής επαναδραστηριότητας) και την έκφραση γονιδίων 110,165 προ- και µετασυναπτικά. Έκθεση κατά την διάρκεια της προ-κύησης και στην κορτικοστερόνη µετασυναπτικά οδηγεί σε διαφορετική απάντηση του γ-αµινοβουτιρικού οξέος στον ιππόκαµπο 49,67 καθώς και έκθεση σ αυτή την περίοδο σε οποιοδήποτε stress αλλάζει την µακράς διάρκειας νευροενδοκρινική απάντηση στα ζώα, το οποίο µπορεί επίσης να έχει άµεση σχέση µε διαταραχή στην ανάπτυξη του ΚΝΣ καθώς και σε βλάβη αυτού 67,165. ΨΥΧΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ ΘΕΩΡΙΕΣ Ο Sigmund Freud θεώρησε ότι η σχιζοφρένεια είναι το αποτέλεσµα καθηλώσεων και ενδοψυχικών συγκρούσεων και αµυνών οι οποίες συµβαίνουν νωρίτερα από εκείνες που έχουν ως συνέπεια τη δηµιουργία των νευρώσεων, κατά την ανάπτυξη. Επίσης αναφέρθηκε στην παρουσία ενός ελλείµµατος του εγώ που συµβάλλει στη δηµιουργία συµπτωµάτων. Η αποδόµηση του εγώ είναι η επιστροφή σε χρόνο, όπου το εγώ δεν είχε ακόµα σχηµατισθεί ή είχε µόλις αρχίσει να σχηµατίζεται. Έτσι, η ενδοψυχική σύγκρουση, αποτέλεσµα των πρώιµων καθηλώσεων και το έλλειµµα του εγώ, που πιθανόν προκύπτει από κακές πρώιµες αντικειµενότροπες σχέσεις, πυροδοτούν τα ψυχωτικά συµπτώµατα. Ο σχιζοφρενής καταφεύγει συχνά στην χρήση πρωτόγονων µηχανισµών άµυνας, όπως, άρνηση και προβολή 81-84,130, 160,

23 Κεντρική θέση στη θεωρία του Freud για τη σχιζοφρένεια έχουν η αποεπένδυση των αντικειµένων και η παλινδρόµηση, ως απάντηση στη µαταίωση και στη σύγκρουση µε τους άλλους. Η ψυχαναλυτική άποψη για τη σχιζοφρένεια γενικά θα λέγαµε ότι αποτυπώνεται στο ότι το έλλειµµα του Εγώ επιδρά στην ερµηνεία της πραγµατικότητας και στον έλεγχο των ενορµήσεων, όπως της σεξουαλικής και της επιθετικής. Οι διαταραχές συµβαίνουν ως επακόλουθο των παραµορφώσεων της δυαδικής σχέσης µάνας-βρέφους. Όπως περιέγραψε η Margaret Mahler 84,160, το παιδί δεν µπορεί να αποχωρισθεί και να ωριµάσει, πέρα από την στενή επαφή και πλήρη εξάρτηση που χαρακτηρίζει τη σχέση µητέρας-παιδιού, κατά το στοµατικό στάδιο ανάπτυξης. Το σχιζοφρενικό άτοµο δεν επιτυγχάνει ποτέ τη σταθερότητα των αντικειµένων η οποία συνοδεύεται και από αίσθηση ασφαλούς ταυτότητας. Η Margaret Mahler συνέδεσε τις πρώιµες αναπτυξιακές εµπειρίες µε την µετέπειτα νοητική λειτουργία. Η πορεία της ανάπτυξης κατά τα τρία πρώτα χρόνια της ζωής, σύµφωνα µε τη θεωρία της Mahler, περιλαµβάνει την αυτιστική φάση, τη συµβιωτική και τη φάση του αποχωρισµούεξατοµίκευσης. Το προ-σχιζοφρενικό βρέφος αποτυγχάνει να διαµορφώσει µια ικανοποιητική και σταθερή συµβίωση µε το µητρικό αντικείµενο. Έτσι η αναπτυξιακή αποτυχία καθιστά την εικόνα της µητέρας ασταθή και κάνει το άτοµο ευπαθές στην παλινδρόµηση όταν αντιµετωπίζει την δεύτερη και τελική φάση της εξατοµίκευσης κατά την εφηβεία και την αρχή της ενηλίκου ζωής. Η Melanie Klein υπογράµµισε τη σηµασία της συνειδητής και ασυνείδητης φαντασίας στον προσδιορισµό της συµπεριφοράς. Προσέθεσε δύο σπουδαίους µηχανισµούς άµυνας, τη διχοτόµηση και την προβολική ταύτιση. Οι µηχανισµοί αυτοί άµυνας στην διάρκεια της βρεφικής ηλικίας προάγουν την ανάπτυξη και την προσαρ- µογή. Κατά την διάρκεια όµως της ενηλικίωσης δηµιουργούν προβλήµατα. Συσχέτισε την ψυχοπαθολογία µε την µεγάλη αύξηση της επιθετικότητας και του µίσους στις σχέσεις, θεώρησε δε τους υποψήφιους σχιζοφρενείς ασθενείς βεβαρηµένους µε έντονες σαδιστικές παρορµήσεις καθώς και παρορµήσεις φθόνου, που καθιστούν το βρέφος επιρρεπές στο να αναπτύξει έντονο παρανοϊκό άγχος και να καταφεύγει συχνά σε αµυντικούς µηχανισµούς όπως απόσυρση, διχοτόµιση και προβλητική ταύτιση. Αυτά τα βρέφη αναφέρει η Μ Klein, ουδέποτε διαπραγµατεύονται την καταθλιπτική θέση και παραµένουν καθηλωµένα στην παρανοϊκή θέση. Στην παρανοϊκή θέση παλινδροµούν αργότερα όταν έρχονται αντιµέτωπα µε ποικίλους στρεσσογόνους παράγοντες 84,130,192. Ο Paul Federn συµπεραίνει ότι η θεµελιακή διαταραχή στη σχιζοφρένεια είναι η πρώιµη αδυναµία του ασθενούς να επιτύχει το διαχωρισµό εαυτός-αντικείµενο. Η έναρξη των συµπτωµάτων κατά την εφηβεία, συµβαίνει τη χρονική στιγµή που το 16

24 άτοµο είναι απαραίτητο να διαθέτει ένα ισχυρό εγώ, ώστε να αντιµετωπίσει την ανάγκη της ανεξάρτητης λειτουργίας του αποχωρισµού από τους γονείς, τον εντοπισµό στόχων, τον έλεγχο των αυξηµένων ενορµήσεων και της αντιµετώπισης των έντονων εξωτερικών ερεθισµάτων 84. Ο S. Freud θεωρούσε την σχιζοφρένεια παλινδροµική απάντηση του ατόµου, σε µια συντριπτική µαταίωση και σύγκρουση µε άτοµα του περιβάλλοντος. Αυτή η παλινδρόµηση συνίσταται στην απόσυρση των συναισθηµατικών επενδύσεων ή της καθεξης, τόσο από τις εσωτερικές αναπαραστάσεις των αντικειµένων όσο και από τα άτοµα του περιβάλλοντος, και επιστροφή σε ένα αυτοερωτικό στάδιο της ανάπτυξης. Η κάθεξη του ασθενούς επανεπενδύεται στον εαυτό, δίνοντας έτσι την εικόνα της αυτιστικής απόσυρσης. Η ψύχωση µπορεί να θεωρηθεί ως σύγκρουση µεταξύ του εγώ και του εξωτερικού κόσµου, όπου η πραγµατικότητα έχει απορριφθεί και στη συνέχεια έχει λάβει νέο σχήµα. Τα συµπτώµατα της σχιζοφρένειας έχουν συµβολική σηµασία για το άτοµο. Οι παραληρητικές ιδέες, όπως και οι ψευδαισθήσεις, είναι προσπάθειες αποκατάστασης για τη δηµιουργία νέας πραγµατικότητας ή για την έκφραση απόκρυφων φόβων ή παραγώγων των ενορµήσεων. Μεταγενέστερες ψυχοδυναµικές απόψεις αναφέρουν ότι οι σχιζοφρενείς έχουν δυσκολία να αποκλείσουν διάφορα ερεθίσµατα και να εστιάσουν σε δεδοµένη κατάσταση τη δεδοµένη χρονική στιγµή. Αυτός ο ανεπαρκής φραγµός των ερεθισµάτων προκαλεί δυσκολίες σε κάθε στάδιο της ανάπτυξης στην παιδική ηλικία και δη- µιουργεί ιδιαίτερο stress στις διαπροσωπικές σχέσεις. Ανεξάρτητα από το πιο θεωρητικό µοντέλο προτιµάται όλες οι ψυχοδυναµικές προσεγγίσεις λειτουργούν µε βάση την αρχή ότι τα ψυχωτικά συµπτώµατα έχουν νόηµα για τον ασθενή. Κατά τον ίδιο τρόπο όλες οι ψυχοδυναµικές θεωρίες αναγνωρίζουν ότι η προσπάθεια δηµιουργίας σχέσεων είναι µια τροµακτική εµπειρία για τον σχιζοφρενή ΙΑΓΝΩΣΗ Το 1980 εκδόθηκε το ιαγνωστικό και Στατιστικό Εγχειρίδιο DSM-III 8, το οποίο εισήγαγε την έννοια της χρονιότητας. Ακολούθησαν το DSM-III-R 9 και το DSM- IV-TR 10,130. Επίσης εκδόθηκε το ιεθνές Σύστηµα Κατάταξης Νόσων (ICD) του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας, το οποίο υπέστη τις ανάλογες αλλαγές µε τα χρόνια ICD-9 130,239 σε ICD ,

25 Το Ταξινοµητικό Σύστηµα DSM-IV-ΤR 10,130 περιλαµβάνει τα επίσηµα διαγνωστικά κριτήρια της Αµερικάνικης Ψυχιατρικής Εταιρείας για την σχιζοφρένεια, και το ICD ,240 τα αντίστοιχα του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας. Σύµφωνα µε τα κριτήρια του DSM-IV-TR η διάγνωση της σχιζοφρένειας τίθεται όταν πληρούνται τα κάτωθι κριτήρια: Α. Χαρακτηριστικά συµπτώµατα: ύο (ή περισσότερα από τα ακόλουθα, το καθένα από τα οποία είναι παρόν για σηµαντικό τµήµα του χρόνου κατά την διάρκεια µιάς περιόδου ενός µηνός (ή λιγότερο αν αντιµετωπιστεί επιτυχώς) 1. Παραληρητικές ιδέες 2. Ψευδαισθήσεις 3. Αποδιοργανωµένος λόγος (π.χ. συχνός εκτροχιασµός ή ασυναρτησία) 4. Αρνητικά συµπτώµατα π.χ. συναισθηµατική επιπέδωση, αλογία ή αβουλησία Σηµείωση: Απαιτείται µόνο ένα σύµπτωµα του κριτηρίου Α αν οι παραληρητικές ιδέες είναι αλλόκοτες ή οι ψευδαισθήσεις αποτελούνται από µία φωνή που σχολιάζει αδιάκοπα τη συµπεριφορά ή τις σκέψεις του ατόµου ή από δύο ή περισσότερες φωνές που συνδιαλέγονται µεταξύ τους. Β. Κοινωνική/επαγγελµατική δυσλειτουργία: Για ένα σηµαντικό τµήµα του χρόνου από τη στιγµή της έναρξης της διαταραχής, µία ή περισσότερες µείζονες περιοχές της λειτουργικότητας, όπως η εργασία, οι διαπροσωπικές σχέσεις ή η αυτό- µέριµνα είναι καταφανώς κάτω από το επίπεδο που είχε επιτευχθεί πριν την έναρξη (ή όταν η έναρξη τοποθετείται στην παιδική ηλικία ή την εφηβεία, ή απότυχία να επιτευχθεί το αναµενόµενο επίπεδο διαπροσωπικών, σχολικών ή επαγγελµατικών επιτευγµάτων). Γ. ιάρκεια: Συνεχή σηµεία της διαταραχής επιµένουν για τουλάχιστον 6 µήνες. Αυτή η περίοδος των 6 µηνών πρέπει να περιλαµβάνει τουλάχιστον ένα µήνα συµπτωµάτων (ή λιγότερο αν αντιµετωπισθούν επιτυχώς), τα οποία πληρούν το κριτήριο Α (δηλαδή ενεργός φάση των συµπτωµάτων) και µπορεί να περιλαµβάνει περιόδους µε πρόδροµα ή υπολειµµατικά συµπτώµατα. Κατά την διάρκεια αυτών των περιόδων, της πρόδροµης ή της υπολειµµατικής, τα σηµεία της διαταραχής µπορούν να εκδηλώνονται µόνον µε αρνητικά συµπτώµατα ή είναι παρόντα σε πιο εξασθενηµένη µορφή δύο ή περισσότερα συµπτώµατα που συγκαταλέγονται στο κριτήριο Α (π.χ. παράδοξες πεποιθήσεις, ασυνήθη αισθητηριακά βιώµατα).. Αποκλεισµός της Σχιζοσυναισθηµατικής ιαταραχής της ιάθεσης: Η σχιζοσυναισθηµατική διαταραχή και η διαταραχή της διάθεσης µε ψυχωτικά στοιχεία έχουν αποκλεισθεί επειδή είτε: 1) δεν υπάρχει παρουσία µείζονος καταθλιπτι- 18

26 κού επεισοδίου ή µικτού επεισοδίου ταυτόχρονα µε την ενεργό φάση των συµπτωµάτων ή 2) αν υπήρχε παρουσία επεισοδίων της διάθεσης κατά την διάρκεια της ενεργού φάσης των συµπτωµάτων, η συνολική τους διάρκεια ήταν βραχεία σε σχέση µε την διάρκεια της ενεργού και της υπολειµµατικής περιόδου. Ε. Αποκλεισµός Ουσιών/Γενικής Σωµατικής Κατάστασης: Η διαταραχή δεν οφείλεται στις άµεσες φυσιολογικές δράσεις µιάς ουσίας (π.χ. ουσία κατάχρησης, φάρµακα) ή γενικής σωµατικής κατάστασης). ΣΤ. Σχέση µε ιάχυτη Αναπτυξιακή ιαταραχή: Αν υπάρχει ιστορικό αυτιστικής διαταραχής ή άλλης ιάχυτης Αναπτυξιακής ιαταραχής, η επιπρόσθετη διάγνωση της σχιζοφρένειας τίθεται µόνον αν υπάρχουν επίσης προεξάρχουσες παραληρητικές ιδέες ή ψευδαισθήσεις για τουλάχιστον ένα µήνα (ή λιγότερο αν αντιµετωπισθούν επιτυχώς). Ενώ κατά ICD η διάγνωση τίθεται ως εξής: Για την διάγνωση της σχιζοφρένειας απαιτείται τουλάχιστον ένα σύµπτωµα το οποίο πρέπει να περιγράφεται πολύ σαφώς (και συνήθως δύο ή περισσότερα αν είναι λιγότερο σαφή) και να ανήκει σε µία από τις οµάδες (Α) έως ( ) όπως απαριθ- µούνται παραπάνω ή συµπτώµατα από τουλάχιστον δύο από τις οµάδες (Ε) έως (Η). Τα συµπτώµατα αυτά θα πρέπει να υπήρχαν και να ήσαν σαφή τον περισσότερο χρόνο για χρονική περίοδο ενός µηνός ή περισσότερο. Οι καταστάσεις στις οποίες πληρούνται οι παραπάνω προϋποθέσεις σχετικά µε τα συµπτώµατα, αλλά διαρκούν λιγότερο από ένα µήνα (είτε έχει γίνει θεραπεία είτε όχι) πρέπει να διαγιγνώστονται αρχικά ως οξεία σχιζοφρενικόµορφη ψυχωσική διαταραχή και να επαναταξινοµούνται ως σχιζοφρένεια, εφόσον τα συµπτώµατα επιµένουν για µεγαλύτερη χρονική περίοδο. Το σύµπτωµα (Θ) του καταλόγου που αναφέρεται ανωτέρω, αφορά µόνο στη διάγνωση της απλής σχιζοφρένειας. Η απαιτούµενη διάρκειά του είναι τουλάχιστον ένα έτος: Α. Ηχώ της σκέψης, παρεµβολή της σκέψης, απόσυρση της σκέψης και εκποµπή της σκέψης. Β. Παραληρητικές ιδέες ελέγχου, επίδρασης ή παθητικότητας, που σαφώς αναφέρονται στις κινήσεις του σώµατος ή των άκρων ή σε ιδιαίτερες σκέψεις, πράξεις ή αισθήσεις παραληρητική αντίληψη. Γ. Ακουστικές ψευδαισθήσεις βιούµενες ως φωνές που σχολιάζουν τη συµπεριφορά του ασθενή ή συζητούν µεταξύ τους για τον ασθενή ή άλλοι τύποι ακουστικών ψευδαισθήσεων που έρχονται υπό τύπον φωνών από κάποια περιοχή του σώµατος. 19

27 . Επίµονες παραληρητικές ιδέες άλλων τύπων που είναι πολιτισµικά απαράδεκτες και τελείως απίθανες, όπως θρησκευτικής ή πολιτικές ταυτότητας ή υπεράνθρωπων δυνάµεων και ικανοτήτων (π.χ. δυνατότητα ελέγχου του καιρού ή επικοινωνία µε εξωγήινους). Ε. Επίµονες ψευδαισθήσεις παντός τύπου, όταν συνοδεύονται από παροδικές ή µισοσχηµατισµένες παραληρητικές ιδέες χωρίς να υπάρχει σαφές συναισθηµατικό περιεχόµενο ή από επίµονες ιδέες υπερεκτίµησης ή όταν συµβαίνουν συνεχώς κάθε µέρα επί αρκετές εβδοµάδες ή µήνες. ΣΤ. Ανακοπές ή παρεµβολές στη ροή της σκέψης µε αποτέλεσµα ασυναρτησία ή ασχετολογία ή νεολογισµούς. Ζ. Κατατονική συµπεριφορά όπως διέγερση, λήψη παράξενων στάσεων ή κυρώδης ευκαµψία, αρνητισµός, αλαλία και εµβροντησία. Η. «Αρνητικά» συµπτώµατα, όπως έντονη αστάθεια, διακοπή της οµιλίας και αµβλύτητα ή ασυµβατότητα των συναισθηµατικών αντιδράσεων που συνήθως έχουν ως αποτέλεσµα την κοινωνική απόσυρση και τη µείωση της απόδοσης στις κοινωνικές σχέσεις. στη συγκεκριµένη περίπτωση πρέπει να είναι σαφές ότι αυτά δεν οφείλονται σε κατάθλιψη ή σε λήψη νευροληπτικών Θ. Έντονη και συνεχής µεταβολή της συνολική ποιότητα κάποιων χαρακτηριστικών της προσωπικής συµπεριφοράς, που εκδηλώνονται ως απώλεια ενδιαφερόντων, έλλειψη σκοπού, οκνηρία, στάση που δείχνει αυτοενασχόληση και κοινωνική απόσυρση. Στην αναδροµική διερεύνηση (του ιστορικού) αποκαλύπτεται συνήθως ότι προηγείται της εγκατάστασης των ψυχωσικών συµπτωµάτων µία πρόδροµη φάση διάρκειας εβδοµάδων ή µηνών, η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία συµπτω- µάτων ή εκδηλώσεων από τη συµπεριφορά όπως τα ακόλουθα: απώλεια του ενδιαφέροντος για την εργασία, για τις κοινωνικές δραστηριότητες, για την προσωπική εµφάνιση και υγιεινή, σε συνδυασµό µε γενικευµένο άγχος, κατάθλιψη ήπιας έντασης και αυτοενασχόληση. Λόγω της δυσκολίας του χρονικού προσδιορισµού της έναρξης, το κριτήριο της διάρκειας του ενός µηνός έχει σχέση µόνο µε τα ειδικά συµπτώµατα που αναφέρονται παραπάνω και όχι µε οποιαδήποτε πρόδροµη µη ψυχωσική φάση. Η διάγνωση της σχιζοφρένειας δεν πρέπει να τίθεται όταν υπάρχουν και κυριαρχούν καταθλιπτικά ή µανιακά συµπτώµατα και έχουν προηγηθεί της συναισθηµατικής διαταραχής. Εάν τα συµπτώµατα της σχιζοφρενικής και της συναισθη- µατικής διαταραχής αναπτύσσονται µαζί και είναι εξίσου έντονα πρέπει να τίθεται η διάγνωση της σχιζοσυναισθηµατικής διαταραχής, ακόµη και αν τα σχιζοφρενικά συµπτώµατα θα δικαιολογούσαν αφ εαυτών τη διάγνωση της σχιζοφρένειας. Η διάγνωση της σχιζοφρένειας δεν πρέπει να τίθεται όταν υπάρχει εµφανής εγκεφαλική 20

28 νόσος ή τα συµπτώµατα σηµειώνονται κατά τη διάρκεια τοξίκωσης ή στέρησης από ναρκωτικά. Παρόµοιες διαταραχές αναπτυσσόµενες επί επιληψίας ή άλλης εκγεφαλικής νόσου πρέπει επίσης να κωδικοποιούνται ανάλογα 11. ΜΟΡΦΕΣ ΥΠΟΤΥΠΟΙ Η σχιζοφρένεια κατά DSM-IV-ΤR 10,130 διαιρείται σε πέντε (5) υπότυπους: τον παρανοειδή, τον αποδιοργανωµένο, τον κατατονικό, τον αδιαφοροποίητο και τον υπολειµµατικό. Η διαίρεση βασίζεται κυρίως στην κλινική εικόνα 69,135,136,167. εν σχετίζεται µε διαφοροποίηση ως προς την πρόγνωση. Οι υπότυποι της σχιζοφρένειας ορίζονται από την προεξάρχουσα συµπτωµατολογία κατά τη χρονική στιγµή της αξιολόγησης 69,70. Παρανοειδής Τύπος: Ένας τύπος σχιζοφρένειας, στον οποίο πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: Α. Έντονη ενασχόληση µε µία ή περισσότερες παραληρητικές ιδέες Β. Ή συχνές ακουστικές παραισθήσεις Γ. εν προεξάρχει κανένα από τα ακόλουθα: αποδιοργανωµένος λόγος, αποδιοργανωµένη ή κατατονική συµπεριφορά, επίπεδο ή απρόσφορο συναίσθηµα Αποδιοργανωµένος Τύπος: Ένας τύπος σχιζοφρένειας, στον οποίο πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: Α. Προεξάρχουν όλα τα ακόλουθα: 1. Αποδιοργανωµένος λόγος 2. Αποδιοργανωµένη συµπεριφορά 3. Επίπεδο ή απρόσφορο συναίσθηµα Β. εν πληρούνται τα κριτήρια του Κατατονικού τύπου Κατατονικός Τύπος: Ένας τύπος σχιζοφρένειας, στον οποίο κυριαρχούν τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα: 1. Κινητική ακαµψία που εµφανίζεται µε καταληψία (συµπεριλαµβανοµένης της κυρώδους ευκαµψίας) ή εµβροντησία 2. Υπέρµετρη κινητική δραστηριότητα (η οποία είναι εµφανώς άσκοπη και δεν επηρεάζεται από εξωτερικά ερεθίσµατα) 3. Υπερβολικός αρνητισµός (µία αντίσταση µε προφανή έλλειψη κινήτρων σε όλες τις οδηγίες ή διατήρηση µιάς άκαµπτης στάσης ενάντια σε προσπάθειες να κινηθεί) ή βωβότητα 21

29 4. Ιδιορρυθµίες των εκούσιων κινήσεων που εµφανίζονται µε στάσεις (εκούσια ανάληψη απρόσφορων ή αλλόκοτων στάσεων), στερεότυπες κινήσεις ή χαρακτηριστικούς µαννιερισµούς ή µορφασµούς 5. Ηχολαλία ή ηχοπραξία Αδιαφοροποίητος Τύπος: Ένας τύπος σχιζοφρένειας στον οποίο είναι παρόντα συµπτώµατα που πληρούν το κριτήριο Α, αλλά δεν πληρούνται τα κριτήρια του Παρανοειδούς, του Αποδιοργανωµένου ή του Κατατονικού Τύπου. Υπολειµµατικός Τύπος: Ένας τύπος σχιζοφρένειας στον οποίο πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια: Α. Απουσιάζουν προεξάρχουσες παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, απόδιοργανωµένος λόγος και έντονα αποδιοργανωµένη ή κατατονική συµπεριφορά Β. Υπάρχουν συνεχιζόµενες ενδείξεις της διαταραχής όπως φαίνεται από την παρουσία αρνητικών συµπτωµάτων ή δύο ή περισσότερων συµπτωµάτων που συγκαταλέγονται στο κριτήριο Α, τα οποία είναι παρόντα σε πιο εξασθενηµένη µορφή (π.χ. παράδοξες πεποιθήσεις, ασυνήθη αισθητηριακά συµπτώµατα). Φαίνεται λοιπόν ότι η σχιζοφρένεια κλινικά είναι µία νόσος µε µεγάλη ποικιλία στην φαινοµενολογία της. Έχουν γίνει µελέτες στις οποίες έχει γίνει προσπάθεια να κατανοηθεί αν υπάρχει συσχέτιση των παραπάνω υποτύπων µε την κληρονοµικότητα. Οι περισσότερες από αυτές εστίασαν κυρίως στις διαφορές παρανοϊκού και µη παρανοϊκού υποτύπου 136,167. Υπάρχουν αντικρουόµενες απαντήσεις όσον αφορά τα ευρήµατα και κατά πόσο είναι ή όχι συµβατά µε την άποψη της γενετικής ετερογένειας των σχιζοφρενικών διαταραχών 137,173. Σε κάποιες από αυτές τις µελέτες 137,173 έχει αναφερθεί ότι για τους µη παρανοϊκούς υπότυπους το γενετικό βάρος ήταν υψηλότερο. Σε κάποιες άλλες αναφέρεται απουσία σηµαντικών διαφορών µεταξύ των υποτύπων 137,173. Σε µια ακόµα µελέτη οι συγγραφείς εξέτασαν ένα δείγµα ασθενών για να αξιολογήσουν την σταθερότητα των υποτύπων της σχιζοφρένειας σε σχέση µε την διάρκεια της παρακολούθησης, την ηλικία παρακολούθησης και την ηλικία έναρξης. Τα αποτελέσµατα έδειξαν ότι υψηλότερη σταθερότητα έδειξε ο παρανοϊκός υπότυπος και χαµηλότερη ο αδιαφοροποίητος ενώ ο αποδιοργανωµένος έδειξε µέτρια σταθερότητα

30 Ο TJ Crow 11,55-57,102,130 πρότεινε το 1980 την ταξινόµηση της σχιζοφρένειας σε τύπο Ι και τύπο ΙΙ. Η κλινική διάκριση σε αυτούς τους δύο τύπους είχε σηµαντική επίδραση στην ψυχιατρική έρευνα. Οι ασθενείς τύπου Ι τείνουν να εµφανίζουν κυρίως θετικά συµπτώµατα: χάλαση του συνειρµού, ψευδαισθήσεις, αλλόκοτη συµπεριφορά και παραληρητικές ιδέες, φυσιολογική εγκεφαλική δοµή στην αξονική τοµογραφία και σχετικά καλή ανταπόκριση στη θεραπεία. Αντίθετα οι ασθενείς µε τύπο ΙΙ έχουν την τάση να εµφανίζουν κυρίως αρνητικά συµπτώµατα, συναισθηµατική άµβλυνση, επιπέδωση, ένδεια της οµιλίας, του περιεχοµένου του λόγου, παραµέληση της υγιεινής του σώµατος, έλλειψη κινήτρων, ανηδονία, κοινωνική απόσυρση, γνωστικά ελλείµµατα και διαταραχή της προσοχής, δοµικές ανωµαλίες του εγκεφάλου στην αξονική τοµογραφία και ελλειπή απόκριση στη θεραπεία 11,55,56,102,130. Οι υπότυποι της σχιζοφρένειας που βασίζονται στη διάκριση θετικών και αρνητικών συµπτωµάτων µπορεί να είναι τελικά πιο χρήσιµοι από τους κλασσικούς υπότυπους στη σύνδεση της κλινικής φαινοµενολογίας της διαταραχής µε την υποκείµενη παθοφυσιολογική διεργασία. ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Τα κλινικά συµπτώµατα και σηµεία της σχιζοφρένειας εγείρουν τρία σηµαντικά θέµατα: Α. κανένα σύµπτωµα ή σηµείο δεν είναι παθογνωµικό. Β. τα συµπτώµατα µπορεί να αλλάζουν µε την πάροδο του χρόνου. Γ. θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη το µορφωτικό επίπεδο, οι νοητικές λειτουργίες και ικανότητες καθώς και η πολιτισµική ή και υποπολιτισµική οµάδα στην οποία ανήκει ο ασθενής 12,130. ΠΡΟΝΟΣΗΡΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΣΗΜΕΙΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟ ΡΟΜΗ ΠΕΡΙΟ ΟΣ Σύµφωνα µε τις απόψεις για την πορεία της σχιζοφρένειας πριν την πρόδρο- µη φάση που αποτελεί µέρος της εξελισσόµενης διαταραχής υπάρχουν προνοσηρά συµπτώµατα και σηµεία. Η τυπική προνοσηρή ιστορία των σχιζοφρενών είναι ότι εµφανίζουν σχιζοειδική ή σχιζότυπη προσωπικότητα ή να έχουν πάρει τη διάγνωση της υπόκρισης ή της σωµατοποιητικής διαταραχής. 23

31 Ο όρος «πρόδροµα συµπτώµατα» στην κλινική ιατρική αναφέρεται στα πρώιµα σηµεία και συµπτώµατα που προηγούνται των χαρακτηριστικών εκδηλώσεων και συµπτωµάτων των ειδικών για τη νόσο. Τα πρόδροµα σηµεία και συµπτώµατα αναγνωρίζονται σχεδόν κατά κανόνα αναδροµικά. Συνήθως παρατηρείται µείωση της προσαρµογής σε πολλές περιοχές λειτουργικότητας, όπως προσωπικής, κοινωνικής, σχολικής και εργασιακής. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί να διαρκούν από εβδοµάδες έως και χρόνια 98,130. ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ Οι ασθενείς εµφανίζουν συχνά σοβαρά ελλείµµατα στην προσωπική υγιεινή και είναι δυνατόν να δείχνουν επίσης ιδιοσυγκρασιακό τρόπο στην συµπεριφορά η οποία µερικές φορές µπορεί να γίνεται αναίτια επιθετική. Η γενική εµφάνιση µπορεί να ποικίλλει σηµαντικά. Ορισµένα δεδοµένα από µελέτες καταδεικνύουν ότι το 25% των ασθενών πληροί τα κριτήρια µεταψυχωτικής καταθλιπτικής διαταραχής της σχιζοφρένειας. Άλλοι συναισθηµατικοί τόνοι είναι η αµηχανία, ο τρόµος, η αίσθηση της αποµόνωσης και η κυριολεκτικά εξοντωτική αµφιθυµία ενώ συχνά είναι παρούσα η µείωση της απαντητικότητας του συναισθήµατος 130. ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ εν υπάρχει καµία νοητική λειτουργία ή συµπεριφορά που να µην επηρεάζεται από την σχιζοφρένεια. Εκτός από το συναίσθηµα που αναφέρθηκε παραπάνω, περιλαµβάνονται οι διαταραχές στην σκέψη και στην αντίληψη ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΣΚΕΨΗ Οι διαταραχές στην σκέψη παραδοσιακά χωρίζονται σε διαταραχές της δοµής του περιεχοµένου και της διαδικασίας. Οι διαταραχές της σκέψης µπορεί να αποτελούν πυρηνικά συµπτώµατα της σχιζοφρένειας α. ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΜΗΣ Οι διαταραχές αυτές περιλαµβάνουν:

32 Χάλαση του συνειρµού: αποτελεί ένα από τα θεµελιώδη συµπτώµατα της σχιζοφρένειας και εθεωρείτο κάποτε παθογνωµικό σύµπτωµα της σχιζοφρένειας Εκτροχιασµός της σκέψης Ασυναρτησία Κατ εφαπτοµένη οµιλία Υπερπεριεκτικότητα Νεολογισµός-νεολεξίες Ηχολαλία-αλαλία Βωβότητα Σχοινοτενής σκέψη Ολοκληρωτική διάσπαση της σκέψης Αναγραµµατισµός και παραγραµµατισµός Μωρολογία 1β. ΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟΥ Οι διαταραχές του περιεχοµένου της σκέψης αντανακλούν τις ιδέες, τις πεποιθήσεις και τις ερµηνείες των ερεθισµάτων από τον ασθενή. Πιο συχνά εµφανίζονται οι παραληρητικές ιδέες, οι οποίες παρουσιάζουν µεγάλη ποικιλία 130 : ιωκτικού περιεχοµένου Μεγαλοµανιακές Θρησκευτικού περιεχοµένου Υποχονδριακές Ελέγχου της σκέψης ή της συµπεριφοράς ή/και αντίθετα ότι ο έλεγχος γίνεται από τον ίδιο Έντονη και συνεχής ενασχόληση µε αφηρηµένες συµβολικές, ψυχολογικές ή φιλοσοφικές ιδέες Σωµατικού περιεχοµένου ΑΠΩΛΕΙΑ ΤΩΝ ΟΡΙΩΝ ΤΟΥ ΕΓΩ Ο όρος «απώλεια των ορίων του εγώ» περιγράφει την απουσία σαφούς αίσθησης των ορίων του σώµατος, του νου και της επίδρασης του ασθενούς, σε σχέση µε αυτά των έµψυχων ή άψυχων όντων στο περιβάλλον. Χαρακτηριστικά συµπτώµατα της απώλειας των ορίων του εγώ είναι η αίσθηση ότι ο ασθενής έχει συγχωνευθεί σωµατικά µε ένα αντικείµενο του εξωτερικού 25

33 κόσµου π.χ. ένα δένδρο ή ότι ο ίδιος έχει αποσυνδεθεί και συγχωνευθεί µε ολόκληρο το σύµπαν 130,192. 1γ. ΙΑΤΑΡΑΧΗ ΣΤΗ ΙΑ ΙΚΑΣΙΑ ΤΗΣ ΣΚΕΨΗΣ Οι διαταραχές της ροής της σκέψης αφορούν τον τρόπο µε τον οποίο διατυπώνονται οι ιδέες και η οµιλία. Οι διαταραχές στη ροή της σκέψης περιλαµβάνουν 130 : Φυγή των ιδεών Ανακοπή της σκέψης «σαν να φεύγουν οι σκέψεις από το κεφάλι του». Οι ανακοπές θεωρούνται ένα από τα πρωιµότερα σηµεία της σχιζοφρένειας ιαταραχές της προσοχής Φτωχό περιεχόµενο της σκέψης Μειωµένη ικανότητα αφαιρετικής σκέψης. δεν θεωρείται όµως παθογνω- µικό σηµείο της διαταραχής Απροσωδία. ο τονισµός της οµιλίας λόγω της αδυναµίας του ασθενούς να καταλάβει ή να δηµιουργήσει ο ίδιος της συναισθηµατικές αποχρώσεις της οµιλίας, παραβλάπτονται. Εµµονή Ιδιοσυγκρασιακοί συνειρµοί Υπερπεριεκτικότητα Περιφερικότητα Πτωχεία του περιεχοµένου του λόγου Πτωχεία του λόγου 2. ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΛΗΨΗΣ Οι ασθενείς µπορεί να έχουν ψευδαισθητικές εµπειρίες και ως προς τις πέντε αισθήσεις, αλλά πιο συχνές είναι οι ακουστικές. Οι υπόλοιπες είναι σπάνιες και αν επικρατούν στην κλινική εικόνα θέτουν υποψία για οργανικής µορφής ψυχοπαθολογία. Οι φωνές συχνά είναι απειλητικού, προσβλητικού, υβριστικού ή ενοχικού περιεχοµένου. Μπορεί να είναι 2 ή περισσότερες, να συζητούν µεταξύ τους ή µία φωνή να σχολιάζει την ζωή και την συµπεριφορά του ασθενούς. Μπορεί να έρχονται από το υπερπέραν ή κάποιος να ψιθυρίζει στο αυτί ή να είναι φωνές συγγενών, γειτόνων, του Θεού ή του σατανά. Συχνές είναι και οι οπτικές ψευδαισθήσεις, ενώ οι απτικές, οσφρητικές και γευστικές είναι ασυνήθεις. Οι κοιναισθητικές ψευδαισθήσεις, δηλαδή αυτές που δη- µιουργούν την αίσθηση αλλαγής της σωµατικής κατάστασης δεν είναι σπάνιες. Χαρα- 26

34 κτηριστικό είναι το αίσθηµα καύσου στον εγκέφαλο, ωστική αίσθηση στα αγγεία ή αίσθηση τοµής µε νύσσον όργανο στο µυελό των οστών. Παραισθήσεις επίσης εµφανίζονται στην σχιζοφρένεια αλλά η διαφορική διάγνωση από τις ψευδαισθήσεις είναι αρκετά δύσκολη και αποτελούν παραµορφώσεις πραγµατικών εικόνων ή αισθήσεων ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΝΟΗΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ Η συνείδηση δεν εµφανίζει πρωτοπαθή διαταραχή στην σχιζοφρένεια. Στην κλινική εικόνα επικρατεί αµηχανία λόγω της αιφνίδιας εισβολής των ψευδαισθήσεων ή και των παραληρητικών ιδεών. Οι σχιζοφρενείς είναι συνήθως προσανατολισµένοι ως προς το χώρο, το χρόνο και τα πρόσωπα, µπορεί όµως να δίνουν λανθασµένες ή αλλόκοτες απαντήσεις σε ερωτήσεις που αφορούν τον προσανατολισµό τους. Η µνήµη είναι συνήθως ανέπαφη αν και είναι δύσκολο να πεισθεί ο ασθενής να συνεργαστεί µε τον γιατρό στις δοκιµασίες που απαιτούνται για επαρκή εξέταση της µνήµης. Συνήθως εµφανίζεται εξασθενηµένη είτε λόγω αδυναµίας συγκέντρωσης είτε λόγω παρέµβασης των παραληρητικών βιωµάτων. Η προσοχή διαταράσσεται, ως προς την οξύτητά της που είναι µειωµένη. Οι πάσχοντες από σχιζοφρένεια είναι ασθενείς χωρίς επαρκή επίγνωση του νοσηρού (εναισθησία), της φύσης και της σοβαρότητας της κατάστασής τους, ενώ η κρίση παραβλάπτεται σε άλλοτε άλλο βαθµό. Ο ασθενής δεν διαθέτει λιγότερη αξιοπιστία από όση οποιοσδήποτε άλλος νευροψυχιατρικός ασθενής, όµως λόγω της φύσης της διαταραχής, απαιτείται η επιβεβαίωση σηµαντικών πληροφοριών και από άλλες πηγές ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ Η παράξενη συµπεριφορά περιλαµβάνει: 130 Στερεοτυπίες Μανιερισµούς Ηχωπραξία Αρνητισµό Αυτόµατη υπακοή σε παραγγέλµατα Κηρώδη ευκαµψία ή ακαµψία και παράξενη στάση Σωµατικά συµπτώµατα µε υψηλότερη συχνότητα αυτών κατά την πρόδροµη φάση, όπως ίλιγγοι, αδυναµία, κεφαλαλγίες, συµπτώµατα µετατροπής. 27

35 ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Έχει αναφερθεί ότι συναντώνται συχνότερα στους ασθενείς µε σχιζοφρένεια εντοπιστικά και µη εντοπιστικά νευρολογικά σηµεία (γνωστά ως σκληρά και µαλακά σηµεία). Ελάσσονα νευρολογικά σηµεία όπως η δυσδιαδοχοκινησία, η στερεογνωσία, το σηµείο του καθρέπτη, τα αρχέγονα αντανακλαστικά και η µειωµένη επιδεξιότητα έχουν επίσης αναφερθεί και έχουν άµεση σχέση µε τη βαρύτητα της νόσου την συναισθηµατική έκπτωση και την πρόγνωση. Άλλα που έχουν αναφερθεί είναι οι µυϊκές συσπάσεις, οι στερεοτυπίες, οι µορφασµοί, η διαταραχή της λεπτής κινητικότητας και του µυϊκού τόνου και οι ανώµαλες κινήσεις. Οι ασθενείς εµφανίζουν εκτός από τα παραπάνω, διαταραχές των οµαλών κινήσεων παρακολούθησης των οφθαλ- µών ή άλλες ανώµαλες σακκαδικές κινήσεις, καθώς και αύξηση του ρυθµού µε τον οποίο ανοιγοκλείνουν τα βλέφαρα. Το τελευταίο πιστεύεται ότι αντανακλά την αυξηµένη ντοπαµινεργική δραστηριότητα του εγκεφάλου, και φαίνεται ότι υποχωρεί µε την αντιψυχωτική θεραπεία και την υποχώρηση των συµπτωµάτων 130. Εδώ θα πρέπει να αναφερθεί ότι οι διαταραχές της οµιλίας στην σχιζοφρένεια, όπως η χάλαση του συνειρµού πέραν από εκδηλώσεις διαταραχής της σκέψης µπορούν να θεωρηθούν ως µια µορφή αφασίας όπου εµπλέκεται ο επικρατών βρεγµατικός λοβός. Άλλα συµπτώµατα που µιµούνται την παθολογία του βρεγµατικού λοβού είναι η αδυναµία επιτέλεσης πράξεων (απραξία), η διαταραχή προσανατολισµού δεξιού-αριστερού και η παρουσία αδιαφορίας για την νόσο 130. ΑΥΤΟΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ Περίπου το 50% των ασθενών µε σχιζοφρένεια εµφανίζουν αυτοκτονική συµπεριφορά, ενώ το 10-15% αυτοκτονούν. Παράγοντες κινδύνου είναι η κατάθλιψη, τα αισθήµατα απόλυτου κενού, η ανάγκη απόδρασης από το ψυχικό µαρτύριο, οι προστακτικές ακουστικές ψευδαισθήσεις. Προγνωστικοί παράγοντες για ετεροκαταστροφική συµπεριφορά είναι η ύπαρξη βίαιης συµπεριφοράς, η εκφοβιστική συµπεριφορά κατά την νοσηλεία και οι ψευδαισθήσεις ή οι παραληρητικές ιδέες µε βίαιο περιεχόµενο 130,

36 ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΕΣ ΟΚΙΜΑΣΙΕΣ Η εκτελεστική ικανότητα των ασθενών στις ψυχολογικές δοκιµασίες είναι παρόµοια µε αυτή των ασθενών µε ψυχικές διαταραχές οργανικής αιτιολογίας. Αντικειµενικές δοκιµασίες της νευροψυχολογικής λειτουργίας συχνά αποκαλύπτουν παθολογικά ευρήµατα. Ενδεικτικά αναφέρονται τα εξής: αµφοτερόπλευρη δυσλειτουργία των µετωπιαίων και των κροταφικών λοβών και κυρίως διαταραχές της προσοχής, του χρόνου συγκράτησης των εννοιών και της ικανότητας επίλυσης προβληµάτων. Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι η νοηµοσύνη είναι χαµηλή κατά την έναρξη της νόσου και εξακολουθεί να εκπίπτει µε την πορεία της 130,192. ΠΟΡΕΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Η πορεία της σχιζοφρένειας διαφέρει από άτοµο σε άτοµο. Μπορεί να είναι: 1. Συνεχής 2. Επεισοδιακή χωρίς ελλείµµατα µεταξύ των επεισοδίων 3. Επεισοδιακή µε υπολειµµατικά συµπτώµατα (κυρίως αρνητικά) µεταξύ των επεισοδίων Έχει βρεθεί σε µελέτες ότι µόλις 10-20% των ασθενών µε σχιζοφρένεια παρουσιάζει ικανοποιητική έκβαση της νόσου. Περισσότερο από το 50% έχει κακή έκβαση, 20-30% είναι σε θέση να ζει ως ένα βαθµό φυσιολογική ζωή, 20-30% βιώνει µέτριας βαρύτητας συµπτώµατα, ενώ 40-60% παραµένουν σηµαντικά διαταραγµένοι για όλη τους τη ζωή. Οι πάσχοντες από σχιζοφρένεια ως οµάδα πληθυσµού ζουν 15 περίπου χρόνια λιγότερο από το γενικό πληθυσµό. Οι λόγοι είναι πολλοί: κακές συνθήκες υγιεινής, κακές συνθήκες διαβίωσης, της απαραίτητης χρόνιας χορήγησης φαρµακευτικής αγωγής και αυξηµένη πιθανότητα αυτοκαταστροφής. Αντιθέτως, στους καλούς προγνωστικούς παράγοντες ανήκουν, η πρώιµη διάγνωση, η καλή προνοσηρή λειτουργικότητα του ασθενούς, το καλό υποστηρικτικό περιβάλλον, η εύκολη πρόσβαση σε υπηρεσίες ψυχικής υγείας και η πρώιµη έναρξη φαρµακευτικής αγωγής 130,

37 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπεία της σχιζοφρένειας είναι δύσκολη καθώς χρειάζεται η συµµετοχή µιάς οµάδας επαγγελµατιών υγείας, καθώς και νοσοκοµειακή και εξωνοσοκοµειακή φροντίδα. Τα αντιψυχωτικά φάρµακα αποτελούν το κύριο θεραπευτικό όπλο κατά της σχιζοφρένειας, ενώ τα τελευταία θα πρέπει να συνδυάζονται µε ψυχοκοινωνικές παρεµβάσεις ενισχύοντας έτσι την κλινική βελτίωση 130,192. Στα αντιψυχωτικά φάρµακα περιλαµβάνονται δύο µεγάλες κατηγορίες: τα κλασικά και τα άτυπα αντιψυχωτικά 65,114,191. Στα κλασικά ανήκει η αλοπεριδόλη, η οποία είνάι ανταγωνιστής των υποδοχέων της ντοπαµίνης, αποτελεσµατική στην θεραπεία της σχιζοφρένειας αλλά µε δύο βασικά µειονεκτήµατα. Πρώτον, µικρή αναλογία ασθενών, περίπου 25% ωφελείται αρκετά. εύτερον, η ύπαρξη σοβαρών και ενοχλητικών παρενεργειών όπως η ακαθισία, η όψιµη δυσκινησία, τα παρκινσονικά συµπτώµατα και το κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο. Από την µεγάλη οµάδα των άτυπων αντιψυχωτικών αναφέρονται χαρακτηριστικά τα παρακάτω 65 : Η κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωτικός παράγοντας που αλληλεπιδρά µε ένα ευρύ φάσµα νευροδιαβιβαστών υποδοχέων. Εµφανίζει συγγένεια µε τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5ΗΤ 2 ) στον εγκέφαλο και τους υποδοχείς D 1 και D 2 της ντοπαµίνης. Εµφανίζει υψηλή συγγένεια προς τους ισταµινικούς και α 1 αδρενεργικούς υποδοχείς µικρότερη συγγένεια προς τους α 2, όχι όµως µε µουσκαρινικούς, χολινεργικούς ή υποδοχείς βενζοδιαζεπινών. Η ρισπεριδόνη είναι αντιψυχωτικός παράγοντας µε σηµαντική ανταγωνιστική δράση, τόσο στους D 2 όσο και στους 5ΗΤ 2 υποδοχείς. Η κλοζαπίνη είναι ασθενής ανταγωνιστής των D 2 και ισχυρός ανταγωνιστής των D 4 όπως και την σεροτονινεργικών υποδοχέων. Η ζιπρασιδόνη έχει υψηλή συγγένεια προς τους D 2 και υψηλότερη συγγένεια µε τους 5ΗΤ 2Α. Επίσης αλληλεπιδρά µε τους 5ΗΤ 2C, 5ΗΤ 1D και 5ΗΤ 1Α, και εµφανίζει µέτριου βαθµού συγγένεια προς τους Η 1 και του α 1 υποδοχείς της ισταµίνης ενώ η συγγένεια µε τους Μ 1 υποδοχείς είναι αµελητέα. Η αριπιπραζόλη είναι µερικός αγωνιστής του υποδοχέα D 2 και 5ΗΤ 1Α και ανταγωνιστής του 5ΗΤ 2. Παρουσιάζει υψηλή συγγένεια µε τους D 2 και D 3 καθώς και 5ΗΤ 1Α, και 5ΗΤ 2Α και µέτρια συγγένεια µε τους D 4, 5ΗΤ 2C και 5ΗΤ 7 καθώς και µε τους α 1 αδρενεργικούς και Η 1 ισταµινικούς υποδοχείς. Η αµισουλπρίδη συνδέεται εκλεκτικά µε υψηλή συγγένεια µε τους D 2 και D 3 ενώ στερείται συγγένειας µε τους D 1, D 4, D 5 υποδοχείς. 30

38 Η ολανζαπίνη είναι ισχυρός ανταγωνιστής των 5ΗΤ 2Α, D 1, D 2, D 3, α 1 αδρενενεργικών Μ 1, Μ 2, Μ 3, Μ 4, Μ 5 µουσκαρινικών και Η 1 υποδοχέων. Το 85% απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα και το 40% περίπου απενεργοποιείται κατά τον πρώτης διέλευσης, ηπατικό µεταβολισµό. Τα συµπληρωµατικά φάρµακα για τα οποία υπάρχουν τα περισσότερα θετικά δεδοµένα είναι το λίθιο, τα αντιεπιληπτικά καρβαµαζεπίνη και βαλπροϊκό καθώς και οι βενζοδιαζεπίνες. Επίσης συµπληρωµατικά στη φαρµακοθεραπεία χρησιµοποιούνται µια σειρά παρεµβάσεων όπως η ψυχοεκπαίδευση, η υποστηρικτική ψυχοθεραπεία, η ψυχοδυναµική, η γνωσιακή, η γνωσιακή συµπεριφορική, η οµαδική και η θεραπεία οικογένειας. Τέλος, θα πρέπει να τονιστεί πόσο σηµαντική για την καλή πορεία, πρόγνωση και θεραπεία είναι η διατήρηση καλής θεραπευτικής σχέσης ιατρού-ασθενούς 30,65, 105,126,149,163. Η ηλεκτροσπασµοθεραπεία, χρησιµοποιείται ως θεραπεία αν και είναι πολύ λιγότερο αποτελεσµατική από τα αντιψυχωτικά. Ενδείκνυται σε κατατονικούς ασθενείς και σε ασθενείς που για κάποιο λόγο δεν µπορούν να πάρουν αντιψυχωτικά 130,178. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Οι κύριες περιοχές του εγκεφάλου που δυσλειτουργούν στη σχιζοφρένεια είναι: ο µετωπιαίος λοβός, υπεύθυνος κυρίως για την προσωπικότητα, την µνήµη, την κρίση, τις συγκινήσεις, την δηµιουργία πράξεων και σκέψεων για το άµεσο ή το απώτερο µέλλον, ο θάλαµος ως κέντρο ολοκλήρωσης, το εγκεφαλικό στέλεχος λόγω του ότι περιλαµβάνει τους ανιόντες αµινεργικούς νευρώνες και τέλος το µεταιχµιακό σύστηµα 7,130. Η απεικόνιση του εγκεφάλου σε σχιζοφρενείς έχει δώσει µέχρι σήµερα ποικίλία ευρηµάτων. Αναφορικά µε τις δοµικές απεικονιστικές µεθόδους (CT και MRI) αδρές ανωµαλίες έχουν διαπιστωθεί µετωποκροταφικά στην περιοχή του ιπποκάµπου, µεγέθυνση του κερκοφόρου πυρήνα, διεύρυνση των πλαγίων κοιλιών και της τρίτης κοιλίας σε ποσοστό 10-15%. Τα πλέον πιστοποιηµένα ευρήµατα είναι η σµίκρυνση του θαλάµου, οι ανωµαλίες στο σχήµα του µεσολοβίου και την παρεγκεφαλίδα, η µείωση του όγκου του εγκεφάλου, και η διεύρυνση των κοιλιών. Ως προς τις λειτουργικές απεικονιστικές µεθόδους (MRS, PET, SPECT, fmri) προκύπτουν τα εξής: 31

39 µειωµένη αιµάτωση και µειωµένος µεταβολισµός στον προµετωπιαίο λοβό που υποδεικνύουν µειωµένη λειτουργικότητα κατά την διάρκεια προκλητών ψυχολογικών δοκιµασιών αλλοίωση της ασυµµετρίας των δύο ηµισφαιρίων ιδιαίτερα στο µετωπιαίο, βρεγµατικό και τον κροταφικό λοβό µείωση του αριθµού των πυρήνων του θαλάµου, λειτουργικά ελλείµατα και αύξηση νευρώνων στα βασικά γάγγλια αύξηση του µεταβολισµού και της αιµατικής ροής στις αριστερές κροταφικές περιοχές µείωση του όγκου και µειωµένη λειτουργικότητα του ιπποκάµπου, και άλλων δοµών του µεταιχµιακού συστήµατος 13,26,95,107,192,211,236.. Αξονική Τοµογραφία (CT): Χρησιµοποιήθηκε σε οµάδες ασθενών και για πρώτη φορά αποκαλύφθηκε πως η σχιζοφρένεια είναι νόσος του εγκεφάλου. Έχει δειχτεί συστηµατικά ότι στους ασθενείς υπάρχει διεύρυνση των πλαγίων κοιλιών και της 3 ης κοιλίας καθώς και κάποιου βαθµού µείωση του όγκου του φλοιού. Εάν αυτή η µείωση οφείλεται σε ανώµαλη ανάπτυξη ή σε εκφύλιση, παραµένει αναπάντητο ερώτηµα. Έχει επίσης βρεθεί ανώµαλη ηµισφαιρική ασυµµετρία, µειωµένος όγκος παρεγκεφαλίδας και µεταβολές της πυκνότητας του εγκεφάλου 130,147. Μαγνητική Τοµογραφία (MRI): Αρχικά χρησιµοποιήθηκε για τον έλεγχο των ευρηµάτων µε την CT και στη συνέχεια στην διεύρυνση των γνώσεών µας ως προς την παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας 16,130,192 (Εικόνα 2). Μαγνητική Φασµατοσκοπία εξ Αντηχήσεως (MRS): Είναι τεχνική που επιτρέπει τη µέτρηση των συγκεντρώσεων ειδικών µορίων όπως τις τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) στον εγκέφαλο. Σε µία µελέτη που χρησιµοποιήθηκε για την απεικόνιση του ραχιοπλάγιου προµετωπιαίου φλοιού έδειξε υποδραστηριότητα αυτής της περιοχής κάτι που συµφωνεί και µε τα ευρήµατα από µελέτες ΡΕΤ. Ως τεχνική είναι ακόµα στα πρώτα βήµατα της ανάπτυξής της 130,147,192. Η επεξεργασία και η ερµηνεία αυτών των ευρηµάτων δεν είναι εύκολη όµως µελλοντικά αναµένεται να αποτελέσουν µέρος των διαγνωστικών κριτηρίων και του θεραπευτικού σχεδιασµού. Τοµογραφία Εκποµπής Ποζιτρονίων (ΡΕΤ): Ελάχιστα συµπεράσµατα εξάγονται προς το παρόν. Στις περισσότερες µελέτες έχουν µετρηθεί είτε η κατανάλωση της γλυκόζης, είτε η αιµατική ροή του εγκεφάλου έχει βρεθεί υποδραστηριότητα στους µετωπιαίους λοβούς, διαταραχή ενεργοποίησης ορισµένων περιοχών του εγκεφάλου µε την χρησιµοποίηση ψυχολογικών δοκιµασιών και υπερδραστηριότητα στα βασικά γάγγλια σε σχέση µε το φλοιό. Στις περισσότερες µελέτες η µέτρηση της αιµατικής ροής υπολογίζεται µε ΡΕΤ, SPECT ή µε rcbf 205. Πρόσφατες µελέτες µε 32

40 ΜΤR (Magnetization Transfer Imaging), µία τεχνική που είναι ευαίσθητη στη µυελίνη και τις αλλαγές των αξόνων δείχνει αντικρουόµενα αποτελέσµατα σε µελέτες ασθενών 22,147. Εικόνα 2: Από την µελέτη αναδείχθηκε πως όλοι οι πάσχοντες είχαν διευρυµένες κοιλίες. Από την MRI έχουν αποκαλυφθεί στοιχεία όσον αφορά τον όγκο του συµπλέγµατος ιππόκαµπος-αµυγδαλή και της παραϊπποκάµπειας έλικας που βρίσκεται µειωµένος στους σχιζοφρενείς, κάτι που βρέθηκε µόνο για το αριστερό ηµισφαίριο σε κάποιες µελέτες µε αντικρουόµενα ωστόσο αποτελέσµατα 129 Άλλες µελέτες αναφέρουν, µία ανωµαλία, αποτέλεσµα µη φυσιολογικής συνοχής ή οργάνωσης των ιχνών από ίνες (fiber tracts) ενώ σε άλλες η σχιζοφρένεια θεωρείται αποτέλεσµα µυελικής ή αξονικής δυσλειτουργίας 22,147. Μείωση της διαχύσεως της ανισοτροπίας φαίνεται σε µια άλλη µελέτη σε πολλαπλές περιοχές του εγκεφάλου συµπεριλαµβανοµένης και της ψαλίδας του εγκεφάλου, στο προσαγώγιο του µετωπιαίου λοβού, άνω µετωποϊνιακή δεσµίδα, έσω κάψα, δεξιά κατώτερη µετωποϊνιακή δεσµίδα και στην αριστερά τοξοειδής δεσµίδα 147. Συνάγεται λοιπόν από τις µελέτες µε τις παραπάνω απεικονιστικές µεθόδους, πώς ασθενείς µε σχιζοφρένεια έχουν µία ή περισσότερες από τέσσερεις µείζονες 33

41 ανατοµικές διαταραχές 16,128,130,192. Πρώτον, στην αρχή της νόσου φαίνεται να υπάρχει µία διαταραχή στην αιµατική ροή στον αριστερό λοβό και την ωχρά σφαίρα. το µικρότερο και εσωτερικό τµήµα του φακοειδούς πυρήνα του εγκεφάλου 128. Απεικονίζεται µία διαταραχή στο σύστηµα που συνδέει τα βασικά γάγγλια µε τον µετωπιαίο λοβό. εύτερον, φαίνεται να υπάρχει µια διαταραχή στην αιµατική ροή (υποδραστηριότητα) σε αυτούς καθ εαυτούς τους µετωπιαίους λοβούς. Φαίνεται να µην αυξάνεται κατά την διάρκεια των δοκιµασιών της ενεργού µνήµης (working memory) και της οκιµασίας επιλογής καρτών Wisconsin όπως συµβαίνει στους υγιείς µάρτυρες 96,187,200. Τρίτον, φαίνεται ότι ο φλοιός του µέσου κροταφικού λοβού (medial temporal lobe) είναι πιο λεπτός και ο ιππόκαµπος πιο µικρός στο µέγεθος κυρίως στα αριστερά, το οποίο επηρεάζει τη µνήµη, και τέταρτον φαίνεται να υπάρχει υπερδραστηριότητα της αιµατικής ροής στα βασικά γάγγλια, σε σχέση µε το φλοιό (Εικόνα 3). Οι ασθενείς µε τα παραπάνω ευρήµατα είχαν ιστορικό µακράς πρόδροµης περιόδου συµπτωµάτων και φτωχής κοινωνικής λειτουργικότητας πριν την ψυχωτική φάση, κάτι που συνηγορεί υπέρ της άποψης ότι η νόσος ξεκινά νωρίς. Το ερώτηµα που τίθεται είναι: Ποια είναι η σχέση αυτών των ανατοµικών δυσλειτουργιών µε το γενετικό υπόστρωµα; Σε µία µελέτη ΜΖ διδύµων από τους οποίους ο ένας έπασχε από σχιζοφρένεια, παρατηρήθηκαν στον τελευταίο πολλαπλές ανατοµικές δυσλειτουργίες στον ιππόκαµπο, τον προµετωπιαίο λοβό και την ωχρά σφαίρα που φαίνεται να είναι µέρος ενός γνωσιακού συστήµατος που σχετίζεται µε τη νόσο, και κυρίως µε τα αρνητικά συµπτώµατα αυτής 53,128. Εικόνα 3: Εµφανίζονται περιοχές του εγκεφάλου που έχουν µεγαλύτερη δραστηριότητα στους µάρτυρες σε σχέση µε τους εγκεφάλους σχιζοφρενών ασθενών κατά την διάρκεια δοκιµασίας ενεργού µνήµης 22,96,187 34

42 ΗΛΕΚΤΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η ηλεκτροφυσιολογική διερεύνηση της σχιζοφρένειας αφορά κυρίως στη µελέτη του ηλεκτροεγκεφαλογραφήµατος (ΗΕΓ), των προκλητών δυναµικών, της ηλεκτροδερµατικής αντίδρασης, και του ηλεκτροφθαλµολογραφήµατος και του ιακρανιακού Μαγνητικού Ερεθισµού (TMS). Έχουν διαπιστωθεί διαφόρου τύπου ΗΕΓανωµαλίες κυρίως αριστερά 211 (µείωση της α-δραστηριότητας, αύξηση των θ- και δ- δραστηριοτήτων, αύξηση της επιληπτοειδούς δραστηριότητας). Τα προκλητά εγκεφαλικά δυναµικά έδειξαν κυρίως µεταβολές τόσο των πρώιµων όσο και των όψιµων κυµατοµορφών κατά την διάρκεια παρουσίασης ερεθισµάτων. Η γενική εκτίµηση είναι ότι στη σχιζοφρένεια, µετά από µία αυξηµένη αρχική κινητοποίηση, ακολουθεί προοδευτική µείωση της ικανότητας επεξεργασίας των ερεθισµάτων. Η ηλεκτροδερµατική αντίδραση βρέθηκε εξαιρετικά µειωµένη ή/και απούσα σε σηµαντικό αριθµό σχιζοφρενών σε σύγκριση µε µάρτυρες, καθώς και στους πρώτου βαθµού συγγενείς, ασθενών µε σχιζοφρένεια 123. Νευροψυχολογικά δεδοµένα δείχνουν ότι οι σχιζοφρενείς παρουσιάζουν διαταραχή ως προς την γενικότερη επεξεργασία πληροφοριών καθώς και ελλειµατική λειτουργικότητα αναφορικά µε τους µετωπιαίους λοβούς και το βρεγµατικό λοβό δεξιά 93,123,192. ΙΑΚΡΑΝΙΑΚΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΙΕΓΕΡΣΗ (TMS) Ο ιακρανιακός Μαγνητικός Ερεθισµός είναι µία µη παρεµβατική διαδικασία, η οποία αφορά τη διέγερση του κινητικού οπτικού ή άλλων τµηµάτων φλοιού του εγκεφάλου, µε µαγνητικά πεδία. Η ιακρανιακή Μαγνητική ιέγερση (TMS), έχει αναδειχθεί χρήσιµο εργαλείο τόσο στη βασική έρευνα του εγκεφάλου όπου ερευνώνται φυσιολογικές διαδικασίες του κεντρικού νευρικού συστήµατος σε ένα πλήθος νευροψυχιατρικών διαταραχών, όσο και σε κλινικό επίπεδο 1,40,75,93,115,126,157,186,190,209. Η TMS διαφοροποιείται έναντι άλλων εργαλείων νευροαπεικόνισης λόγω της ικανότητάς της να ενεργοποιεί νευρώνες σε επιλεγµένες φλοιϊκές περιοχές 34,37,190. Έχει χρησιµοποιηθεί ευρέως σε έρευνες που έχουν σχέση µε τις ανώτερες εγκεφαλικές λειτουργίες κυρίως τη γλώσσα και τη µνήµη, ενώ έχει χρησιµοποιηθεί και στην νευροψυχοφαρµακολογία 101,118,226, στη θεραπεία της κατάθλιψης 1,31,89,91,142,175,184,215, και σαν εξέταση ρουτίνας στην αξιολόγηση του κεντρικού και περιφερικού κινητικού 35

43 συστήµατος καθώς και για τη διερεύνηση παθήσεων του νευρικού συστήµατος (σκλήρυνση κατά πλάκας) 15,58,77,90,113,119,169,219,227,237,244. Η ΤMS χρησιµοποιείται από 20ετίας. Τα πλεονεκτήµατά της είναι ότι προσφέρει την εκλεκτική ενεργοποίηση ανώτερων γνωστικών διεργασιών του ανθρώπου µέσα σε ένα περιορισµένο παράθυρο χρόνου και χώρου (Εικόνες 4, 5, 6 και 7). Εικόνα 4: Sylvanus P Thompson και η προσπάθεια του να παράγει φωσφορισµό µέσω µαγνητικού ερεθισµού (1910) 220 Εικόνα 5: O AT Barker µε τον µαγνητικό διακρανιακό διεγέρτη (1985) που έθεσε τις βάσεις για χρήση του TMS 18 36

44 Υπάρχουν δύο ειδών συσκευές διακρανιακής µαγνητικής διέγερσης. Το stms που δίνει µονούς ή κατά ζεύγη ερεθισµούς µη ρυθµικούς και όχι περισσότερο από έναν κάθε λίγα δευτερόλεπτα 39,88. Αυτό το µοντέλο µαγνητικής διέγερσης συνήθως χρησιµοποιείται για έρευνα ή διαγνωστικές διαδικασίες. Από διάφορες µελέτες που έγιναν σε ανθρώπους βγήκε το συµπέρασµα ότι ο stms µπορεί να χρησιµοποιηθεί µε ασφάλεια στους ανθρώπους, χωρίς καρδιολογικά προβλήµατα, προβλήµατα ακοής, επιληψία ή ιστορικό κεφαλαλγίας. Εικόνα 6: Πατέντα του Adrian Pollacsek και Berthold Beer (1903) ενός µαγνητικού πεδίου για χρήση στην θεραπεία νευρώσεων και κατάθλιψης 92 Tο rtms φαίνεται να παρουσιάζει περισσότερες επιπλοκές όταν χρησιµοποιείται πάντα σε υγιείς εθελοντές κυρίως σε ερεθισµό κινητικού φλοιού και όχι τόσο προµετωπιαίου ερεθισµού. Αυτοί που θα πρέπει να εξαιρούνται από διαδικασίες είτε ερευνητικές, είτε διαγνωστικές, είτε θεραπευτικές είναι οι εξής 87,99,119,124,155, 175,179,181,182,198,233, Άτοµα µε εγκεφαλοπάθειες (ΑΕΕ, όγκοι, λοιµώξεις ΚΝΣ, επιληψία) ή τραύµα που µπορεί να οδηγήσει σε επιληπτογένεση. 37

45 2. Άτοµα που έχουν συγγενείς Α βαθµού µε ιστορικό επιληψίας 3. Άτοµα σε χρήση αλκοόλ ή ουσιών που προάγουν την επιληπτογένεση όπως η κοκαϊνη 4. Άτοµα µε καρδιολογικές παθήσεις ή µε αυξηµένη ενδοκράνια πίεση 5. Κύηση, παιδιά Εικόνα 7: Ένα τυπικό κυκλικό διάγραµµα µαγνητικής διέγερσης 38 Η εξέταση µε TMS δεν είναι επώδυνη. εν υπάρχουν σοβαρές παρενέργειες. Έχει αναφερθεί σε ποσοστό 5-10% κεφαλαλγία ή αυχεναλγία που υποχωρεί σε απλά αναλγητικά καθώς και παροδικές εµβοές των ώτων λόγω του ακουστικού ουδού, διάρκειας 30 έως 120 λεπτών, σε ένα ποσοστό 10%. Προληπτικά χρησιµοποιείται προστασία των ώτων. Επιληπτικές κρίσεις δεν έχουν αναφερθεί µε τον µαγνητικό ερεθισµό µικρής συχνότητας διέγερσης (0,3 Ηz) ενώ πρέπει να σηµειωθεί ότι η πλειοψηφία των παρενεργειών αναφέρεται σε µηχάνηµα µε δυνατότητα εκφόρτισης 30 Ηz 92,176. Πιο συγκεκριµένες µελέτες µε συχνότητα ερεθισµών 1 Ηz ή λιγότερο (στην παρούσα µελέτη η συχνότητα θα είναι 0,3 Ηz) δείχνουν ότι η τεχνική είναι ασφαλής και δεν ενοχλεί τον εξεταζόµενο. Μια σειρά από µελέτες 87,119,124,155,175,181,198,234 έχουν ελέγξει την επίδραση του µαγνητικού ερεθισµού στη µνήµη, στις νευροορµονολικές παραµέτρους και το ηλεκτροεγκεφαλογράφηµα, όπου δεν διαπιστώθηκαν αξιοση- µείωτες αλλαγές. Μαγνητικός ερεθισµός µεγάλης συχνότητας (20-30 Ηz) έχει προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις σε µεµονωµένα περιστατικά που έπασχαν από επιληψία αλλά όχι σε υγιείς µάρτυρες. Εδώ πρέπει να επισηµάνουµε ότι το µηχάνηµα µαγνητικού ερεθισµού που διαθέτουµε στο νευροφυσιολογικό εργαστήριο (Magstim 38

46 200) λόγω προδιαγραφών δεν µπορεί να εκφορτίζει µε συχνότητα µεγαλύτερη των 0,3 Ηz. Όταν πρωτοεµφανίστηκε στις αρχές του 1980 ο ηλεκτρικός ερεθισµός (TC) ήταν επώδυνος και εµπεριείχε µεταδιδόµενα µικρής διάρκειας αλλά υψηλής συχνότητας ερεθίσµατα στο κρανίο και έτσι δεν ήταν χρήσιµο για κλινική χρήση σε µη αναίσθητους ασθενείς. Το 1985 ο Baker και οι συνεργάτες του εισήγαγαν το διακρανιακό µαγνητικό ερεθισµό. Σε αυτή την τεχνική µία µεγάλη ισχύ αποδεσµεύεται από ένα πηνίο στην περιοχή που το πηνίο τοποθετείτε αλλά και περιφερειακά του πηνίου δηµιουργώντας ένα µαγνητικό πεδίο που αυξάνει την ηλεκτρική ισχύ στον εγκέφαλο. Η κατεύθυνση την οποία καταλαµβάνει αυτή η ισχύς είναι αντίθετη από την τοποθέτηση του πηνίου. Εξαιτίας του ότι το µαγνητικό πεδίο διαπερνά το κρανίο µε µικρή µείωση της επαγόµενης ισχύος στους ενδοσπλαχνικούς ιστούς, το TMS διεγείρει τον εγκεφαλικό φλοιό από απόσταση. Έτσι η προαγωγή του ΤC σε TMS οδήγησε σε πιο πρακτικές χρήσεις τόσο σε θεραπευτικό όσο και διαγνωστικό επίπεδο 34,37,53,90,92 (Εικόνες 8 και 9). Εικόνα 8:Μαγνητικό πεδίο που παράγεται από ένα σχήµατος 8 πηνίο TMS 37 39

47 Εικόνα 9: Α Εικόνα εγκεφάλου µε το TMS πηνίο να τοποθετείται στον κινητικό φλοιό Β Μετάδοση του πεδίου όπως φαίνεται απεικονιστικά και διαγραµµατικά. Θα πρέπει να επισηµανθεί πως η δύναµη του πεδίου πέφτει καθώς η απόσταση από το πηνίο µεγαλώνει 34 Το TMS ξεκινάει µε την παραγωγή ηλεκτρικής ισχύος στο πηνίο, την παραγωγή µαγνητικού πεδίου γύρω από το πηνίο και την επαγωγή ηλεκτρικής ισχύος στους ιστούς που βρίσκονται κοντά στο πηνίο όπως ο εγκέφαλος. Αυτή η διαδικασία στην συνέχεια παράγει ένα ενεργές δυναµικό ή αλλαγές στους νευρικούς ιστούς κάτω από το κρανίο. Το πεδίο είναι συνεχώς µεταβαλόµενο 90. Ο ιστός που ερεθίζεται από το πηνίο έχει ηµισφαιρικό σχήµα. Το επαγόµενο ηλεκτρικό ρεύµα κινείται αντίθετα από το ρεύµα του µαγνητικού πεδίου (Εικόνα 10). Η χρήση της διακρανιακής µαγνητικής διέγερσης στην ψυχιατρική και τις νευροεπιστήµες είναι γνωστή τα τελευταία έτη (Εικόνα 11). Σαν εργαλείο έρευνας χρησιµοποιείται και σε φυσιολογικούς αλλά και παθολογικούς εγκεφάλους ανθρώπων. Με διάφορες µεθόδους προάγονται ευρήµατα 92,241. Συγκεκριµένα: Φλοϊκός ερεθισµός λόγω των µετρήσιµων αλλαγών σε µιά σειρά µεταβλητών που δίνει ο ερεθισµός του κινητικού φλοιού Ουδός απάντησης (response threshold). Όταν ένα ερέθισµα ερεθίσει τον κινητικό φλοιό θα παραχθεί ένα κινητικό προκλητό δυναµικό (ΜΕΡ) στο µυ που αντιστοιχεί στην ανάλογη περιοχή του εγκεφάλου και το δυνα- µικό αυτό µπορεί να µετρηθεί µε EMG. Η ένταση που χρειάζεται για να παραχθεί απάντηση ονοµάζεται κινητικός ουδός και παραµένει συνεχής 40

48 ανάµεσα στους συµµετέχοντες, µε µικρές διαφοροποιήσεις ανάµεσα στα ηµισφαίρια. Φαίνεται να επηρεάζεται από τονικές µυικές συσπάσεις και να αλλάζει από ουσίες που επηρεάζουν τα ιόντα των µεµβρανών και σε υγιείς πληθυσµούς και σε ασθενείς π.χ. πάσχοντες από επιληψία. Φαίνεται να υπάρχουν ευρήµατα διαταραχών του κινητικού ουδού στην σχιζοφρένεια και την κατάθλιψη 1,77,157. Παρατηρήθηκε πως ο κινητικός ουδός διαφέρει από άτοµο σε άτοµο κάτι που οδηγεί στην σκέψη της εγκεφαλικής ποικιλοµορφίας. Εικόνα 10: Στάδια που συµµετέχουν στην διακρανιακή µαγνητική διέγερση. 1) ΤΜS διεγέρτης (συσκευή), 2) πηνίο, 3) in vivo µαγνητικό πεδίο όπως δηµιουργείται από το πηνίο, 4) Νευρώνες, 5) FMRI στην οποία διακρίνεται δραστηριότητα 90 Μέγεθος προκλητού δυναµικού (ΜΕΡ). Το µέγεθος των ΜΕΡ που παράγεται από ένα ερέθισµα εξαρτάται από την ένταση του ερεθίσµατος (θετική συσχέτιση), δηλαδή το ΜΕΡ αυξάνει µε το να αυξάνει η ένταση του ερεθίσµατος. Η αναλογία αυτή δεν παραµένει σταθερή γιατί σε κάποιο επίπεδο έντασης ερεθισµού το µέγεθος του ΜΕΡ φθάνει σε plateau, ενώ σε µία µειοψηφία ατόµων συνεχίζει να υπάρχει αύξηση του µεγέθους ΜΕΡ. Για το λόγο αυτό, το απόλυτο µέγεθος του ΜΕΡ ποικίλει αρκετά ανάµεσα σε υγιή άτοµα και δεν έχει ικανοποιητική αξιοπιστία ως χαρακτηριστικό, ειδικά όταν µετράται µόνο µία φορά 60,77. 41

49 Εικόνα 11: Τοποθέτηση πηνίου rtms στη θέση που χαρτογραφούνται οι ακουστικές ψευδαισθήσεις, κοντά στην περιοχή Werniche 113 Ανερέθιστη περίοδος: όταν ένα ΜΕΡ παράγεται κατά την διάρκεια µιας τονικής µυικής σύσπασης ακολουθείται από µια περίοδο παύσης κάθε ηλεκτροµυογραφικής δραστηριότητας (Εικόνα 12). Αυτή η SP µπορεί επίσης να παραχθεί από ένα ερέθισµα κάτω από τον κινητικό ουδό που επάγει ένα ΜΕΡ γι αυτό φαίνεται να µην εξαρτάται άµεσα από την παρουσία αυτού του ΜΕΡ 43,62,139,170. Η διάρκεια της SP φαίνεται να είναι εξαρτώµενη από τα GABAεργικά κυκλώµατα. Υπάρχουν στοιχεία ότι η αρχική και η τελική φάση της SP εξαρτάται και επηρεάζεται από διαφορετικούς µηχανισµούς µε την τελική φάση να εξαρτάται από G 1 πρωτεϊνες και την σύνδεσή τους από GABA B υποδοχείς, και την αρχική φάση να συνδέεται δυναµικά µε νωτιαίες περιοχές 28,146,148,245. Τα χαρακτηριστικά και η διάρκεια της SP αποτελούν επίκεντρο ερευνών. Υπάρχουν ενδείξεις ότι αλλάζουν στην σχιζοφρένεια 61,190, στο σύνδροµο Tourrette 244, στην κατάθλιψη 215 και σε ένα πλήθος νευρολογικών διαταραχών όπως η νόσος Parkinson 62,227, πιθανότατα αντανακλώντας έµµεσα ή άµεσα αλλαγές στα ανασταλτικά µονοπάτια αυτών των διαταραχών. 42

50 Εικόνα 12: Μετά από ένα κινητικό προκλητό δυναµικό ακολουθεί περίοδος ΗΜΓ (ηλεκτροµυογραφικής) παύσης 77,170 Απάντηση στο ζεύγος παλµών ΤΜS (pptms). Αυτό χαρακτηρίζεται από το σύγχρονο ερέθισµα υπερουδικό και υποουδικό που παράγεται από το ίδιο πηνίο. Η απάντηση σε αυτό το ζεύγος ερεθίσµατος µπορεί να είναι ευόδωση ή αναστολή που εξαρτάται από το ενδοερεθισµαταγωγό διάστηµα (ISI). Αναστολή συµβαίνει σε µικρό 1-6 ms διάστηµα (ISI) καθώς και σε µικρό διάστηµα ms ενώ ευόδωση σε διαστήµατα από 8-20 ms. Και τα δύο φαίνεται να καθορίζονται από GABAεργικά µονοπάτια. εν έχει βρεθεί άµεση σχέση της SP και του ISI 101,148,245 (Εικόνα 13) Έχουν ωστόσο χρησιµοποιηθεί στην έρευνα για να ανακαλύψουν συγκεκριµένα ελλείµµατα της εγκεφαλικής λειτουργίας σε παθήσεις όπως σχιζοφρένεια 61,75, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή 101, σύνδροµο Tourette 244 και επιληψία 237. Φαίνεται τέλος, τα συµπεράσµατα που λαµβάνει κανείς από το pptms να επηρεάζονται από φάρµακα µε GABAεργικά, ντοπαµινεργικά και γλουταµινεργικά χαρακτηριστικά. Αλληλεπίδραση Ι κυµάτων (υπόθεση D-I κυµάτων). Η πρώτη καθοδική οµοβροντία (µειωµένης έντασης ερέθισµα) παράγεται από άµεσο νευρωνικό ερέθισµα (Direct-wave) (D-waves), και αυτό ακολουθείται από κύµατα δράσης που παράγονται έµεσα, διάµεσου ερεθίσµατος των φλοιϊκών ενδονευρώνων (αυξηµένης έντασης ερέθισµα Intiret-wave), (I-waves) και αριθµούνται ανάλογα µε την σειρά εµφά- 43

51 νισης, Η συχνότητά τους είναι µετρονοµική. Είναι υψήσυχνες εκφορτίσεις. Έχει φανεί ότι η παραγωγή των Ι-κυµάτων εξαρτάται από GABAεργικά µονοπάτια και µπορεί να επηρεαστεί από φάρµακα µε GABAεργική δραστηριότητα 246,247. Φλοιϊκή συνδεσιµότητα. Πολλές τεχνικές επιτρέπουν την χρήση του TMS στη µελέτη της συνδεσιµότητας µεταξύ της φλοιϊκής και της εν τω βάθει περιοχής των βασικών γαγγλίων 246,247. Εικόνα 13: Παραδείγµατα από ίχνη που παράγονται ως απάντηση σε ζεύγος παλµών. Ίχνος Α: ως απάντηση σε µονό ερέθισµα. Ίχνος Β: δείχνει την απάντηση σε ζεύγος ερεθίσµατος µε 1ms. Ίχνος C: δείχνει την απάντηση σε ζεύγος ερεθισµάτων µε 15 ms ερεθισµατογόνο διάστηµα 148. Φλοιϊκή πλαστικότητα. Ένας αριθµός τεχνικών TMS µπορεί να χρησιµοποιηθεί στη µελέτη της φλοιϊκής πλαστικότητας σε ζώα και ανθρώπους. Η πλαστικότητα ορίζεται σαν η οδός µέσω της οποίας ο εγκέφαλος αντιδρά σε ένα επαναλαµβανόµενο ερέθισµα και µπορεί να είναι το αποτέλεσµα συναπτικών και κυτταρικών αλλαγών. Πολλές είναι οι τεχνικές µέσω TMS που µπορούν να χρησιµοποιηθούν. Πρώτον το TMS χρησι- µοποιήθηκε για την χαρτογράφηση της κινητικής περιοχής που ενεργοποιήθηκε κατά την δράση συγκεκριµένου µυ, και έπειτα µελετήθηκαν οι αλλαγές σ αυτήν την χαρτογραφηµένη περιοχή π.χ. µε άσκηση ή κίνηση 45,50,63,159,185,230. Έχουν επίσης µε αυτόν τον τρόπο µελετηθεί διαδικασίες µάθησης καθώς και η αναπλήρωση από ΑΕΕ διά µέσω αναπτυσσόµενης πλαστικότητας. Η επαγωγή των αλλαγών δια µέσου φλοιϊκής πλαστικότητας µπορούν να µελετηθούν χρησιµοποιώντας rtms. Σε αυτές τις µελέτες παράγεται δια µέσου ερεθίσµατος 0,3-1 Ηz για 15 λεπτά µια µείωση στο µέγεθος των προκλητών κινητικών δυναµικών. εν είναι γνωστό πως οι αλλαγές αυτές σχετίζονται µε της αλλαγές πλαστικότητας στην συναπτική δραστηριότητα που καταγράφεται σε πειράµατα στο κυτταρικό επίπεδο, και παραµένει να βρεθεί η απάντηση 141,161,231,

52 Γνωστικές Λειτουργίες: Μπορεί επίσης το TMS να χρησιµοποιηθεί για να εξερευνηθούν φυσιολογικές και παθολογικές γνωστικές λειτουργίες που µπορεί το ίδιο το TMS να προάγει και σχετίζεται µε την ένταση και την πλευρά του ερεθίσµατος 233. Μελέτες του µετωπιαίου φλοιού εµπεριέχουν µεγάλη ποικιλία διαταραχών µνήµης και ανάκλησης. Άλλες προµετωπιαίου φλοιού µελέτες εστιάζονται στις κινητικές επιδράσεις µετά από ερεθισµό 94,99,182 της κινητικής περιοχής. Μελέτες του κροταφικού λοβού εστιάζονται στην γλώσσα και στην ανάκληση ονοµάτων και ιστοριών 223,233. Μελέτες βρεγµατικού λοβού εντοπίζονται στις οπτικές διαδικασίες 15,182. Μελέτες στην περιοχή του Broca χρησιµοποιήθηκαν για να µελετήσουν τις λειτουργίες του λόγου και της γλώσσας 124,181. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΤΜS Σε αυτές τις προσπάθειες τα πράγµατα περιπλέκονται εξαιτίας πολλών παραγόντων όπως: η οµάδα που διαλέγει κανείς να θεραπεύσει, η προηγούµενη απάντηση σε θεραπευτικό σχήµα, τα προηγούµενα θεραπευτικά σχήµατα, η ασθένεια, η διάρκεια και η διάγνωση, επίσης τα χαρακτηριστικά του ερεθίσµατος, η ισχύς, η διάρκεια, η ένταση, η τοποθέτηση του πηνίου και ο αριθµός των ερεθισµάτων καθώς και το πόσες φορές χρησιµοποιήθηκε TMS 154,156,158,228,235. Γενικά έχει φανεί ότι χρησιµοποιούνται πηνία σε γωνία ο και σε µία βάση 5 ηµερών την εβδοµάδα αν µιλήσει κανείς για θεραπευτικές παρεµβάσεις 158. ΤΜS στην αλλαγή της διάθεσης, της κατάθλιψης: Γενικά φαίνεται πως είναι η πιο ενδιαφέρουσα θεραπευτική χρήση από το 1980 και έπειτα, αν και τα αποτελέσµατα δεν είναι ακόµη πλήρως επιβεβαιωµένα. Το 1994 διαπιστώθηκε πως ο ερεθισµός του προµετωπιαίου λοβού ήταν ο πιο αποτελεσµατικός κάτι που στηρίχθηκε και στα ευρήµατα από την ηλεκτροσπασµοθεραπεία. Σε πρόσφατες µελέτες έχει φανεί αποτελεσµατικός τόσο σε ασθενείς υπό φαρµακευτική αγωγή όσο και σε ασθενείς χωρίς φαρµακευτική αγωγή. Θεωρείται πως το rtms αυξάνει την δραστηριότητα σε βαθύτερα φλοιϊκά επίπεδα αριστερά για κατάθλιψη και δεξιά για µανία και το stms µειώνει την δραστηριότητα (στην κατάθλιψη στα δεξιά). Βέβαια χρειάζονται πολλά ακόµα να γίνουν 29,31,88, 91,142,178,

53 ΤΜS στην επαγωγή παροξυσµικών κρίσεων: Η ιδιότητα του TMS να αυξάνει τη φλοιϊκή δραστηριότητα φαίνεται να οδηγεί στην σκέψη αντικατάστασης του HCT 114. Σε µία µελέτη µε πιθήκους χρησιµοποιήθηκε το rtms για να προάγει παροξυσµικές κρίσεις, µόνο που χρειάστηκε µεγαλύτερης διάρκειας, έντασης και συχνότητας ερέθισµα από ότι συνηθίζεται στις µελέτες που συµµετέχουν άνθρωποι. Το προφίλ ασφάλειας παραµένει ακόµα άγνωστο 155,164,199,202. ΤΜS και Σχιζοφρένεια: Συγκρίνοντας τις ιδιότητές του στη θεραπεία της κατάθλιψης ορισµένες µελέτες θέλησαν να το χρησιµοποιήσουν στη θεραπεία της σχιζοφρένειας 1,78,79,116. ύο είναι οι υποθέσεις που έλαβαν χώρα: 1. Στηριζόµενοι οι µελετητές σε νευροαπεικονιστικά ευρήµατα ο ρόλος ενός υπερδραστήριου κροταφικού λοβού χρησιµοποιήθηκε στη θεραπεία των ακουστικών ψευδαισθήσεων 38,44,112 µε ΤΜS και αποτέλεσµα την µείωσή τους 2. Ερευνήθηκε σε άλλη µελέτη ο ρόλος του προµετωπιαίου φλοιού στην σχιζοφρένεια χρησιµοποιώντας την BPRS (Brief Psychiaric Rating Scale) 88 στην οποία παρατηρήθηκε µείωση των θετικών συµπτωµάτων καθώς και στο σύνολο της BPRS Τέλος, χρησιµοποιήθηκε ως θεραπεία των αρνητικών συµπτωµάτων όπου φάνηκε να µειώνονται χωρίς όµως αντίστοιχα την µείωση των θετικών συµπτωµάτων 74. ΤΜS σε άλλες νευροψυχιατρικές διαταραχές: Ένας µικρός αριθµός µελετών έχει ασχοληθεί µε τη θεραπεία και άλλων ψυχιατρικών διαταραχών. Η µετατραυµατική διαταραχή stress, η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή 100,166 καθώς και νευρολογικές διαταραχές όπως νόσος Parkinson στην εστιακή και µυοκλονική επιληψία, καθώς και σε δευτεροπαθείς επιληπτικές κρίσεις µε πολύ φτωχά αποτελέσµατα όµως ακόµα θεωρείται νωρίς 18,58,169,183,

54 47 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

55 48

56 ΓΕΝΙΚΑ Η αξιολόγηση και διερεύνηση του κεντρικού και περιφερικού κινητικού συστή- µατος, η διέγερση του κινητικού φλοιού, οι απαντήσεις και οι τυχόν αποκλίσεις από το φυσιολογικό των φλοιϊκών και υποφλοιϊκών περιοχών σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια, έχουν µελετηθεί στο παρελθόν χρησιµοποιώντας διαφορετικές προοπτικές όπως η νευροφυσιολογία, η νευροχηµεία, η νευροκυτταροαρχιτεκτονική, η νευροαπεικονιστική και η νευροφυσιολογία 24,71,109,164,202. Στις προηγούµενες δεκαετίες πολλές µελέτες ασχολήθηκαν µε τις κινητικές µετρήσεις και τις αλλαγές στις καταγραφές, σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια µετά από διακρανιακή µαγνητική διέγερση, καθώς συγκρίνονταν µε τις αντίστοιχες µετρήσεις υγιών µαρτύρων 1,68,116. Αυτές οι µελέτες οδηγούν κυρίως την προσοχή τους, στις καταγραφές, των ανασταλτικών δευτερευόντων κυκλωµάτων σε επίπεδο κινητικού φλοιού, όπως π.χ. την ανερέθιστη περίοδο (SP Silent Period). Το SP ορίζεται ως η περίοδος παύσης κάθε ηλεκτροµυογραφικής δραστηριότητας ενός µυ που εκούσια συσπάται και προκαλείται από ερεθισµό. Στην περίπτωσή µας προκαλείται µετά από µαγνητική διακρανιακή διέγερση (TMS κινητικού φλοιού) και οδηγεί σε µυική σύσπαση και διαµεσολόβια αναστολή, και αφορά αναστολή κινητικού φλοιού 63,78. Η άποψη που ισχύει στις µέρες µας είναι ότι µη θεραπευόµενοι ασθενείς µε σχιζοφρένεια σε σύγκριση µε υγιείς µάρτυρες, επιδεικνύουν µικρότερη SP και διαµεσολόβια αναστολή, ενώ αντιθέτως τα ευρήµατα σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια υπό αγωγή ποικίλλουν 38,61,64. Το µικρότερης έντασης ερέθισµα (SI) για να παραχθεί κινητική απάντηση (ουδός) καθώς και το µικρότερης έντασης ερέθισµα για να παραχθεί µέγιστη κινητική απάντηση (ΜΕΡ) (υπερµέγιστο) µετρώνται µετά από την διέγερση κινητικών νευρώνων. εν είχαν όµως την προσοχή που τους αναλογεί πραγµατικά στις προηγούµενες µελέτες των προηγούµενων χρόνων 226. Ωστόσο η SI (ένταση του ερεθίσµατος) είναι ένα µεθοδολογικό στοιχείο όχι µόνο για το εύρος του ΜΕΡ και τις µετρήσεις της λανθάνοντος χρόνου αλλά επίσης και για την εκτίµηση της διάρκειας του δυναµικού όπως φαίνεται στα παραδείγµατα δια µέσου µελετών, εφαρµογής διακρανιακής µαγνητικής διέγερσης σε διάφορα επίπεδα ερεθισµάτων 226. Ισοδύναµης αξίας και ενδιαφέροντος είναι ο αριθµός του δείγµατος ασθενών σε µία µελέτη. Συνήθως είναι αρκετά µικρός, αντικατοπτρίζοντας έτσι τις δυσκολίες στην µεθοδολογία, την συνεργασία των συµµετεχόντων και τον περιορισµό στο 49

57 χρόνο διεξαγωγής, κάτι που για να καταλήξει κανείς σε συµπεράσµατα χρειάζεται να εφαρµοστούν επιπλέον µέθοδοι. ΣΚΟΠΟΣ Με την παρούσα µελέτη προσπαθήσαµε να διερευνήσουµε εάν µέσα από µια τεκµηριωµένη διαδικασία µαγνητικής διακρανιακής διέγερσης µπορούν να εντοπιστούν και να µετρηθούν αλλαγές σε νευροφυσιολογικές παραµέτρους µυικών απαντήσεων σε έναν ικανό αριθµό ασθενών, υπό θεραπευτική αγωγή πασχόντων από σχιζοφρένεια, συγκριτικά µε αντίστοιχες απαντήσεις και παραµέτρους υγιών µαρτύρων. ευτερευόντως εξετάσαµε εάν κάποιες από αυτές τις νευροφυσιολογικές µετρήσεις θα µπορούσαν να χρησιµοποιηθούν διαγνωστικά ή να συνεισφέρουν στην έρευνα για την κατανόηση της παθοφυσιολογίας της σχιζοφρένειας. Τέλος, έγινε προσπάθεια να συσχετιστούν τα νευροφυσιολογικά µε τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου και την χορηγηθείσα φαρµακευτική αγωγή. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΣ Η παρούσα µελέτη πραγµατοποιήθηκε στο Πανεπιστηµιακό Γενικό Νοσοκοµείο Πατρών και ειδικότερα στην Ψυχιατρική Κλινική του Πανεπιστηµίου Πατρών και στο Ηλεκτροµυογραφικό Εργαστήριο της Νευρολογικής Κλινικής του Πανεπιστη- µίου Πατρών, από έως Εξετάστηκαν 51 ασθενείς, οι οποίοι νοσηλεύονταν στην Πανεπιστηµιακή Ψυχιατρική Κλινική, το συγκεκριµένο διάστηµα, πάσχοντες από σχιζοφρένεια. Οι ασθενείς που συµπεριελήφθηκαν στην µελέτη, ήταν 33 άνδρες και 18 γυναίκες, ηλικίας 21 έως 54 ετών. Η µέση ηλικία (+ Τυπική Απόκλιση) των ασθενών απεικονίζεται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1: Μέση ηλικία ασθενών Από (έτη) Έως (έτη) Μέση ηλικία + Απόκλιση Άνδρες ,3 + 7,4 Γυναίκες ,2 + 9,9 Σύνολο ,4 + 8,5 50

58 Στον Πίνακα 2 δίδονται στοιχεία για την οικογενειακή κατάσταση των ασθενών. Παρατηρούµε το υψηλό ποσοστό αγάµων ασθενών σε όλους τους υπότυπους και στα δύο φύλα. Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς που πάσχουν από σχιζοφρένεια έχουν χαµηλή αναπαραγωγικότητα και χαµηλούς ρυθµούς γάµων 220. Πίνακας 2: Οικογενειακή κατάσταση ασθενών ανάλογα µε τον υπότυπο Υπότυπος Παρανοϊκός Αποδιοργανωµένος Αδιαφοροποίητος Σύνολο Άνδρες Γυναίκες Άνδρες Γυναίκες Άνδρες Γυναίκες Νο % Άγαµοι ,3 Έγγαµοι ,8 ιαζ/γµένοι ,8 Σύνολο ,00 Στην µελέτη έλαβαν µέρος επίσης 51 υγιείς εθελοντές που ταίριαξαν ένας προς ένας σε ηλικία και φύλο µε τους πάσχοντες και χρησιµοποιήθηκαν ως µάρτυρες. Οι εθελοντές στρατολογήθηκαν από τους εργαζόµενους του Νοσοκοµείου και του Πανεπιστηµίου και δεν προέκυψε από το ιστορικό τους συγγένεια πρώτου ή δεύτερου βαθµού µε ασθενείς µε ψυχιατρικές παθήσεις. Όλοι οι συµµετέχοντες και οι πάσχοντες και οι µάρτυρες ήταν κατά αποκλειστικότητα δεξιόχειρες. Το ύψος τους ήταν από 160 έως 185 cm και ο µέσος όρος του ύψους δεν διέφερε µεταξύ της οµάδος των πασχόντων και της οµάδος των υγιών µαρτύρων. Όλοι οι συµµετέχοντες είχαν αρνητικό ιστορικό επιληψίας, ηµικρανιών, τραυ- µάτων κεφαλής, ουσιοεξαρτήσεων, αλκοόλ, κατάχρησης, συστηµατικών ή νευρολογικών διαταραχών. Η διάγνωση της Σχιζοφρένειας έγινε σύµφωνα µε τα κριτήρια του DSM-III-R 9 και του DSM-IV-TR 10 κατά την διάρκεια της νοσηλείας των ασθενών από έναν από τους συµµετέχοντες ερευνητές, µετά από εκτίµηση της κλινικής συµπτωµατολογίας του ιστορικού και της γενικής εµφάνισης και συµπεριφοράς. Από όλους τους ασθενείς ελήφθηκε µια διαγνωστική συνέντευξη, χρησιµοποιώντας τη δοµηµένη κλινική συνέντευξη (SCID-P) 72 (σελίς 107) για το DSM-IV-TR Patient Edition καθώς και την οµηµένη Κλινική Συνέντευξη για την Κλίµακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόµου (SCI-PANSS) 133 (σελίς 121). Η συνέντευξη αφορούσε τη διάγνωση της νόσου και του υποτύπου αυτής. 51

59 Επιπλέον πληροφορίες ελήφθησαν από τα µέλη των οικογενειών των πασχόντων. Επιπροσθέτως, η εξωπυραµιδική συµπτωµατολογία και η όψιµη δυσκινησία αξιολογήθηκαν µε τη χρήση της κλίµακας Simpson και Angus 212 (σελίς 125) καθώς και την κλίµακα Abnormal Involuntary Movement Scale 104 (σελίς 128), αντίστοιχα. Ασθενείς µε τιµές > 1 σε οποιοδήποτε τµήµα των παραπάνω κλιµάκων αποκλείονταν. Από τους 51 ασθενείς που εξετάστηκαν σε αυτή την µελέτη στους 37 διαγνώσθηκε Παρανοειδής, στους 4 Αποδιοργανωµένος και στους 10 Αδιαφοροποίητος υπότυπος (Πίνακας 3). Πίνακας 3: Σύνολο ασθενών σε σχέση µε τον Υπότυπο Υπότυποι Παρανοειδής Αποδιοργανωµένος Αδιαφοροποίητος Σύνολο Αριθµός % Αριθµός % Αριθµός % Αριθµός % Άνδρες 26 50,9 2 3,9 3 5, ,7 Γυναίκες 11 21,5 2 3,9 7 13, ,2 Σύνολο , , ,00 Η µέση διάρκεια της ασθένειας ήταν τα 9 έτη (+ 7,7 Τυπική Απόκλιση µε εύρος από 1 έτος έως 29 έτη). Κατά την διάρκεια της έρευνας το σύνολο των ασθενών που συµµετείχαν ελάµβαναν αντιψυχωτική αγωγή που δεν µεταβλήθηκε για διάστηµα > 2 µήνες. Από τους 51 ασθενείς, οι 39 ελάµβαναν µονοθεραπεία µε άτυπο αντιψυχωτικό και οι 12 ελάµβαναν αγωγή µε ένα κλασσικό και ένα άτυπο αντιψυχωτικό. Στον Πίνακα 4 καταγράφονται οι ασθενείς που βρίσκονται σε µονοθεραπεία και πολυθεραπεία ανά φύλο και σε σύνολο. Πίνακας 4: Ασθενείς σε Μονοθεραπεία και Πολυθεραπεία ανά φύλο Ασθενείς Μονοθεραπεία Πολυθεραπεία Άνδρες 26 5 Γυναίκες 13 7 Σύνολο Στον Πίνακα 5 αναγράφονται οι ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία µε συγκεκριµένα σκευάσµατα, ενώ στον Πίνακα 6 εµφανίζεται η ηµερήσια δόση. 52

60 Πίνακας 5: Ασθενείς και φαρµακευτικά σκευάσµατα Σκεύασµα Άνδρες Γυναίκες Σύνολο Ζιπρασιδόνη Κουατιεπίνη Ολανζαπίνη Ολανζαπίνη + Αλοπεριδόλη Ζιπρασιδόνη + Αλοπεριδόλη Κουετιαπίνη + Αλοπεριδόλη Πίνακας 6: Ηµερήσια δόση φαρµακευτικών σκευασµάτων Σκεύασµα όση Σύνολο ασθενών Ολανζαπίνη 20 mg/ηµέρα 20 Ζιπρασιδόνη 240 mg/ηµέρα 11 Κουατιεπίνη 600 mg 1200 mg/ηµέρα 8 Ζιπρασιδόνης + Αλοπεριδόλη Ολανζαπίνη + Αλοπεριδόλη Κουετιαπίνη + Αλοπεριδόλη 240 mg/ηµέρα + 20 mg/ηµέρα 20 mg/ηµέρα + 20 mg/ηµέρα 600 mg/ηµέρα + 20 mg/ηµέρα Κανένας δεν ελάµβανε αντικαταθλιπτικά, σταθεροποιητικά της διάθεσης καθώς και βενζοδιαζεπίνες. Το πρωτόκολλο µελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής και εοντολογίας του Πανεπιστηµιακού Γενικού Νοσοκοµείου Πατρών, ενώ όλοι οι συµµετέχοντες δήλωσαν εγγράφως την συγκατάθεσή τους µετά από εξήγηση που τους εδόθη για όλη την διαδικασία. 53

61 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΙΑ ΙΚΑΣΙΑ Όλη η πειραµατική διαδικασία έλαβε χώρα στο Νευροφυσιολογικό Εργαστήριο της Νευρολογικής Κλινικής του Πανεπιστηµιακού Γενικού Νοσοκοµείου Πατρών κάτω από τις ίδιες συνθήκες φωτισµού και µε ελάχιστες παρεµβολές ήχου και εξωτερικών ερεθισµάτων. Η διαδικασία έλαβε χώρα την ίδια πρωϊνή ώρα από 10:00-12:00 π.µ. Οι ασθενείς νοσηλεύονταν στην Ψυχιατρική Κλινική του Πανεπιστηµιακού Γενικού Νοσοκοµείου Πατρών, όπου ελάµβαναν την πρωινή τους δόση 2 ώρες πριν την έναρξη της πειραµατικής διαδικασίας. Η διάγνωση της σχιζοφρένειας είχε τεθεί µετά από διαγνωστική συνέντευξη (SCID-P 72 και SCI-PANSS 133 ) που έλαβε χώρα σε χώρο της Ψυχιατρικής Κλινικής, των ιδίων των ασθενών και από πληροφορίες που συλλέχθηκαν από το οικογενειακό τους περιβάλλον. Ο κάθε συµµετέχων από τους ασθενείς και τους υγιείς εθελοντές πριν την έναρξη της πειραµατικής διαδικασίας καθόταν αναπαυτικά, στραµµένος προς το ίδιο συγκεκριµένο σηµείο. Το χέρι προς εξέταση ήταν σταθερό και χαλαρό. Για τον ερεθισµό του κάθε ηµισφαιρίου στον κάθε συµµετέχοντα χρησιµοποιήθηκε η συσκευή του διακρανιακού µαγνητικού ερεθισµού του νευροφυσιολογικού εργαστηρίου, τα στοιχεία της οποίας είναι τα εξής: Magstim 200 Stimulator (The Magstim Company, Whitland, DyFed, UK) επιπρόσθετα έχει εξοπλιστεί µε ένα κυκλικό πηνίο διαµέτρου 90 mm και µαγνητικό πεδίο µε µέγιστη τιµή τα 2,0 Τ (Tesla) και συχνότητα ερεθίσµατος από 0,2-0,3 Ηz. Η κατεύθυνση της ισχύος του πηνίου, όταν κανείς βρισκόταν από πάνω και παρακολουθούσε, προσανατολιζόταν µε φορά αντίθετη από τους δείκτες του ρολογιού (πλευρά Α του κυκλικού πηνίου) κατά τον ερεθισµό του αριστερού ηµισφαιρίου, ενώ προσανατολιζόταν σύµφωνα µε τους δείκτες του ρολογιού όταν ενεργοποιούσα- µε το δεξιό ηµισφαίριο (πλευρά Β). Εντοπιζόταν το καλύτερο σηµείο στο τριχωτό της κεφαλής (hot spot) και πλάγια της µέσης γραµµής στο ύψος που χαρτογραφείται ο κινητικός φλοιός, το οποίο έδινε τα καλύτερα και πιο ξεκάθαρα δυναµικά µετά από ένα ερέθισµα 70-80% της µέγιστης ισχύος του πηνίου. Αυτή η περιοχή σηµειώθηκε µε ένα κόκκινο µαρκαδόρο και το πηνίο παρέµενε σταθερό καθ όλη τη διαδικασία. Έτσι ελήφθησαν τιµές κινητικών προκλητών δυναµικών από κάθε ηµισφαίριο, µέσω επιφανειακών ηλεκτροδίων που τοποθετήθηκαν αντίθετα κάθε φορά από την πλευρά που ερεθίζονταν ο φλοιός και συγκεκριµένα στην περιοχή του βραχέως απαγωγού του αντίχειρα (ΑΡΒ) µυ ενώ στον καρπό τοποθετούνταν η γείωση, αριστερά και δεξιά, αντίστοιχα. Οι καταγραφές γίνονταν στον ηλεκτροµυογράφο του 54

62 Νευροφυσιολογικού Εργαστηρίου µε χαρακτηριστικά Dandec Kay-point (EMG) (Medtronic-Dantec Electronics Skovlunde Denmark) µε φίλτρο bandpass 100 Hz- 2KHz ευαισθησία από 0,1-1 mv/division (υποδιαίρεση) και ταχύτητα από 10 Μs/division (υποδιαίρεση). Χρησιµοποιήθηκε Πρωτόκολλο για τους Ασθενείς και τους Υγιείς Μάρτυρες (σελίς 129). Η πειραµατική διαδικασία που ακολουθήθηκε καταγράφηκε στις Εικόνες 14 και 15. Εικόνα 14: ιαγράµµατα Υγιούς Μάρτυρα Εικόνα 14 α: Αριστερός φλοιός ( εξιός απαγωγός µυς) 10 καταγραφές σε ηρεµία 55

63 Εικόνα 14 β: εξιός φλοιός (Αριστερός απαγωγός µυς) 10 καταγραφές σε ηρεµία 56

64 Εικόνα 14 γ: Αριστερός φλοιός ( εξιός απαγωγός µυς) 5 καταγραφές µετά από κόπωση κάθε φορά επί τρεις φορές 57

65 Εικόνα 14 δ: F-κύµατα Αριστερός απαγωγός µυς ( εξιός φλοιός) Εικόνα 14 ε: Ανερέθιστη περίοδος εξιός απαγωγός µυς (Αριστερός φλοιός) 58

66 Εικόνα 15: ιαγράµµατα Ασθενούς Εικόνα 15 α: Αριστερός φλοιός ( εξιός απαγωγός µυς) 10 καταγραφές σε ηρεµία 59

67 Εικόνα 15 β: εξιός φλοιός (Αριστερός απαγωγός µυς) 10 καταγραφές σε ηρεµία 60