ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΚΑΙ ΑΓΧΩΔΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ

Transcript

1 9 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αθηροσκλήρωσης 28 Φεβρουαρίου - 2 Μαρτίου 2013 Hyatt Regency, Θεσσαλονίκη ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΚΑΙ ΑΓΧΩΔΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ! Α. Βιδάλης Νευρολόγος - Ψυχίατρος MD, PhD

2 Γνωστοποιήσεις,, (Α.,Βιδάλης,,,Φεβρουάριος,2013), Εργασία Ερευνητικά+πρωτόκολλα+ Διαλέξεις,+Προεδρεία,+ Συμβουλευτικές+υπηρεσίες+ Αλλες+υπηρεσίες+ Μετοχές+, Ιδιωτικό ιατρείο Wyeth,,Lundbeck,,Pfizer, AstraRZeneca,,JanssenRCilag,,, Organon,,JanssenRCilag,,, SanofiRAventis,,Schering,Plough,A.E, Servier,,Pfizer,,Vianex,,Elpen,,Novartis,, Lundbeck,Hellas, ΟΧΙ, ΟΧΙ,

3

4 Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή Σύµφωνα µε το WHO η κατάθλιψη καταλαµβάνει την 4 η θέση παγκοσµίως όσον αφορά την επιβάρυνση της νόσου. Υπολογίζεται ότι το 2020 θα ανέλθει στη 2 η θέση, για τα άτοµα ηλικίας 15 έως 44 ετών. Το 2006 είχε βρεθεί ότι επηρρέαζε σε παγκόσµιο επίπεδο άτοµα. Το 2020 υπολογίζεται ότι θα ηγείται του φόρτου ασθενειών η νοσηρή κατάσταση για αµφότερα τα φύλα και όλες τις ηλικίες. (WHO, Global Burden of disease, 2004)

5 Κατάθλιψη: Συµπτώµατα πολλών κατηγοριών αφορούν πολλά συστήµατα Συναισθηµατικά συµπτώµατα Θλίψη Έλλειψη ενδιαφερόντων ανηδονία Ευσυγκινησία Αισθήµατα ενοχής Επιθυµία θανάτου Σωµατικά συµπτώµατα Έλλειψη ενεργητικότητας Μεταβολές της όρεξης Μεταβολές στον ύπνο Πτώση της libido Ψυχοκινητική ανησυχία ή επιβράδυνση Συµπτώµατα από τη σκέψη και άλλα συστήµατα Δυσκολία συγκέντρωσης Καταναγκαστικός «µηρυκασµός» Ευερεθιστότητα Υπερβολική ανησυχία για τη σωµατική υγεία Άγχος ή φοβίες Πόνος

6 Αγχώδεις Διαταραχές Οι αγχώδεις διαταραχές είναι η πιο κοινή οµάδα των Ψυχιατρικών Διαταραχών, και τούτο διότι, ένα στα τέσσερα άτοµα υποφέρει από κάποια µορφή αγχώδους διαταραχής (National Comorbidity Study). Η επικράτηση ζωής είναι 19,2% για τους άνδρες και 30,5% για τις γυναίκες. Το ψυχοκοινωνικό στρες υπολογίζεται ότι ανέρχεται στο 30% του κινδύνου, στα οξέα εµφράγµατα του µυοκαρδίου. (Das S et al)

7 Είναι διαπιστωµένο ότι τα άτοµα που πάσχουν από καρδιαγγειακές παθήσεις έχουν µεγαλύτερες πιθανότητες να υποφέρουν και από καταθλιπτικού τύπου διαταραχή. Από την άλλη πλευρά µερικά φαινοµενικά υγιή άτοµα που πάσχουν από κατάθλιψη, διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρδιακά προβλήµατα.

8 Η σωµατική νόσος αποτελεί βασικό παράγοντα κινδύνου για µείζονα κατάθλιψη 25 Άτοµα µε µείζονα κατάθλιψη (%) Γενικός πληθυσµός Διαβήτης Αρθρίτιδα Στηθάγχη Άσθµα 2 παθήσεις Moussavi et al. Lancet 2007;370(9590):851-8.

9

10 Το πνευµονογαστρικό νεύρο εξασκεί αντιαρρυθµιστική επίδραση... µε άµεση δράση επί του κοιλιακού µ υοκαρδίου και παρεµ βολή στη συµ παθητική δραστηριότητα. Η αυξηµένη παρασυµπαθητική δραστηριότητα έχει µια προστατευτική δράση στο µυοκάρδιο που ηλεκτρικά αποσταθεροποιείται από αυξηµένο αδρενεργικό τόνο. Lown and Verrier, 1976

11 Οδός του πνευµονογαστρικού νεύρου

12 Επίδραση του τόνου του πνευµονογαστρικού νεύρου

13 Ιδιοσυστασιακό στρεσσογόνο µοντέλο της κατάθλιψης + Τραύμα+ Γενετική+ προδιάθεση+ Απορρύθμιση+ Επηρρεασμός+κυτταρικού+ +«Επίπεδο+δικτύου»:+ Απορρύθμιση+νευρικού+ νευροενδοκυτταρικού+ και+υποκυτταρικού+ Διαταραχές++ αυτόνομου+και++ επιπέδου+στην: κυκλώματος ενδοκυτταρική+γονιδιακή+ ανοσοποιητικού+ βιολογικών+ συστήματος μεταγραφή++ 2+ Νευροτροφική+υποστήριξη+ λειτουργιών+ Stress+ Συναισθηµατικά, Συµπεριφερολογικά, Γνωστικά, Σωµατικά συµπτώµατα. 1. Sheline YI. Biol Psychiatry 2000;48: Raison et al. Trends Immunol 2006;27(1): Gatt et al. J Integr Neurosci 2007;6(1): Carlson et al. NeuroRx 2006;3(1): Drevets. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2): Blackburn-Munro et al. J Neuroendocrinol 2001;13(12): American Psychiatric Association (APA). DSM-IV-TR; 2000:

14 Απορρύθμιση+του++ αυτόνομου,+ανοσοποιητικού++ και+νευροενδοκρινικού+συστήματος.+

15 Psychoneuroimmunology:0impact0of0 inflamation0neuronal0plasticity0

16 Απορρύθµιση του νευροενδοκρινικού, αυτόνοµου και ανοσοποιητικού συστήµατος στην ΜΚΔ Τοξικότητα από διέγερση Στρες Πρώιµη εναντίωση Διαπροσωπική σύγκρουση Κοινωνική αποµόνωση Μονοαµίνες Τροφικοί παράγοντες Υποθάλαµος Υπόφυση Υποµέλας τόπος Επινεφρίδιο Φλεγµονή Προφλεγµονώδεις κυτοκίνες Χηµειοκίνες Μόρια προσκόλλησης Αντιδρώντα οξείας φάσης Γέφυρα Κορτιζόλη Αλυσίδα συµπαθητικού Μακροφάγο Ανοσοποιητικό σύστηµα ACTH = κορτικοτροπίνη, CRH = ορµόνη της έκκρισης κορτικοτροπίνης, ΜΚΔ = µείζων καταθλιπτική διαταραχή, NF-κB = πυρηνικός παράγοντας κb. Miller et al. Biol Psychiatry 2009;65(9): Copyright Elsevier 2009.

17 Απορρύθµιση του αυτόνοµου, ανοσοποιητικού και νευροενδοκρινικού συστήµατοςi στην κατάθλιψη. Αυξημένες+προVφλεγμονώδεις+ κυτοκίνες+στο+σώμα+και+το+κνσ+ προκαλούν:+ Αύξηση+CRF+(παράγων+ απελευθέρωσης+κορτικοτροπίνης)+ Ενεργοποίηση+του+άξονα+ υποθαλάμουvυπόφυσηςv επινεφριδίων.+ Μειωμένη,ευαισθησία,των, υποδοχέων,των, γλυκοκορτικοειδών., Μειωμένη,παραγωγή,σεροτονίνης, R,ντοπαμίνης, Αύξηση,(νευροτοξικό),κινολινικού, οξέος, Μειωμένη,απομάκρυνση,του, γλουταμινικού,από,τα, αστροκύτταρα., Μείωση,BDNF, Μείωση,νευρογένεσις., Maletic,et,al.,Front,Biosci,2009;14:5291R338.,

18

19 The0neural0 circuit 0of0depression.0

20 Η υποτροπιάζουσα κατάθλιψη και οι απόπειρες αυτοκτονίας µπορεί να συνδέονται µε χαµηλότερα επίπεδα της BDNF Ασθενείς µε ΜΚΔ µε πρώτο επεισόδιο ή υποτροπιάζουσα κατάθλιψη *P<.001 * Ασθενείς µε ΜΚΔ µε ή χωρίς απόπειρες αυτοκτονίες * *P<.001 BDNF (pg/ml) Control 1 ο episode Relapsing episodes BDNF (pg/ml) Control Without SA * With SA BDNF επίπεδα πλάσµατος µετρήθηκαν σε 77 ασθενείς µε κατάθλιψη και σε 95 άτοµα ελέγχου Lee.0J0Affect0Disord.02007;101: Copyright0Elsevier0(2007).00

21 Μακρυχρόνια συνταγογράφιση αντικαταθλιπτικών µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα BDNF Ιππόκαμπος+ Προμετωπιαίος+φλοιός+ Calabrese(F(et(al.(Mol(Pharmacol(77: ,(2010(

22 Ο πολυµορφισµός του BDNF και του 5-HTT αυξάνει τον επιπολασµό της ΜΚΔ µετά από στρες 5-HTT BDNF n=732 Επιπολασµός κατάθλιψης (%) Βραχύ/ Βραχύ αλληλόµορφο Βραχύ/Μακρύ Μακρύ/Μακρύ Επιπολασµός κατάθλιψης (%) Αριθµός στρεσογόνων συµβάντων Αριθµός στρεσογόνων συµβάντων της ζωής της ζωής Val/ Val αλληλόµορφο Val/Met Met/Met Kim et al. Biol Psychiatry 2007;62(5):423-8.

23 Η αλληλεπίδραση του στρες και του πολυµορφισµού του 5-HTT µπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη Κίνδυνος ανάπτυξης ΜΚΕ µέσα σε 2 µήνες από την έκθεση σε ένα στρεσογόνο συµβάν 9 Λόγος κινδύνου για ένρξη κατάθλιψης N=549 Άνδρας LS/LL Άνδρας SS Γυναίκα LS/LL Γυναίκα SS Κανένα ΣΣ Οποιοδήποτε ΣΣ 5-HTT = γονίδιο µεταφορέα της σεροτονίνης, LL = µακρύ-µακρύ αλληλόµορφο, LS = µακρύ-βραχύ αλληλόµορφο, SS =βραχύ-βραχύ αλληλόµορφο. Kendler et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62(5):

24 Πιθανοί παράγοντες που συµβάλλουν Ψυχολογικό στρες ANS Ανισορροπία συµπαθητική δραστηριότητα / τόνο Πνευµονογαστρικό Ψυχοφυσιολογικοί παράγοντες: HRV αιµοπεταλίων παράγοντες φλεγµονώδεις διεργασίες ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Σεροτονίνη (υποδοχείς, µεταγωγικό)? GC υποδοχείς Γενετική - πολυµορφισµοί - 5-ΗΤΤ - ιντερλευκίνες - MPO

25 Σύνδεση µεταξύ φλεγµονής στρες και κατάθλιψης Καρκίνος Διαβήτης Αθηροσκλήρωση Νευροεκφυλιστικές παθήσεις Φλεγµονή Κατάθλιψη AIDS Οστεοπόρωση Άσθµα Kumar et al., J Mol Med 82: , 2004

26

27 Τα ψυχιατρικά συµπτώµατα σχετίζονται συχνά µε φλεγµονώδεις κυτοκίνες Κόπωση 1 3 Άλγη και πόνοι 1,2 Δυσκολία στη συγκέντρωση 1,3 Άγχος και ευερεθιστότητα 1 Διαταραχές του ύπνου, της όρεξης και της λίµπιντο Raison et al. CNS Drugs 2005;19(2): Dantzer et al. Nat Rev Neurosci 2008;9(1): Kim et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31(5):

28 Είναι η κατάθλιψη µια φλεγµονώδη νόσο?

29 Βιοδείκτες της φλεγµονής CYTOKINES, CHEMOKINES

30 CYTOKINES Μικρά µόρια, πρωτεΐνες ή γλυκοπρωτεΐνες, λιγότερο από 30kDa Παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανοσοαπόκριση σε µολυσµατικούς παράγοντες Αυτοί είναι οι «αγγελιοφόροι του ανοσοποιητικού συστήµατος Ασκούν τα αποτελέσµατά τους περισσότερο από ό, τι σε τοπικό επίπεδο ορµονών Συνήθως εκκρίνονται από Τ βοηθητικά κύτταρα ή µακροφάγα αλλά άλλων τύπων κυττάρων καθώς Πάνω από 30 διαφορετικές κυτταροκίνες οµαδοποιούνται ανάλογα µε την κατηγορία του µορίου που ανήκουν

31 CYTOKINES! Δρουν για την τόνωση των διάφορων βραχιόνων του ανοσοποιητικού συστήµατος. Μερικές είναι υπεύθυνες για την ενεργοποίηση της φλεγµονώδους απόκρισης και των καθυστερηµένου-τύπου αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Άλλες διεγείρουν τα κύτταρα Β για να παράγουν αντισώµατα. Άλλες δρουν για να αντισταθµίσουν αυτές τις επιπτώσεις από τη µειωµένη παραγωγή. Οι συνεργατικές και ανταγωνιστικές επιδράσεις που έχουν µεταξύ τους είναι το κλειδί για το δίκτυο και για το πως ρυθµίζεται το ανοσοποιητικό σύστηµα.

32

33 Απώλεια του ρυθµιστικού συσχετισµού µεταξύ IL-6 και IL-10 στην ΜΚΔ Μάρτυρες Ασθενείς µε κατάθλιψη 2,0 r(9)=0,81, p=0,003 2,0 r(10)=0,01, p=0,98 IL-10 ορού (pg/ml) 1,5 1,0 0,5 IL-10 ορού (pg/ml) 1,5 1,0 0,5 0,0 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 IL-6 ορού (pg/ml) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 IL-6 ορού (pg/ml) Η µελέτη συνέκρινε τα επίπεδα κυτοκίνης ορού σε ανάπαυση µεταξύ 12 ασθενών µε ΜΚΔ που δεν λάµβαναν φάρµακα και 11 αντίστοιχων υγιών µαρτύρων IL = ιντερλευκίνη, ΜΚΔ= µείζων καταθλιπτική διαταραχή. Dhabhar et al. J Psychiatric Res 2009;43(11): Copyright Elsevier (2009).

34 Ο πολυµορφισµός του 5-HTT επηρεάζει τη φλεγµονώδη αντίδραση στο στρες Αναλογία IL-6/IL-10 1,2-0,9-0,6-0,3- TSST Αναλογία IL-6/IL-10 Γονότυπος 5-HTT Χρόνος (λεπτά από την έναρξη της TSST) Μεταβολές στις συγκεντρώσεις κυτοκινών (αναλογία IL-6/IL-10 ) µετά από οξύ στρες (Δοκιµασία Κοινωνικού Στρες της Trier), ανάλογα µε τον γονότυπο του 5-HTT. Οι οµοζυγώτες στο βραχύ αλληλόµορφο (SS) είχαν υψηλότερη αναλογία IL-6/IL-10 αρχικά και σε όλη τη διάρκεια της απάντησης, γεγονός που οδήγησε σε µεγαλύτερη έκθεση σε φλεγµονή συνολικά LL Fredericks et al. Brain Behav Immun 2010;24(3): SS IL-6 (pg/ml) 1,7-1,5-1,3-1, Χρόνος (λεπτά από την έναρξη της TSST) IL-10 (pg/ml) TSST TSST IL-6 IL Χρόνος (λεπτά από την έναρξη της TSST)

35 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και καταθλιπτική διαταραχή Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ορίζεται ως µια µειωµένη αγγειοδραστική, αντιπηκτική, και αντι-φλεγµονώδη κατάσταση που προκύπτει από µια διαταραγµένη βιοδιαθεσιµότητα του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) στο ενδοθήλιο. Τέτοια δυσλειτουργία σχετίζεται µε παράγοντες κινδύνου για την εµφάνιση µιας καρδιαγγειακής νόσου, όπως η υπέρταση, η υπερχοληστερολαιµία, η παχυσαρκία, ή ο διαβήτης. (Shimokawa, 1999?. Steinberg et αϊ, 1996)

36 Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία κατέχει εξέχουσα θέση στην ανάπτυξη, την εξέλιξη και τις κλινικές εκδηλώσεις της αθηροσκλήρωσης. (Bonetti et al, 2003?.. Brevetti et al, 2003) Υποτίθεται ότι η εξασθενηµένη λειτουργία του ενδοθηλίου που συµβαίνουν στην κατάθλιψη µπορεί να συνιστά έναν δείκτη χαρακτηριστικό των διαταραχών της διάθεσης και ότι µια τέτοια ανωµαλία µπορεί να µην επηρεάζεται από φαρµακολογικές θεραπείες. Rybakowski et αϊ., 2006

37 Αξιολόγηση της αγγειακής ενδοθηλιακής λειτουργίας Η διαµεσολαβούµενη διάταση της ροής (FMD) της βραχιονίου αρτηρίας είναι ένας µηεπεµβατικός δείκτης της ενδοθηλιακής λειτουργίας που αφενός µεν σχετίζεται µε δυσλειτουργία των στεφανιαίων αγγείων και αφετέρου συνδέεται µε ένα ευρύ φάσµα παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. (Celermajer et αϊ, 1992?. Kaku et αϊ., 1998)

38

39 Προοδευτική,αύξηση,,,,, Αθηροματώδους,πλάκας, Αγγειακή,αναδιαμόρφωση,,,,,,,,, Αγγειακή,δυσλειτουργία, Οξειδωτικό,στρες, Αγγειοδιαμόρφωση, Απόπτωση, Αθηροσκλήρωση Ανοσοποιητικό,σύστημα,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,και,φλεγμονή,

40 ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΩΝ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ Η υγεία προϋποθέτει ότι η παραγωγή κυτοκινών είναι ισσοροπηµένη : χαµηλά επίπεδα απαιτούνται για τη διατήρηση της οµοιόστασης. Υπερπαραγωγή ορισµένων κυτοκινών προκαλεί ασθένειες που κυµαίνονται από ήπιες έως θανατηφόρες

41 Δίκτυο κυτταροκινών Περιφερικό ανοσοποιητικό σύστηµα Antigen Presenting cell ( Macrophage ) Κεντρικό νευρικό σύστηµα Astrocyte IFN-γ NK cells TNF-α IL-1 IL-6 IFN-α IL-6 B-lymphocyte T-lymphocyte GM-CSF G-CSF IL-1 IL-6 TNF-α T-helper 1 T-helper 2 Plasma cell TNF-α IL-1 IL-2 IL-2 IFN-γ IL-4 IL-10 IL-6 Antibody Microglia

42 Προτεινόµενη λειτουργία, εντοπισµός, βιολογικές επιδράσεις και έννοια των επιλεγµένων κυτοκινών στο ΚΝΣ Λειτουργία στο ΚΝΣ Εντοπισµός υποδοχέα Επίδραση νευροδιαβιβαστών Επίδραση - συµπτώµατα IL-1 Stimulation of HPA axis; Fever, sleep Hippocampus, Hypothalamus Brain-stem Serotonin, Tryptophan, norepinephrine Sleep, drive, stress sickness behavior IL-2 BBB disturbance; dopamine metabolism Pyramidal cell layer of hippocampus Dopamine; Norepinephrine; Acetylcholine Memory Cognition Psychosis IL-6 BBB disturbance; intrathecal IgG production Hippocampus; Prefrontal cortex Serotonin, Dopamine Stress TNF-α Cytotoxic; demyelinization; fever Ubiquitous Acute: catecholamine Chronic:catecholamine Cognition

43 Αντιφλεγµονώδεις κυτοκίνες ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Κανονισµός της ισορροπίας κυτταροκινών Προφλεγµονώδεις κυτοκίνες NA DA IL-4 IL-10 NGF IGF-1 PI3 Kinase Bcl-2 proteins CREB Προστασία και κυτταρική επιβίωση Glu AC h IL-1 TNF-α IL-12 JNK/SAPK sphingomyelinase caspase8 NFκB Τραυµατισµός και θάνατος των κυττάρων

44

45

46 CYTOKINE THEORY OF DISEASE

47 ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΥΝΟΨΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ: Τα επίπεδα IL1-β και MCP-1 ήταν αυξηµένα σε ασθενείς µε MDD κατά την αρχική εκτίµ ηση και έτειναν να οµαλοποιούνται µε βενλαφαξίνη σε µεταγενέστερα χρονικά διαστήµατα. Η ΤΝΡα ήταν σηµαντικά αυξηµένη και παρέµεινε αυξηµένη. Μακροχρόνια φαρµακολογική θεραπεία της MDD είναι απαραίτητη στην οµαλοποίηση των προφλεγµονωδών κυτοκινών

48 Μερικά βασικά ευρήµατα Στο πλάσµα τα επίπεδα ΤΝΡα είναι 2,4 φορές υψηλότερα σε ασθενείς µε σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια και δεν οµαλοποιούνται µετά από 3 µήνες θεραπεία µε χορήγηση βήτα αποκλειστών Τα επίπεδα IL1β είναι 3,8 φορές υψηλότερα σε ασθενείς µε στηθάγχη και 4,5-φορές υψηλότερα σε ασθενείς µε συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Στο πλάσµα τα επίπεδα MCP-1 είναι 33% υψηλότερα σε ασθενείς µε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται µε CAD Στο πλάσµα τα επίπεδα CRP είναι 8,6 φορές υψηλότερα στους ασθενείς αυτούς. Στο πλάσµα τα επίπεδα CD40L είναι 3,6-φορές υψηλότερα σε ασθενείς µε σταθερή στεφανιαία νόσο.

49 Μερικά βασικά ευρήµατα Τα υψηλά επίπεδα της MCP-1 αντανακλούν το βαθµό της ενδοθηλιακής βλάβης. Πιο σοβαρή βλάβη του ενδοθηλίου συνοδεύεται από αύξηση του διαλύτου CD40L, - ένας υποκαταστάτης που σηµατοδοτεί προ-θροµβωτικές αποκρίσεις ευνοώντας και επιταχύνοντας την αθηροσκλήρωση -. MCP-1, CD40L και CRP έχουν αναφερθεί ότι είναι αυξηµένοι στην κατάθλιψη.

50 Το!αυτόνομο!νευρικό!σύστημα!επηρεάζει!άμεσα!τις! φλεγμονώδεις!διεργασίες.! * Σηµαντικά διαφορετικό από την οµάδα εικονικού φαρµάκου, ρ <0,05 Σηµαντικά διαφορετικό από το επίπεδο της θάλασσας αξίες, p <0,05 aradrenergic,blockade,,reduces,the,inflammatory,response,to,altitude, Mazzeo,et,al.,J,Appl,Physiol,2001;91(5):2143R49.,

51 CRP ΚΑΙ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Αυξηµένα επίπεδα στο αίµα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) είναι ένας συνηθισµένος δείκτης για µια φλεγµονώδη διεργασία. Αυξηµένα επίπεδα CRP έχουν επανειληµµένα αναφερθεί σε κατάθλιψη (σοβαρή κατάθλιψη σε οσηλευόµενους ασθενείς (Lanquillon et al., 2000). Σηµαντική συσχέτιση µεταξύ των επιπέδων της CRP και της σοβαρότητας της κατάθλιψης έχει περιγραφεί (Häfner et αϊ., 2008). Υψηλότερες τιµές CRP στο αίµα έχουν αναφερθεί σε καταθλιπτικούς άνδρες (Danner et al, 2003?. Ford και Erlinger, 2004) και γυναίκες (Kling et al, 2007?.. Cizza et al, 2009). Σε µεγαλύτερα υγιή άτοµα τα επίπεδα της CRP (και IL-6 επίπεδα) ήταν προβλεπτικός δείκτης των γνωστικών συµπτωµάτων της κατάθλιψης σε βάθος δωδεκαετίας (Gimeno et al., 2008).

52 CRP ΚΑΙ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Αυξηµένα επίπεδα στο αίµα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) είναι ένας συνηθισµένος δείκτης για µια φλεγµονώδη διεργασία. Αυξηµένα επίπεδα CRP έχουν επανειληµµένα αναφερθεί σε κατάθλιψη (σοβαρή κατάθλιψη σε νοσηλευόµενους ασθενείς (Lanquillon et al., 2000). Έχει περιγραφεί σηµαντική συσχέτιση µεταξύ των επιπέδων της CRP και της σοβαρότητας της κατάθλιψης (Häfner et αϊ., 2008). Υψηλότερη CRP αίµατος έχει αναφερθεί σε υπολειµατικούς ασθενείς µετά από µια καταθλιπτική κατάσταση, σε άνδρες (Danner et al, 2003?. Ford και Erlinger, 2004) και στις γυναίκες (Kling et al, 2007?.. Cizza et al, 2009). Σε µεγαλύτερα υγιή άτοµα τα επίπεδα της CRP (και IL-6 επίπεδα) ήταν προγνωστικά των γνωστικών συµπτωµάτων της κατάθλιψης σε βάθος δωδεκαετίας (Gimeno et al., 2008).

53 Χηµειοκίνες Μια οικογένεια ισχυρών χηµειοτακτικών κυτοκινών που εκφράζονται σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις. Κατευθύνουν τη µετανάστευση των λευκοκυττάρων από το αίµα στο τοίχωµα του αγγείου και κινούν τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. Ταχέως ρυθµίζουν την προς στη θέση της αγγειακής φλεγµονής προσέλκυση µονοκυττάρων, neutophils, και λεµφοκύτταρα σε περιοχές βλάβης του ενδοθηλίου.

54 Μονοκυττάρια χηµειοελκτική πρωτείνη; (MCP-1) " Μια χηµειοκίνη που δρα µέσω του υποδοχέα του, C-2 (υποδοχέα χηµειοκινών). " Νεοπροσληφθέντα µονοκύτταρα νωρίς για να αθηρωµατικές βλάβες. " Συµβάλλει στην ανάπτυξη της υπερπλασίας του έσω χιτώνα µετά από αρτηριακή κάκωση. " Συντίθεται σε απόκριση προς οξειδωµένα λιπίδια από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία µυϊκά κύτταρα και µακροφάγα. " Συµµετέχει στην ανάπτυξη των καθυστερη µ ένων θροµβοεµβολικών επεισοδίων

55 Η ΜΑΚΡΟΦΑΓΙΚΗ ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ Διατυπωµένη από τον Smith (1991) η θεωρία αναφέρει: Η υπερβολική παραγωγή των προ-φλεγµονωδών κυτοκινών από ενεργοποιηµένα µακροφάγα, είναι υπεύθυνη για πολλά από τα συµπτώµατα της µείζονας κατάθλιψης. Αποδεικτικά στοιχεία: Αύξηση αυτών των κυτοκινών στο αίµα των ασθενών µε κατάθλιψη (IL1και IL 6, TNFa, ΙΡΝ). Θεραπευτική χρήση της IFN για την θεραπεία της ηπατίτιδας πυροδοτεί συχνά κλινικά κατάθλιψη σε µη-καταθλιπτικούς.

56 Η ΤΩΝ ΜΑΚΡΟΦΑΓΩΝ ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ " Η διατυπωµένη από τον Smith (1991) θεωρία αναφέρει: " Η υπερβολική παραγωγή των προ-φλεγµονωδών κυτοκινών από ενεργοποιηµένα µακροφάγα είναι υπεύθυνη για πολλά από τα συµπτώµατα της µείζονος κατάθλιψης. " Αποδεικτικά στοιχεία: " - η αύξηση αυτών των κυτοκινών στο αίµα των ασθενών µε κατάθλιψη (ΙΙ_1 και IL 6, TNFa, ΙΡΝ). " - Θεραπευτική χρήση της IFN για τη θεραπεία της ηπατίτιδας προκαλεί συχνά κλινική κατάθλιψη σε µη-καταθλιπτικούς.

57 Η ΤΩΝ ΜΑΚΡΟΦΑΓΩΝ ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ Η ΤΩΝ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ " Συµπτωµατολογία τύπου κατάθλιψης µπορεί να προκληθεί από, βακτήρια LPS και ιογενείς λοιµώξεις. Τα συµπτώµατα αυτά περιλαµβάνουν: ανηδονία, ανορεξία, λήθαργος, διαταραχή του ύπνου, απώλεια της λίµπιντο, έλλειµµα µνήµης, γνωστική δυσλειτουργία. " Αποτελεσµατική θεραπεία µε αντικαταθλιπτικά µειώνει αυτές τις αλλαγές. " Επιδηµιολογικές µελέτες δείχνουν ότι η συχνότητα της µείζονος κατάθλιψης συσχετίζεται αντίστροφα µε την πρόσληψη ψαριών. " Το ιχθυέλαιο είναι πλούσιο σε αντι-φλεγµονώδη ν-3 λιπαρών οξέων εικοσαπενταενοϊκό οξύ (ΕΡΑ).

58 Συνέπειες της προ-φλεγµονώδους κατάστασης παρεπόµενες της αύξησης των κυτοκινών / χηµειοκινών στον εγκέφαλο και στην περιφέρεια Προ-φλεγµονώδεις κυτοκίνες αυξάνουν την φαγοκυτταρική δράση στο αίµα (µακροφάγα και µονοκύτταρα) και στον εγκέφαλο (µικρογλοία). Στον εγκέφαλο, µειώνουν τη λειτουργική σύζευξη των αστροκυττάρων σε νευρώνες. Την εξέλιξη σε απόπτωση, νοητική εξασθένηση και άνοια Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, αρτηριακή δυσκαµψία, αθηρωµάτωση και αρτηριοσκλήρυνση.

59

60 Συµπεράσµατα " Η κατάθλιψη είναι µια διαταραχή που αφορά ολόκληρο το σώµα " Η φλεγµονή είναι στενά συνδεδεµένη µε την κατάθλιψη / άγχος και πρέπει να αναγνωριστεί νωρίς στην πορεία της νόσου " Η παρατεταµένη θεραπεία µε αντικαταθλιπτικά µπορεί τελικά να καταστείλει / αναστείλει την φλεγµονή, αλλά αυτό θα πρέπει να ελέγχεται περιοδικά " Κατάλληλοι αντι-φλεγµονώδεις παράγοντες πρέπει να αναπτυχθούν ως συµπληρωµατική θεραπεία για την κατάθλιψη

61 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η καταθλιπτική διαταραχή συνοδεύεται από σηµαντικές µεταβολές στην έλλειψη ισορροπίας ANS, αιµοπεταλίων πήξη, αυξηµένη απελευθέρωσης των προφλεγµονωδών κυτοκινών και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου τα οποία προδιαθέτουν σε αθηροσκλήρωση και καρδιαγγειακή νόσο τελικά. Άγχος και πανικός είναι σηµαντικοί παράγοντες που συµβάλλουν. Εντατική αγωγή µε σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά είναι ευεργετική τόσο για κατάθλιψη και καρδιαγγειακή κατάσταση.

62 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Το στρες παίζει σηµαντικό ρόλο ως η πλέον πιθανή κοινή προτεινόµενη υποψήφια αιτία για την ενεργοποίηση κλιµακωτών αντιδράσεων του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος, µε βιοχηµικές, ορµονικές και ανοσοποιητικές εκδηλώσεις που εάν συνεχιστούν για αόριστο χρονικό διάστηµα, είναι πιθανό να οδηγήσουν σε νοσηρότητα και θνησιµότητα.

63 Ανακολουθίες Υπάρχουν αποκλίνουσες αναφορές στη βιβλιογραφία σχετικά µε τα υψηλότερα επίπεδα των φλεγµονωδών δεικτών στο αίµα. Η καταγραφή συγχυτικών µεταβλητών µας προτρέπει να ελέγχεται το κατά πόσο µπορεί να συµβάλει στην αύξηση των επιπέδων: - κάπνισµα - Δείκτης µάζας σώµατος - ηλικία - σοβαρότητα - λοιµώξεις - Καρδιαγγειακές παθήσεις - Αυτοάνοσες νόσους - Οξύτητα της MDD - Η λόγω των αντικαταθλιπτικών φαρµάκων κατάσταση - Άλλες θεραπευτικές παρεµβάσεις

64 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!!