Η στεφανιαία νόσος : πρώτη αιτία θανάτου στις Δυτικές Κοινωνίες

Transcript

1 Η επίδραση του πολυμορφισμού 3872 Α>G του γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στους μηχανισμούς φλεγμονής και θρόμβωσης σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο Γ. Χατζής, Δ. Τούσουλης, Ν. Παπαγεωργίου, Γ. Μπούρας, Ε. Οικονόμου, Α. Μήλιου, Γ. Βογιατζή, Σ. Μάζαρης, E. Κόκκου, Θ. Κόνσολα, Σ. Παπαοικονόμου, Χ. Στεφανάδης Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο, Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Η στεφανιαία νόσος : πρώτη αιτία θανάτου στις Δυτικές Κοινωνίες

3 Παρόλη την αναμενόμενη μείωση της επίπτωσης της θνητότητας από τα καρδιαγγειακά συμβάματα από την επαναστατική εξέλιξη στην αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παθήσεων :

4 Επιδημιολογία Ευθύνεται για 2300 θανάτους ημερησίως, αντιστοιχώντας σε ένα θάνατο ανά 39 δευτερόλεπτα, αποτελώντας την αιτία θνησιμότητας σε πάνω από το 15% των περιπτώσεων στις Η.Π.Α. (Kones et al, 2011) Είναι η πρώτη αιτία εισαγωγών στο νοσοκομείο (Hyattsville et al, 2010) Αποτελεί τη νόσο με τη μεγαλύτερη επιβάρυνση στα δημόσια συστήματα υγείας (>15% των συνολικών εξόδων) (Fuster et al, 2011) Εμφανίζει ολοένα και μεγαλύτερη αυξητική τάση στην επίπτωσή της και υπολογίζεται πως στις δύο επόμενες δεκαετίες η συνολική αύξηση θα είναι πάνω από 10% (Heidenreich, 2011)

5

6 C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) Η αθηρωματική νόσος είναι φλεγμονώδης διαδικασία που επάγεται και συντηρείται από τη CRP (Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002) Επάγει την έκφραση των VCAM-1, ICAM-1, E- σελεκτινών στο ενδοθήλιο (Pasceri et al., Circulation 2000) Αυξάνει τα επίπεδα του PAI-I (Devaraj et al., J Mol Cardiol 2004) Aυξάνει τα επίπεδα της ενδοθηλίνης -1 (Verma S et al., Circulation 2002) Μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ (Pasceri et al., Circulation 2000) Επάγει την έκφραση του LOX-1 (Li L et al., Circ Res 2004)

7 Γονίδιο της CRP Εδράζεται στο Χρωμόσωμα 1 και ειδικά στη θέση 1q23 Αποτελείται από 2 εξόνια και 3 ιντρόνια Πολυμορφισμοί στην περιοχή του υποκινητή συνδέονται με τα επίπεδα της CRP στον ορό (Carlson et al., Am. J. Genet. 77, 2005) Οι πιο σημαντικοί πολυμορφισμοί είναι οι 790Α/Τ, 1440 Α/Τ, 1919 Α/Τ, 2667 C/G, 3006 Α/C, 3872 A/G, 5237 A/G (Hage et al, JACC, 2007) Ο πολυμορφισμός 3872 A/G βρίσκεται στην 3 μη κωδικοποιούσα περιοχή και έχει συνδέθεί με χαμηλότερα επίπεδα CRP στον ορό ως προς το σπάνιο αλλήλιο (Α), παρόλο που τα δεδομένα από τη βιβλογραφία είναι μάλλον ασαφή και συχνά αντιφατικά (Lange et al., JAMA 2006, Kolz et al Eur Heart J 2008 vs Kruger et al, Transpl Int 2008, C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC) BMJ 2010)

8 CRP Gene and SNPs Morita et al., Hypertens Res,2006

9 Η στεφανιαία νόσος είναι φλεγμονώδης διαδικασία και χαρακτηρίζεται από την αυξημένη έκφραση φλεγμονωδών δεικτών, όπως η IL-6 και η CRP Παραμένει όμως ακόμη ασαφές αν η γενετική μεταβλητότητα επηρεάζει την έκφραση των δεικτών αυτών καθώς και το κατά πόσο η γενετική ποικιλότητα σχετίζεται με την επίπτωση της στεφανιαίας νόσου

10 Η στεφανιαία νόσος είναι φλεγμονώδης διαδικασία και χαρακτηρίζεται από την αυξημένη έκφραση φλεγμονωδών δεικτών, όπως η IL-6 και η CRP Παραμένει όμως ακόμη ασαφές αν η γενετική μεταβλητότητα επηρεάζει την έκφραση των δεικτών αυτών καθώς και το κατά πόσο η γενετική ποικιλότητα σχετίζεται με την επίπτωση της στεφανιαίας νόσου

11 ΣΚΟΠΟΣ Η μελέτη επίπτωσης και επίδρασης του πολυμορφισμού 3872 Α>G (rs1205) του γονιδίου της CRP στη φλεγμονή και στη θρόμβωση καθώς και στην επίπτωση της αθηροσκλήρυνσης σε ασθενείς με αγγειογραφικά τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο

12 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ 405 ασθενείς με στεφανιαία νόσο 293 υγιείς μάρτυρες (ομάδα ελέγχου) Αιμοληψία προ στεφανιογραφικού ελέγχου Προσδιορισμός των πολυμορφισμών και επεξεργασία αποτελεσμάτων

13 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ Στεφανιαία νόσος 1 ή 2 ή 3 αγγείων (>50% στένωση). Σταθερή στηθάγχη. Κλάσμα εξώθησης >35-40%. Ατομικό ιστορικό ελεύθερο οξέος στεφανιαίου συνδρόμου τους τελευταίους 2 μήνες. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο τους τελευταίους 2 μήνες. Κακοήθειες Συστηματική φλεγμονώδης νόσος ή λοίμωξη. Ηπατική ή νεφρική βλάβη. Ατομικό ιστορικό πνευμονικής εμβολής ή εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. Παθήσεις αίματος. Ηλικία >75 ετών.

14 Μέθοδοι Οι πολυμορφισμός rs1205 της CRP προσδιορίστηκε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης καθώς και με τη χρήση της περιοριστικής ενδονουκλεασης HPYCHIV PCR CRP HPYCHIV

15 Η ενδοθηλιακή λειτουργία προσδιορίστηκε με τη μέθοδο του flow mediated dilation (F.M.D.)

16 H IL-6, o TNF-α και το scd40l προσδιορίστηκαν με τη ανοσοενζυματική μέθοδο ELISA To ινωδογόνο προσδιορίστηκε με τη μέθοδο von Clauss H CRP και τα D-Dimers με ειδική ανοσονεφελομετρική μέθοδο (hscrp)

17

18 Επίπτωση πολυμορφισμού 3872 Α>G του γονιδίου της CRP Πολυμορφισμός γονιδίου CRP στoυς πάσχοντες AA 22% GG 36% AA 14% GG 46% AG 42% AG 40%

19

20

21

22 Επίπεδα ινωδογόνου σε υγιείς και πάσχοντες

23 scd40 (ng/ml) Επίπεδα scd40l σε υγιείς και πάσχοντες 3 p = 0,892 2,5 p = 0, ,5 G φορείς ΑΑ 1 0,5 0 Στεφανιαίοι Υγιείς

24 D-Dimers (μg/l) Επίπεδα D-Dimers σε υγιείς και πάσχοντες p = 0, p = 0,373 G Φορείς ΑΑ Στεφανιαίοι Υγιείς

25 Επίδραση του πολυμορφισμού στην ενδοθηλιακή λειτουργία

26 Επίδραση του πολυμορφισμού rs1205 στην επίπτωση της στεφανιαίας νόσου

27 Συμπεράσματα Ο πολυμορφισμός 3872 Α>G του γονιδίου της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης επηρεάζει σημαντικά τα επίπεδα της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης καθώς και της ιντερλευκίνης-6 και του TNF-α στον ορό Oι ομοζυγώτες ως προς το σπάνιο αλλήλιo εμφανίζουν καλύτερη ενδοθηλιακή λειτουργία τόσο στους πάσχοντες όσο και στους υγιείς O πολυμορφισμός 3872 Α>G δε φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά τους μηχανισμούς θρόμβωσης To G αλλήλιο του πολυμορφισμού 3872 Α>G του γονιδίου της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης της νόσου σε σχέση με τους ομοζυγώτες ως προς το σπάνιο αλλήλιο Εξήγηση για τις δράσεις αυτές θα μπορούσε να αποτελεί η επαγωγή της έκφρασης φλεγμονωδών δεικτών καθώς και η επιδείνωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας.

28