Ανάλογα με την αιτιολογία τους οι κηλίδες μπορούν να διακριθούν: Σε κηλίδες που οφείλονται σε μεταβολή των χρωστικών και υποδιαιρούνται σε:

Transcript

1 1 Εισαγωγή Ο υγιής στοματικός βλεννογόνος έχει φυσιολογικά χρώμα ρόδινο ή ποικίλες αποχρώσεις του κόκκινου. Η μεταβολή της χροιάς του φυσιολογικού βλεννογόνου καλείται δυσχρωμία, ενώ κάθε περιγεγραμμένη μεταβολή του χρώματος του βλεννογόνου (όπως και του δέρματος) περιγράφεται ως κηλίδα. Το φυσιολογικό χρώμα του υγιούς βλεννογόνου προκύπτει από το συνδυασμό της αιματικής κυκλοφορίας, των ενδογενών χρωστικών που βρίσκονται στο βλεννογόνο, και της διαφάνειας ή αδιαφάνειας του επιθηλίου. Το αίμα στο στοματικό βλεννογόνο κυκλοφορεί κυρίως στο πλούσιο αγγειακό δίκτυο που εντοπίζεται στο όριο της θηλώδους και της δικτυωτής στιβάδας του χορίου. Η κύρια ενδογενής χρωστική του στοματικού βλεννογόνου, όπως και του δέρματος, είναι η μελανίνη. Η μελανίνη παράγεται από τα δενδρτιτικά μελανοκύτταρα που βρίσκονται στην βασική στιβάδα του επιθηλίου. Η παραγόμενη μελανίνη έχει τη μορφή κοκκίων (μελανοσωμάτια) που αθροίζονται στο κυτταρόπλασμα των μελανοκυττάρων και, κυρίως, των παρακείμενων κερατινοκυττάρων. Η μελανίνη δίνει στο στοματικό βλεννογόνο καφέ χροιά, ανάλογα όμως με το βάθος που εντοπίζεται στους ιστούς και την ποσότητά της έχει μπορεί το τελικό χρώμα να είναι κυανό, φαιό, ή και μελανό. Τα μελανοκύτταρα βρίσκονται σε όλες τις θέσεις του στοματικού βλεννογόνου, αλλά ο αριθμός τους ποικίλει ανάλογα με την εντόπιση και την ηλικία. Έτσι στην υπερώα βρίσκονται πολλά μελανοκύτταρα, παρατήρηση που εξηγεί την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μελαχρωματικών βλαβών στη θέση αυτή. Επίσης, ο αριθμός των μελανοκυττάρων φαίνεται πως αυξάνει με την ηλικία. Ανάλογα με την αιτιολογία τους οι κηλίδες μπορούν να διακριθούν: Σε κηλίδες που οφείλονται σε μεταβολή των χρωστικών και υποδιαιρούνται σε: o o χρωστικές ή μελαχρωματικές αχρωστικές ή άχροες Σε κηλίδες που οφείλονται σε μεταβολή του αίματος και υποδιαιρούνται σε: o o αγγειακές που οφείλονται σε μόνιμη διαστολή των αγγείων φλεγμονώδεις ή υπεραιμικές που οφείλονται σε προσωρινή διαστολή των αγγείων

2 2 o αιματικές που οφείλονται σε έξοδο αίματος στους ιστούς (εξαγγείωση) Μελαχρωματικές βλάβες του στοματικού βλεννογόνου Οι μελαχρωματικές βλάβες του στοματικού βλεννογόνου μπορούν να ταξινομηθούν κλινικά σε (α) εστιακές μονήρεις και (β) πολυεστιακές ή διάχυτες. Στις εστιακές μονήρεις βλάβες περιλαμβάνονται η μελανωτική κηλίδα στόματος, η στίξη αμαλγάματος, οι σπιλοκυτταρικοί σπίλοι, ο κυανός σπίλος, το μελανοακάνθωμα, το μελάνωμα, και η άτυπη μελανοκυτταρική υπερπλασία. Στις πολυεστιακές ή διάχυτες βλάβες υπάγονται η φυσιολογική ή φυλετική μελάχρωση (physiologic ή racial pigmentation), η μελάνωση που σχετίζεται με συστηματικά νοσήματα, η μελάνωση των καπνιστών, η μελάνωση που σχετίζεται με φάρμακα (drug-induced melanosis), και η μελάχρωση από βαρέα μέταλλα. Ανάλογα με την αιτιολογία τους μπορούν να είναι (α) ιδιοπαθείς, όπως είναι η φυλετική μελάχρωση, η εφηλίδα, και η μελανωτική κηλίδα, (β) χημικά επαγόμενες, όπως είναι η μελάχρωση των καπνιστών, η μελάχρωση από φάρμακα, και η στίξη αμαλγάματος, (γ) μέρος των εκδηλώσεων συστηματικών νοσημάτων, όπως του συνδρόμου Peutz- Jeghers, της νόσου του Addison, και του συνδρόμου Albright, Ιστολογικά, οι μελαχρωματικές βλάβες μπορεί να οφείλονται σε αυξημένη παραγωγή ενδογενών χρωστικών ουσιών, όπως η μελανίνη, ή σε εναπόθεση εξωγενών χρωστικών ουσιών, όπως το αμάλγαμα. Η μελανίνη μπορεί να προέρχεται από φυσιολογικά ή νεοπλασματικά μελανοκύτταρα, ή από σπιλοκύτταρα. Κατά κανόνα οι εστιακές μονήρεις μελαχρωματικές βλάβες διαγιγνώσκονται ιστολογικά, μετά από βιοψία, επειδή η κλινική εικόνα δεν είναι παθογνωμονική. Επειδή στη διαφορική διάγνωση των βλαβών αυτών περιλαμβάνεται και το κακόηθες μελάνωμα, η έγκαιρη διάγνωση του οποίου επηρεάζει σημαντικά την πρόγνωση, επιβάλλεται η άμεση βιοψία, ιδιαίτερα όταν η αιτιολογία της βλάβης δεν είναι προφανής (π.χ. στίξη από αμάλγαμα). Η δερμοσκοπική εξέταση που είναι πολύ χρήσιμη στο δέρμα δεν μπορεί να εφαρμοστεί στις βλάβες του στοματικού βλεννογόνου για τεχνικούς λόγους, με εξαίρεση βλάβες των χειλέων και των συγχειλιών που είναι εύκολα προσβάσιμες με το ειδικό δερμοσκόπιο. Μελαχρωματικές βλάβες του στοματικού βλεννογόνου μπορούν, επίσης, να θεωρηθούν:

3 3 Η μελανή τριχωτή γλώσσα που οφείλεται στην ανάπτυξη χρωμογόνων βακτηρίων σε μία τριχωτή γλώσσα ή και στην κατακράτηση χρωστικών από τις τροφές, το τσιγάρο, κλπ. Ο μελαχρωματικός ομαλός λειχήνας (lichen planus nigricans). Πρόκειται για κλινική μορφή λειχήνα με διάχυτη καφέ χροιά που επιμένει και μετά την αποδρομή των τυπικών βλαβών του ομαλού λειχήνα. Παθογενετικά, η καταστροφή της βασικής στιβάδας του επιθηλίου (υγρωπική εκφύλιση) οδηγεί σε απόπτωση της μελανής στο χόριο («ακράτεια μελανίνης», incontinentia pigmenti), όπου προσλαμβάνεται από τα μακροφάγα. Πρόκειται για ένα φαινόμενο ανάλογο της μεταφλεγμονώδους μελάγχρωσης που εμφανίζεται στο δέρμα, και μπορεί να συνδέεται και με άλλα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα του στοματικού βλεννογόνου, όπως η πέμφιγα και το πεμφιγοειδές. Μία σπάνια αιτία μελάχρωσης του στοματικού βλεννογόνου είναι η εναπόθεση χολοχρωστικών στον ίκτερο, η οποία δίνει στο βλεννογόνο της υπερώας χροιά κίτρινηπράσινη. Η αναγνώριση της εναπόθεσης χολοχρωστικών έχει ιδιαίτερη σημασία, καθώς ο ίκτερος μπορεί να είναι σημείο απόφραξης του χοληφόρου πόρου από αδενοκαρκίνωμα της χολής. Φυσιολογική ή Φυλετική Μελάχρωση Κλινική εικόνα Η φυσιολογική ή φυλετική μελάχρωση (physiologic ή racial pigmentation, melanoplakia, melanosis) είναι η συχνότερη μορφή μελάχρωσης του στοματικού βλεννογόνου. Εμφανίζεται περίπου στο 13% του πληθυσμού και είναι συχνή σε μαύρους και μελαχρινά άτομα, όπως άτομα Μεσογειακής καταγωγής και Ινδούς. Μελέτη στο Ισραήλ έδειξε πως η συχνότητα φυσιολογικής μελάγχρωσης ήταν μεγαλύτερη στα μελαχρινά παιδιά Μεσογειακής καταγωγής, συγκριτικά με τα παιδιά με ανοικτό χρώμα δέρματος (Σεφαρδίτες, Ασκενάζοι). Σε άλλη μελέτη στη Βραζιλία, η συχνότητα της φυσιολογικής μελάγχρωσης κλιμακωνόταν από 12,5% στα λευκά παιδιά, σε 70% σε παιδιά ιθαγενών που έχουν «ενδιάμεσο» χρώμα, ως 93,2% στα μαύρα παιδιά. Η εμφάνιση διάχυτης μελάγχρωσης σε άτομα με ανοικτό χρώμα δέρματος πρέπει να προβληματίζει για την ύπαρξη υποκείμενου νοσήματος, ιδιαίτερα όταν η μελάχρωση αναπτύσσεται μετά την εφηβεία.

4 4 Η φυσιολογική μελάχρωση μπορεί να εντοπίζεται σε κάθε θέση του βλεννογόνου, συχνότερα στα προστομιακά ούλα και τις παρειές. Η φυσιολογική μελάχρωση δεν προσβάλει, κατά κανόνα, τα ελεύθερα ούλα σε αντίθεση με τη νόσο του Addisson. Εμφανίζεται συνήθως στα παιδιά και η συχνότητά της αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας, ενώ το χρώμα της γίνεται ποιο σκοτεινό μετά την εφηβεία. Συνήθως η μελάχρωση υπάρχει για μεγάλο χρονικό διάστημα πριν ο ασθενής αναζητήσει θεραπεία, και παραμένει αμετάβλητη. Οι μελαχρωματικές κηλίδες έχουν ακανόνιστο μέγεθος και σχήμα, ασαφή όρια, και είναι συμμετρικές. Το χρώμα της μελάχρωσης εξαρτάται από την ποσότητα της μελανίνης και το βάθος της στους ιστούς: όσο μεγαλύτερη είναι η ποσότητα και όσο βαθύτερα βρίσκεται μέσα στους ιστούς, τόσο ποιο σκοτεινό είναι το χρώμα. Ιστολογική εικόνα Στα επιθηλιακά κύτταρα της βασικής στιβάδας παρατηρείται αυξημένη συγκέντρωση μελανίνης. Η ιστολογική εικόνα είναι ίδια με αυτή της μελάχρωσης των καπνιστών, και της εφηλίδας ή μελανωτικής κηλίδας στόματος. Θεραπεία Δεν απαιτείται θεραπεία. Το σημαντικότερο είναι να τεθεί η διάγνωση, με συνδυασμό πληροφορικών από το ιστορικό και την κλινική εξέταση, ενδεχομένως και με τη βιοψία, προκειμένου να καθησυχαστεί ο ασθενής. Διαφορική διάγνωση Μελάνωση των καπνιστών, σύνδρομο Addison. Μελάνωση των Καπνιστών Κλινική εικόνα Η μελάνωση των καπνιστών ή μελάνωση που σχετίζεται με το κάπνισμα (smoker s melanosis, smoking-associated melanosis) αποδίδεται σε υπερπαραγωγή μελανίνης από τα μελανοκύτταρα, λόγω διέγερσής τους από κάποιο παράγωγο της καύσης του καπνού. Αναφέρεται πως εμφανίζεται ως και το 25% των καπνιστών τσιγάρου και η επίπτωση της αυξάνει αναλογικά με τον αριθμό των τσιγάρων που καπνίζονται καθημερινά.

5 5 Η μελάνωση των καπνιστών εμφανίζεται ως διάχυτη μελάχρωση, συχνότερα στα κάτω προστομιακά ούλα και τις μεσοδόντιες θηλές καπνιστών τσιγάρου, ιδιαίτερα γυναικών. Η συχνότερη εμφάνιση σε γυναίκες σχετίζεται πιθανόν και με τη δράση των φυλετικών ορμονών. Σε ασθενείς που έχουν τη συνήθεια του ανάστροφου καπνίσματος (reverse smoking), όπου η αναμμένη πλευρά του τσιγάρου βρίσκεται μέσα στο στόμα, η μελάχρωση είναι συχνότερη στην υπερώα. Η ένταση της μελάχρωσης εξαρτάται από την διάρκεια και τη συχνότητα του καπνίσματος. Ανάλογες διάχυτες μελαχρώσεις στην υπερώα και τις παρειές έχουν συσχετιστεί με το κάπνισμα πίπας. Σε ασθενείς που συνδυάζουν το κάπνισμα με μεγάλη κατανάλωση οινοπνευματωδών ποτών παρατηρούνται αρκετά συχνά αχρωστικές κηλίδες που περιβάλλονται από περιοχές μελάχρωσης, εικόνα που περιγράφεται ως διαγνωστική. Ως κύριος παράγοντας στη μελάνωσης των καπνιστών έχει προταθεί η διέγερση των μελανοκυττάρων από πολυκυκλικές αμίνες που περιέχονται στο ρεύμα του καπνού, όπως το βενζοπυρένιο, και ιδιαίτερα από τη νικοτίνη που μπορεί να συνδέεται άμεσα με τα μελανοκύτταρα. Επιπλέον, οι μεταβολές στα μελανοσώματα είναι ενδεικτικές ενεργοποίησης της μονάδας κερατινοκυττάρου-μελανοκυττάρου στις δυσχρωμικές περιοχές των καπνιστών. Γενικά, θεωρείται πως η υπερπαραγωγή μελανίνης αποτελεί προστατευτικό μηχανισμό του επιθηλίου κατά των βλαπτικών ουσιών του καπνού. Μελάχρωση της μαλακής υπερώας έχει αναφερθεί και σε ασθενείς με πνευμονικά νοσήματα (βρογχογενές καρκίνωμα, πυώδεις φλεγμονές) και ιστορικό μακροχρόνιου καπνίσματος, σε συχνότητα μεγαλύτερη από τη μελάχρωση των καπνιστών. Ιστολογική εικόνα Η μελάνωση των καπνιστών χαρακτηρίζεται από αυξημένη παρουσία μελανίνης στα επιθηλιακά κύτταρα της βασικής στιβάδας, καθώς και στη θηλώδη μοίρα του χορίου, διάχυτα ή μέσα σε φαγοκύτταρα (μελανοφάγα). Η ιστολογική εικόνα είναι ίδια με αυτή της φυσιολογικής μελάχρωσης και της εφηλίδας ή μελανωτικής κηλίδας στόματος. Θεραπεία Δεν απαιτείται. Συνήθως οι βλάβες δεν υποστρέφουν με την διακοπή του καπνίσματος, αν και αναφέρονται και περιπτώσεις πλήρους εξαφάνισης. Το σημαντικότερο είναι να τεθεί η διάγνωση. Διαφορική διάγνωση

6 6 Φυσιολογική μελάχρωση, σύνδρομο Addisson, μελάνωμα. Μελάνωση σχετιζόμενη με Συστηματικά Νοσήματα Η εμφάνιση πολλών μελανών κηλίδων σε διάφορες θέσεις του στοματικού βλεννογόνου ή διάχυτης μελάγχρωσης, ιδιαίτερα σε ενήλικες με ανοικτό χρώμα δέρματος, πρέπει να θεωρείται ένδειξη ύπαρξης συστηματικών παθολογικών καταστάσεων. Η συχνότητα εμφάνισης μελάνωσης στο στοματικό βλεννογόνο, οι εντοπίσεις, το μέγεθος, το σχήμα, και το χρώμα των κηλίδων μπορούν να ποικίλουν μεταξύ ασθενών με το ίδιο νόσημα, για αυτό και η κλινική εικόνα δεν μπορεί να θεωρηθεί παθογνωμονική. Επειδή οι μελαχρωματικές βλάβες του βλεννογόνου μπορεί να αποτελούν την πρώτη εκδήλωση του νοσήματος που γίνεται αντιληπτή από τον ασθενή, ο κλινικός γιατρός χρειάζεται να έχει αυξημένο δείκτη υποψίας προκειμένου να μεθοδεύσει τη διάγνωσή τους. Η έγκαιρη διάγνωση των νοσημάτων αυτών από τις βλάβες του στόματος έχει πολύ μεγάλη σημασία, καθώς κάποια μπορεί να προκαλέσουν θάνατο ή αναπηρία σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών. Το σύνδρομο Peutz-Jeghers είναι αυτοσωματικώς μεταδιδόμενο νόσημα, όπου κηλίδες στο πρόσωπο και στο στόμα (εφηλίδες και μελανωτικές κηλίδες, αντίστοιχα), και σπανιότερα στα άκρα, συνδυάζονται με αμαρτωματώδεις πολύποδες του εντέρου, ιδιαίτερα του λεπτού (νήστιδα). Οι κηλίδες έχουν ποικίλο μέγεθος, σχήμα, και χροιά, και εντοπίζονται χαρακτηριστικά στο δέρμα γύρω από το στόμα, ενώ στο βλεννογόνο του στόματος βρίσκονται κυρίως στα χείλη και τις παρειές. Οι αμαρτωματώδεις πολύποδες δημιουργούν ενοχλήματα από το πεπτικό σύστημα, όπως πόνο, αιμορραγία, διάρροια, αλλά έχουν πολύ μικρή πιθανότητα να υποστούν κακοήθη εξαλλαγή (2-3%), σε αντίθεση με τους αδενωματώδεις πολύποδες του συνδρόμου Gardner ή κληρονομικής εντερικής πολύπωσης. Αναφέρεται, ωστόσο, ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασμάτων στο μαστό, τους όρχεις, και τις ωοθήκες, συχνότερα από ότι στο πεπτικό. Παρά την κληρονομική φύση του νοσήματος, πολλοί ασθενείς δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό κατά το χρόνο της διάγνωσης. Στη νόσο του Addison ή πρωτοπαθή ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων αυτοάνοσα νοσήματα, φλεγμονώδη νοσήματα (φυματίωση, ιστοπλάσμωση), νεοπλάσματα, ή ιδιοπαθή αίτια προκαλούν αμφοτερόπλευρη καταστροφή του φλοιού των επινεφριδίων. Αποτέλεσμα της μείωσης της παραγωγής γλυκοκορτικοειδών και

7 7 αλατοκορτικοειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων είναι η αντιροπιστική αύξηση της έκκρισης αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (adrenocorticoid hormone, ACTH) και της ορμόνης που διεγείρει τα μελανοκύτταρα (melanocyte-stimulating hormone, MSH) από την υπόφυση, οι οποίες διεγείρουν τα μελανοκύτταρα στην παραγωγή μελανίνης. Ένα από τα πρώτα και σταθερά σημεία της νόσου είναι η ποικίλης έντασης διάχυτη μελάχρωση του δέρματος και του στοματικού βλεννογόνου, ιδιαίτερα των ούλων, των παρειών, και των πλαγίων χειλέων της γλώσσας. Στο ένα τρίτο των ασθενών το πρώτο σημείο της νόσου είναι η διάχυτη μελάχρωση, όπου το δέρμα και οι βλεννογόνοι εμφανίζουν σκοτεινή ή «χάλκινη» χροιά. Στο στόμα μπορούν να παρατηρηθούν διάχυτη μελάχρωση ή κηλίδες, κυρίως σε περιοχές που τραυματίζονται. Συνυπάρχουν αδυναμία, απώλεια βάρους, επιγάστριοι πόνοι, ναυτία, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, έμετοι και ορθοστατική υπόταση. Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή αναστρέφει τη μελάχρωση του δέρματος, αλλά οι βλάβες του στόματος κατά κανόνα παραμένουν. Στη νόσο Laugier-Hunziker, μελαχρωματικές κηλίδες στα χείλη, τις παρειές, την υπερώα, και τα ούλα, μερικές φορές και στον βλεννογόνο των γεννητικών οργάνων, συνδυάζονται με χρώση των νυχιών, με μορφή επιμηκών ταινιών. Η νόσος Laugier- Hunziker δεν συνδυάζεται με συστηματικά σημεία και συμπτώματα. Στο σύνδρομο Albright, καφέ-γαλακτόχροες κηλίδες συνδυάζονται με πολυοστική ινώδη δυσπλασία και ορμονικές διαταραχές, όπως πρώιμη ήβη στα κορίτσια. Ανάλογες καφέ-γαλακτόχροες (café-au-lait) κηλίδες παρατηρούνται στην νευροϊνωμάτωση ή νόσο του von Recklingahausen. Οι κηλίδες εμφανίζονται στο δέρμα, και συνυπάρχουν με (α) φακίδες στις μασχάλες και τη βουβωνική χώρα (σημεία του Growe), (β) πολλαπλά νευροϊνώματα στο δέρμα, τα σπλάχνα, τα οστά, και τον στοματικό βλεννογόνο, (γ) υπερτρίχωση, (δ) αμαρτώματα στις ίριδες, (ε) όγκους σε κρανιακά νεύρα (ακουστικά νευρώματα, γλοιώματα του οπτικού νεύρου) και, (στ) όγκους του ΚΝΣ (μηνιγγιώματα, αστροκυτώματα). Η υπεύθυνη μετάλλαξη εντοπίζεται στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 17 (17p). Σε μερικές περιπτώσεις μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατή τύπο κληρονομικότητας, ενώ στις περισσότερες συνιστά αυτόματη μετάλλαξη. Η σημασία της έγκαιρης αναγνώρισης της νευροϊνωμάτωσης έγκειται στο ότι τα νευροϊνώματα μπορούν να υποστούν εξαλλαγή σε νευρογενή σαρκώματα σε ποσοστό ως και 3%. Μελαχρωματικές κηλίδες στο πρόσωπο και στα χείλη παρατηρούνται σχεδόν στο 50% των ασθενών με σύνδρομο Carney, το οποίο μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό

8 8 επικρατή τύπο κληρονομικότητας. Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από (α) εστιακή μελάχρωση του δέρματος που οφείλεται σε εφηλίδες και σπίλους, (β) μυξώματα στην καρδιά, το δέρμα και τους μαλακούς ιστούς, (γ) καλοήθεις και κακοήθεις όγκους των ενδοκρινών αδένων, κυρίως της υπόφυσης και τον θυρεοειδή, (δ) την παρουσία μίας εξαιρετικά σπάνιας ιστολογικής ποικιλίας επιθετικών σβαννωμάτων (ψαμμωματώδες μελανωτικό σβάννωμα) και, (ε) προδιάθεση για την ανάπτυξη ασυνήθιστων όγκων, από τα επινεφρίδια, τους όρχεις, και τις ωοθήκες. Τα καρδιακά μυξώματα είναι εξαιρετικά επικίνδυνα και προκαλούν το θάνατο ή καταλείπουν σοβαρή αναπηρία σε πολλούς ασθενείς με το σύνδρομο Carney. Περιορισμένες μορφές του συνδρόμου αποτελούν πιθανώς τα σύνδρομα NAME (multiple nevi, atrial myxomas, and ephilides) και LAMB (lentigines, atrial myxomas, and blue nevi). Πολλαπλές μελανωτικές κηλίδες έχουν αναφερθεί σε HIV θετικά άτομα, κυρίως στην παρειά, ενώ σε άλλους έχει περιγραφεί διάχυτη μελάχρωση στα χείλη, την υπερώα και τα ούλα. Ανάλογη μελάχρωση παρατηρείται στο δέρμα και στα νύχια. Σε μερικές περιπτώσεις η μελάχρωση μπορεί να αποδοθεί στη φαρμακευτική αγωγή, όπως σε λήψη ζιδοβουδίνης (AZT), ή σε ανεπάρκεια των επινεφριδίων. Άτομα που ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση HIV λοίμωξης και εμφανίζουν ξαφνικά μελαχρωματικές βλάβες στο βλεννογόνο, οι οποίες δεν μπορούν να αποδοθούν σε άλλα αίτια, καλό είναι να ελέγχονται για HIV λοίμωξη. Τέλος, μελάχρωση στα πλάγια της μαλακής υπερώας έχει αναφερθεί σε ασθενείς με βρογχογενές καρκίνωμα των πνευμόνων. Ιστολογική εικόνα Η ιστολογική εικόνα είναι ίδια αυτή της εφηλίδας/μελαχρωματικής κηλίδας στόματος. Θεραπεία Η κλινική σημασία της μελάχρωσης σε συστηματικά νοσήματα έγκειται στην αναγνώρισή της και στην έγκαιρη διάγνωση του υποκείμενου νοσήματος. Η θεραπεία εξαρτάται από το υποκείμενο νόσημα. Μελάνωση από Φάρμακα Φάρμακα που χρησιμοποιούνται συστηματικά μπορούν να προκαλέσουν υπερπαραγωγή μελανίνης και μελάχρωση με τη μορφή κυανόφαιης ή καφέ απόχρωσης

9 9 (drug-induced melanosis), κυρίως στα ούλα και την υπερώα. Ενδεικτικά περιγράφεται μελάνωση από ανθελονοσιακά (κινακρίνη, χλωροκίνη, υδοξυχλωροκίνη), κλοφαζαμίνη, φαινοθιαζίνες, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντι-υπερτασικά, ACTH, χημειοθεραπευτικά (busulphan, δοξυρουμπικίνη, μπλεομυκίνη), αντισυλληπτικά, καθώς και ζιδοβουδίνη, αζιδοθυμιδίνη (AZT), και κετοκοναζόλη σε HIV θετικά άτομα. Αναφέρεται επίσης πως ορισμένα φάρμακα, όπως αντιβιοτικά, φαινοβαρβιτάλη, και ηρωίνη μπορούν να προκαλέσουν παροδική εμφάνιση μελανής κηλίδας στην ίδια θέση, κυρίως στη γλώσσα, κάθε φορά που χορηγούνται. Το φάρμακο που προκαλεί συχνότερα ενδοστοματική μελάνωση είναι η μινοκυκλίνη που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία πολλών δερματικών και φλεγμονωδών νοσημάτων, κυρίως της ακμής. Σε αντίθεση με τα προαναφερθέντα φάρμακα, η μινοκυκλίνη προκαλεί μελάχρωση στα οστά, με αποτέλεσμα η χροιά των υπερκείμενων μαλακών ιστών να γίνεται κυανή ή μελανοκυανή. Αυτή η κλινική εικόνα, γνωστή ως «νόσος του μελανού οστού» («black bone disease»), είναι περισσότερο χαρακτηριστική στις πρόσθιες περιοχές των φατνιακών ακρολοφιών, αν και είναι συχνότερη στην υπερώα και τα γλωσσικά ούλα. Η συχνότητα εμφάνισης μελάνωσης από μινοκυκλίνη εξαρτάται από τη δόση. Μελάνωση παρατηρείται στο 10% των ασθενών μετά από 1 χρόνο θεραπείας και 20% μετά από 4 χρόνια, όταν οι ημερήσιες δόσεις είναι mg. Ελαφρά καφέ χροιά στα προστομιακά ούλα και τις παρειές παρατηρείται και σε γυναίκες που βρίσκονται σε εγκυμοσύνη ή χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά. Αποδίδεται σε διέγερση της παραγωγής μελανίνης από τα μελανοκύτταρα, προκαλούμενη από τα οιστρογόνα και την προγεστερόνη, και υποστρέφει με το τέλος της κύησης ή τη διακοπή των αντισυλληπτικών. Η κλινική σημασία των μελαχρώσεων από φάρμακα έγκειται στην αναγνώριση και διάκρισή τους από μελαχρώσεις που οφείλονται σε συστηματικά νοσήματα. Επειδή τα φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν μελάνωση είναι πολλά, σε ασθενείς με μελαχρωματικές βλάβες του βλεννογόνου πρέπει να γίνεται προσεκτική λήψη του ιστορικού προκειμένου να εντοπιστεί ενδεχόμενη σχέση με φάρμακα. Στις περισσότερες περιπτώσεις η μελάχρωση υποστρέφει με τη διακοπή των φαρμάκων, αν και μερικές φορές μπορεί να είναι μόνιμη. Για παράδειγμα, η μελάχρωση από μινοκυκλίνη είναι μόνιμη και δεν υποστρέφει με τη διακοπή της αγωγής, αλλά η χροιά της γίνεται λιγότερο έντονη με την πάροδο του χρόνου.

10 10 Εφηλίδα - Μελανωτική Κηλίδα Κλινική εικόνα Οι εφηλίδες ή φακίδες (ephelis, freckle) είναι μονήρεις, επίκτητες, καφέ ή μελανές κηλίδες του δέρματος με σαφή όρια, οι οποίες οφείλονται σε αυξημένη παραγωγή μελανίνης από τα μελανοκύτταρα. Εμφανίζονται ως μικρές κηλίδες, με διάμετρο συνήθως μικρότερη από 5 χιλ., και είναι πολυάριθμες σε περιοχές του δέρματος εκτεθειμένες στην υπεριώδη ακτινοβολία, όπως στο περιστοματικό δέρμα. Είναι περισσότερες σε νεαρά άτομα με ανοικτό χρώμα δέρματος και κόκκινα ή ξανθά μαλλιά, ενώ εμφανίζονται σπανιότερα με την πάροδο της ηλικίας. Το χρώμα τους γίνεται πιο σκοτεινό κατά τις περιόδους αυξημένης έκθεσης στον ήλιο και ποιο ανοικτό όταν περιορίζεται η έκθεση. Ανάλογες βλάβες στο στοματικό βλεννογόνο και στο ερυθρό κράσπεδο των χειλέων περιγράφονται ως μελανωτικές κηλίδες στόματος και χειλέων (oral/labial melanotic macules), αντίστοιχα. Πρόκειται για τις συχνότερες βλάβες του στόματος που οφείλονται στα μελανοκύτταρα. Οι μελανωτικές κηλίδες είναι συχνότερες στα χείλη, κυρίως το κάτω χείλος, όπου απαντώνται ως και στο 3% του πληθυσμού. Από τις ενδοστοματικές εντοπίσεις ποιο συχνή είναι τα ούλα, κυρίως τα άνω προστομιακά, και ακολουθούν η υπερώα και οι παρειές. Εμφανίζονται σε όλες τις ηλικίες, κυρίως στην τρίτη δεκαετία, και είναι συχνότερες στις γυναίκες. Οι μελανωτικές κηλίδες στόματος δεν σχετίζονται με την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία, αλλά έχουν αποδοθεί σε ποικίλα αίτια όπως τοπικό τραυματισμό και φλεγμονή, συστηματική λήψη φαρμάκων, και ενδοκρινικές διαταραχές, ενώ πολλές περιπτώσεις είναι ιδιοπαθείς. Ιστολογική εικόνα Κύριο χαρακτηριστικό της εφηλίδας/μελανωτικής κηλίδας στόματος είναι η αυξημένη παραγωγή μελανίνης από τα μελανοκύτταρα, η οποία γίνεται αντιληπτή από την αυξημένη παρουσία μελανίνης στα κύτταρα της βασικής στιβάδα του επιθηλίου, καθώς και στη θηλώδη μοίρα του χορίου, διάχυτα ή σε στο κυτταρόπλασμα φαγοκυττάρων (μελανοφάγα). Δεν παρατηρείται επιμήκυνση των επιθηλιακών καταδύσεων ή αύξηση του αριθμού των μελανοκύτταρων. Η ιστολογική εικόνα των μελαχρωματικών βλαβών που παρατηρούνται σε συστηματικές παθολογικές καταστάσεις δεν διαφέρει από αυτή της εφηλίδας/μελαχρωματικής κηλίδας στόματος. Θεραπεία

11 11 Πρόκειται για καλοήθες βλάβες, χωρίς κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής, που αφαιρούνται μόνον για αισθητικούς λόγους ή για να τεθεί η διάγνωση σε αμφίβολες περιπτώσεις. Επειδή η υπερώα αποτελεί τη συχνότερη ενδοστοματική θέση εντόπισης του μελανώματος, καλό είναι κάθε μελανή βλάβη στη θέση αυτή να αφαιρείται και να στέλνεται για ιστοπαθολογική εξέταση. Στο δέρμα αναφέρεται πως ενήλικες με εφηλίδες έχουν διπλάσιο ή τριπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος, κάτι που δεν έχει μελετηθεί στο στόμα. Διαφορική διάγνωση Φακή, στίξη αμαλγάματος, κυανός σπίλος, επιπολής εξαπλούμενο μελάνωμα. Φακή ή Φακίδα Κλινική εικόνα Η φακή ή φακίδα (lentigo) είναι καφέ κηλίδα του δέρματος ή των βλεννογόνων που οφείλεται σε αύξηση του αριθμού (υπερπλασία) των μελανοκυττάρων. Οι φακίδες είναι συχνές στο δέρμα του προσώπου και της περιστοματικής περιοχής ενηλίκων. Το μέγεθός τους κυμαίνεται από 2 χιλ. ως 2 εκ. και δεν μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου. Το χρώμα τους δεν επηρεάζεται από την έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία και δεν υποστρέφουν. Σε αντίθεση με τις εφηλίδες έχουν ακανόνιστο χρώμα και περίγραμμα. Στο στοματικό βλεννογόνο είναι σπάνιες και εμφανίζονται κυρίως στην υπερώα, τα ούλα, και τα χείλη. Ιστολογική εικόνα Κύρια χαρακτηριστικά της φακής είναι η αύξηση του αριθμού των μελανοκυττάρων στη βασική στιβάδα του επιθηλίου και η επιμήκυνση των επιθηλιακών καταδύσεων. Τα μελανοκύτταρα εμφανίζονται στη βασική στιβάδα του επιθηλίου ως κύτταρα με σκοτεινόχρωμο πυρήνα και διαυγή ζώνη γύρω από τον πυρήνα (περιπυρηνική διαυγή άλω). Διακρίνεται, επίσης, αυξημένη εναπόθεση μελανίνης στο επιθήλιο και στο χόριο. Θεραπεία Οι φακές αφαιρούνται για διαγνωστικούς σκοπούς. Η σχέση της φακής με το μελάνωμα δεν έχει αποσαφηνιστεί, αλλά η εμφάνιση ύποπτων μεταβολών (αναφέρονται αναλυτικά στο μελάνωμα) σε μία φακή πρέπει να εγείρει την υποψία κακοήθους εξαλλαγής (κακοήθης φακή).

12 12 Διαφορική διάγνωση Μελανωτική κηλίδα στόματος, στίξη αμαλγάματος, μελάνωμα. Σπίλος Κλινική εικόνα Με τον όρο «σπίλος» (nevus) μπορεί να περιγραφεί κάθε συγγενής βλάβη του δέρματος, ανεξάρτητα των κυττάρων ή των ιστών από τους οποίους αποτελείται. Κατά κανόνα, όμως, ως σπίλοι ορίζονται οι καλοήθεις, συγγενείς ή επίκτητες, μελαχρωματικές βλάβες που αποτελούνται από σπιλοκύτταρα. Η προέλευση των σπιλοκυττάρων και η σχέση τους με τα μελανοκύτταρα δεν έχουν ακόμα αποσαφηνιστεί. Γενικά, τα σπιλοκύτταρα είναι όμοια με τα μελανοκύτταρα, με τι διαφορά πως δεν έχουν δενδριτικές αποφυάδες. Πολλοί συγγραφείς δέχονται πως τα σπιλοκύτταρα προέρχονται από τα μελανοκύτταρα της επιδερμίδας ή του επιθηλίου και τους χαρακτηρίζουν ως μελανοκυτταρικούς, ενώ άλλοι προτιμούν τη χρήση του όρου σπιλοκυτταρικοί σπίλοι για να διακρίνουν τις βλάβες αυτές από σπίλους που αποτελούνται από μελανοκύτταρα (μελανοκυτταρικοί σπίλοι), όπως ο κυανός σπίλος. Οι σπίλοι είναι συχνοί στο δέρμα, όπου υπολογίζεται πως κάθε άνθρωπος έχει κατά μέσο όρο 30 σπίλους. Μπορεί να εμφανιστούν σε κάθε θέση μετά τη γέννηση ή κατά την παιδική ηλικία. Στο στοματικό βλεννογόνο είναι ασυνήθεις, όπως φαίνεται από τις λίγες εκατοντάδες περιπτώσεις (<300) που έχουν μέχρι σήμερα περιγραφεί. Παρουσιάζουν προτίμηση για την τρίτη και τέταρτη δεκαετία της ζωής, και για τις γυναίκες. Πρόκειται για μικρές (συνήθως <0,5 εκ.) επίπεδες ή ελαφρά επηρμένες βλάβες, συνήθως με καφέ, κυανόφαιο, ή μελανό χρώμα, αν και σε ποσοστό ως και 15% δεν παρουσιάζουν διαφορετικό χρώμα από τον υπόλοιπο βλεννογόνο, οπότε μοιάζουν με συνήθεις ινώδεις υπερπλασίες. Είναι συχνότεροι στην υπερώα, αλλά μπορούν να εμφανιστούν και στο βλεννογόνο των παρειών και των χειλέων, τα ούλα και η φατνιακή ακρολοφία, και το ερυθρό κράσπεδο των χειλέων. Αναφέρεται πως η σκληρή υπερώα, οι παρειές, και το ερυθρό κράσπεδο των χειλέων συγκεντρώνουν το 70% των ενδοστοματικών σπίλων. Ιστολογική εικόνα Τα σπιλοκύτταρα μοιάζουν μορφολογικά με λεμφοκύτταρα (λεμφοκυτταροειδή σπιλοκύτταρα ή σπιλοκύτταρα τύπου Α), επιθηλιακά κύτταρα (επιθηλιοειδή

13 13 σπιλοκύτταρα ή σπιλοκύτταρα τύπου Β), ή περινευρικά κύτταρα (ατρακτοειδή σπιλοκύτταρα ή σπιλοκύτταρα τύπου C). Αθροίζονται στο όριο επιθηλίου και χορίου (χοριοεπιθηλιακός ή δερμοεπιδερμιδικός σπίλος, junctional nevus), στο χόριο του βλεννογόνου (ενδοχοριακός σπίλος, intramucosal nevus) ή την δερμίδα του δέρματος (μικτός σπίλος, compound nevus) σε απόσταση από την βασική μεμβράνη του επιθηλίου, ή και στις δύο παραπάνω περιοχές του βλεννογόνου και του δέρματος (μικτός σπίλος). Στο χοριοεπιθηλιακό ή δερμοεπιδερμιδικό όριο σχηματίζουν ομάδες κυττάρων με διαυγές κυτταρόπλασμα που περιγράφονται ως φωλιές, ενώ στο χόριο και τη δερμίδα σχηματίζουν ομάδες που περιγράφονται ως σπιλοσωμάτια. Στους σπίλους, ιδιαίτερα τους χοριοεπιθηλιακούς, είναι πολύ σημαντικό να αξιολογείται προσεκτικά η παρουσία δυσπλαστικών χαρακτηριστικών (π.χ. διαταραχές στο μέγεθος και το σχήμα πυρήνα και κυτταροπλάσματος, φλεγμονή), επειδή τα στοιχεία αυτά μπορεί να αντιπροσωπεύουν προκαρκινικές μεταβολές (δυσπλαστικός σπίλος) ή την οριζόντια φάση ανάπτυξης ενός μελανώματος. Περίπου το 50-60% των σπίλων στο στοματικό βλεννογόνο είναι ενδοχοριακοί, οι μικτοί είναι λιγότεροι συχνοί, και οι χοριοεπιθηλιακοί σπάνιοι. Θεραπεία Η πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής των σπίλων προς κακόηθες μελάνωμα δεν έχει αποσαφηνιστεί για το στοματικό βλεννογόνο. Η πιθανότητα αυτή θεωρείται υπαρκτή, αν και σπάνια, για του δερμοεπιδερμιδικούς σπίλους, ενώ δεν υπάρχει ανάλογη γνώση για τους χοριοεπιθηλιακούς σπίλους λόγω του πολύ μικρού περιπτώσεων που έχουν περιγραφεί. Ένας σπίλος στον οποίο παρατηρούνται κάποια από τα παρακάτω κλινικά χαρακτηριστικά πρέπει να θεωρείται ύποπτος για την ανάπτυξη μελανώματος: Αλλαγές στην κλινική εικόνα των σπίλων ενδεικτικές εξαλλαγής σε μελάνωμα γρήγορη μεγέθυνση μεταβολή στη μορφολογία της επιφάνειας μεταβολή στη χροιά μεταβολή στο περίγραμμα εμφάνιση ερυθρότητας στην περιφέρεια εμφάνιση δορυφόρων μελαχρωματικών κηλίδων

14 14 εμφάνιση διαβρώσεων-ελκώσεων διόγκωση επιχώριων λεμφαδένων αιμορραγία ή ορορροή κνησμός (τροποποιημένο από Αγγελόπουλος, Παπανικολάου, Αγγελοπούλου, 2002). Είναι πιθανόν πως σε πολλές περιπτώσεις η «δερμοεπιδερμιδική δραστηριότητα» ήταν η οριζόντια φάση ενός μελανώματος, και πως δεν είχαν αξιολογηθεί τα δυσπλαστικά χαρακτηριστικά των κυττάρων. Συνεπώς, λόγω της αδυναμίας διάγνωσης της βλάβης με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά, αλλά και της πιθανότητας κακοήθους εξαλλαγής, κάθε βλάβη με κλινική διάγνωση σπίλου πρέπει να αφαιρείται χειρουργικά και να υποβάλλεται σε ιστολογική εξέταση. Το μικρό, κατά κανόνα, μέγεθος των βλαβών καθιστά την ολική χειρουργική εξαίρεση εύκολη. Διαφορική διάγνωση Μελανωτική κηλίδα στόματος, στίξη αμαλγάματος, μελάνωμα, αγγειακές βλάβες (αιμάτωμα, κιρσός, αιμαγγείωμα). Κυανός Σπίλος Κλινική εικόνα Ο κυανός σπίλος (blue nevus) είναι μια καλοήθης, επίκτητη μελαχρωματική βλάβη που αποτελείται από μελανοκύτταρα και κατατάσσεται στους μελανοκυτταρικούς σπίλους. Εμφανίζεται ως κηλίδα με κυανή, τεφροκύανη, ή μελανοκύανη χροιά, και έχει συνήθως διάμετρο μικρότερη από 6 χιλ. Στο στοματικό βλεννογόνο εντοπίζεται συχνότερα από ότι στο δέρμα. Ο ενδοστοματικός κυανός σπίλος αποτελείται τη δεύτερη σε συχνότητα μορφή σπίλου, μετά τους σπιλοκυτταρικούς σπίλους, και αποτελεί περίπου το ένα τρίτο όλων των σπίλων. Εμφανίζεται κυρίως σε άτομα της τρίτης και πέμπτης δεκαετίας, λίγο συχνότερα σε άνδρες. Οι περισσότεροι κυανοί σπίλοι εντοπίζονται στην υπερώα, ενώ δεν εντοπίζονται στις παρειές, οι οποίες αποτελούν τη δεύτερη, κατά σειρά συχνότητας, θέση εντόπισης των σπιλοκυτταρικών σπίλων.

15 15 Ιστολογική εικόνα Υπάρχουν τρεις ιστολογικοί τύποι κυανών σπίλων, ο κοινός, ο κυτταροβριθής, και ο επιθηλιοειδής. Συχνότερος στο στόμα είναι ο κοινός κυανός σπίλος που αποτελείται από βραχείες και διαπλεκόμενες δεσμίδες μελανοκυττάρων που βρίσκονται στις βαθύτερες στιβάδες του χορίου. Τα μελανοκύτταρα είναι επιμήκη, διπολικά, ατρακτοειδή,με τον επιμήκη άξονά τους παράλληλο προς την επιφάνεια του βλεννογόνου, και οι αποφυάδες τους περιέχουν συνήθως άφθονη μελανίνη. Λόγω της θέσης της μελανίνης βαθιά μέσα στο χόριο, η διάθλαση του φωτός προσδίδει στην επιφάνεια της βλάβης το χαρακτηριστικό κυανό χρώμα (φαινόμενο Tydall). Πολύ σπάνια ο κυανός σπίλος μπορεί να συνδυάζεται με σπιλοκυτταρικό σπίλο σε έναν σύνθετο σπίλο (combined nevus). Θεραπεία Ο κοινός κυανός σπίλος είναι καλοήθης βλάβη που σπάνια υποτροπιάζει μετά από συντηρητική χειρουργική αφαίρεση. Ο κυτταροβριθής κυανός σπίλος έχει επιθετική βιολογική συμπεριφορά, με μεγαλύτερη τάση υποτροπής και πιθανότητα εξαλλαγής σε μελάνωμα. Στο στόμα έχει περιγραφεί μία περίπτωση επιθηλιοειδή κυανού σπίλου, ο οποίος στο δέρμα έχει συσχετιστεί με το σύνδρομο Carney. Διαφορική διάγνωση Στίξη αμαλγάματος, σπίλος. Μελανοακάνθωμα Κλινική εικόνα Το μελανοακάνθωμα (melanoacanthoma) είναι μία πολύ σπάνια, καλοήθες, επίκτητη μελαχρωματική βλάβη, η οποία έχει περιγραφεί σχεδόν αποκλειστικά σε νεαρές μαύρες γυναίκες. Πρόκειται για μία καλά περιγεγραμμένη κηλίδα, μονήρης και σπάνια πολυεστιακή, επίπεδη ή ελαφρά επηρμένη, με καφέ ή μελανό χρώμα, και ανώμαλη επιφάνεια. Εντοπίζεται συχνότερα στον παρειακό βλεννογόνο και κατά κανόνα είναι ετερόπλευρη. Η κλινική σημασία του μελανοακανθώματος έγκειται στο ότι παρουσιάζει γρήγορη αύξηση, με αποτέλεσμα να αποκτά μέγεθος αρκετών εκατοστών σε λίγο χρόνο, οπότε μοιάζει με επιπολής εξαπλούμενο μελάνωμα. Θεωρείται ως αντιδραστική βλάβη

16 16 που οφείλεται σε τοπικό τραυματισμό, σε αντίθεση προς το μελανοακάνθωμα του δέρματος που είναι νεόπλασμα. Ιστολογική εικόνα Παρατηρούνται μεγάλα δενδριτικά μελανοκύτταρα διάσπαρτα μέσα σε όλες τις στιβάδες του επιθηλίου, το οποίο εμφανίζει υπερακάνθωση. Τα μελανοκύτταρα δεν εμφανίζουν πυρηνική πλειομορφία και μιτώσεις, παρατήρηση που επιτρέπει την διάκριση της βλάβης από το κακόηθες μελάνωμα. Θεραπεία Επειδή η κλινική εικόνα εγείρει την υποψία κακοήθους μελανώματος, συνήθως γίνεται βιοψία. Η βλάβη δεν υποτροπιάζει μετά από χειρουργική αφαίρεση, ενώ συχνά μετά από την μερική βιοψία ή την άρση τοπικών ερεθιστικών παραγόντων, υποστρέφει. Αναφέρεται, επίσης, καλή ανταπόκριση βλαβών που δεν υποστρέφουν μετά την άρση των τραυματογόνων αιτίων σε τοπική εφαρμογή κορτικοστεροειδών. Κακόηθες Μελάνωμα Κλινική εικόνα Τα κακοήθη μελανώματα (malignant melanoma) του στόματος είναι σπάνια και αποτελούν <1% του συνόλου των κακοηθών μελανωμάτων του σώματος στους Καυκάσιους, ενώ μελέτες στην Ιαπωνία ανεβάζουν το ποσοστό σε 10%. Εμφανίζονται κυρίως σε ενήλικες, στην τέταρτη ως έβδομη δεκαετία της ζωής, συχνότερα σε άνδρες. Στην υπερώα και τα ούλα της άνω γνάθου αναπτύσσεται περίπου το 75% των ενδοστοματικών μελανωμάτων. Αν και οι θέσεις αυτές είναι εύκολα προσπελάσιμες για κλινική εξέταση, και περίπου στο 1/3 των περιπτώσεων προϋπήρχε μελαχρωματική βλάβη στην περιοχή για μεγάλο χρονικό διάστημα, η διάγνωση καθυστερεί σημαντικά με αποτέλεσμα να επιδεινώνεται η πρόγνωση. Το μελάνωμα εμφανίζεται με τη μορφή κηλίδων ή πλακών με ακανόνιστα όρια, και χροιά μελανή ή μελανή-καφέ. Ποσοστό 5-15% των μελανωμάτων του στόματος δεν εμφανίζουν μεταβολή στο χρώμα του βλεννογόνου ή έχουν ρόδινη χροιά (αμελανωτικό μελάνωμα). Οι βλάβες μεγεθύνονται γρήγορα και αποκτούν σε προχωρημένα στάδια θηλωματώδη ή οζώδη επιφάνεια. Αν και κατά κανόνα είναι ασυμπτωματικές, μπορεί να συνδυάζονται με πόνο, έλκωση, αιμορραγία, και ευσειστότητα των παρακείμενων

17 17 δοντιών. Τα σημεία αυτά είναι, κατά κανόνα, ενδεικτικά επιθετικής συμπεριφοράς και υποδηλώνουν χειρότερη πρόγνωση. Στη στοματική κοιλότητα μπορούν να εμφανιστούν και μεταστατικά μελανώματα, κυρίως με τη μορφή όγκων στη γλώσσα και την παρειά. Ιστολογική εικόνα Το κακόηθες μελάνωμα χαρακτηρίζεται από την παρουσία καρκινικών κυττάρων με χαρακτηριστικά μελανοκυττάρων που επεκτείνονται μέσα στο επιθήλιο, παράλληλα προς την επιφάνεια του (οριζόντια αυξητική φάση, is situ ή επιπολής διηθητικό μελάνωμα) ή διηθούν το υποκείμενο χόριο (κάθετη αυξητική φάση, οζώδες ή διηθητικό μελάνωμα). Τα νεοπλασματικά μελανοκύτταρα είναι επιθηλιοειδή ή ατρακτοειδή με μεγάλους, υπερχρωματικούς και πλειόμορφους πυρήνες. Επειδή δεν υπάρχει ιστολογική αντιστοιχία δέρματος και βλεννογόνου, δεν μπορούν να εφαρμοστούν τα συστήματα σταδιοποίησης που είναι σε εφαρμογή στο δέρμα και μετρούν το βάθος διήθησης του μελανώματος (επίπεδα διήθησης κατά Clark, πάχος όγκου κατά Breslow). Άλλωστε τα περισσότερα μελανώματα του στόματος, πιθανώς λόγω σημαντικής καθυστέρησης στη διάγνωση έχουν πάχος μεγαλύτερο των 0,4 εκ, όταν τα 0,5 χιλ. θεωρούνται το κρίσιμο σημείο για την δυσμενή πρόγνωση. Στο στόμα έχει προταθεί η διάκριση σε in situ μελάνωμα, διηθητικό μελάνωμα, και διηθητικό μελάνωμα με in situ στοιχείο. Όταν μία μελαχρωματική βλάβη παρουσιάζει αυξημένο αριθμό μελανοκυττάρων με ανώμαλα μορφολογικά χαρακτηριστικά στο όριο επιθηλίου-χορίου, τα οποία δεν μπορούν να τεκμηριώσουν τη διάγνωση μελανώματος, χρησιμοποιείται ο όρος «άτυπος μελανοκυτταρικός πολλαπλασιασμός». Ο αριθμός των βλαβών με διάγνωση «άτυπος μελανοκυτταρικός πολλαπλασιασμός» που έχουν περιγραφεί στο βλεννογόνο του στόματος είναι πολύ μικρός. Θεραπεία Θεραπεία του κακοήθους μελανώματος είναι η ριζική χειρουργική αφαίρεση. Η στενή σχέση του στοματικού βλεννογόνου με οστά και η πλούσια αιμάτωση της περιοχής ευνοούν τις μεταστάσεις, ενώ η σχέση με ευγενή ανατομικά στοιχεία και οι συχνά ασύμβατες με τη ζωή επιπτώσεις στην αισθητική και τη λειτουργία εμποδίζουν την εκρίζωση με ευρεία χειρουργική εξαίρεση. Η πρόγνωση του κακοήθους μελανώματος του στόματος είναι κακή, και παραμένει αμετάβλητη τις τελευταίες δεκαετίες, επειδή δεν γίνεται έγκαιρη διάγνωση. Το ποσοστό

18 18 πενταετούς επιβίωσης είναι 10-20%. Ο μέσος όρος επιβίωσης υπολογίζεται σε 1-2 χρόνια, ενώ η ύπαρξη οστικής διήθησης περιορίζει την επιβίωση κατά 15 μήνες και λεμφαδενικών μεταστάσεων κατά 18 μήνες. Οι μεταστάσεις αναπτύσσονται συχνότερα στους πνεύμονες, το ήπαρ, τον εγκέφαλο και τα οστά. Η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία εφαρμόζονται συμπληρωματικά της χειρουργικής θεραπείας, ενώ η ανοσοθεραπεία έχει δοκιμαστεί με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Διαφορική διάγνωση Επειδή το κακόηθες μελάνωμα του στόματος μπορεί να μοιάζει κλινικά με όλες τις μελαχρωματικές βλάβες του στοματικού βλεννογόνου, κάθε μελαχρωματική κηλίδα που δεν μπορεί να διαγνωστεί κλινικά πρέπει να υποβάλλεται σε βιοψία και ιστολογική εξέταση, προκειμένου να γίνει έγκαιρα η διάγνωση του μελανώματος. Μελάχρωση από μέταλλα Στίξη Αμαλγάματος Κλινική εικόνα Η στίξη αμαλγάματος (amalgam tattoo) ή εστιακή αργύρωση (focal argyrosis) είναι η συχνότερη κηλίδα του στοματικού βλεννογόνου. Οφείλεται σε τραυματική ενσφήνωση τεμαχιδίων αμαλγάματος στους ιστούς της στοματικής κοιλότητας. Πρόκειται, συνεπώς, για ιατρογενή βλάβη που μπορεί να δημιουργηθεί κατά την παρασκευή δοντιών με εκτεταμένες εμφράξεις αμαλγάματος, την συμπύκνωση του αμαλγάματος, την εξαγωγή δοντιών με εκτεταμένες εμφράξεις αμαλγάματος κ.ά. Αν και συχνότερα ενσφήνωση αμαλγάματος γίνεται στους μαλακούς ιστούς, δεν αποκλείεται να γίνει και στα οστά των γνάθων, για παράδειγμα στο μετεξακτικό φατνίο μετά από εξαγωγή δοντιού με έμφραξη αμαλγάματος, ή κατά την και ανάστροφη έμφραξη δοντιού μετά από ακρορριζιεκτομή. Κλινικά παρατηρείται ποικίλου μεγέθους και σχήματος κηλίδα με γκρίζο «μεταλλικό» χρώμα, η οποία δεν αλλάζει σημαντικά με την πάροδο του χρόνου. Περίπου τα 2/3 των βλαβών είναι μικρότερα των 0,5 εκ., αν και περιγράφονται και μεγάλες βλάβες, ως και 2 εκ. Το σχήμα και η εντόπιση της βλάβης εξαρτώνται κυρίως από τον τρόπο με τον οποίο έγινε η ενσφήνωση του αμαλγάματος. Έτσι, περίπου οι μισές στίξεις αμαλγάματος εμφανίζονται στα ούλα ως ταινία γύρω από τον αυχένα δοντιών με προσθετικές εργασίες ή ως κηλίδα στο μεσοδόντιο δοντιών με ομορομασητικές εμφράξεις. Η δεύτερη

19 19 συχνότερη εντόπιση της στίξης αμαλγάματος είναι η παρειά (20%), και ακολουθούν η γλώσσα και το έδαφος του στόματος, θέσεις που βρίσκονται κοντά στην περιοχή χειρισμού του αμαλγάματος, αλλά και η υπερώα. Οι βλάβες είναι συνήθως ασυμπτωματικές, επειδή το αμάλγαμα, ως βιοσυμβατό υλικό, δεν προκαλεί φλεγμονώδη αντίδραση, και ανακαλύπτονται τυχαία κατά την κλινική εξέταση. Ο ακτινογραφικός έλεγχος αποκαλύπτει την παρουσία του μετάλλου, αν το μέγεθος των τμημάτων αμαλγάματος είναι αρκετά μεγάλο. Αναφέρεται πως λιγότερο από το 25% των στίξεων αμαλγάματος απεικονίζεται ακτινογραφικά. Ιστολογική εικόνα Το αμάλγαμα παρατηρείται με τη μορφή μεγάλων, μελανών τμημάτων ακανόνιστου σχήματος, ή λεπτών κοκκίων. Τα τελευταία καθηλώνονται σε ίνες του χορίου, κυρίως στις βασικές μεμβράνες του επιθηλίου, των αγγείων, των περινευρικών ελύτρων κλπ, βρίσκονται διάσπαρτα στο συνδετικό ιστό, ή συγκεντρώνονται στο κυτταρόπλασμα φαγοκυττάρων. Συνήθως δεν υπάρχει σημαντική φλεγμονώδης αντίδραση. Θεραπεία Η ολική χειρουργική εξαίρεση των στίξεων αμαλγάματος επιβάλλεται όταν η κλινική εικόνα δεν είναι διαγνωστική (π.χ. δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από το ιστορικό του ασθενούς ή δεν υπάρχουν ακτινογραφικά ευρήματα) ή όταν δημιουργούν αισθητικό πρόβλημα. Διαφορική διάγνωση Μελανωτική κηλίδα στόματος, σπίλος, μελάνωμα. Μελάχρωση από Βαρέα Μέταλλα και Ξένα Σώματα Κλινική εικόνα Η έκθεση σε βαρέα μέταλλα, όπως το αρσενικό, το βισμούθιο, η πλατίνα, ο μόλυβδος, ο υδράργυρος, μπορεί να προκαλέσει μελάχρωση του δέρματος και του στοματικού βλεννογόνου. Το αρσενικό και το βισμούθιο είχαν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν στη θεραπεία δερματικών νοσημάτων, όπως η σύφιλη και ο ομαλός λειχήνας, για αυτό και η μελάχρωση από αρσενικό και βισμούθιο θεωρείται «ιστορικό νόσημα». Η πλατίνα, χρησιμοποιείται με τη μορφή αλάτων (Cis-platinum) στη χημειοθεραπεία διαφόρων

20 20 κακοηθειών. Έκθεση σε ατμούς μολύβδου και υδραργύρου παρατηρείται στη βιομηχανία, ενώ ατμοί υδραργύρου ενδέχεται να υπάρχουν και στον χώρο του οδοντιατρείου. Στο στοματικό βλεννογόνο, τα βαρέα μέταλλα προκαλούν μελάχρωση κατά μήκος των ελεύθερων ούλων, κυρίως με τη μορφή γκρίζας ή μελανής γραμμής. Η μελάχρωση που προκαλούν το βισμούθιο και ο μόλυβδος είναι γνωστές στη βιβλιογραφία με τους όρους παρυφή βισμουθίου και παρυφή μολύβδου (γραμμή Burtonian), αντίστοιχα. Η συγκέντρωση των βαρέων μετάλλων στα ελεύθερα ούλα οφείλεται στην διαρκή παρουσία φλεγμονής στην περιοχή αυτή, με αποτέλεσμα το σχηματισμό αδιάλυτων αλάτων των μετάλλων με hydrogen sulfide, τα οποία καθηλώνονται τοπικά. Ο μόλυβδος προκαλεί κυρίως διάχυτη μελάχρωση στα ούλα. Διάφορα ξένα σώματα μπορεί να ενσφηνωθούν στο βλεννογόνο μετά από ατύχημα, όπως κομμάτια από το γραφίτη μολυβιών σε παιδιά, ή σκόπιμα, όπως διάφορες χρωστικές που χρησιμοποιούνται για τατουάζ στα ούλα, κυρίως στην Αιθιοπία. Σε αυτές τις περιπτώσεις η διάγνωση στηρίζεται κυρίως στο ιστορικό και την κλινική εξέταση. Θεραπεία Η σημασία της μελάχρωσης από βαρέα μέταλλα έγκειται στην διάγνωσή της, προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανότητα ύπαρξης και συστηματικής τοξικότητας από τα μέταλλα, και να αποκλειστούν άλλες τοπικές βλάβες ή συστηματικά νοσήματα. Σε μερικές περιπτώσεις ενδέχεται να απαιτηθεί χειρουργική εξαίρεση ή αφαίρεση με laser για αισθητικούς λόγους. Δυσχρωμία από μεταβολή του αίματος Αγγειακές κηλίδες Οι ποιο συχνές αγγειακές κηλίδες στο στοματικό βλεννογόνο είναι οι κιρσοί (varicosities). Πρόκειται για διευρυσμένες φλέβες που βρίσκονται συχνότερα στην κάτω επιφάνεια της γλώσσας και το έδαφος του στόματος. Φαίνονται σαν επάρματα με χρώμα κυανό, ερυθρό-κυανό, ή μελανό-κυανό, το οποίο εξαφανίζεται με την τοπική άσκηση πίεση, για παράδειγμα με μία διαφανή πλάκα. Είναι ασυμπτωματικοί και όταν γίνουν τυχαία αντιληπτοί από τους ασθενείς αποτελούν πηγή ανησυχίας. Μερικές φορές μπορεί να

21 21 είναι πολύ μεγάλοι, οπότε μοιάζουν με βλεννοκήλη, βατράχιο, αιμαγγείωμα, ή ανεύρυσμα. Θεραπεία Δεν απαιτείται. Επειδή η διάγνωση γίνεται με το συνδυασμό ιστορικού και κλινικής εξέτασης, δεν απαιτείται ούτε διαγνωστική βιοψία. Αιματικές κηλίδες Η εξαγγείωση αίματος στους ιστούς και η συνεπακόλουθη εναπόθεση αιμοσιδηρίνης και οξειδωμένης αιμοσφαιρίνης, μπορεί να προκαλέσει παροδική δυσχρωμία στο στοματικό βλεννογόνο. Ανάλογα με το μέγεθος, η βλάβη που δημιουργείται περιγράφεται ως πετέχεια όταν είναι μικρότερη από <2 χιλ., εκχύμωση όταν είναι >2 χιλ., ή αιμάτωμα όταν οφείλεται σε συλλογή μεγάλης ποσότητας αίματος. Η κηλίδα που δημιουργείται έχει αρχικά ερυθρό χρώμα που με την πάροδο του χρόνου μεταβάλλεται σε καφέ, χαλκοπράσινο, πράσινο κλπ, και τελικά εξαφανίζεται. Τα ποιο συχνά αίτια αιματικής κηλίδας είναι τα φυσικά, όπως το τραύμα (δήξη, έμπαρση βελόνης) και η αρνητική πίεση (fellatio), κλπ, ενώ οι αιματικές κηλίδες μπορούν να αποτελούν και σημεία συστηματικών νοσημάτων που συνοδεύονται από αιμορραγική διάθεση (θρομβοκυτοπενία, αντιθρομβωτική αγωγή σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα), στα οποία η αναγνώριση των βλαβών του βλεννογόνου μπορεί να οδηγήσει στην έγκαιρη διάγνωση του υποκείμενου νοσήματος. Στην αιμοχρωμάτωση (hemochromatosis), που οφείλεται σε αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το έντερο, ο βλεννογόνος του στόματος εμφανίζει διάχυτη «χάλκινη» χροιά, λόγω της εναπόθεσης φεριτίνης και αιμοσιδηρίνης. Αποτέλεσμα της εναπόθεσης αυτών των ενδογενών χρωστικών είναι η αντιδραστική ίνωση του υποστρώματος που μπορεί να προκαλέσει έκπτωση της λειτουργίας ζωτικών οργάνων. Αναφέρεται, επίσης, ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε αιμοχρωμάτωση που δεν αντιμετωπίζεται έγκαιρα. Η εναπόθεση αιμοσιδηρίνης είναι υπεύθυνη και για την διάχυτη καφέ μελάχρωση που παρατηρείται στο στοματικό βλεννογόνο, ιδιαίτερα στο όριο σκληρής και μαλακής υπερώας, σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία.

22 22 Βιβλιογραφία 1. Amir E, Gorsky M, Buchner A, et al. Physiologic pigmentation of the oral mucosa in Israeli children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991;71: Barker BF, Carpenter WM, Daniels TE, et al. Oral mucosal melanomas: the WESTOP Banff workshop proceedings. Western Society of Teachers of Oral Pathology. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997; 83: Buchner A, Hansen LS. Melanotic macule of the oral mucosa. A clinicopathologic study of 105 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1979; 48: Buchner A, Hansen LS. Pigmented nevi of the oral mucosa: a clinicopathologic study of 36 new cases and review of 155 cases from the literature: Part I. A clinicopathologic study of 36 new cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987; 63: Buchner A, Hansen LS. Pigmented nevi of the oral mucosa: a clinicopathologic study of 36 new cases and review of 155 cases from the literature: Part II. Analysis of 191 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987; 63: Buchner A, Leider AS, Merrell PW, Carpenter WM. Melanocytic nevi of the oral mucosa: a clinicopathologic study of 130 cases from northern California. J Oral Pathol Med 1990; 19: Buchner Α, Merrell PW, Carpenter WM. Relative frequency of solitary melanocytic lesions of the oral mucosa. J Oral Pathol Med 2004;33: Carney JA, Ferreiro JA. The epithelioid blue nevus. A multicentric familial tumor with important associations, including cardiac myxoma and psammomatous melanotic schwannoma. Am J Surg Pathol 1996;20: Cook CA, Lund BA, Carney JA. Mucocutaneous pigmented spots and oral myxomas: The oral manifestations of the complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987;63: Eisen D, Voorhees JJ. Oral melanoma and other pigmented lesions of the oral cavity. J Am Acad Dermatol 1991;24:

23 Eisen D. Disorders of pigmentation in the oral cavity. Clin Dermatol 2000; 18: Eisen D. Minocycline-induced oral pigmentation. Lancet 1997;349: Eleuterio D. Clinical study of intraoral physiologic melanin pigmentation in children selected from 3 distinct ethnic groups: white, yellow and Negro. Rev Fac Farm Odontol Araraquara 1969;3: Fatahzadeh M, Sirois DA. Multiple intraoral melanoacanthomas: a case report with unusual findings. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 94: Ficarra G, Shillitoe EJ, Adler-Storthz K, et al. Oral melanotic macules in patients infected with human immunodeficiency virus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1990;70: Flaitz CM. Oral melanoacanthoma of the attached gingiva. Am J Dent 2000;13: Fornatora ML, Reich RF, Haber S, Solomon F, Freedman PD. Oral melanoacanthomas: a report of 10 cases, review of the literature, and immunohistochemical analysis for HMB-45 reactivity. Am J Dermatopathol 2003; 25: Gaeta GM, Satriano RA, Baroni A. Oral Pigmented Lesions Clin Dermato 2002;20: Gupta G, Williams RE, Mackie RM. The labial melanotic macule: a review of 79 cases. Br J Dermatol 1997; 136: Harvell JD, White WL. Persistent and recurrent blue nevi. Am J Dermatopathol 1999;21: Ho KK, Dervan P, O Loughlin S, Powell FC. Labial melanotic macule: a clinical, histopathologic, and ultrastructural study. J Am Acad Dermatol 1993; 28: Horlick HP, Walther RR, Zegarelli DJ, Silvers DN, Eliezri YD. Mucosal melanotic macule, reactive type: a simulation of melanoma. J Am Acad Dermatol 1988; 19:

24 Kaugars GE, Heise AP, Riley WT, Abbey LM, Svirsky JA. Oral melanotic macules. A review of 353 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993; 76: Langford A, Pohle HD, Gelderblom X, Reichart PA. Oral hyperpigmentation in HIV-infected patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1989; 67: Leane P, Powell FC. Oral pigmentation. J Euro Acad Dermatol Venererol 2000;14: MacKie RM, English J, Aitchison TC, Fitzsimons CP, Wilson P. The number and distribution of benign pigmented moles (melanocytic naevi) in a healthy British population. Br J Dermatol 1985; 113: Merchant HW, Hayes LE, Ellison LT. Soft palate pigmentation in lung disease, including cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1976;41: Meyerson MA, Cohen PR, Hymes SR. Lingual hyperpigmentation associated with minocycline therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995; 79: Mignogna MD, Lo Muzio L, Ruoppo E, et al. Oral manifestations of idiopathic lenticular mucocutaneous pigmentation (Laugier-Hunziker syndrome): a clinical, histopathological and ultrastructural review of 12 cases. Oral Dis 1999;5: Mirowski GW, Waibel JS. Pigmented lesions of the oral cavity. Dermatol Ther 2002; 15: Owens BM, Johnson WW, Schuman NJ. Oral amalgam pigmentations (tattoos): A retrospective study. Quintessence Int 1992;23: Papanicolaou SJ, Pierrakou ED, Patsakas AJ. Intraoral blue nevus: review of the literature and a case report. J Oral Med 1985;40: Pinto Α, Raghavendra S, Lee R, DeRossi S, Alawi F. Epithelioid blue nevus of the oral mucosa: A rare histologic variant Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;96: Scofield HH. The blue (Jadassohn-Tieche) nevus: a previously unreported intraoral lesion. J Oral Surg 1959;17:4-14.

25 Seoane Leston JM, Vazquez Garcia J, Aguado Santos A, et al. Dark oral lesions: differential diagnosis with oral melanoma. Cutis 1998;61: Sexton FM, Maize JC. Melanotic macules and melanoacanthomas of the lip. A comparative study with census of the basal melanocyte population. Am J Dermatopathol 1987; 9: Spann CR, Owen LG, Hodge SJ. The labial melanotic macule. Arch Dermatol 1987; 123: Tomich CE, Zunt SL. Melanoacanthosis (melanoacanthoma) of the oral mucosa. J Dermantol Surg Oncol 1990; 16: Veraldi S, Cavicchini S, Benelli C, et al. Laugier-Hunziker syndrome: A clinical, histopathologic, and ultrastructural study of four cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1991;25: Wright JM, Binnie WH, Byrd DL, Dunsworth AR. Intraoral melanoacanthomas. J Periodontol 1983; 54: Γιαννούλη Θ, Βαχτσεβάνος Κ, Αντωνιάδης Β, Αντωνιάδης Κ, Τόλιου Θ. Κακόηθες μελάνωμα στόματος. Περιγραφή 4 περιπτώσεων. Αρχεία Ελληνικής Στοματικής Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής 2003; 4: 13-9.