Ανοσιακή Αποκατάσταση μετά την Μεταμόσχευση Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων

Transcript

1 Ανοσιακή Αποκατάσταση μετά την Μεταμόσχευση Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων Μαριάννα Τζανουδάκη Τμήμα Ανοσολογίας & Ιστοσυμβατότητας ΓΝ Παίδων Αθηνών «Η ΑγίαΣοφία»

2 ΜΑΚ Βασική θεραπευτική επιλογή σε πολλές ΠΑΑ Για ποιες ΠΑΑ;; SCID (Severe Combined Immunodeficiency-Βαριά Μικτή Ανοσοανεπάρκεια) WAS (Σύνδρομο Wiskott-Aldrich) 71% ίαση /80% επιβίωση CD40L ανεπάρκεια 58% ίαση /70% επιβίωση Χρόνια Κοκκιωματώδη Νόσο (ΧΚΝ) Ποιους ασθενείς;;; Ανεπάρκειες διορθωτικού μηχανισμού DNA Συγγενή Αιμοφαγοκυτταρικά Σύνδρομα HLH Δύσκολη: 50% επιβίωση FoxP3 ανεπάρκεια DOCK8 ανεπάρκεια Σύνδρομο Job

3 Ανοσιακή αποκατάσταση Το βασικό ζητούμενο για την θεραπεία των ΠΑΑ Αλλά και για αποφυγή επιπλοκών της ΜΑΚ: Αντιμετώπιση λοιμώξεων Αντιμετώπιση κακοηθειών Σε τι συνίσταται;;; Αριθμητική αποκατάσταση Λειτουργική αποκατάσταση

4 Ανοσιακή αποκατάσταση Ποιοι πληθυσμοί;;; NK CD8+ memory B CD4+ memory Naïve Χρόνος μετά ΜΑΚ Polys PBSC~14ημ BM~21ημ UCB~30ημ Βακτήρια Προσοχή! CD16- CD χρόνο μέχρι CD16++ CD56dim Ιοί- μύκητες Τύπος μοσχεύματος Conditioning Ηλικία Λήπτη (Δότη;;) Λοιμώξεις GvHD Πνευμονιόκοκκος Στρεπτόκοκκος;;

5 Από ποιους παράγοντες εξαρτάται η ΑΑ; Λοιμώξεις Δότης Ταυτόσημος Αδελφός (MSD); Συμβατός ξένος δότης (MUD); Απλοταυτόσημος ; (μητέρα; πατέρας;;) Ομφαλοπλακουντιακό μόσχευμα; Διάγνωση SCID; Ύπαρξη Τ; Επάρκεια VDJ ανασυνδυασμού; Επάρκεια διορθωτικών μηχανισμών DNA;; GvHD Ηλικία λήπτη Υποστροφή θύμου Επιβάρυνση λόγω λοιμώξεων/χρονιότητας Κίνδυνος επιπλοκών από CMV EBV κλπ. Επεξεργασία μοσχεύματος Ως έχει; Επιλογή CD34+; Αφαίρεση Τ κυττάρων; Διατήρηση ΝΚ κυττάρων; Πρωτόκολλο προετοιμασίας (conditioning) Καθόλου; Μυελοαφανιστικό; Χαμηλής έντασης (); Με κορτικοστεροειδή/μτχ για πρόληψη GvHD;

6 Βασική Φυσιολογία Αποκατάστασης Πληθυσμών μετά ΜΑΚ

7 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Δεξαμενή περιφερικών Δεξαμενή Τ λεμφοκυττάρων περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων

8 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων conditioning Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων

9 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων

10 SC Non CD Graft Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων ΜΟ Θύμος conditioning

11 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων DLI Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων ΜΟ SC Θύμος Non CD

12 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων ΜΟ SC Θύμος m m Ag (Λοιμώξεις, GvHD) HPE (Homeostatic peripheral expansion) Κυτταροκίνες (IL-7, IL-15)

13 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων ΜΟ SC Θύμος Ποικιλότητα εξαρτάται από: Ποικιλότητα κυττάρων δότη (HRE) GvHD, Λοιμώξεις m Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων m m m m m m m

14 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων ΜΟ SC Θύμος «Ανοσογήρανση» (Senescenceexhaustion) Απόπτωση διεγερμένων κυττάρων (Activation Induced Apoptosis) Θεραπεία m Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων m m m m m m m

15

16 Ποιότητα SC μοσχεύματος ΜΟ SC Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στον ΜΟ Επιτυχία μετανάστευσης σε θύμο Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Επιτυχία θυμοεξαρτώμενης παραγωγής είναι συνάρτηση: Θύμος Επιτυχία δέσμευσης Τ σειράς Επιτυχία ωρίμανσης (στρώμα θύμου) και παραγωγής Τ Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στο θύμο m Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων m m m m Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στην περιφέρεια m m m

17 Ποιότητα SC μοσχεύματος ΜΟ SC Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στον ΜΟ Επιτυχία μετανάστευσης σε θύμο Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Επιτυχία θυμοεξαρτώμενης παραγωγής είναι συνάρτηση: Θύμος Επιτυχία δέσμευσης Τ σειράς REs (Recent hymic Emmigrants m Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων m m m m m m m Επιτυχία ωρίμανσης (στρώμα θύμου) και παραγωγής Τ Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στο θύμο Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στην περιφέρεια

18 Ποιότητα SC μοσχεύματος ΜΟ SC Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στον ΜΟ Επιτυχία μετανάστευσης σε θύμο Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Επιτυχία θυμοεξαρτώμενης παραγωγής είναι συνάρτηση: Θύμος Επιτυχία δέσμευσης Τ σειράς REs (Recent hymic Emmigrants Τ m Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων m m m m m m m Επιτυχία ωρίμανσης (στρώμα θύμου) και παραγωγής Τ Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στο θύμο Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στην περιφέρεια

19 Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Ποιότητα SC μοσχεύματος ΜΟ SC Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στον ΜΟ Επιτυχία μετανάστευσης σε θύμο Θύμος Επιτυχία δέσμευσης Τ σειράς Επιτυχία ωρίμανσης (στρώμα θύμου) και παραγωγής Τ Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στο θύμο REs (Recent hymic Emmigrants Τ Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων Τ Τ Τ Τ Τ m m Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ Τ ΤΤ ΤΤ Τ Τ Τ m Τ Τ Τ Τ m Τ m Τ Τ Τ Τ m Τ Τ Τ Τ Τ Τ m Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στην περιφέρεια Τ Τ m

20 Μελέτη REs CD45RA CD62L CCR7 CD31 RECs CR rearrangement Excision Circles

21 Ποιότητα SC μοσχεύματος Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Αφαίρεση Τ λεμφοκυττάρων (πχ σε απλοταυτόσημη) Προβλήματα Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων ΜΟ SC Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στον ΜΟ Επιτυχία μετανάστευσης σε θύμο Θύμος Επιτυχία δέσμευσης Τ σειράς m m m m m m m m Επιτυχία ωρίμανσης (στρώμα θύμου) και παραγωγής Τ Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στο θύμο Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στην περιφέρεια

22 Ποιότητα SC μοσχεύματος Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων MUD GvHD Προβλήματα Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων ΜΟ SC Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στον ΜΟ Επιτυχία μετανάστευσης σε θύμο Θύμος Επιτυχία δέσμευσης Τ σειράς m m m m m m m m Επιτυχία ωρίμανσης (στρώμα θύμου) και παραγωγής Τ Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στο θύμο Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στην περιφέρεια

23 Ποιότητα SC μοσχεύματος Αποκατάσταση των Τ λεμφοκυττάρων Προβλήματα Δεξαμενή περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων m ΜΟ SC Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στον ΜΟ Επιτυχία μετανάστευσης σε θύμο Θύμος Επιτυχία δέσμευσης Τ σειράς Επιτυχία ωρίμανσης (στρώμα θύμου) και παραγωγής Τ Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στο θύμο m m m m m m m m Διαθεσιμότητα Φωλεών (niches) στην περιφέρεια m

24 DN3 CD44- CD25+ Αναδιάταξη CR γ β δ DN2 CD44+ (προσκόλληση) CD25+ (ΔΡΑΣΗ IL-2) Notch DN1 ΝΚ-SCID CD44+ (προσκόλληση) CD25- (OXI IL-2) EP CD4 lo CD (Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα) DN4 DP CD4+ CD4+ CD44- CD25- DP CD4+ CD8+ CR+ CD8+ CD8+ ΦΛΟΙΟΣ ΘΥΜΟΥ ΜΥΕΛΟΣ ΘΥΜΟΥ

25 ΝΚ-SCID EP ΦΛΟΙΟΣ ΘΥΜΟΥ ΜΥΕΛΟΣ ΘΥΜΟΥ

26 RAG DN3 CD44- CD25+ Αναδιάταξη CR γ β δ DN2 CD44+ (προσκόλληση) CD25+ (ΔΡΑΣΗ IL-2) Notch DN1 CD44+ (προσκόλληση) CD25- (OXI IL-2) EP CD4 lo CD (Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα) DN4 DP CD4+ CD4+ CD44- CD25- DP CD4+ CD8+ CR+ CD8+ CD8+ ΦΛΟΙΟΣ ΘΥΜΟΥ ΜΥΕΛΟΣ ΘΥΜΟΥ

27 RAG DN3 CD44- CD25+ Αναδιάταξη CR γ β δ DN2 CD44+ (προσκόλληση) CD25+ (ΔΡΑΣΗ IL-2) Notch DN1 CD44+ (προσκόλληση) CD25- (OXI IL-2) EP CD4 lo CD (Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα) ΦΛΟΙΟΣ ΘΥΜΟΥ ΜΥΕΛΟΣ ΘΥΜΟΥ

28 Παράγοντες που επηρεάζουν παραγωγή REs Ηλικία λήπτη SC niches Υποστροφή θύμου Conditioning Ακτινοβολία GvHD Βλάβη σε κύτταρα του στρώματος του θύμου. (παροδική αν μικρή ηλικία) Βλάβη σε αρχιτεκτονική του θύμου cells λειτουργούν ως APCs προκαλώντας χρόνιο GvHD

29 Αποκατάσταση των B λεμφοκυττάρων Μυελός των οστών Λεμφαδένες h Παραμονή μνημονικών Β του λήπτη, μονοκλωνικές Igs προ Β B Ανοσιακή μνήμη B Ισοτυπική μεταστροφή Ωρίμανση συγγένειας (σωματικές υπερμεταλλάξεις) Παραμονή πλασματοκυττάρων του λήπτη, αλλά conditioning, GvHD

30 Αποκατάσταση των B λεμφοκυττάρων Λεμφαδένες Μυελός των οστών IgM h DCs (>1y) προ Β B Ανοσιακή μνήμη B Ισοτυπική μεταστροφή Ωρίμανση συγγένειας (σωματικές υπερμεταλλάξεις)

31 Η εμπειρία του Γ.Ν.Π. «Η Αγία Σοφία»

32 H αποκατάσταση των ΝΚ Μήνες μετά ΜΑΚ

33 H αποκατάσταση των Β Μήνες μετά ΜΑΚ

34 H αποκατάσταση των CD8+Τ Μήνες μετά ΜΑΚ

35 H αποκατάσταση των παρθένων CD4+ Μήνες μετά ΜΑΚ

36 Συγκριτική αποκατάσταση των CD4+ Απλοταυτόσημη ΜΑΚ Μη συγγενής Δότης Συμβατός Αδελφός Μήνες μετά ΜΑΚ

37 Συγκριτική αποκατάσταση των CD8+ Απλοταυτόσημη ΜΑΚ Μη συγγενής Δότης Συμβατός Αδελφός Μήνες μετά ΜΑΚ

38 Συγκριτική αποκατάσταση των Β Απλοταυτόσημη ΜΑΚ Μη συγγενής Δότης Συμβατός Αδελφός Μήνες μετά ΜΑΚ

39 Συγκριτική αποκατάσταση των παρθένων CD4+ Απλοταυτόσημη ΜΑΚ Μη συγγενής Δότης Συμβατός Αδελφός Μήνες μετά ΜΑΚ

40 Συγκριτική αποκατάσταση των CD8+ Για ΧΚΝ Για SCID Για WAS Μήνες μετά ΜΑΚ

41 Ευχαριστώ! CD34 ΒΕ ALWAYS BLOOMING!