ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

Transcript

1 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 14 Συνδυασμένη χορήγηση ενεργοποιημένου ανασυνδυασμένου παράγοντα VII και ενεργοποιημένου προθρομβινικού συμπλέγματος για την αντιμετώπιση απειλητικής αιμορραγίας σε ασθενή με αιμορροφιλία και παρουσία αναστολέα Τζαβέλλα Δήμητρα Οικονόμου Μαρίνα Εισαγωγή Οι ασθενείς με αιμορροφιλία βρίσκονται σε κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων, οι οποίοι καταστούν την χορηγούμενη θεραπεία υποκατάστασης αναποτελεσματική. Στις περιπτώσεις αυτές χρησιμοποιούνται οι λεγόμενες θεραπείες «παράκαμψης», όπως ο ενεργοποιημένος ανασυνδυασμένος παράγοντας VII (rviia) ή το ενεργοποιημένο προθρομβινικό σύμπλεγμα (FEIBA). Ωστόσο, η κλινική ανταπόκριση στον κάθε παράγοντα ποικίλλει μεταξύ των ασθενών, αλλά και μεταξύ αιμορραγικών επεισοδίων. Σκοπός της παρούσης περιγραφής είναι η αναφορά της επιτυχούς χορήγησης συνδυαστικού σχήματος για την αντιμετώπιση επικίνδυνης για την ζωή αιμορραγίας σε αιμορροφιλικό ασθενή με παρουσία αναστολέα. Περιγραφή περίπτωσης Η περίπτωση αφορά δεκαεξάχρονο αγόρι με γνωστό ιστορικό βαριάς αιμορροφιλίας Α (επίπεδα παράγοντα VIII <1%), που εισήχθη προγραμματισμένα στην Α Παιδιατρική Κλινική για τοποθέτηση κεντρικού φλεβικού καθετήρα (Hickman), στα πλαίσια έναρξης θεραπείας ανοσοανοχής (ΙΤΤ) προς εκρίζωση αναστολέα έναντι του παράγοντα FVIII. Η διάγνωση της αιμορροφιλίας Α ήταν γνωστή από την ηλικία των 15 μηνών. Ο ασθενής ανέπτυξε αναστο-

2 ΤΖΑΒΕΛΛΑ ΔΗΜΗΤΡΑ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ λέα σε ηλικία 11 ετών και έλαβε θεραπεία με RITUXIMAB (Mabthera) χωρίς, ωστόσο, να επιτευχθεί μείωση των επιπέδων αυτού. Από τετραετίας παρακολουθούνταν στην Α Παιδιατρική Κλινική παρουσιάζοντας ευρήματα χρόνιας αιμορροφιλικής αρθροπάθειας. Η ειδική υποστήριξη πρό και μετά του χειρουργείου στους αιμορροφιλικούς ασθενείς χωρίς παρουσία αναστολέα γίνεται με χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης με παράγοντα VIII. Στην περίπτωση του αιμορροφιλικού ασθενή που περιγράφεται, η παρουσία αναστολέα σε υψηλό τίτλο ήταν απαγορευτική τέτοιας αντιμετώπισης, η οποία θα ήταν σίγουρα ανεπιτυχής. Έτσι, κατά τα διεθνή πρωτόκολλα, αποφασίστηκε η προφυλακτική ενδοφλέβια χορήγηση ανασυνδυασμένου παράγοντα rviia και τρανεξαμικού οξέως. Παρά την προφυλακτική θεραπεία, όμως, ο ασθενής κατά την πρώτη μετεγχειρητική ημέρα εμφάνισε αιμορραγία από το σημείο του χειρουργικού τραύματος, με έντονη διόγκωση της δεξιάς τραχηλικής χώρας (Εικόνα 1). Ο υπερηχογραφικός έλεγχος της περιοχής ανέδειξε την παρουσία ευμεγέθους αιματώματος (Εικόνα 2). Παρά τη συνέχιση της αγωγής, παρατηρήθηκε ταχεία επιδείνωση του αιματώματος εντός των επόμενων ωρών, με επέκταση αυτού στην αριστερή τραχηλική χώρα και συνοδό έντονο άλγος και δύσπνοια. Τελικά, κρίθηκε αναγκαία η μεταφορά του ασθενή στη ΜΕΘ ενηλίκων, όπου και διασωληνώθηκε. Εικόνα 1. Παρουσία έντονης διόγκωσης της δεξιάς τραχηλικής χώρας (1 η μετεγχειρητική ημέρα). Λόγω της ανεξέλεγκτης και απειλητικής για τη ζωή του ασθενούς αιμορραγίας, αποφασίστηκε η χορήγηση συνδυαστικού σχήματος rviia και FEIBA. Η αρχική χορήγηση συνίστατο σε 3 εγχύ- 104

3 ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΟΥ ΑΝΑΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ VII σεις rviia ανά 2 ώρες σε δόση 90 mcg/kg, με ακόλουθη χορήγηση μίας έγχυσης FEIBA σε δόση 50 U/kg. Η χορήγηση πραγματοποιήθηκε υπό στενό έλεγχο, με τακτική παρακολούθηση των επιπέδων των αιμοπεταλίων, του ινωδογόνου και των D-dimers, λόγω του κινδύνου εκδήλωσης θρομβοεμβολικού επεισοδίου και ΔΕΠ. Το σχήμα αποδείχθηκε αποτελεσματικό για τον έλεγχο της αιμορραγίας, αλλά και ασφαλές για το νεαρό ασθενή, χωρίς εκδήλωση συστηματικής αντίδρασης, αναμνηστικής αύξησης του τίτλου του αναστολέα ή σημείων θρόμβωσης. Ακολούθησε σταδιακή μείωση του δοσολογικού σχήματος, με αύξηση των μεσοδιαστημάτων χορήγησης των παραγόντων, παράλληλα με την κλινικοεργαστηριακή βελτίωση του ασθενή. Εικόνα 2. Παρουσία ευμεγέθους αιματώματος στην τραχηλική χώρα κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο. Συζήτηση Η ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του εξωγενούς χορηγούμενου παράγοντα πήξης, των λεγόμενων αναστολέων, αποτελεί τη σημαντικότερη επιπλοκή της θεραπείας της αιμορροφιλίας σήμερα. Οι αναστολείς εξουδετερώνουν την αιμοστατική δράση του χορηγούμενου παράγοντα και έτσι οι ασθενείς εξακολουθούν να αιμορραγούν σε ιστούς και αρθρώσεις (1,2). Η μέτρηση των αναστολέων γίνεται σε μονάδες Bethesda και θετικό θεωρείται το αποτέλεσμα όταν τα επίπεδα του αναστολέα είναι μεγαλύτερα από 0,5 ΒU. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων σχετίζεται με παραμέτρους που αφορούν τόσο στον ασθενή όσο και στη θεραπεία που 105

4 ΤΖΑΒΕΛΛΑ ΔΗΜΗΤΡΑ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ ακολουθεί. Όσον αφορά στις παραμέτρους τις σχετιζόμενες με τον ασθενή, αναφέρεται ότι η πιθανότητα ανάπτυξης αναστολέα σε ασθενείς με βαριά νόσο είναι 20-30%, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό σε ασθενείς με μέτριας και ήπιας βαρύτητας νόσου είναι μόλις 1%. Άλλη σχετική παράμετρος είναι ο τύπος της μετάλλαξης. Έτσι, μεταλλάξεις όπως μεγάλες ελλείψεις οδηγούν ουσιαστικά σε απουσία σύνθεσης του παράγοντα και σχετίζονται με μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης του αναστολέα. Γενετική βάση έχει και η μεγαλύτερη πιθανότητα παρουσίας αναστολέα σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό, όπως και η διπλάσια πιθανότητα ανάπτυξης αναστολέα σε ασθενείς Αφρικανικής καταγωγής σε σχέση με τους Καυκάσιους. Τέλος, σημαντικό ρόλο φαίνεται πως παίζει και η ηλικία έναρξης της θεραπείας υποκατάστασης, με μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης αναστολέα στους ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν παράγοντα μέσα στον πρώτο χρόνο της ζωής. Όσον αφορά στις παραμέτρους τις σχετιζόμενες με την θεραπεία, αναφέρονται αφενώς ο αριθμός και το σχήμα της έκθεσης στον παράγοντα και αφετέρου ο τύπος του παράγοντα VIII που χορηγείται (πλασματικός ή ανασυνδυασμένος). Όσον αφορά στη δυνατότητα εξάλειψης των αναστολέων, φαίνεται ότι η συχνή χορήγηση πολύ μεγάλων δόσεων παράγοντα VIII, γνωστή ως θεραπεία «ανοσοανοχής», αποτελεί τη μοναδική θεραπεία εκρίζωσης των αναστολέων, με ποσοστό επιτυχίας έως 85%. Η διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται από 1-3 έτη και ο έλεγχος της ανταπόκρισης στην θεραπεία γίνεται με την εκτίμηση του τίτλου του αναστολέα ανα 3-6 μήνες. Επικουρική στη θεραπεία ανοσοανοχής μπορεί να είναι η ανοσοκατασταλτική, με χορήγηση Rituximab (MabThera). Συγκεκριμένα, η χορήγηση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας πραγματοποιείται πριν τη θεραπεία ανοσοανοχής με σκοπό να μειώσει τα επίπεδα του αναστολέα (κατά προτίμηση <10 BU) και να αυξήσει τις πιθανότητες επιτυχίας της θεραπείας εκρίζωσης. Τέλος, σε ότι αφορά την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων σε ασθενείς με αναστολείς του παράγοντα VIII, χορηγούνται θεραπείες παράκαμψης της ενδογενούς οδού της πήξης, όπως ο ανασυνδυασμένος ενεργοποιημένος παράγοντας rfviiα και τα προθρομβινικά συμπλέγματα (3,4). Η απάντηση ενός ασθενή στην κάθε μία από τις προσφερόμενες θεραπείες παράκαμψης διαφέρει και δεν είναι δυνατό να προβλεφθεί. Η αντιμετώπιση των σοβαρών αιμορραγικών σε ασθενείς με παρουσία αναστολέων μπορεί να είναι ιδιαίτερα δύσκολη, θέτοντας σε κίνδυνο τη ζωή τους, όπως στην περίπτωση του ασθενούς που περιγράφεται. Η συνδυασμένη χορήγηση του ανασυνδυασμένου ενεργοποιημένου παράγοντα VII και του ενεργοποιημένου προθρομβινικού συμπλέγματος, 106

5 ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΟΥ ΑΝΑΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ VII έχει περιγραφεί σε ορισμένες περιπτώσεις βιβλιογραφικά (5-8). Λόγω του κινδύνου εκδήλωσης θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ο συνδυασμένη χορήγηση αυτών των παραγόντων προτείνεται μόνον σε εξαιρετικά σοβαρές αιμορραγίες οι οποίες δεν έχουν απαντήσει σε μονοθεραπεία και πάντα με την προυπόθεση του στενού κλινικοεργαστηριακού ελέγχου από εξειδικευμένο προσωπικό (6). Συμπέρασμα Ακόμα και μία απλή χειρουργική επέμβαση, όπως η τοποθέτηση κεντρικού φλεβικού καθετήρα, μπορεί να αποδειχθεί απειλητική για την ζωή των αιμορροφιλικών ασθενών που έχουν αναπτύξει αναστολέα. Η χρήση συνδυαστικών σχημάτων σε ασθενείς που δεν απαντούν σε μονοθεραπεία αποτελεί μια εναλλακτική δυνατότητα, αλλά πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή λόγω του κινδύνου επιπλοκών. Απαιτούνται ακόμη μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες για τον καθορισμό του βέλτιστου δοσολογικού σχήματος. Βιβλιογραφία 1. Mannucci PM, Abshire T, Dimichele D, Santagostino E, Blanchette V. Inhibitor development, immune tolerance and prophylaxis in haemophilia A--the need for an evidence-based approach. Haemophilia Jul;12(4): Ananyeva NM, Lacroix-Desmazes S, Hauser CA, Shima M, Ovanesov MV, Khrenov AV, et al. Inhibitors in hemophilia A: mechanisms of inhibition, management and perspectives. Blood Coagul Fibrinolysis Mar;15(2): Mehta R, Parameswaran R, Shapiro AD. An overview of the history, clinical practice concerns, comparative studies and strategies to optimize therapy of bypassing agents. Haemophilia Dec;12 Suppl 6: Shapiro A. Inhibitor treatment: state of the art. Dis Mon Jan;49(1): Economou M, Teli A, Tzantzaroudi A, Tsatra I, Zavitsanakis A, Athanassiou-Metaxa M. Sequential therapy with activated prothrombin complex concentrate (FEIBA) and recombinant factor VIIa in a patient with severe haemophilia A, inhibitor presence and refractory bleeding. Haemophilia Mar;14(2): Key NS, Christie B, Henderson N, Nelsestuen GL. Possible synergy between recombinant factor VIIa and prothrombin complex concentrate in hemophilia therapy. Thromb Haemost Jul;88(1):

6 ΤΖΑΒΕΛΛΑ ΔΗΜΗΤΡΑ, ΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΜΑΡΙΝΑ 7. Schneiderman J, Nugent DJ, Young G. Sequential therapy with activated prothrombin complex concentrate and recombinant factor VIIa in patients with severe haemophilia and inhibitors. Haemophilia Jul;10(4): Rosenfeld SB, Watkinson KK, Thompson BH, Macfarlane DE, Lentz SR. Pulmonary embolism after sequential use of recombinant factor VIIa and activated prothrombin complex concentrate in a factor VIII inhibitor patient. Thromb Haemost May;87(5):