ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΕΥΦΡΟΣΥΝΗ ΦΡΑΓΚΟΥ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΕΥΦΡΟΣΥΝΗ ΦΡΑΓΚΟΥ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ IN VITRO ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 ΕΥΦΡΟΣΥΝΗΣ ΦΡΑΓΚΟΥ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΥ ΙΑΤΡΙΚΗΣ IN VITRO ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Υποβλήθηκε στο Τμήμα Φαρμακευτικής στον Τομέα Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Ημερομηνία προφορικής εξέτασης : Πέμπτη 27 Μαρτίου 2008 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναπληρωτής καθηγητής Καθηγητής Αναπληρωτής καθηγητής ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΤΙΣΤΗΣ Επιβλέπων Καθηγητής ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΓΕΩΡΓΑΡΑΚΗΣ ΣΤΑΥΡΟΣ ΚΑΤΣΙΩΤΗΣ 2

3 Η τριμελής εξεταστική επιτροπή που διορίστηκε για την κρίση της διπλωματικής εργασίας της πτυχιούχου ιατρού Ευφροσύνης Φράγκου, συνήλθε σε συνεδρίαση στο Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης την 27 η Μαρτίου 2008, όπου παρακολούθησε την υποστήριξη της διπλωματικής εργασίας με τίτλο «In vitro μελέτη της διαδερμικής απορρόφησης φαρμακευτικών ουσιών». Η επιτροπή έκρινε ομόφωνα ότι η διπλωματική εργασία είναι πρωτότυπη και αποτελεί ουσιαστική συμβολή στην επιστήμη. Τα μέλη της εξεταστικής επιτροπής Γ. ΚΤΙΣΤΗΣ (Αναπλ. Καθηγητής Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Α.Π.Θ. / Επιβλέπων Καθηγητής) ΕΜ. ΓΕΩΡΓΑΡΑΚΗΣ (Καθηγητής Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Α.Π.Θ.) ΣΤ. ΚΑΤΣΙΩΤΗΣ (Αναπλ. Καθηγητής Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Α.Π.Θ.) 3

4 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στον τομέα Φαρμακευτικής Τεχνολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης μεταξύ Σεπτεμβρίου 2005 και Σεπτεμβρίου Θα ήθελα πρώτιστα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες στον επιβλέποντα καθηγητή μου, Αναπληρωτή Καθηγητή Γεώργιο Κτίστη, για την πολύτιμη καθοδήγηση και συμβολή του στην πραγματοποίηση αυτής της ερευνητικής μελέτης. Ευχαριστώ θερμά τον Διευθυντή της Συντονιστικής Επιτροπής Μεταπτυχιακών Σπουδών και μέλος της τριμελούς εξεταστικής επιτροπής, Καθηγητή Εμμανουήλ Γεωργαράκη για την αγαστή συνεργασία. Το έτερο μέλος της εξεταστικής επιτροπής, Αναπληρωτή Καθηγητή Σταύρο Κατσιώτη, ευχαριστώ επίσης θερμά για τις ουσιαστικές και εποικοδομητικές του παρατηρήσεις. Ολόψυχα ευχαριστώ την οικογένεια μου και ιδιαίτερα τον αδελφό μου Μάριο, για την αμέριστη συμπαράσταση του σε κάθε προσπάθεια μου. Τέλος, αφιερώνω την εργασία συτή στη μνήμη του πατέρα μου, Χρήστου Φράγκου, που μου δίνει τη δύναμη για να ξεπερνάω όλες τις δυσκολίες και τα εμπόδια. 4

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ. 13 SUMMARY..14 I ) Θ Ε Ω Ρ Η Τ Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ 1.1. Ελεγχόμενη χορήγηση φαρμάκου από τη δερματική οδό Ιδιότητες του δερματοεπιδερμιδικού φραγμού Οδοί διέλευσης προς το δέρμα Διέλευση της ουσίας μέσα από την επιδερμίδα Μαθηματική περιγραφή για τη διαδερμική διαπερατότητα Μέθοδοι για την ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας ΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΤΗΣ ΔΕΡΜΑΤΙΚΗΣ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑΣ 2.1. Υπερκορεσμός Μέθοδοι παρασκευής υπέρκορων συστημάτων Ενυδάτωση της κεράτινης στιβάδας Άλλες χημικές μέθοδοι για την ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας Χημικοί ενισχυτές της διαπερατότητας Η απορρόφηση του φαρμάκου επηρεάζεται από τη γαληνική του μορφή.26 5

6 3. ΠΟΛΥΜΕΡΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΚΑΙ ΔΕΡΜΑΤΙΚΑ ΕΜΠΛΑΣΤΡΑ 3.1. Πολυμερικά συστήματα για την ελεγχόμενη αποδέσμευση βιοδραστικών ουσιών Μηχανισμοί ελεγχόμενης αποδέσμευσης στα πολυμερή Διάχυση Βιοδιάσπαση Απελευθέρωση ουσίας μετά από την αλληλεπίδραση με το κατάλληλο περιβάλλον Διατάξεις συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης : Δερματικά έμπλαστρα (patches) Συστατικά στοιχεία Παράμετροι του συστήματος Παράμετροι της δραστικής ουσίας Νεότερες εφαρμογές των δερματικών έμπλαστρων Αντικαταθλιπτικά έμπλαστρα Έμπλαστρα νικοτίνης Αντισυλληπτικά έμπλαστρα Εμφυτεύσιμα συστήματα Επιθέματα για τοπική επουλωτική θεραπεία Έμπλαστρα σκοπολαμίνης κατά της ναυτίας Oπιοειδή αναλγητικά και ανταγωνιστές

7 4. ΦΥΣΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗ ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΤΗ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ 4.1. Υπέρηχοι (Phonophoresis or sonophoresis) Ηλεκτροφόρηση Ιοντοφόρηση Διατάξεις μικρο-βελονών βελονών ή μικρο-ακίδων Ακτινοβολία Laser Ενέσεις χωρίς βελόνες (Needle-less injectors) ΝΑΝΟ-ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΟΥΣΙΩΝ 5.1. Λιποσώματα Μικρογαλακτώματα Τυποποίηση και παρασκευή των μικρογαλακτωμάτων Εφαρμογές των μικρογαλακτωμάτων ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΕΠΙΔΕΡΜΙΔΙΚΗΣ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑΣ 6.1. Έλεγχος in vitro Έλεγχος ex vivo Έλεγχος in vivo Έλεγχος παραμέτρων των συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης στη διαδερμική χορήγηση φαρμάκου..61 7

8 7. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΟΥ ΜΕΡΟΥΣ 7.1. Πλεονεκτήματα κατά την κλινική εφαρμογή Περιορισμοί κατά την κλινική εφαρμογή Φαρμακοτεχνολογικοί περιορισμοί Προβλήματα βιοηθικής Προοπτικές των μεθόδων διαδερμικής χορήγησης φαρμάκου...68 I Ι ) Σ Κ Ο Π Ο Σ Τ Η Σ Μ Ε Λ Ε Τ Η Σ..69 I I I ) Π Ε Ι Ρ Α Μ Α Τ Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ IN VITRO ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ : ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ Εισαγωγή

9 A. ΠΕΙΡΑΜΑ 1 Ο : ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ ΥΔΡΟΦΙΛΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΑΠΟ ΥΔΡΟΦΙΛΗ ΟΥΣΙΑ A.1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ...72 A.1.1. ΕΝΟΤΗΤΑ ΠΡΩΤΗ...73 A.1.2. ΕΝΟΤΗΤΑ ΔΕΥΤΕΡΗ...74 A.2. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ A.2.1. Πειραματική διάταξη...75 A.2.2. Οργανολογία...75 A.2.3. Ουσίες...76 A.2.4. Σχεδιασμός πειραμάτων...76 A.2.5. Προεργασία Παρασκευή ρυθμιστικών διαλυμάτων...78 A.2.6. Σχεδιασμός καμπύλης αναφοράς...78 A.2.7. Προσδιορισμός συγκεντρώσεων...80 A.2.8. Υπολογισμός του συντελεστή διαπερατότητας...81 A.2.9. Εφαρμογή ατατιστικών μεθόδων - Εύρεση ιδανικών συνθηκών...83 A.2.10.Στατιστική επεξεργασία και σημαντικότητα μεταβλητού παράγοντα...84 Α.3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΕΝΟΤΗΤΑ ΠΡΩΤΗ...85 Α.3.1. Προσδιορισμός συγκεντρώσεων...87 Α.3.2. Υπολογισμός του συντελεστή διαπερατότητας...95 A.3.3. Εφαρμογή ατατιστικών μεθόδων - Εύρεση ιδανικών συνθηκών...97 Α.3.4. Στατιστική επεξεργασία και σημαντικότητα μεταβλητού παράγοντα...98 A. 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΕΝΟΤΗΤΑ ΔΕΥΤΕΡΗ.101 Α.4.1. Επεξεργασία αποτελεσμάτων και εκλογή του καταλληλότερου πολυμερούς Α.4.2. Μέτρηση απορρόφησης Α.4.3. Προσδιορισμός συγκεντρώσεων της ουσίας στο δέκτη Α.4.4. Υπολογισμός του συντελεστή διαπερατότητας

10 Α.4.5. Εφαρμογή ατατιστικών μεθόδων - Εύρεση ιδανικών συνθηκών Α.4.6. Στατιστική επεξεργασία και σημαντικότητα μεταβλητού παράγοντα Α.5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ B. ΠΕΙΡΑΜΑ 2 Ο : ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑ ΔΙΠΛΗΣ ΥΔΡΟΦΙΛΗΣ-ΛΙΠΟΦΙΛΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ ΕΝΣΩΜΑΤΩΜΕΝΗ ΣΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΜΙΚΡΟΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ B.1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ B.2. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ B.2.1. Πειραματική διάταξη B.2.2. Οργανολογία B.2.3. Ουσίες B.2.4. Σχεδιασμός πειραμάτων B.2.5. Προεργασία Παρασκευή ρυθμιστικών διαλυμάτων B.2.6. Σχεδιασμός καμπύλης αναφοράς B.2.7. Παρασκευή συστημάτων μικροδιασποράς της κυτταρίνης με ενσωμάτωση της προπρανολόλης B.2.8. Σχεδιασμός μοντέλου διάχυσης B.3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ B.3.1. Προσδιορισμός συγκεντρώσεων B.3.2. Υπολογισμός του συντελεστή διαπερατότητας Β.4. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ I V ) Β Ι Β Λ Ι Ο Γ Ρ Α Φ Ι Α

11 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η επιστήμη της διαδερμικής χορήγησης φαρμάκου παρουσιάζεται σαν μία πολύπλοκη, αλλά συγχρόνως πολύ ενδιαφέρουσα προοπτική. Αποφεύγοντας τις επεμβατικές μεθόδους και τις επιπλοκές από το γαστρεντερικό, η διαδερμική χορήγηση φαρμάκου μπορεί να βελτιώσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα, διατηρώντας ικανοποιητικά επίπεδα της δραστικής ουσίας στον ιστό-στόχο και μειώνοντας τις παρενέργειες στον υπόλοιπο οργανισμό. Αξιοσημείωτες ερευνητικές προσπάθειες έχουν γίνει σε αυτόν τον τομέα τα τελευταία χρόνια, και έχουν αναπτυχθεί αρκετές στρατηγικές για την ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας. Το σύστημα που παρουσιάζει την πιο συχνή χρήση, προσφέροντας διάφορες κλινικές εφαρμογές, είναι το δερματικό έμπλαστρο (patch). Έχουν περιγραφεί αρκετές τοπικές και διαδερμικές μέθοδοι, περιλαμβάνοντας τη χρήση κατάλληλων γαληνικών μορφών, υπέρκορων συστημάτων, χημικών ενισχυτών της διαπερατότητας, νανοσυστημάτων μεταφοράς ουσιών όπως τα μικρογαλακτώματα, λιποσώματα, και άλλα νανοσωματίδια. Έχουν επίσης προταθεί νέες φυσικές μέθοδοι όπως οι διατάξεις μικρο-ακίδων, τα συστήματα laser, η ηλεκτροφόρηση, η ιοντοφόρηση, τα συστήματα υπερήχων κ.ά. Οι μέθοδοι αυτές επεκτείνονται σε ένα ευρύ πεδίο εφαρμογών, ενώ οι ερευνητές σε όλον τον κόσμο προσπαθούν να βρουν νέες λύσεις, βελτιώνοντας την αποτελεσματικότητα και μειώνοντας παράλληλα τις ανεπιθύμητες ενέργειες. 11

12 SUMMARY The science of administering drugs through the skin is a complex but also very interesting opportunity. By avoiding issues related to invasive methods or the effects on the gastrointestinal tract and first-pass metabolism, topical and transdermal delivery can enhance therapeutic efficacy while maintaining effective levels. Considerable research efforts have been made in this area and a lot of strategies for enhancing skin penetration have been developed over the last few years. The most commonly used system for this type of delivery is the skin patch, providing various applications. Several topical and transdermal delivery technologies are described including the use of suitable formulations, carriers of nanoparticles such as microemulsions and liposomes, chemical penetration enhancers and supersaturated systems. New physical methods are also proposed such as micro-needle arrays, laser systems, iontophoresis, sonophoresis, and others. The possibilities for this sector are quite broad while researchers around the world are trying to find new solutions improving the efficiency, safety and convenience and decreasing side effects. 12

13 I ) Θ Ε Ω Ρ Η Τ Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί αρκετά συστήματα διαδερμικής απορρόφησης φαρμάκου, με σκοπό την ελεγχόμενη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας στον ιστό-στόχο, τη ρύθμιση της δόσης και την αποφυγή των παρενεργειών σε άλλα συστήματα του οργανισμού. Οι μέθοδοι αυτές αποτελούν μία εναλλακτική μη-επεμβατική λύση, απέναντι στην επώδυνη κι επισφαλή, κάποιες φορές, χρήση των ενδοφλέβιων μεθόδων ή στην έμμεση οδό της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σύστημα Ελεγχόμενη χορήγηση φαρμάκου από τη δερματική οδό Οι μέθοδοι για την ελεγχόμενη χορήγηση μιάς δραστικής ουσίας από τη δερματική οδό, μπορεί να στοχεύουν στη ρύθμιση της ποσότητας ή/και της περιοχής της κατανομής της ουσίας και καθορίζονται από τις ανάγκες του οργανισμού ή/και την παθολογία σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή. Οι μέθοδοι αυτές μπορεί να στοχεύουν : α) _ στον έλεγχο της έκτασης κατανομής της ουσίας β) _ στη ρύθμιση της ποσότητας της χορηγούμενης ουσίας σε σχέση με το χρόνο γ) _ σε ένα συνδυασμό των δύο παραπάνω 13

14 α) _ Όπως φαίνεται στην εικόνα 1, οι μέθοδοι χορήγησης φαρμάκου από το δέρμα μπορούν να διακριθούν στις παρακάτω κατηγορίες, ανάλογα με την κατανομή της δραστικής ουσίας σε συγκεκριμένες περιοχές του οργανισμού 1,2. Τοπική/Δερματική χορήγηση (Topical/Dermal drug delivery): εφαρμογή για την τοπική φροντίδα του δέρματος ή τη θεραπεία δερματικών παθήσεων π.χ. ακμή. Τοπική/Περιοχική χορήγηση (Topical/Regional drug delivery): χορήγηση με στόχο την τοπική ανακούφιση στους ιστούς που βρίσκονται στην περιοχή κάτω από το σημείο της εφαρμογής π.χ. οστεοαρθρίτιδα. Εικόνα 1. Χορήγηση φαρμάκου από τη δερματική οδό κατανομή της δραστικής ουσίας στον οργανισμό σε συνδυασμό με την επιθυμητή δράση. Διαδερμική χορήγηση (Transdermal drug delivery,tdd): περιλαμβάνει ένα σύνολο κλινικών μεθόδων που στοχεύουν στη συστηματική κατανομή του φαρμάκου στον οργανισμό. β) _ Σύμφωνα με τον ποσοτικό έλεγχο της χορηγούμενης ουσίας σε σχέση με το χρόνο, μπορούμε να επιτύχουμε: -- επιβράδυνση του ρυθμού χορήγησης -- σταθερότητα της χορηγούμενης ποσότητας σε σχέση με το χρόνο -- προκαθορισμένο σχήμα χορήγησης 14

15 Αρκετά συστήματα τοπικής και διαδερμικής χορήγησης φαρμάκου χρησιμοποιούν την παθητική μετάδοση της ουσίας (εικ. 2), που συνοδεύεται από διαφορετικούς βαθμούς απορρόφησης και συστηματικής κατανομής 1-3. Ο κύριος τομέας της μελέτης της μεθόδου αυτής αφορά στους τρόπους ενίσχυσης της σχετικά χαμηλής διαπερατότητας του δέρματος, ώστε να διευκολυνθεί η απορρόφηση των φαρμάκων από τον οργανισμό. Στην εικόνα 3, φαίνονται τα φαρμακοκινητικά στάδια που ακολουθεί η δραστική ουσία κατά τη διαδερμική χορήγηση φαρμάκου (απορρόφηση, μεταβολισμός, κατανομή και απέκκριση) Ιδιότητες του δερματοεπιδερμιδικού φραγμού Ο δερματοεπιδερμιδικός φραγμός (εικ. 4), στοχεύοντας στην προστασία του οργανισμού από τους εξωτερικούς βλαπτικούς παράγοντες, επιτρέπει τη διέλευση μορίων μέσα από την επιδερμίδα, μόνον όταν αυτά τηρούν ορισμένες προδιαγραφές, π.χ. χαμηλό μοριακό βάρος (<500 Dalton), μέτριο βαθμό λιποφιλικότητας (octanol-water partition coefficient: ), μέτρια υψηλό σημείο τήξης (<200οC) κ.ά. Ακόμα κι όταν ένα ενεργό συστατικό κατέχει αυτές τις ιδιότητες, είναι συνήθως αναγκαία η συνεισφορά επιπρόσθετων μέσων για την αύξηση της διαπεραστικότητας του συστατικού αυτού διαμέσου του δέρματος 2,5. 15

16 Εικόνα 4. Ανατομία του δερματοεπιδερμιδικού φραγμού. Η επιδερμίδα συνδέεται με το χόριο μέσω του δερματοεπιδερμιδικού συνδέσμου (βασική μεμβράνη). Ιστολογία του δέρματος ΣΤΙΒΑΔΕΣ ΤΗΣ ΕΠΙΔΕΡΜΙΔΑΣ 1. Βασική ή μητρική 2. Μαλπιγγιανή ή ακανθωτή 3. Κοκκώδης 4. Διαφανής 5. Κεράτινη ΧΟΡΙΟ _Θεμέλιος ουσία _Ινες Κολλαγόνες, Ελαστικές, Δικτυωτές _Κύτταρα Ινοβλάστες, Ιστιοκύτταρα, Πλασματοκύτταρα, Πολυμορφοπύρηνα, Λεμφοκύτταρα, Σιτευτικά ΥΠΟΔΕΡΜΑ Συνδετικός ιστός Υποδόριο λίπος Αγγεία Νεύρα Ιδρωτοποιοί αδένες Θύλακοι τριχών Φυσιολογία του δέρματος Λειτουργίες : _Θερμορυθμιστική _Αμυντική _Απεκκριτική _Απορροφητική _Ανοσοποιητική _Μεταβολική _Αίσθηση _Κερατινοποίηση _Μελανινογένεση 16

17 1.3. Οδοί διέλευσης προς το δέρμα Παρόλο που η διέλευση της δραστικής ουσίας γίνεται ευκολότερα μέσω των πόρων του δέρματος (οδοί 2 και 3 - εικόνα 5), το ποσοστό της επιφάνειας που καλύπτουν αυτοί σε σχέση με τη συνολική δερματική επιφάνεια είναι πάρα πολύ μικρό (~0,1%) κι έτσι η οδός της διέλευσης μέσα από την επιδερμίδα (οδός 1) θεωρείται η σημαντικότερη 8. Εικόνα 5. Οδοί διέλευσης προς το δέρμα. Οδός 1: Διέλευση της ουσίας μέσα από την επιδερμίδα. Οδός 2: Θύλακος της τρίχας και σμηγματογόνοι αδένες. Οδός 3: Ιδρωτοποιοί αδένες. Εξαίρεση αποτελεί η περίπτωση των ιόντων ή μεγάλων πολικών μορίων, όπου οι δρόμοι 2 και 3 φαίνεται ότι αποκτούν μεγαλύτερη σημασία 4,5. 17

18 Διέλευση της ουσίας μέσα από την επιδερμίδα Τα λιπίδια αποτελούν ένα % του συνολικού όγκου της επιδερμίδας και παρουσιάζουν οργάνωση διπλής στιβάδας 9 (εικ. 6). Όπως φαίνεται στην εικόνα 7, η διέλευση της ουσίας μέσα από την επιδερμίδα, μπορεί να γίνει είτε διαμέσου των κυττάρων (transcellular), είτε ανάμεσα από τα κύτταρα (intercellular) 12. Εικόνα 6. Λιπίδια της επιδερμίδα Εικόνα 7. Διέλευση μέσα από την επιδερμίδα Τα περισσότερα μόρια περνάν συγχρόνως και από τις δύο οδούς, ενώ η κύρια οδός καθορίζεται από το συντελεστή Κ (stratum corneumformulation partition coefficient). Οι υδρόφιλες ουσίες περνάν κυρίως διαμέσου των κυττάρων (εικ. 8), ενώ οι λιπόφιλες αντίθετα από το λιγότερο ευθύ δρόμο που περνάει ανάμεσα από τα κύτταρα και θεωρείται ο σημαντικότερος κι επομένως αυτός που καθορίζει και τις ιδιότητες φραγμού της επιδερμίδας 1,5. Εικόνα 8. Οι υδρόφιλες ουσίες περνούν διαμέσου της διπλής λιπιδικής μεμβράνης των κερατινο-κυττάρων μέσα από τα κανάλια που περιέχονται σε αυτή. 18

19 1.4 Μαθηματική περιγραφή για τη διαδερμική διαπερατότητα Παρόλο που το δέρμα αποτελεί μια τόσο ετερογενή μεμβράνη, το φαινόμενο της διαδερμικής διαπερατότητας μπορεί να περιγραφεί μαθηματικά από τον πρώτο νόμο του Fick για την διάχυση (σε συνθήκες σταθερής κατάστασης) 4 : Όπου : J = A = εμβαδό επιφάνειας διάχυσης Cv = συγκέντρωση στο δότη Cr = συγκέντρωση στο δέκτη h = πάχος φραγμού διάχυσης J = ροή D = συντελεστής διάχυσης K = συντελεστής κατανομής D A K ( Cv - Cr ) h Η Cr συνήθως είναι πολύ μικρή, κι έτσι όπου C v - C r μπορεί να θεωρηθεί κατά προσέγγιση ίση με την C v. Ο συντελεστής διαπερατότητας καθορίζει τη διαδερμική απορρόφηση Απορρόφηση = ροή = (mg/cm 2 /sec) = P x A x (C v C r ) Συντελεστής διαπερατότητας = P = D x K (cm/sec) h Στην εικόνα 9, φαίνεται το διάγραμμα της ποσότητας της δραστικής ουσίας που απορροφάται από το δέρμα σε συνάρτηση με το χρόνο. Phase I Phase II Phase III Cumulative amount transported Lag time Time Εικόνα 9. Διαπερατότητα βιολογικών μεμβρανών : διάγραμμα της ουσίας που έχει μεταφερθεί σε συνάρτηση με το χρόνο. 19

20 1.5 Μέθοδοι για την ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί αρκετές νέες στρατηγικές για την ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας (εικ. 10), οι οποίες μπορούν να διακριθούν στις παρακάτω κατηγορίες 11,14. _Χημικές μέθοδοι Φυσικές διατάξεις ελέγχου της _Υπερκορεσμός δερματικής διαπερατότητας _Νερό (ενυδάτωση) _ Υπέρηχοι _ Άλλοι χημικοί παράγοντες _ Ιοντοφόρηση _ Ηλεκτροφόρηση _ Συστήματα laser _Μεταφορείς Ουσιών _ Μικρο-ακίδες κ.ά. _Νανογαλακτώματα _Λιποσώματα κ.ά. Εικόνα 10. Μέθοδοι για την ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας 20

21 2. ΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΤΗΣ ΔΕΡΜΑΤΙΚΗΣ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑΣ 2.1. Υπερκορεσμός Ο μηχανισμός της ενίσχυσης της δερματικής διαπερατότητας μέσω του υπερκορεσμού, βασίζεται στην αύξηση της θερμοδυναμικής δραστηριότητας της χορηγούμενης ουσίας, που συνεπάγεται και την αύξηση της διαφοράς των συγκεντρώσεων (Cv-Cr) στο 1 0 νόμο του Fick με αποτέλεσμα την προώθηση της ουσίας διαμέσου της επιδερμίδας Μέθοδοι παρασκευής υπέρκορων συστημάτων: Θέρμανση και ψύξη Αφαίρεση ενός διαλύτη, πχ. με εξάτμιση Αντίδραση δύο ή περισσότερων διαλυτών ουσιών για να παραχθεί μια νέα ένωση, που θα είναι λιγότερο διαλυτή από τις αρχικές στο διάλυμα. Προσθήκη μιας ουσίας σε ένα διάλυμα, που μειώνει τη διαλυτότητα της διαλυτής ουσίας πχ. διφασική μίξη δύο διαλυτών. Η μέγιστη διαπερατότητα δεν περιορίζεται απαραίτητα από το βαθμό κορεσμού. Τα υπέρκορα συστήματα είναι θερμοδυναμικά ασταθή και τείνουν αυθόρμητα να επανακρυσταλλωθούν. Έτσι είναι απαραίτητη η προσθήκη των κατάλληλων μέσων για τη σταθεροποίηση τους για ορισμένο χρόνο, πχ. η προσθήκη πολυμερών που θα παρεμποδίσουν την πυρηνοποίηση (εικ.11). Εικόνα 11. Με την προσθήκη ενός πολυμερούς στο διαλύτη Α, η κρυστάλλωση μπορεί είτε να παρεμποδιστεί είτε να καθυ-στερήσει. Στο παράδειγμα αυτό, το HPMC επιλέχτηκε ως αντιπυρηνογόνο πολυμερές σώμα. 21

22 2.2. Ενυδάτωση της κεράτινης στιβάδας Η ενυδάτωση της κεράτινης στιβάδας αποτελεί μια από τις σημαντικότερες παραμέτρους που μπορούν να αυξήσουν τη διείσδυση των δραστικών ουσιών στο δέρμα. Η αύξηση του ποσοστού υγρασίας της επιδερμίδας προκαλεί τη διαστολή της συμπαγούς δομής των κερατινοκυττάρων 3,5 και μπορεί να επιτευχθεί είτε με την παροχή είτε με την πρόληψη της απώλειας του νερού. Στον παρακάτω πίνακα (εικ. 12), φαίνεται η επίδραση διαφόρων συστημάτων διαδερμικής χορήγησης στην ενυδάτωση της επιδερμίδας και στη διαπερατότητα του δερματοεπιδερμιδικού φραγμού. Εικόνα 12. Ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας με την ενυδάτωση της κεράτινης στιβάδας. 22

23 2.3. Άλλες χημικές μέθοδοι για την ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας Μείωση του ποσοστού των λιπιδίων της κεράτινης στιβάδας Μεταβολή του συντελεστή Κ (partition coefficient:patch/skin) Διάσπαση της δομής διπλής μεμβράνης των λιπιδίων Μετατοπίσεις δεσμευμένου νερού Απώλεια κερατινοκυττάρων Χημικοί ενισχυτές της διαπερατότητας 2-6 Χημική σύσταση και γαληνική μορφή του φαρμάκου Χημικοί ενισχυτές της διαπερατότητας Οι χημικοί ενισχυτές της διαπερατότητας βρίσκουν συχνά εφαρμογή για τον έλεγχο της απορρόφησης των φαρμάκων. Στην εικόνα 13, φαίνονται οι χημικές δομές ορισμένων τυπικών χημικών ενισχυτών της διαπερατότητας. Εικόνα 13. Χημικές δομές τυπικών χημικών ενισχυτών της διαπερατότητας Στο παρακάτω διάγραμμα (εικ.14), φαίνεται η μεταβολή της απορροφούμενης ποσότητας του φαρμάκου, μετά από την επεξεργασία με τέσσερις διαφορετικούς χημικούς ενισχυτές της διαπερατότητας. 23

24 Cumulative amount diffused (µg/cm^2) Control (ethanol) 1.4% OA in ethanol 2.8% OA in ethanol 5.6% OA in ethanol Time (hrs) 9 12 Εικόνα 14. Χημική ενίσχυση της δερματικής διαπερατότητας Διάγραμμα συγκέντρωσης χρόνου Η προγενέστερη επεξεργασία της κεράτινης στιβάδας με αιθανολικά διαλύματα διαφορετικής συγκέντρωσης του ελαϊκού οξέος (OA) παρήγαγε μια μέγιστη ροή με το διάλυμα του 2.8%. Δεδομένου ότι αυτή δεν ήταν η υψηλότερη χρησιμοποιούμενη συγκέντρωση, ο τρόπος επίδρασης του κορεσμού δείχνει ότι ο μηχανισμός δράσης του επέρχεται από μια αλλαγή της D Η απορρόφηση του φαρμάκου επηρεάζεται από τη γαληνική του μορφή Οι γαληνικοί τύποι των διαδερμικών και τοπικών φαρμακευτικών σκευασμάτων (εικ. 15 και 16), καθορίζουν το βαθμό της διαπεραστικότητας της δραστικής ουσίας διαμέσου του δέρματος (εικ. 17). Εικόνα 15. Υδρόφιλοι, λιπόφιλοι και μικτοί τύποι φαρμάκων 24

25 Λιπόφιλη δραστική Λιπόφιλη δραστική Υδρόφιλη δραστική Υδρόφιλη δραστική σε λιπόφιλη βάση σε υδρόφιλη βάση σε λιπόφιλη βάση σε υδρόφιλη βάσ Η λιπόφιλη δραστική ουσία σε υδρόφιλο διαλύτη (έκδοχο), παρουσιάζει το μεγαλύτερο Βαθμό απορρόφησης στην κυκλοφορία. Εικόνες 16 και 17. Γαληνικές μορφές φαρμάκων για τοπική ή διαδερμική χορήγηση 25

26 3. ΠΟΛΥΜΕΡΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΚΑΙ ΔΕΡΜΑΤΙΚΑ ΕΜΠΛΑΣΤΡΑ 3.1. Πολυμερικά συστήματα για την ελεγχόμενη αποδέσμευση βιοδραστικών ουσιών Κατά τη χορήγηση φαρμάκων με το συμβατικό τρόπο, δηλ. τη λήψη σε τακτά χρονικά διαστήματα, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα αυξομειώνεται όπως φαίνεται στο παρακάτω διάγραμμα (εικ. 18), με κίνδυνο να βρεθεί εκτός θεραπευτικών ορίων. Τα πολυμερή χρησιμοποιούνται ως φορείς για την ελεγχόμενη, βραδεία αποδέσμευση των φαρμάκων, με στόχο τη διατήρηση σταθερής συγκέντρωσης στο αίμα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Με τα πολυμερικά συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης (υπό τη μορφή σκευασμάτων που λαμβάνονται από το στόμα, διαδερμικών, οφθαλμικών ή εμφυτευμάτων) μπορεί να επιτευχθεί ασφαλής, παρατεταμένη και τοπική χορήγηση βιοδραστικών ουσιών. Μέγιστη επιτρεπόμενη συγκέντρωση Ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση Τρόπος Φαρμακευτικής Χορήγησης : συμβατικός λ Βέλτιστος Χρόνος Εικόνα 18. Διατήρηση σταθερών θεραπευτικών επιπέδων με τη διαδερμική χορήγηση του φαρμάκου 26

27 Γίνεται έρευνα για το βέλτιστο σχεδιασμό των συστημάτων αυτού του τύπου με στόχο την επίτευξη επιθυμητού ρυθμού αποδέσμευσης 2,4. Στο παρακάτω διάγραμμα (εικ. 19), φαίνεται ότι με τη χρήση πολυστοιβαδικών συστημάτων, στα οποία η συγκέντρωση του φαρμάκου κατανέμεται κατάλληλα στις στοιβάδες του, είναι δυνατόν να επιτευχθεί σταθερός ρυθμός αποδέσμευσης για μεγάλο χρονικό διάστημα. ρυθμός αποδέσμευσης (mg/ημέρα) μονοστοιβαδικό πολυστοιβαδικό χρόνος Διάγραμμα (ημέρες) 2. Εικόνα 19. Κινητική αποδέσμευσης από μονοστοιβαδικά και πολυστοιβαδικά συστήματα: - Θεωρητική πρόβλεψη (συνεχείς γραμμές) και - πειραματική επαλήθευση (σημεία). Τα πολυμερικά συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης χαρακτηρίζονται από : τους μηχανισμούς αποδέσμευσης το σχεδιασμό του συστήματος (matrix, reservoir) τον τύπο του πολυμερούς 27

28 3.2. Μηχανισμοί ελεγχόμενης αποδέσμευσης στα πολυμερή Στα πολυμερικά συστήματα για τη διαδερμική χορήγηση φαρμάκου, η απελευθέρωση της δραστικής ουσίας επιτυγχάνεται με έναv από τους παρακάτω μηχανισμούς: 1_Διάχυση 2_Βιοδιάσπαση 3_Απελευθέρωση ουσίας μετά από την αλληλεπίδραση με το κατάλληλο περιβάλλον Διάχυση Έλεγχος του χρόνου απελευθέρωσης του φαρμάκου (σταδιακή αποδέσμευση) κατά τη διάχυση μέσω μιας πολυμερικής μεμβράνης (εικ. 20). Η απελευθέρωση του φαρμάκου επιβραδύνεται καθώς η διαδικασία προχωρεί επειδή το φάρμακο πρέπει να ταξιδεψει μακρύτερα απαιτώντας έτσι μεγαλύτερο χρόνο διάχυσης. Αποτελεσματική μέθοδος στη διαδερμική χορήγηση και στα εμφυτεύσιμα συστήματα. Εικόνα 20. Διάχυση του φαρμάκου μέσω μιας πολυμερικής μεμβράνης Παραδείγματα θεραπευτικών αγωγών διαδερμικής χορήγησης μέσω του μηχανισμού της διάχυσης είναι τα αντισυλληπτικά έμπλαστρα (patches) και τα έμπλαστρα νικοτίνης (κατά του καπνίσματος). 28

29 Βιοδιάσπαση Το φάρμακο απελευθερώνεται καθώς το πολυμερές αποσυντίθεται από τις φυσιολογικές βιολογικές διεργασίες (συνήθως με υδρόλυση εικόνα 21). Κατά την υδρόλυση διάβρωσης επιφάνειας η αποσύνθεση εμφανίζεται μόνο στην επιφάνεια του πολυμερούς και είναι ανάλογη με το εμβαδό της επιφάνειας. Κατά τη μαζική υδρόλυση η πολυμερική μεμβράνη αποσυντίθεται ομοιόμορφα. Εικόνα 21. Βιοδιάσπαση : ( a) διάβρωση επιφάνειας και ( b) μαζική υδράλυση Η μέθοδος αυτή προτιμάται κυρίως στα εμφυτεύσιμα συστήματα. Τα πολυμερή που χρησιμοποιούνται συχνότερα για τη μέθοδο ελεγχόμενης αποδέσμευσης με το μηχανισμό της βιοδιάσπασης είναι τα παρακάτω: Polyglycolides (PGA) Polyanhydrides Polyorthoesters Polylactide-co-glycolides (PLGA) Polylactides (PLA) Polyphosphazenes 29

30 Απελευθέρωση ουσίας μετά από την αλληλεπίδραση με το κατάλληλο περιβάλλον Εικόνα 22. Απελευθέρωση της δραστικής ουσίας μετά από την αλληλεπίδραση με το κατάλληλο περιβάλλον Η αποδέσμευση της ουσίας προκαλείται από τις αλλαγές στο περιβάλλον. Τα πολυμερή δεν διαλύονται στα βιολογικά υγρά αλλά κυρίως απορροφούν τα υγρά, επιτρέποντας στο φάρμακο να διαχυθεί εξαιτίας της όσμωσης διαμέσου της μεμβράνης (εικ. 22). Συνήθως αποτελούνται από hydrogels (πολυμερή που δεν διαλύονται εύκολα σε υδατικό περιβάλλον). Η διόγκωση μπορεί επίσης να προκληθεί από αλλαγές του ph, της θερμοκρασίας και της ιονικής ισχύος. Τα πολυμερή που χρησιμοποιούνται συχνότερα για τη χορήγηση φαρμάκου με το μηχανισμό της αποδέσμευσης μετά από αλληλεπίδραση με το κατάλληλο περιβάλλον είναι τα εξής: Poly-(N-isopropylacrylamide) Polymethacrylic acid Polyethylene glycol 30

31 3.3. Διατάξεις συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης : Δερματικά έμπλαστρα (patches) Τα αυτοκόλλητα δερματικά επιθέματα (έμπλαστρα) χρησιμοποιούν δύο θεμελιώδεις τύπους αποδέσμευσης (εικ. 23) κατά τη διαδερμική χορήγηση της δραστικής ουσίας: (ι) skin-controlled device: Σε αυτόν τον τύπο η ρύθμιση του ποσοστού απορρόφησης του φαρμάκου γίνεται από το δέρμα. (ii) system-controlled device: Σε αυτόν τον τύπο η ρύθμιση του ποσοστού αποδέσμευσης κι απορρόφησης του φαρμάκου γίνεται από το σύστημα χορήγησης της ουσίας. Οι δύο αυτές διαφορετικές διατάξεις αντιστοιχούν σε δύο διαφορετικά συστήματα χορήγησης της δόσης (i) μονολιθικό σύστημα (monolithic system) (ii) σύστημα δεξαμενής (reservoir system) Το μονολιθικό σύστημα έχει τρία στρώματα: ένα αδιάβροχο στρώμα υποστήριξης (backing) μια πολυμερική μήτρα που περιέχει το φάρμακο (drug in matrix) και το συγκολλητικό στρώμα που βρίσκεται σε άμεση επαφή με το δέρμα. Σε αυτό το σύστημα, το δέρμα ελέγχει το ποσοστό απορρόφησης, κι επομένως το ποσοστό χορήγησης πρέπει πάντα να είναι ακριβώς αυτό που μπορεί να απορροφήσει το δέρμα. Δεδομένου ότι το ποσοστό που μπορεί να απορροφήσει το δέρμα μειώνεται, το ποσοστό χορήγησης μειώνεται επίσης με τρόπο ανάλογο. 31

32 Εικόνα 23. Διατάξεις συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης Αριστερά: Μονολιθικό σύστημα / Δεξιά: Σύστημα δεξαμενής Το σύστημα της δεξαμενής αποτελείται από τέσσερα στρώματα: ένα αδιάβροχο στρώμα υποστήριξης (occlusive backing) τη δεξαμενή των φαρμάκων (drug reservoir) τη μεμβράνη ελέγχου αποδέσμευσης (rate-controlling membrane) και το συγκολλητικό στρώμα που έρχεται σε άμεση επαφή με το δέρμα (contact adhesive) Δεδομένου ότι αυτό το σύστημα αποδεσμεύει ένα σταθερό ποσό του φαρμάκου κατά τη διάρκεια ενός καθορισμένου χρονικού διαστήματος, το ποσοστό της δόσης πρέπει πάντα να είναι μικρότερο από αυτό που μπορεί να απορροφήσει το δέρμα στο ίδιο χρονικό διάστημα. Επίσης, με τη χρήση πολυστοιβαδικών συστημάτων (Drug-in Adhesive Multi-layer systems), στα οποία η συγκέντρωση του φαρμάκου κατανέμεται κατάλληλα στις στοιβάδες του (συγκολλητικά στρώματα), είναι δυνατόν να επιτευχθεί σταθερός ρυθμός αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας για μεγάλο χρονικό διάστημα. Στην εικόνα 24, φαίνονται τα συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης: μονολιθικό σύστημα (matrix or monolithic system), δεξαμηνής σύστημα (reservoir system), πολυστοιβαδικό συγκολλητικό σύστημα (drug-in-adhesive multi-layer system) και μονοστοιβαδικό συγκολλητικό σύστημα (drug-in-adhesive single-layer system). 32

33 Εικόνα 24. Διατάξεις συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης Συστατικά στοιχεία των δερματικών έμπλαστρων Το κάθε συστατικό στοιχείου του δερματικού έμπλαστρου πρέπει να εξυπηρετεί τις συγκεκριμένες κατασκευαστικές και λειτουργικές του προδιαγραφές : Η σύσταση του φαρμάκου μπορεί να περιέχει ή να μην περιέχει έκδοχα Backing: παρέχει προστασία από τους εξωτερικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της περιόδου εφαρμογής. 33

34 Membrane: ρυθμίζει τη φαρμακευτική αποδέσμευση (δόση του χορηγούμενου φαρμάκου) Adhesive: διατηρεί την επαφή με το δέρμα, περιέχει τη δραστική ουσία και τα έκδοχα (drug-in-adhesive TDD systems). Liner: προστατεύει το έμπλαστρο κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης και αφαιρείται πριν από την εφαρμογή Παράμετροι του συστήματος Θεραπευτική ένδειξη (εικ. 25 και 26). Επιθυμητό θεραπευτικό σχήμα θεραπευτικά επίπεδα δόσης, διάρκεια θεραπείας κλπ. Ικανότητα επικόλλησης (εξαρτάται και από τις παραμέτρους του δέρματος : χαρακτηριστικά της επιδερμίδας, δερματική πάθηση κά.) Σημείο εφαρμογής (ροή του αίματος στην περιοχή της επικόλλησης κ.ά. τοπικοί παράμετροι). Σχεδιασμός του συστήματος (πχ.reservoir, monolithic). Φυσικά χαρακτηριστικά του συστήματος όπως μέγεθος, σχήμα, εμφάνιση κ.ά. (εικ. 26). Ευκολία στην εφαρμογή και απομάκρυνση. Περίοδος εφαρμογής για κάθε έμπλαστρο. Συσκευασία / Εμπορική διάθεση / Κόστος. Βιολογική συμβατότητα των υλικών. Δραστική Τύπος διάταξης Ένδειξη ουσία Σκοπολαμίνη Δεξαμενής Ναυτία Νιτρογλυκερίνη Δεξαμενής ή μονολιθικό Στηθάγχη Οιστραδιόλη Δεξαμενής ή ενισχυτής διαπερατότητας (αιθανόλη) Ορμονική θεραπεία Εικόνα 25. Παραδείγματα φαρμάκων (δραστικές ουσίες) με τις αντίστοιχες διατάξεις διαδερμικής χορήγησης και τις παθολογικές ενδείξεις 34

35 3.3.3 Παράμετροι της δραστικής ουσίας : Ημερήσια δόση Χρόνος ημίσειας ζωής Μοριακό βάρος Σημείο τήξης (Melting point) Δερματική διαπερατότητα Λιπιδική διαλυτότητα [partition coefficient (Log P) ανάμεσα σε 1.0 and 4] Τοξικολογικό προφίλ Μη ερεθιστικότητα κι ευαισθητοποίηση της επιδερμίδας 3.4. Νεότερες εφαρμογές των δερματικών έμπλαστρων Αντικαταθλιπτικά έμπλαστρα Τον Απρίλιο του 2006, η Bristol-Myers Squib Co. κυκλοφόρησε στη Νέα Υόρκη το πρώτο δερματικό έμπλαστρο κατά της κατάθλιψης των ενηλίκων. Το έμπλαστρο δρα καθ όλη τη διάρκεια του 24ώρου όπως και τα αντι-καπνιστικά έμπλαστρα, χορηγώντας έναν αναστολέα της μονοαμινοοξειδάσης διαμέσου του δέρματος. Εικόνα 26. Παραδείγματα θεραπείας με διαδερμική χορήγηση ουσίας 35

36 Έμπλαστρα νικοτίνης Εικόνα 27. Έμπλαστρα νικοτίνης Στο Rose and Duke University ερευνήθηκε η περίπτωση 96 καπνιστών (1 πακέτο τσιγάρων ημερησίως) που ήθελαν να σταματήσουν το κάπνισμα και τα αποτελέσματα της έρευνας δημοσιεύτηκαν στο τεύχος της στο περιοδικό Nicotine and Tobacco Research. Στους εθελοντές χορηγήθηκαν διαφορετικές δοσεις από αντικαπνιστικά έμπλαστρα (εικ. 27), ενώ μερικοί απ αυτούς έλαβαν έμπλαστρα placebo (εικονικά). Όλοι έλαβαν επίσης σε ένα δεύτερο χρόνο το φάρμακο inversine με αντι-καπνιστική δράση. Ένα μήνα μετά τη λήξη της θεραπείας, οι μισοί από τους εθελοντές που χρησιμοποίησαν τα αντι-καπνιστικά έμπλαστρα συνέχιζαν να μην καπνίζουν, ενώ από τους υπόλοιπους μόνον το ¼ είχε σταματήσει το κάπνισμα. 36

37 Αντισυλληπτικά έμπλαστρα o Έχουν εγκριθεί από τον FDA από το o Διατηρούν χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων και προλαμβάνουν την ωορηξία. o Ο σχεδιασμός τους αποτελείται από μία διάταξη τύπου reservoir-system (εικ. 28). o Διάρκεια χρήσης :1 μήνας Εικόνα 28. Αντισυλληυπτικά έμπλαστρα Η δόση αποδέσμευσης του φαρμάκου ρυθμίζεται από τον τύπο της μεμβράνης, από την αντίσταση του δέρματος στη διάχυση κι από τη θερμοδυναμική δράση του φαρμάκου Εμφυτεύσιμα συστήματα Τα Norplant αποτελούνται από 6 εμφυτεύσιμα sticks ελαστικής μεμβράνης πυριτίου (εικ. 29), που απελευθερώνουν σταθερή δόση της συνθετικής ορμόνης levonorgestrel. Τοποθετούνται κάτω από το δέρμα (υπόδερμα) στην εσωτερική πλευρά του γυναικείου μπράτσου (εικ. 29). Αναστέλλουν την ωορηξία και την πάχυνση του ενδομητρίου. Παρέχουν μία πολύ αποτελεσματική και εύκολα αναστρέψιμη μέθοδο αντισύλληψης με διάρκεια 5 έτη. Εικόνα 29. Αντισυλληπτικά εμφυτεύσιμα sticks 37

38 Έμπλαστρα σκοπολαμίνης κατά της ναυτίας Η Σκοπολαμίνη είναι πολύ δραστικό φάρμακο όταν χρησιμοποιείται για την πρόληψη της ναυτίας, αλλά όταν χορηγείται παρεντερικά ή από το στόμα, είναι μεγάλη η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών της. Η διαδερμική χορήγηση με patch που εφαρμόζεται πισω από το αυτί, επιτυγχάνει χαμηλά, αλλά δραστικά επίπεδα συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα, με διάρκεια δράσης περίπου 72 ώρες. Στην περίπτωση της διαδερμικής χορήγησης, είναι σημαντικό, το patch να εφαρμόζεται νωρίς, γιατί απαιτείται αρκετή ώρα για να απορροφηθεί το φάρμακο από το δέρμα. Είναι καλύτερα να αποφεύγεται η χρήση του σε άτομα μεγαλύτερα των 60 ετών, γιατί σε αυτές τις ηλικίες είναι συχνότερη η εμφάνιση delirium. H διαδερμική χορήγηση σκοπολαμίνης βελτιώνει τις διαταραχές της ισορροπίας του αυτόνομου σε ασθενείς με σοβαρή στεφανιαία νόσο, γεγονός που πιθανώς οδηγεί σε βελτίωση της πρόγνωσης αυτών των ασθενών. Αν και αυτό χρήζει περαιτέρω διερεύνησης, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως συμπληρωματική αντιϊσχαιμική θεραπεία σε τέτοιους ασθενείς Επιθέματα για τοπική επουλωτική θεραπεία Πρόσφατα κυκλοφόρησαν στην αγορά υδροκολοειδή επιθέματα, με στόχο την άμεση ανακούφιση σε περιπτώσεις μικροτραυματισμού, εκδοράς ή εγκαυμάτων πρώτου και δευτέρου βαθμού (πχ. το comforteze). Τα επιθέματα αυτά ενεργούν πάνω στην πληγή όπως και το τεχνητό δέρμα. Έχουν δράση αναλγητική, αντιβακτηριδιακή και δημιουργούν τις κατάλληλες συνθήκες υγρασίας για την επούλωση του τραύματος επιτρέποντας παράλληλα στο δέρμα να αναπνέει. Τα επιθέματα αυτά είναι διαφανή, αδιάβροχα και μπορούν να παραμείνουν στο δέρμα για περισσότερες από 7 ημέρες (εικ. 30). 38

39 Εικόνα30. Δερματικά επιθέματα για τοπική επουλωτική θεραπεία Oπιοειδή αναλγητικά και ανταγωνιστές Πρόσφατα έχει εισαχθεί η διαδερμική χορήγηση με αυτοκόλλητο σύστημα (TTS) στον πόνο του καρκίνου. Η διαδερμική φεντανύλη είναι αποτελεσματική εναλλαγή ως προς την από του στόματος μορφίνη, αλλά καλύτερα να χορηγείται σε ασθενείς που βρίσκονται σε σταθερή δόση οπιοειδών. Γι' αυτούς τους ασθενείς μπορεί να έχει πλεονεκτήματα, εάν αυτοί δεν είναι ικανοί να πάρουν μορφίνη από το στόμα, σαν εναλλακτική λύση προς την υποδόρια έγχυση. Η φεντανύλη είναι ένα ημισυνθετικό οπιοειδές και αναγνωρισμένο ενδοφλέβιο αναισθητικό και αναλγητικό φάρμακο, 80 φορές ισχυρότερο της παρεντερικής μορφίνης. Το χαμηλότερο μοριακό βάρος και η υψηλή λιποδιαλυτότητα της φεντανύλης, διευκολύνουν την απορρόφηση από το δέρμα. Μετά την εφαρμογή, η φεντανύλη δεν ανιχνεύεται στο αίμα για 1-2 ώρες, αλλά τα επίπεδα στο αίμα αυξάνουν μέσα σε 8-16 ώρες και σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται σε 72 ώρες (Lehmann and Zech, 1992). Κάθε αυτοκόλλητο εφαρμόζεται για 3 ημέρες. Δημιουργείται επίσης υποδόρια αποθήκη, έτσι ώστε μετά την αποκόλληση του αυτοκόλλητου, τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα να κάνουν 16 ώρες μέχρι να πέσουν στο 50%. Η διαδερμική φεντανύλη είναι αποτελεσματική και καλά ανεκτή για την αντιμετώπιση του καρκινικού πόνου, αλλά λιγότερο ευέλικτη από μορφές μικρής διάρκειας. 39

40 Αν και η τριήμερη διάρκεια δράσης είναι σοβαρό πλεονέκτημα για τους ασθενείς που έχουν σταθερή δόσης οπιοειδούς, μπορεί να περιπλέξει την αντιμετώπιση ασθενών με ασταθή πόνο, στους οποίους οι ανάγκες σε οπιοειδή κυμαίνονται. Υπάρχουν κλινικές και πειραματικές αποδείξεις ότι η διαδερμική φεντανύλη προκαλεί λιγότερη δυσκοιλιότητα, συγκριτικά με τη μορφίνη (Megens et al., 1998). ΦAINTANΥΛH (Fentanyl) Oπιοειδές αναλγητικό υπό τη μορφή αυτοκόλλητων ταινιών. Eνδειξεις: Xρόνιος και ανθεκτικός πόνος για τον οποίο απαιτείται η χρήση οπιοειδών αναλγητικών. Aντενδείξεις: Yπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή την κόλλα του αυτοκόλλητου. Tοπικές αντιδράσεις: ερύθημα, κνησμός. Προσοχή στη χορήγηση: Nα μη χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του οξέος ή μετεγχειρητικού πόνου (κίνδυνος επικίνδυνου υποαερισμού). H δράση του φαρμάκου αρχίζει συνήθως 24 ώρες μετά την τοποθέτηση του αυτοκόλλητου και η δράση του μειώνεται κατά 50% μετά από 17 ώρες (τροποποίηση της δόσης άλλου αναλγητικού ή οπιοειδούς που τυχόν θα δοθεί τις ώρες αυτές). Δοσολογία: Πρέπει να εξατομικεύεται. Tοποθετείται σε στεγνή, άτριχη και υγιή δερματική περιοχή (κορμού και άνω μέρους του βραχίονα). Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει άλλη δόση οπιοειδούς η έναρξη γίνεται με αυτοκόλλητο 25 μg/ώρα. Mπορεί να γίνει εξατομικευμένη αύξηση της δόσης ανά 3μερο μέχρι να επιτευχθεί αναλγητικό αποτέλεσμα. Tο αυτοκόλλητο αφαιρείται μετά 72 ώρες. Eάν ο ασθενής ελάμβανε προηγουμένως μορφίνη η αντιστοιχία είναι 90 mg μορφίνης = 1 αυτοκόλλητο των 25 μg/ώρα. Mεγίστη ημερήσια δόση 100 μg/ώρα σε σύστημα 40 cm2. Mορφές-Περιεκτικότητες: transdermal therapeutic system 25 mcg/h, 50 mcg/h, 75 mcg/h, 100 mcg/h Iδιοσκευάσματα: DUROGESIC/Janssen-Cilag: tts 25 mcg/hr x 5 x 10 cm, 12982, 50 mcg/hr x 5 x 20 cm, 23838, 75 mcg/hr x 5 x 30 cm, 33414, 100 mcg/hr x 5 x 40 cm,

41 4. ΦΥΣΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗ ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΤΗ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ : 4.1. Υπέρηχοι (Phonophoresis or sonophoresis) Είναι η εφαρμογή υπερήχων στο δέρμα, με στόχο την αύξηση της διαπερατότητας και την αποτελεσματικότερη απορρόφηση της χορηγούμενης ουσίας. Εικόνα 31. Σύστημα παραγωγής ενεργών ηχητικών κυμάτων Οι υπερηχητικοί παλμοί ( ~ 20 khz) παράγονται από έναν μετατροπέα τύπου πιεζοηλεκτρικού κρυστάλλου. Οι δονήσεις του κρυστάλλου παράγουν τα ενεργά ηχητικά κύματα (εικ. 31), από τα οποία ένα μέρος διαπερνάει το μέσο και το υπόλοιπο ανακλάται. Οι διαδιδόμενοι στο μέσον υπέρηχοι κατά ένα μέρος απορροφούνται και μετατρέπονται σε θερμότητα ή μηχανική ενέργεια 15. Ανάλυση της μεθόδου Όταν το δέρμα εκτίθεται στους υπέρηχους, τα κύματα μεταδίδονται σε μια ορισμένη εμβέλεια και προκαλούν κάποια αποτελέσματα. Μερικά από αυτά είναι η δημιουργία κοιλοτήτων και ο σχηματισμός ή η απαλοιφή φυσαλίδων αέρος μέσα σε υγρό (εικ. 32). Τα φαινόμενα αυτά προκαλούν τη δημιουργία οπών στα κερατινοκύτταρα και την αύξηση των ενδοκυτταρικών διαστημάτων (εικ. 32). Ένα ακόμα αποτέλεσμα είναι η θέρμανση, που είναι πιθανό να οφείλεται στη δημιουργία κοιλοτήτων και που προκαλεί κι αυτή με τη σειρά της μεγαλύτερη αύξηση των ενδοκυτταρικών διαστημάτων 5,17. 41

42 Και τα δύο αυτά φαινόμενα συμβάλλουν στην αύξηση της ρευστότητας των λιπιδίων της μεμβράνης. Παράλληλα τα σωματίδια μπορούν επίσης να προωθηθούν μέσω της πίεσης (έστω και μικρής) που ασκείται στο δέρμα. Η υπερηχητική ακτινοβολία φαίνεται επίσης ότι αυξάνει την ηλεκτρική αντίσταση. Εικόνα 32. Η επίδραση των υπερηχητικών κυμάτων στα κερατινοκύτταρα οδηγεί στη δημιουργία κοιλοτήτων και υδρόφιλων ενδοκυτταρικών καναλιών. Παράμετροι των υπερηχητικών συστημάτων: High Frequency (1-3 MHz) : ήταν ο πρώτος τύπος συστημάτων που εξετάστηκε. Μεταδίδει τους υπέρηχους σε μια μικρή μόνον απόσταση μέσα στο δέρμα. Προκαλεί θέρμανση του δέρματος κι αυξάνει μετρίως την επιδερμική διαπερατότητα. Low Frequency ( khz) : αναπτύχθηκε πρόσφατα και φαίνεται να προσφέρει πολλές ελπιδοφόρες προοπτικές για τη μεταφορά μεγάλων μορίων, όπως πχ. της ινσουλίνης. Mode: οι υπέρηχοι μπορεί να εκπέμπονται με συνεχή ή παλμικό τρόπο. Η συνεχής εκπομπή υπερήχων προκαλεί γρηγορότερη κι εντονότερη αύξηση της θερμοκρασίας στο δέρμα. Intensity: η ένταση εκφράζει την εκπεμπόμενη ενέργεια ανά μονάδα επιφανείας και προκαλεί αύξηση της πίεσης στο δέρμα. 42

43 Όταν κάποιο μέσον εκτίθεται σε υπέρηχους, τα σωματίδια που βρίσκονται μέσα σε αυτό δονούνται κατά ένα πλάτος Α (εικ. 33), σύμφωνα με την παρακάτω σχέση : I = 1/2 rva 2 (2pf) 2 Όπου : I = ένταση r = πυκνότητα του μέσου f = συχνότητα v = ταχύτητα μετάδοσης των υπέρηχων στο μέσον Maximum Particle Amplitude (Low Frequency) 1.20E E-08 Amplitude (m) 8.00E E E E E E E E E E E E+05 Fre quency (Hz) Maximum Particle Amplitude (High Frequency) 2.50E-10 Amplitude (m) 2.00E E E E E E E E E E E E E+06 Fre quency (Hz) Εικόνα 33. Το πλάτος δονήσεων των σωματιδίων μέσα στο μέσον μειώνεται όσο η συχνότητα αυξάνει (διατηρώντας τους υπόλοιπους παράγοντες σταθερούς: I = 1 W/m 2 ). 43

44 4.2. Ηλεκτροφόρηση Η αρχή της λειτουργίας της ηλεκτροφόρησης βασίζεται επίσης στην εφαρμογή μιας διαφοράς δυναμικού σε μια ορισμένη περιοχή του δέρματος. Σε αντίθεση με την ιοντοφόρηση όπου εφαρμόζεται ένα χαμηλό δυναμικό, η ηλεκτροφόρηση προϋποθέτει την εφαρμογή αρκετά υψηλότερης τάσης για μια χρονική περίοδο από 10 μs έως 100 ms. Εικόνα 34. Η ηλεκτροφόρηση δημιουργεί προσωρινούς υδρόφιλους πόρους (υδάτινες διαδρομές) κατά μήκος του δερματοεπιδερμιδικού φραγμού, χάρη σε ένα μηχανισμό στιγμιαίας αναδιάταξης των λιπιδίων. Οι σύντομοι παλμοί υψηλής τάσης που εφαρμόζονται στο δέρμα προκαλούν τη δημιουργία υδρόφιλων πόρων στις διπλές λιπιδικές μεμβράνες, χάρη σε ένα μηχανισμό στιγμιαίας αναδιάταξης των λιπιδίων (εικ. 34). Η ηλεκτροφόρηση δημιουργεί προσωρινούς υδρόφιλους πόρους (υδάτινες διαδρομές) κατά μήκος του δερματοεπιδερμιδικού φραγμού. Οι πόροι αυτοί επιτρέπουν τη μετακίνηση μακρομορίων με ένα συνδυασμό μηχανισμών διάχυσης, ηλεκτροφόρησης και ηλεκτροόσμωσης

45 4.3. Ιοντοφόρηση Ηλεκτρικό ρεύμα χαμηλής έντασης εφαρμόζεται στο δέρμα, εξασφαλίζοντας την απαραίτητη δύναμη για την εισχώρηση των μορίων της χορηγούμενης δραστικής ουσίας 1,4,5. 1 Εικόνα 35. Το φορτισμένο ηλεκτρόδιο διώχνει ιόντα παρασέρνοντας μαζί με αυτά και τη δραστική ουσία προς την κυκλοφορία. Το σύστημα αποτελείται από τη δεξαμενή της ουσίας (drug reservoir) συνδεδεμένη με ένα ενεργό ηλεκτρόδιο φορτίου ομόσημου με εκείνο της χορηγούμενης ουσίας (εικ. 36). Εικόνα 36. Ηλεκτρόδια ιοντοφόρησης : Οδηγούν το ρεύμα διαμέσου του δέρματος Κατασκευάζονται συνήθως από άργυρο ή χλωρίδιο του αργύρου. Ένα ουδέτερο ηλεκτρόδιο τοποθετημένο σε ένα διαφορετικό σημείο συμπληρώνει το κύκλωμα, καθοδηγώντας τη χορηγούμενη ουσία διαμέσου της συγκεκριμένης διαδρομής με έναν απλό μηχανισμό απώθησης ηλεκτρικής φύσης, που βασίζεται στα παρακάτω φαινόμενα : 1. Το φορτισμένο ηλεκτρόδιο διώχνει ιόντα παρασέρνοντας μαζί με αυτά και τη δραστική ουσία (εικ. 35 και 37). 2. Η ροή του ρεύματος μειώνει την αντίσταση του δέρματος αυξάνοντας έτσι τη διαπερατότητα. 3. Το φαινόμενο της ηλεκτροόσμωσης οφείλεται στην επίδραση του ηλεκτρικού πεδίου στις φορτισμένες μεμβράνες των δερματικών κυττάρων προκαλώντας τη ροή του διαλύτη διαμέσου αυτών και συμπαρασύροντας τα 45

46 διαλυμένα μόρια της ουσίας και ιδιαίτερα όταν αυτά παρουσιάζουν πολικότητα (εικ. 37). Εικόνα 37. Σύστημα ιοντοφόρησης. Ο αριθμός των φορτισμένων σωματιδίων που μετακινούνται είναι άμεσα συνδεδεμένος με τον αριθμό των κινούμενων φορτίων και μπορεί επομένως να ρυθμιστεί ανάλογα με την ένταση του ρεύματος. Το μεγαλύτερο μέρος της ουσίας διαπερνάει τις περιοχές με την μικρότερη αντίσταση (πχ. πόροι, περιοχές που παρουσιάζουν κάποια φθορά ή ασυνέχεια κλπ.). Επιπρόσθετα μπορούν να δημιουργηθούν οπές στη διπλή λιπιδική μεμβράνη των κυττάρων από το ρεύμα που τα διαπερνάει, παρέχοντας έτσι περισσότερες διαδρομές στα μόρια της μετακινούμενης ουσίας. Εναλλασόμενο ρεύμα Εικόνα 38. Η εφαρμογή εναλλασόμενου ρεύματος αυξάνει τη διαπερατότητα και δίνει μεγαλύτερη σταθερότητα στα μεγέθη της αντίστασης και της ροής. Η ιοντοφόρηση αρχικά εφαρμόστηκε με τη χρήση συνεχούς ρεύματος (DC), ενώ πρόσφατα συνδυάστηκε με την εφαρμογή εναλλασόμενου (AC) αυξάνοντας τη διαπερατότητα και δίνοντας μεγαλύτερη σταθερότητα στα μεγέθη της αντίστασης και της ροής (εικ. 38). 46

47 4.4. Διατάξεις μικρο-βελονών βελονών ή μικρο-ακίδων (Micro-needle Arrays) Εικόνα 39. Διάταξη μικροακίδων σε ένα μικροδομημένο σύστημα διαδερμικής χορήγησης Ανήκουν στην κατηγορία των βιολογικών μικρο-ηλεκτρομηχανικών συστημάτων (Biological micro-electromechanical systems or BioMEMS) και είναι πολύ ελπιδοφόρα καινοτομικά συστήματα για τη διαδερμική χορήγηση φαρμάκων. Η ανώδυνη αυτή μέθοδος χρησιμοποιεί μια σειρά αιχμηρών, μικροσκοπικών, και κοίλων βελονών για να διαπεράσει τον επιδερμικό φραγμό και να χορηγήσει ουσίες ή να εξάγει βιολογικά ή/και παθολογικά συστατικά (εικ. 39 και 40). Εικόνα 40. Το σύστημα μικρο-ακίδων χρησιμοποιεί μια σειρά αιχμηρών, μικροσκοπικών, και κοίλων βελονών για να διαπεράσει τον δερματοεπιδερμικό φραγμό. 47

48 Εικόνα 41. Βασικός σχεδιασμός μιάς διάταξης μικρο-ακίδων. Όπως φαίνεται στην εικόνα 41, οι μικρο-ακίδες δημιουργούν κανάλια, διαπερνώντας την κεράτινη στιβάδα και την επιδερμίδα, χωρίς να προσεγγίσουν τις νευρικές απολήξεις που βρίσκονται χαμηλότερα, δηλ. στο ιδίως δέρμα ή χόριο. Σε αντίθεση με τα περισσότερα διαδερμικά συστήματα, αυτή η μέθοδος επιτρέπει τη μετακίνηση μεγαλύτερων μορίων όπως : πρωτεϊνών, αντισωμάτων, εμβολίων και πολυπεπτιδίων (εικ. 42). Επίσης, η τεχνογνωσία για την παραγωγή BioMEMS προέρχεται από την ήδη υπάρχουσα τεχνολογία που αφορά την επεξεργασία πυριτίου στη βιομηχανία των micro-chips και στη βιομηχανία των πλαστικών 1,4,5. MacroFlux Transdermal Patch Εικόνα 42. Η μήτρα περιέχει πρωτεΐνες που διαχέονται στα τριχοειδή αγγεία και περνάν στην κυκλοφορία. 48

49 4.5. Ακτινοβολία Laser Εικόνα 43. Διαδερμικό σύστημα ακτινοβολίας laser (Norwood Abbey Transdermal Laser System). Τα συστήματα Laser (εικ. 43) έχουν εφαρμοστεί ήδη σε πολλούς διαφορετικούς τομείς της ιατρικής. Η ικανότητα τους να μεταφέρουν συγκεκριμένα ποσά εστιασμένης ενέργειας αποδείχτηκε πολύ χρήσιμη σε ένα μεγάλο εύρος θεραπευτικών μεθόδων. Με εξαιρετική ακρίβεια τα laser μπορούν να μεταφέρουν ενεργειακούς παλμούς δημιουργώντας οπές ή αφαιρώντας λεπτές στιβάδες της επιδερμίδας μέχρι έναν επιθυμητό βαθμό ώστε να επιτρέψουν τη μεταφορά ουσιών ή την απόσπαση υλικού. Ορισμένα συστήματα laser μπορούν επίσης να δημιουργήσουν παροδικές αλλαγές στην κεράτινη στιβάδα με έναν ελεγχόμενο τρόπο, ώστε να μην προκαλούνται μόνιμες μεταβολές. Οι διαδικασίες αυτές είναι συνήθως ανώδυνες αφού η επιδερμίδα δεν περιέχει νευρικές απολήξεις. Δεν παρουσιάζονται σημαντικές παρενέργειες, εφόσον βέβαια οι μέθοδοι πραγματοποιούνται μόνον από εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό Ενέσεις χωρίς βελόνες (Needle-less injectors) Χρησιμοποιούν υψηλή πίεση για την εκτόξευση υγρού διαμέσου του δέρματος (χωρίς τη χρήση βελόνας). Έχουν χρησιμεύσει σε επιδημικές και στρατιωτικές εφαρμογές, αφού επιτρέπουν μαζικούς εμβολιασμούς (>600/h), έχουν, όμως, δημιουργήσει προβληματισμό σχετικά με την πιθανότητα μετάδοσης λοιμωδών νοσημάτων. 49

50 5. ΝΑΝΟ-ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΟΥΣΙΩΝ Τα τελευταία χρόνια τα συστήματα μικρο- και νανο-διασποράς χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στη φαρμακευτική και στη βιομηχανία καλλυντικών για την αποτελεσματικότερη χορήγηση ορισμένων δραστικών ουσιών. Εικόνα 44. Δομές νανο-συστημάτων με δράση μεταφοράς ουσιών Η βιομηχανική παραγωγή των νανο-συστημάτων μεταφοράς προϋποθέτει υψηλής ακρίβειας τεχνικές, όπως η ομογενοποίηση υψηλής πίεσης, αφού η παρασκευή των συστημάτων υψηλής διασποράς συνήθως απαιτεί μεγάλα ποσά ενέργειας Λιποσώματα Τα φωσφολιπίδια είναι μόρια που σχηματίζουν διπλές μεμβράνες στα υδάτινα περιβάλλοντα, διαμορφώνοντας κύστεις που ονομάζονται λιποσώματα (εικ. 44). Η διαμόρφωση αυτή σε κύστεις, αποτελεί τη βάση του σχηματισμού των κυτταρικών μεμβρανών και διαμερισμάτων. Ορισμένα συσσωματώματα υπό μορφή τέτοιων κύστεων έχουν τη δυνατότητα να παραμορφώνονται διαπερνώντας μέσα από μικρούς πόρους ενώ παραμένουν σχεδόν άθικτα. 50

51 Τα λιποσώματα με την εξαιρετική ικανότητα τους για αλλαγή της διαμόρφωσης τους, μπορούν να εισχωρήσουν στο δέρμα, διαπερνώντας του μικροσκοπικούς πόρους (~20 nm) της βασικής μεμβράνης (εικ. 45). Εικόνα 45. Τα λιποσώματα μπορούν να εισχωρήσουν στο δέρμα, διαπερνώντας του πόρους της βασικής μεμβράνης. Η χρήση των λιποσωμάτων στις επιδερμικές εφαρμογές έχει τεκμηριωθεί για τα τελευταία 20 έτη και εφαρμόζεται πλέον σε ποικίλα σκευάσματα τοπικής εφαρμογής και καλλυντικά προϊόντα. Τα λιποσώματα έχουν τη δυνατότητα να είναι εξαιρετικά αποδοτικοί μεταφορείς ουσιών δαπερνώντας τον επιδερμικό φραγμό 2,4. Εικόνα 46. Λιποσώματα με διαφορετικό μέγεθος και αριθμό μεμβρανών Ανάλογα με τη χημική σύσταση και τις συνθήκες επεξεργασίας τα λιποσώματα παρουσιάζονται με διαφορετικούς σχηματισμούς (εικ. 46). 51

52 Τα μεγάλα λιποσώματα (MLVs) σχηματίζονται αυθόρμητα όταν τα φωσφολιπίδια διασκορπίζονται στο νερό σε μια θερμοκρασία υψηλότερη από αυτή που αντιστοιχεί στη φυσική μετατροπή της φάσης τους και συνήθως απαιτείται η χρήση τεχνικών όπως η ομογενοποίηση υψηλής πίεσης για να πάρουμε τα SUVs 18. Τα λιποσώματα έχουν βρεί πολλές εφαρμογές ως μεταφορείς ουσιών. Συχνά μπορεί να μεταφέρουν υδρόφιλες ουσίες στον υδάτινο πυρήνα τους. Επιπλέον οι λιπόφιλες ή ετερόφιλες ενώσεις μπορούν να μεταφερθούν αν ενσωματωθούν στη διπλή λιπιδική μεμβράνη. Στην παρασκευή των καλλυντικών προϊόντων χρησιμοποιούνται επίσης συχνά άδεια λιποσώματα, αφού έχουν την ικανότητα να αυξάνουν την ενυδάτωση της επιδερμίδας Μικρογαλακτώματα Τα μικρογαλακτώματα, τυπικά, περιέχουν εκτός από έλαιο και νερό μια τασενεργό και μια συντασενεργό ουσία. Όπως τα γαλακτώματα έτσι και αυτά διακρίνονται σε Ε/Υ (έλαιο σε ύδωρ) και Υ/Ε (ύδωρ σε έλαιο) μικρογαλακτώματα και το σύστημα μπορεί να αντιστραφεί από τον έναν στον άλλον τύπο με την αύξηση της μιας φάσης ή με την αλλαγή του τύπου της γαλακτωματοποιού ουσίας 19. Αντίθετα με τα γαλακτώματα, τα μικρογαλακτώματα έχουν μικρό ιξώδες, είναι θερμοδυναμικά σταθερά και είναι διαυγή όπως φαίνεται στην εικόνα 47. Εικόνα 47. Γαλάκτωμα Μικρογαλάκτωμα ~ 400 nm ~ 30 nm (μέγεθος σωματιδίων) ~ 15 m 2 /ml ~ 215 m 2 /ml (εμβαδό επιφανείας) 52