Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ PAPP-A ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ ΜΙΧΑΗΛ Σ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ Δ Ι Δ Α Κ Τ Ο Ρ Ι Κ Η Δ Ι ΑΤ Ρ Ι Β Η

Transcript

1 ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΑΡΙΙΣΣΤΟ ΑΡΙΣ ΑΡ ΤΟΤΕ ΤΕΛ ΕΛΕ ΛΕΙΟΟ ΠΑΝ ΑΝΕΠ ΕΠΙΣΣΤΗΜΙ ΕΠ ΤΗΜΙ ΤΗ ΜΙΟ ΘΕΕΣΣ ΣΣΑΛ ΑΛΟΝ ΑΛ ΛΟΝ ΟΝΙΚΚΗΗΣΣ ΙΙΑΑΤΤΡΡΙΙΚΚΗ ΣΧΧΟΛ ΟΛΗΗ ΤΟΟΜΕ ΜΕΑΣ ΑΣ ΧΕΙ ΧΕΙ ΕΙΡΟ ΡΟΟΥΥΡΡΓΙ ΓΙΚΟ ΚΟΟΣ ΚΟΣ B ΜΑΙ B Α ΕΥ ΕΥΤΙ ΤΙΚΗΗ KAII ΓΥΝ ΥΝΑΙ Α ΚΟ Κ ΛΟΟΓΙ ΓΙΚΗ ΚΗ ΚΛΙ ΛΙΝΙ Ν ΚΚΗΗ ΔΔΙΙΕΥ ΕΥΘΘΥΥΝΤ ΝΤΗΗΣΣ: Σ: Ο ΚΚΑΑΘΗ ΘΗΓΗ ΗΓΓΗΗΤΗΗΣ ΙΩΩΑΝ Α ΝΗΣ ΝΗΗΣ ΤΖ Τ ΑΦΦΕΤ ΕΤΤΑ ΕΤΤΑ ΤΑΣ ΑΣ ΠΠΑΑΝΕΠΙ ΝΝΕΕΠΙ ΠΙΣΤ ΣΤΗΜ ΗΜΙΑΑΚΟ ΚΟ ΕΤΤΟΟΣ Αριθ Αρ ιθμ. ιθ θμ. μ ΜΙΧΑΗΛ Σ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ Δ Ι Δ Α Κ Τ Ο Ρ Ι Κ Η Δ Ι ΑΤ Ρ Ι Β Η Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ PAPP-A ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

2

3 Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ PAPP-A ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΜΙΧΑΗΛ Σ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ KAI ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΖΑΦΕΤΤΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αριθμ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ PAPP-A ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΗΣ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΜΙΧΑΗΛ Σ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

6

7 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Χ. Γιαννούλης Αναπληρωτής Καθηγητής Ι. Μπόντης Ομότιμος Καθηγητής Β. Ζουρνατζή-Κόϊου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Χ. Γιαννούλης Αναπληρωτής Καθηγητής Ι. Μπόντης Ομότιμος Καθηγητής Β. Ζουρνατζή-Κόϊου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Κ. Παπαθανασίου Καθηγητής Α. Λουφόπουλος Καθηγητής Γ. Γριμπίζης Επίκουρος Καθηγητής Χ. Ταντανάσης Επίκουρος Καθηγητής «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

8

9 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Πρόεδρος της σχολής Νικόλαος Ντόμπρος

10

11 Στον αείμνηστο Καθηγητή Ι. Καλαχάνη Με σεβασμό

12

13 Στους γονείς μου Σοφοκλή και Mireille με ευγνωμοσύνη Στη σύζυγο μου Αγγελική και στο γιό μας με αγάπη

14

15 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ 26 Α. Πλακουντιακή κυκλοφορία 26 Β. Πλακουντιακή μεταφορά ουσιών 27 Γ. Ορμονική δραστηριότητα του πλακούντα 29 i. Πρωτεΐνικές πλακουντιακές ορμόνες 29 ii. Στεροειδείς πλακουντιακές ορμόνες 31 Δ. Πλακουντιακή μεταφορά φαρμάκων 31 Ε. Πλακουντιακή μεταφορά θερμότητας PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein A) ΣΥΣΤΗΜΑ IGF (IGFs, IGFBPs) ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ (IUGR) ΠΡΟΩΡΟΣ ΤΟΚΕΤΟΣ ΑΥΤΟΜΑΤΕΣ ΑΠΟΒΟΛΕΣ - ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ 62 13

16 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ Ηλικία γυναικών Εβδομάδα μέτρησης της PAPP-A Μέτρηση PAPP-A Φύλο του παιδιού Τερματισμός εγκυμοσύνης (Φυσιολογικός τοκετός-καισαρική τομή) Βάρος γέννησης Εβδομάδα γέννησης Σχέση εβδομάδας γέννησης βάρους γέννησης ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΗΝ PAPP-A ΚΑΙ ΣΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ Σχέση μέτρησης PAPP-A εβδομάδας μέτρησης Σχέση βάρους γέννησης μέτρησης PAPP-A Σχέση εβδομάδας γέννησης μέτρησης PAPP-A Σχέση ηλικίας μέτρησης PAPP-A Σχέση φύλου μέτρησης PAPP-A Σχέση PAPP-A πολύδυμης κύησης Ανεπίπλεκτες εγκυμοσύνες συσχετίσεις Σχέση PAPP-A εμφάνισης επιπλοκών Σχέση PAPP-A παθολογικών εκβάσεων 94 i. Προωρότητα 94 ii. Υπολειπόμενη ενδομήτριος ανάπτυξη (IUGR) 95 iii. Προεκλαμψία 95 iv. Διαβήτης κύησης 96 v. Αυτόματη αποβολή 97 14

17 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης vi. Ενδομήτριος θάνατος 97 vii. Τρισωμία viii. Υποπλασία εγκεφάλου ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΞΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

18

19 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η PAPP-A παράγεται από τη συγκυτιοτροφοβλάστη και αυξάνεται προοδευτικά καθ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έως και τον τοκετό. Πρόκειται για γλυκοπρωτεΐνη η οποία παρουσιάζει πρωτεολυτική δράση στις IGFBP-2, IGFBP-4 και IGFBP-5 (Insulin-like growth factor binding proteins), με αποτέλεσμα την απελευθέρωση ενεργών βιολογικά IGF-I και IGF-II τα οποία με τη σειρά τους απορροφόμενα από τα κύτταρα προάγουν την εμβρυϊκή αύξηση και ανάπτυξη. Από διάφορες μελέτες στην παγκόσμια βιβλιογραφία και κυρίως σε ότι αφορά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης διαφαίνεται πως τα επίπεδα αλλά και η κινητική των τιμών της PAPP-A σχετίζονται με την εξέλιξη αυτής. Πιο συγκεκριμμένα και όπως θα αναλύσουμε εκτενώς στο γενικό μέρος βρέθηκε πως χαμηλά επίπεδα της ορμόνης αυτής σχετίζονται με παθολογικές εκβάσεις όπως η προεκλαμψία, το χαμηλό βάρος γέννησης, η υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη, ο ενδομήτριος θάνατος και ο πρόωρος τοκετός. Οι μέχρι τώρα έρευνες επί του θέματος εστιάζονται στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και πιο συγκεκριμμένα μεταξύ 11 ης και 14 ης εβδομάδας. Σε ότι λοιπόν αφορά αυτό το τρίμηνο της εγκυμοσύνης, η PAPP-A, τα επίπεδα της οποίας αντανακλούν την ικανοποιητική ή παθολογικά ανεπαρκή πλακουντιακή λειτουργία, δύναται να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης παθολογικής έκβασης. Δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα σε ότι αφορά τη συσχέτιση των επιπέδων της PAPP-A αλλά και της κινητικής των τιμών αυτής, κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, με την πιθανότητα δυσμενούς έκβασης της εγκυμοσύνης (προεκλαμψία, χαμηλό βάρος γέννησης, υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη, προωρότητα, αυτόματη αποβολή και ενδομήτριος θάνατος). Ο λόγος αυτός και η προτροπή του αείμνηστου καθηγητού Ι.Καλαχάνη με ώθησαν στη διενέργεια αυτής της μελέτης, με απώτερο σκοπό την απόδειξη ή την ανατροπή μιας προοδευτικά συνεχόμενης ικανοποιητικής ευαισθησίας και ειδικότητας αυτής της ορμονής και κατά το δεύτερο τρίμηνο. Πιο συγκεκριμμένα, η μελέτη αυτή αναφέρεται στο διάστημα μεταξύ 18 ης και 28 ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης. Η έγκαιρη αναγνώριση των εγκύων σε υψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη προεκλαμψίας χρησιμοποιώντας την PAPP-A μόνη της η σε συνδιασμό με άλλους δείκτες όπως η ινιχιμπίνη, η ακτιβίνη ή η PP13 θα επέτρεπε μια πιο σχολαστική παρακολούθηση της εγκυμοσύνης ή ακόμη και τη θεραπευτική προσέγγιση με τη χρήση μικρών δόσεων σαλικυλικού οξέος σε μια γενικότερη προσπάθεια αναχαίτησης της παθολογικής έκβασης. 17

20 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος Αντίστοιχα, αναγνωρίζοντας την πιθανότητα πρόωρου τοκετού, μια προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή με τοκολυτικά θα μπορούσε να αποτρέψει, με τη σειρά της, αυτήν τη δυσμενή έκβαση. Από σύγχρονες μελέτες φάνηκε ότι η προφυλακτική χορήγηση προγεστερόνης μεταξύ 20 ης και 24 ης εβδομάδας σε γυναίκες με ιστορικό προωρότητας υποδιπλασιάζει την επανεμφάνιση της παθολογικής αυτής κατάστασης. Εξάλλου, στηριζόμενοι στις χαμηλές τιμές της PAPP-A θα μπορούσαμε να προβούμε σε συνεχείς μετρήσεις του μήκους του τραχήλου της μήτρας μεταξύ 22 ης και 24 ης εβδομάδας. Για το σκοπό αυτόν, μελετήθηκαν έγκυες γυναίκες οι οποίες εξετάσθηκαν στα εξωτερικά ιατρεία της Β Μαιευτικής Γυναικολογικής κλινικής του Γ.Π.Ν. «Ιπποκράτειο» και στα εξωτερικά ιατρεία της Α Μαιευτικής Γυναικολογικής κλινικής του Γ.Π.Ν. «Παπαγεωργίου», ανεξαρτήτου ηλικίας, και των οποίων οι ηλικίες κυήσεως κυμαίνονταν μεταξύ 18 ης και 28 ης εβδομάδας. Η μελέτη αυτή διαιρείται σε δύο μέρη, το Γενικό Μέρος και το Ειδικό Μέρος. Το Γενικό Μέρος περιλαμβάνει τα κεφάλαια:1. Πλακούντας, 2. PAPP-A(Pregnancy Associated Plasma Protein-A), 3. Προεκλαμψία, 4. Υπολειπόμενη Ενδομήτριος Ανάπτυξη(IUGR), 5. Πρόωρος Τοκετός, 6. Αυτόματες Αποβολές και Ενδομήτριος Θάνατος. Το Ειδικό Μέρος περιλαμβάνει το σκοπό της μελέτης, τη μεθοδολογία και το ερευνητικό πρωτόκολλο, τις τεχνικές και τις μεθόδους, τη στατιστική ανάλυση, τα αποτελέσματα, τη συζήτηση και τα συμπεράσματα. Ακολουθούν η περίληψη και η βιβλιογραφία. Αισθάνομαι την υποχρέωση να αναφερθώ με ιδιαίτερο σεβασμό στη μνήμη του εκλειπόντος Καθηγητού Ι.Καλαχάνη, ο οποίος ήταν εκείνος που μου ανέθεσε την διεκπεραίωση της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής. Άνθρωπος με όραμα, ιδιαίτερες ικανότητες και προπάντων με αισθήματα αγάπης και δικαιοσύνης απέναντι στους νεότερους μελλοντικούς συναδέρφους, μελετώντας την παγκόσμια βιβλιογραφία αντελήφθηκε τη σημασία αλλά και την πρωτοτυπία της μελέτης της PAPP-A κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Η στάση ζωής, το κουράγιο και η αξιοπρέπεια που επέδειξε ο αείμνηστος Καθηγητής μέχρι τις τελευταίες στιγμές, θα αποτελούν για μένα, αλλά, πιστεύω, και για πολλούς άλλους συναδέρφους που τον γνώριζαν, μαθήματα ζωής. Αισθάνομαι ιδιαίτερη συγκίνηση και χαρά που πραγματοποίησα τη Διδακτορική αυτή Διατριβή την οποία μου ανέθεσε. Του είμαι πραγματικά ευγνώμων. Για το λόγο αυτόν, αφιερώνω, με ιδιαίτερο σεβασμό και εκτίμηση, την εργασία μου στη μνήμη του. Ιδιαίτερη ευγνωμοσύνη οφείλω στον Αναπληρωτή Καθηγητή Μαιευτικής και Γυναικολογίας και Επιβλέποντα της Διδακτορικής μου Διατριβής κ. Χαράλαμπο Γιαννούλη για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, τη συνεχή ενθάρρυνση που μου παρείχε κατά την εκπόνηση αυτής της μελέτης αλλά και για το αμέριστο ενδιαφέρον του στην ολοκλήρωση της. Ευχαριστώ θερμά τον Ομότιμο Καθηγητή Μαιευτικής και Γυναικολογίας και τέως Διευθυντή της Α Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης κ. Ιωάννη Μπόντη για την συνεχή παρότρυνση, την αμέριστη στήριξη και για την άμεση δυνατότητα που μου προσέφερε στη συνέχιση του ερευνητικού μέρους αυτής της μελέτης στην Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική την οποία διηύθηνε, από την 18

21 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης πρώτη κιόλας στιγμή που έγινα δεκτός σε αυτήν ως Επιστημονικός Συνεργάτης. Θέλω να ευχαριστήσω θερμά την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Κλινικής Βιοχημείας κ.βασιλική Ζουρνατζή - Κόϊου για την καταλυτική συνεισφορά της στην πραγματοποίηση αυτής της μελέτης τόσο στον τομέα της εμψύχωσης και παρότρυνσης όσο και στην υλοποίηση αυτής καθεαυτής της μελέτης. Της εκφράζω την ειλικρινή ευγνωμοσύνη μου για το ιδιαίτερο ενδιαφέρον της, την εμπιστοσύνη της στο πρόσωπο μου και για τη διαρκή ενασχόληση της. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά επίσης την κυρία Αγγελική Αλεξίου (Ε.ΤΕ.Π) για την αμέριστη συνεισφορά της στην πραγματοποίηση όλων των εργαστηριακών μετρήσεων με απόλυτη μεθοδικότητα και ιδιαίτερο επαγγελματισμό. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλες τις εγκύους γυναίκες που μετείχαν στη μελέτη, για την εμπιστοσύνη που έδειξαν στο πρόσωπό μου. 19

22

23 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

24

25 ΠΛΑΚΟΥΝΤΑΣ 1.1. ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ Η πλακουντοποίηση είναι η πρώτη απόδειξη της εμβρυϊκής διαφοροποίησης και οργανογενετικής ικανότητος. Ολοκληρώνεται σε δύο φάσεις: α. προσκόλληση του εμβρύου στη μήτρα και β. δημιουργία στενής εμβρυομητρικής αιμάτωσης κατά τρόπο που να διευκολύνεται η ανταλλαγή αερίων και χημικών ουσιών. Αυτές οι λειτουργίες προϋποθέτουν ότι εμβρυϊκά πλακουντιακά κύτταρα (τροφοβλάστες) λαμβάνουν έναν διεισδυτικό φαινότυπο. Στα θηλαστικά τα οποία σχηματίζουν έναν αιμοχοριακό πλακούντα, εμβρυϊκοί τροφοβλάστες έρχονται σε απευθείας επαφή με το μητρικό αίμα. Έτσι, η πλακουντοποίηση εξασφαλίζει τη μοναδική αυτή ανάγκη για στενή συνεργασία και άμεση κυτταρική επαφή μεταξύ δύο ανοσολογικά διαφορετικών οργανισμών. Κατά τη διάρκεια της εμφύτευσης και την επακόλουθη πλακουντιακή ανάπτυξη, οι εμβρυϊκοί τροφοβλάστες και τα κύτταρα της μήτρας ρυθμίζουν την έκφραση διαφόρων μορίων. Αυτά περιλαμβάνουν υποδοχείς προσκόλλησης, πρωτεϊνάσες και αντίστοιχους ανασταλτές, παράγοντες ανάπτυξης/κυτοκίνες και αντίστοιχους υποδοχείς, τροποποιητές του ανοσοποιητικού και παράγοντες αντιγραφής. Τα βασικά στοιχεία της πλακουντιακής ανάπτυξης λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια του πρώτου μισού της εγκυμοσύνης, μετά από το οποίο ακολουθεί συμπληρωματική αύξηση. Στον τερματισμό της εγκυμοσύνης το όργανο αυτό έχει φτάσει στο τέλος της ζωής του. Ως αποτέλεσμα ενός αυτοκρινούς προγράμματος, εγκυμοσύνες οι οποίες συνεχίζονται μετά από αυτό το χρονικό σημείο βρίσκονται σε κίνδυνο για επιπλοκές σχετιζόμενες με την ταχεία ανεπάρκεια της πλακουντιακής λειτουργίας. Η ανατομία του πλακούντα κρίνεται περίπλοκη. Το τμήμα του πλακούντα, το οποίο αποβάλλεται από την μήτρα κατά τον τοκετό, είναι εύκολο να συλλεχθεί και να μελετηθεί. Όμως ένα από τα πιο ενδιαφέροντα τμήματα του πλακούντα είναι πολύ σπάνια ορατό. Αυτό το τμήμα, το οποίο απλώνεται στην εσωτερική επιφάνεια της μήτρας, αποχωρίζεται από το υπόλοιπο του πλακούντα κατά τον τοκετό. Ως αποτέλεσμα, ο μόνος τρόπος περισυλλογής αυτού του ιστού είναι μέσω βιοψίας της επιφάνειας όπου προσκολλήθηκε ο πλακούντας. 23

26 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος Πλήρης μελέτη του πλακούντα είναι εφικτή μόνο μελετώντας και τα δύο προαναφερθέντα τμήματα. Στην τελειόμηνη κύηση ο φυσιολογικός πλακούντας είναι ένα δισκοειδές όργανο κυανέρυθρου χρώματος, διαμέτρου 15-20cm και πάχους 2-4cm. Το βάρος του κυμαίνεται μεταξύ gr ή, πιο συγκεκριμμένα, είναι περίπου το 1/6 του βάρους του νεογνού. Ο ομφάλιος λώρος προσφύεται σε οποιοδήποτε σημείο της εμβρυϊκής επιφάνειας του πλακούντα. Οι εμβρυϊκοί υμένες εγείρονται από τα όρια αυτού. Ο πλακούντας προέρχεται τόσο από μητρικούς όσο και από εμβρυϊκούς ιστούς. Στο τέλος της εγκυμοσύνης περίπου τα 4/5 του πλακούντα είναι εμβρυϊκής προέλευσης. Το υπόλοιπο 1/5 είναι μητρικής προέλευσης. Το μητρικής προέλευσης τμήμα αποτελείται από συμπιεσμένα στοιχεία βασικού φθαρτού. Ασύμμετρες καταδύσεις διαχωρίζουν τον πλακούντα σε κοτυληδόνες. Η μητρική επιφάνεια του πλακούντα αποχωρίζεται από το τοίχωμα της μήτρας κατά τον τοκετό και το χρώμα της είναι ερυθρό, ενώ η υφή της, σπογγώδης. Το εμβρυϊκής προέλευσης τμήμα του πλακούντα αποτελείται από πολυάριθμες λειτουργικές μονάδες που ονομάζονται λάχνες. Αυτές είναι τελικοί κλάδοι της εμβρυϊκής κυκλοφορίας και χρησιμεύουν στην μεταφορά μεταβολικών προϊόντων. Η λαχνική επιφάνεια, η οποία εκτίθεται στο μητρικό αίμα μπορεί να φτάνει σε επιφάνεια τα 12m 2. Το τριχοειδικό δίκτυο εντός των λαχνών έχει μήκος περίπου 50Κm. Οι περισσότερες λάχνες είναι ελεύθερες μέσα στο μεσολάχνιο χώρο ενώ οι υπόλοιπες συνδέουν τον πλακούντα στο φθαρτό. Η εμβρυϊκή επιφάνεια του πλακούντα καλύπτεται από το άμνιο και έχει μαλακή υφή και στίλβουσα όψη. Τα αγγεία του ομφαλίου λώρου διασχίζουν την εμβρυϊκή επιφάνεια του πλακούντα πριν εισέλθουν εντός αυτού(alan H. Decherney - Lauren Nathan, Current Obstetric and Gynecologic diagnosis and treatment, κεφ 8, 2003). Ο όρος φθαρτός περιλαμβάνει το λειτουργικό στρώμα της μήτρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και αποβάλλεται κατά τη γέννηση. Αναγνωρίζονται τρεις περιοχές του φθαρτού: 1. το τμήμα που είναι κάτω από το έμβρυο και σχηματίζει το μητρικό τμήμα του πλακούντα και που είναι ο βασικός φθαρτός, 2. το επιφανειακό τμήμα που είναι πάνω από το έμβρυο και που σχηματίζει τον θυλακοειδή φθαρτό και 3. όλο το υπόλοιπο τμήμα που αποτελεί τον γνήσιο φθαρτό. Όσο το έμβρυο μεγαλώνει, ο θυλακοειδής φθαρτός προβάλλει προς την μητρική κοιλότητα και τελικά ενώνεται με τον γνήσιο φθαρτό εξαλείφοντας έτσι τη μητρική κοιλότητα. Γύρω στις 22 εβδομάδες της κύησης ο θυλακοειδής φθαρτός εκφυλίζεται κι εξαφανίζεται (Γεώργιος Κ. Κρεατσάς, Σύγχρονη Μαιευτική και Γυναικολογία, κεφ. 1, 1998). Κατά την 5 η ημέρα το κύημα έχει διάμετρο 0,1-0,2mm και περνά μέσα στο ενδομήτριο, που έχει πάρει την ιστολογική μορφή του φθαρτού και έχει πάχος 5mm. Αυτό το κατορθώνει με την έκκριση ιστολυτικών ενζύμων από την τροφοβλάστη. Αυτή η τελευταία, αμέσως μετά την εμφύτευση της στο ενδομήτριο διαφοροποιείται σε δυο στιβάδες: την κυτταροτροφοβλάστη εσωτερικά και την συγκυτιοτροφοβλάστη εξωτερικά. Στο συγκύτιο παρατηρούνται πολλά κενοτόπια που έχουν την τάση να συνενωθούν, για να σχηματίσουν αύλακες οι οποίες 24

27 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης αποτελούν τους πρωτογενείς μεσολάχνιους χώρους. Αυτό γίνεται περί την 14 η -15 η ημέρα. Παράλληλα, από την 9 η έως την 20 η ημέρα περίπου σχηματίζονται σε όλη την έκταση του κυήματος ακτινοειδείς προσεκβολές, που ονομάζονται λάχνες. Οι λάχνες αυτές εισχωρούνε μέσα στο φθαρτό μέχρι τη βασική του στιβάδα, όπου άλλες προσφύονται και παίζουν ρόλο στηρικτικό για το κύημα (προσφυτικές ή στηρικτικές λάχνες) και άλλες παραμένουν ελεύθερες και προορίζονται για τη διατροφή του εμβρύου (τροφικές λάχνες). Σε ένα αρχικό στάδιο οι λάχνες αποτελούνται μόνο από τροφοβλαστικό ιστό και ονομάζονται πρωτογενείς, έπειτα αποκτούν στο κέντρο μεσεγχυματικό υπόστρωμα και ονομάζονται δευτερογενείς και σε ένα προχωρημένο στάδιο αποκτούν αγγείωση και αποτελούν τις τριτογενείς ή οριστικές λάχνες. Καθώς ο σάκος μεγαλώνει, οι λάχνες που είναι συνδεδεμένες με τον θυλακοειδή φθαρτό, πιέζονται και εκφυλίζονται και σχηματίζεται έτσι μια γυμνή επιφάνεια που είναι γνωστή σαν λείο χόριο. Συγχρόνως, οι συνδεδεμένες με το βασικό φθαρτό λάχνες αυξάνονται σε αριθμό, διακλαδίζονται και μεγαλώνουν. Αυτό το τμήμα ονομάζεται λαχνωτό χόριο και σχηματίζει το εμβρυϊκό τμήμα του πλακούντα. Το εμβρυϊκό μέρος του πλακούντα διαιρείται από διαφράγματα σε άνισες περιοχές που ονομάζονται κοτυληδόνες. Ο όρος κοτυληδόνα καθορίζει τη λειτουργική μονάδα και περιλαμβάνει τον αριθμό των λαχνών που διαβρέχονται από μία σπειραματική αρτηρία. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι ο πλακούντας είναι το πρώτο όργανο που λειτουργεί κατά την ανάπτυξη. Τα κριτικά πρώιμα στάδια της πλακουντιακής ανάπτυξης διαδραματίζονται πριν το κύημα αποκτήσει πρόσβαση στη μητρική κυκλοφορία( από δέκα εβδομάδες κύησης). Όσο η τροφοβλαστική διείσδυση της μήτρας προχωράει, τα πλακουντιακά κύτταρα τυγχάνουν ολοένα και μεγαλύτερης παροχής οξυγόνου, κατάσταση που ενεργοποιεί την έξοδο τους από τον κύκλο κυτταρικής διαφοροποίησης. Όπως προαναφέρθηκε, ο πλακούντας αποτελείται από ανεξάρτητες μονάδες που ονομάζονται χοριακές λάχνες. Κάθε λάχνη έχει έναν πυρήνα από συνδετικό ιστό ο οποίος περιέχει εμβρυΐκά αιμοφόρα αγγεία και πολυάριθμα μακροφάγα (κύτταρα Hofbauer). Τα μακροφάγα απλώνονται πλησίον μιας λεπτής βασικής μεμβράνης που επεκτείνεται κάτω από μία επιφάνεια αρχέγονων κυτταροτροφοβλαστών τα οποία είναι οι πρόδρομοι όλων των τροφοβλαστικών σειρών. Η διαφοροποίηση που παρουσιάζουν οι αρχέγονοι κυτταροτροφοβλάστες εξαρτάται από την θέση τους. Στις λιμνάζουσες λάχνες, οι κυτταροτροφοβλάστες (CTBs) συγκλίνουν για να σχηματίσουν ένα πολυπύρηνο συγκύτιο, τη συγκυτιοτροφοβλάστη, η οποία καλύπτει τη λαχνική επιφάνεια. Αυτές οι λάχνες συνδέονται κατά το ένα μόνο άκρο τους στο «δίκην δέντρου» εμβρυϊκό τμήμα του πλακούντα. Το υπόλοιπο της λάχνης επιπλέει στη ροή του μητρικού αίματος πράγμα που βελτιστοποιεί την ανταλλαγή, μέσω του συγκυτίου, ουσιών μεταξύ μητέρας και εμβρύου. Στις απύρηνες λάχνες, αρχέγονοι κυτταροτροφοβλάστες αποχωρίζονται από τη βασική μεμβράνη και σχηματίζουν μια κολώνα από μονοπύρηνα κύτταρα που διεισδύει στη μήτρα. Ως αποτέλεσμα, αυτές οι λάχνες συνδέονται στο ένα άκρο τους στο εμβρυϊκό τμήμα του πλακούντα και κατά το άλλο άκρο τους στη μήτρα. Οι διεισδυτικοί κυτταροτροφοβλάστες (CTBs) διαπερνούν ταχέως το μεγαλύτερο τμήμα του παρεγχύματος της μήτρας. Επίσης, διεισδύουν στα μητρικά αγγεία (ενδοαγγειακή 25

28 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος διείσδυση). Τελικά, οι κυτταροτροφοβλάστες (CTBs) αντικαθιστούν πλήρως το ενδοθήλιο των μητρικών αγγείων και μερικώς το μυϊκό τοίχωμα αυτών. Αυτή η ασυνήθιστη διαδικασία καθοδηγεί τη μητρική αιματική ροή προς τις επιπλέουσες λάχνες. Η ανακάλυψη ότι οι κυτταροτροφοβλάστες (CTBs) λαμβάνουν χαρακτηριστικά αγγειακών κυττάρων κατά τη διάρκεια της ενδοαγγειακής διείσδυσης σηματοδοτεί την πιθανή σημαντικότητα παραγόντων υπεύθυνων για την αγγειογένεση στα πλαίσια της πλακουντιακής ανάπτυξης. Σε φυσιολογικές συνθήκες, είναι γνωστό ότι η τάση του οξυγόνου, η οποία ασκεί έντονη επίδραση στα αιμοφόρα αγγεία, ελέγχει τη σχέση μεταξύ κυτταροτροφοβλαστικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης. Καθώς εξελίσσεται η ενδιάμεσος διείσδυση, διηθητικοί κυτταροτροφοβλάστες (CTBs) λαμβάνουν θετικά επίπεδα οξυγόνου τα οποία ενισχύουν την διαφοροποίηση/διείσδυση. Είναι ενδιαφέρον ότι η υποξία in vitro μιμείται κάποια από τα συμπτώματα που συναντούμε στην προεκλαμψία, υποδηλώνοντας τα πιθανά αποτελέσματα μιας αποτυχημένες ενδοαγγειακής διείσδυσης in vivo. Συμπερασματικά, νεότερες μελέτες έδειξαν την ύπαρξη ειδικών εμβρυϊκών κυττάρων του ανθρώπινου πλακούντα (CTBs) που υφίστανται μία ιδιαίτερη ψευδοαγγειογενετική διαφοροποίηση η οποία τους επιτρέπει να καμουφλάρονται ως, ενδοθηλιακά και λείων μυϊκών ινών, στοιχεία, των αγγείων της μήτρας ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ Ο πλακούντας είναι ένα όργανο που εξυπηρετεί πολλές λειτουργίες του εμβρυϊκού οργανισμού, όπως η αναπνοή (ανταλλαγή αερίων), η απέκκριση ουσιών, η θρέψη (απορρόφηση ουσιών) και η θερμορρύθμιση. Ταυτόχρονα, αποτελεί φραγμό στην είσοδο βλαπτικών παραγόντων στον εμβρυϊκό οργανισμό και ενδοκρινές όργανο που παράγει στεροειδείς και πρωτεϊνικές ορμόνες. Ο πλακούντας αναπτύσσεται και ωριμάζει καθόλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. (Γεώργιος Κ. Κρεατσάς, Σύγχρονη Μαιευτική και Γυναικολογία, κεφ. 1, 1998). Α. Πλακουντιακή κυκλοφορία Μέσα στον πλακούντα, το αίμα της μητέρας και το αίμα του εμβρύου ρέουν το ένα κοντά στο άλλο χωρίς όμως να αναμειγνύονται και πάντα είναι σε αντίθετη κατεύθυνση. Ο ανθρώπινος πλακούντας όταν πάρει την τελική του μορφή, κατατάσσεται στους αιμοτομονόχωρους, καθώς ένα μόνο στρώμα, η συγκυτιοτροφοβλάστη, παρεμβάλλεται μεταξύ του μητρικού αίματος από τη μια μεριά και των τριχοειδών του εμβρύου από την άλλη. Οι μητροπλακουντιακές αρτηρίες είναι οι τελικοί κλάδοι των σπειροειδών αρτηριών του ενδομητρίου. Φερόμενες δια μέσου του βασικού φθαρτού σχηματίζουν την αιμολίμνη και τους μικρότερους αιμόκολπους, στον καθένα από τους οποίους εισέρχεται μια 26

29 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης στελεχιαία λάχνη με τους κλάδους της. Οι αιμόκολποι αυτοί, συγκοινωνώντας μεταξύ τους μετατρέπονται στον μεσολάχνιο χώρο. Όλος ο μεσολάχνιος χώρος παίρνει το αίμα από 20 περίπου σπειροειδή αρτηρίδια. Πρέπει να τονιστεί ότι δεν υπάρχει καμία άμεση επικοινωνία μεταξύ των αγγείων των λαχνών και της αιμολίμνης. Η ροή του αίματος γίνεται με τη διαφορά της πίεσης κατά μήκος του μεσολάχνιου χώρου. Στην έγκυο γυναίκα η ροή αίματος στη μήτρα κατανέμεται ισόποσα μεταξύ μυομητρίου και ενδομητρίου. Στην εγκυμοσύνη, η κατανομή στο ενδομήτριο αυξάνεται προοδευτικά και φτάνει στο 90% της ολικής μητρικής παροχής στην τελειόμηνη κύηση. Το 85-90% της ροής αίματος διαχέεται στο μεσολάχνιο χώρο και το υπόλοιπο διατίθεται για τη θρέψη του μυομητρίου και του φθαρτού. Β. Πλακουντιακή μεταφορά ουσιών Ο πλακούντας παρουσιάζει υψηλό μεταβολισμό, χρησιμοποιώντας οξυγόνο και γλυκόζη με ρυθμό μεγαλύτερο εκείνου του εμβρύου. Προφανώς οι υψηλές ενεργειακές ανάγκες οφείλονται στη σύνθετη μεταφορά και στις διάφορες λειτουργίες βιοσύνθεσης. Η πρωταρχική λειτουργία του πλακούντα είναι η μεταφορά του οξυγόνου και των διαφόρων θρεπτικών στοιχείων προς το έμβρυο και η ανάστροφη μεταφορά του CO 2, της ουρίας και διαφόρων προϊόντων καταβολισμού προς την μητέρα. Γενικά, οι ουσίες αυτές οι οποίες είναι απαραίτητες για την ομοιόσταση του εμβρύου (π.χ. οξυγόνο, διοξείδιο του άνθρακος, νερό, νάτριο) μεταφέρονται πολύ γρήγορα μέσω διάχυσης. Στοιχεία απαραίτητα για τη σύνθεση νέων ιστών (π.χ. αμινοξέα, βιταμίνες) μεταφέρονται μέσω μιας ενεργούς διαδικασίας. Ουσίες όπως κάποιες μητρικές ορμόνες, οι οποίες μπορούν να ρυθμίζουν την εμβρυϊκή ανάπτυξη και οι οποίες βρίσκονται στα επιτρεπτά όρια μοριακού μεγέθους, μπορούν να διαχυθούν πολύ αργά, ενώ πρωτεΐνες όπως οι ανοσοσφαιρίνες IgG πιθανώς φτάνουν στο έμβρυο μέσω πινοκυττάρωσης. Έτσι, η μεταφορά των ουσιών λαμβάνει χώρα τουλάχιστον μέσω πέντε μηχανισμών: απλή διάχυση, διευκολυνόμενη διάχυση, ενεργός μεταφορά, πινοκυττάρωση και διαρροή. 1. Απλή διάχυση Η απλή διάχυση είναι η μέθοδος με την οποία τα αέρια και άλλα απλά μόρια φτάνουν στον πλακούντα. Ο ρυθμός μεταφοράς εξαρτάται από τη χημική κλίση, τη σταθερά διάχυσης της εν λόγω ουσίας και από τη συνολική διαθέσιμη επιφάνεια του πλακούντα για μεταφορά (νόμος του Fick s). Η χημική κλίση π.χ., οι διαφορές συγκέντρωσης στο εμβρυϊκό και μητρικό πλάσμα επηρεάζεται από το ρυθμό της ροής του μητροπλακουντιακού αίματος και του αίματος του ομφαλίου λώρου. Επίσης, η απλή διάχυση είναι η μέθοδος μεταφοράς για εξωγενή στοιχεία όπως τα φάρμακα. 2. Διευκολυνόμενη διάχυση Το κύριο παράδειγμα ουσίας η οποία μεταφέρεται με αυτόν τον τρόπο είναι η γλυκόζη, η οποία αποτελεί την βασική ενεργειακή πηγή για το έμβρυο. Η μεταφορά της γλυκόζης από τη μητέρα προς το έμβρυο πραγματοποιείται ιδιαίτερα γρήγορα. Έτσι, ένα σύστημα 27

30 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος μεταφοράς λειτουργεί μέσω της χημικής κλίσης (κατάσταση αντίθετη προς την ενεργό μεταφορά, η οποία λειτουργεί ενάντια στη χημική κλίση) και μπορεί να κορεσθεί σε υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης. Σε σταθερές συνθήκες, η συγκέντρωση της γλυκόζης στο εμβρυϊκό πλάσμα ισούται περίπου με τα δύο τρίτα της μητρικής συγκέντρωσης, κατάσταση που αντανακλά την ταχύτατη εμβρυϊκή ζήτηση. Ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους, χαμηλού ηλεκτρικού φορτίου και υψηλής διαλυτότητας διαχέονται μέσω του πλακούντα με ευκολία. 3. Ενεργός μεταφορά Όταν ουσίες όπως τα βασικά αμινοξέα και οι υδατοδιαλυτές βιταμίνες, βρίσκονται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο εμβρυϊκό αίμα σε σχέση με το μητρικό αίμα, η εξήγηση δίνεται από το γεγονός ότι ο πλακούντας συγκεντρώνει τις ουσίες αυτές μέσω ενός συστήματος ενεργού μεταφοράς. Αυτό αποδείχτηκε στην περίπτωση επιλεγμένων αμινοξέων στον ανθρώπινο οργανισμό παρατηρώντας ότι η φυσικές L μορφές μεταφέρονται με μεγαλύτερη ταχύτητα σε σχέση με τις συνθετικές D μορφές, οι οποίες είναι απλά ισομερή πανομοιότυπου μοριακού μεγέθους. Έτσι, η εκλεκτική μεταφορά ειδικών απαραίτητων θρεπτικών ουσιών ολοκληρώνεται μέσω ενζυμικών μηχανισμών. 4. Πινοκυττάρωση Μελέτες με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έδειξαν την ύπαρξη προσεκβολών (ψευδοπόδια) στη συγκιοτροφοβλαστική επιφάνεια οι οποίες περικυκλώνουν ουσίες του μητρικού πλάσματος. Αυτές οι ουσίες μεταφέρονται ανέπαφες μέσω του κυττάρου κατά τρόπο ώστε να εισέρχονται στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. Κάποιες άλλες πρωτεΐνες (π.χ. ξένα αντιγόνα) αποβάλλονται μέσω ανοσολογικού μηχανισμού. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να λειτουργήσει από και προς το έμβρυο αλλά η ειδικότητα δεν είναι επαρκώς διευκρινισμένη. Πρωτεϊνικά συμπλέγματα, μικρές ποσότητες λίπους, αντισώματα και ακόμα και ιοί μπορούν να διασχίσουν τον πλακούντα κατά αυτόν τον τρόπο. Για τη μεταφορά πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων, υψηλής εκλεκτικότητας διαδικασίες υποβοηθούμενες από ειδικούς υποδοχείς λαμβάνουν χώρα. Για παράδειγμα, μητρικά αντισώματα της IgG σειράς μεταφέρονται ελεύθερα ενώ κάποια άλλα αντισώματα δε μπορούν. 5. Διαρροή Μεγάλα ανοίγματα στην πλακουντιακή μεμβράνη μπορούν να συμβούν επιτρέποντας το πέρασμα ακόμη και ολόκληρων κυττάρων. Παρά το γεγονός ότι η κλίση της υδροστατικής πίεσης είναι φυσιολογικά από το έμβρυο προς τη μητέρα, ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια βρέθηκε ότι μπορούν να κινηθούν προς την αντίθετη κατεύθυνση. Αυτές οι οπές πιθανόν συμβαίνουν πιο συχνά κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού τοκετού ή της καισαρικής τομής και σε περίπτωσεις πλακουντιακής ανωμαλίας καθώς και στον ενδομήτριο εμβρυϊκό θάνατο. Είναι ακριβώς σε τέτοιες καταστάσεις που τα εμβρυϊκά ερυθρά αιμοσφαίρια μπορούν να περάσουν στη μητρική κυκλοφορία. Αυτός είναι ο μηχανισμός μέσω του οποίου μπορεί να ευαισθητοποιηθεί η μητέρα στα αντιγόνα των εμβρυϊκών ερυθρών αιμοσφαιρίων όπως στην περίπτωση του παράγοντα Rhesus (Alan H. Decherney - Lauren Nathan, Current Obstetric and Gynecologic diagnosis and treatment, κεφ 8, 2003). 28

31 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης Γ. Ορμονική δραστηριότητα του πλακούντα Η εγκυμοσύνη χαρακτηρίζεται από τη σημαντική προοδευτική αύξηση, στο περιφερικό αίμα της μητέρας, της προγεστερόνης (Ρ) και των οιστρογόνων, όπως επίσης και από την ανίχνευση, αμέσως μετά την εμφύτευση, της χοριακής γοναδοτροπίνης (human Chorionic Gonadotropin: hcg) και του πλακουντιακού γαλακτογόνου (Human Placental Lactogen: HPL). (Γεώργιος Κ. Κρεατσάς, Σύγχρονη Μαιευτική και Γυναικολογία, κεφ. 1, 1998). Έτσι, ο πλακούντας είναι υπεύθυνος για την παραγωγή πρωτεϊνικών και στεροειδών ορμονών, αλλά και το ίδιο το έμβρυο εμπλέκεται σε αρκετές διαδικασίες ορμονικής παραγωγής (Ιωάννης Ν. Μπόντης, Βασικές Γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας, κεφ. 4, 2002). i. Πρωτεϊνικές πλακουντιακές ορμόνες. Οι κύριες πρωτεϊνικές πλακουντιακές ορμόνες είναι η χοριακή γοναδοτροπίνη και το πλακουντιακό γαλακτογόνο, καθώς και οι 4 σχετιζόμενες με το πλάσμα της εγκυμοσύνης πρωτεΐνες (pregnancy-associated plasma proteins-ραρρs) (Alan H. Decherney - Lauren Nathan, Current Obstetric and Gynecologic diagnosis and treatment, κεφ 8, 2003). Η χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg) συντίθεται στα κύτταρα της συγκυτιοτροφοβλάστης του πλακούντα (Γεώργιος Κ. Κρεατσάς, Σύγχρονη Μαιευτική και Γυναικολογία, κεφ. 1, 1998). Πρόκειται για μια γλυκοπρωτεϊνη διπλής αλυσίδας, ΜΒ Da, αποτελούμενη από δυο ανόμοιες υποομάδες. Η α-υποομάδα είναι ίδια για όλες τις γλυκοπρωτεϊνικές ορμόνες όπως η LH, η FSH και η TSH, αλλά η β-υποομάδα είναι διαφορετική. Η β-υποομάδα μπορεί να ανιχνευθεί στο μητρικό αίμα από την 7 η ημέρα μετά τη σύλληψη. Φθάνει στα υψηλότερα επίπεδα στο μητρικό αίμα περί την 8 η έως 10 η εβδομάδα (Ιωάννης Ν. Μπόντης, Βασικές Γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας, κεφ. 4, 2002). Ο ρόλος της hcg στην εγκυμοσύνη δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένος. Είναι πιθανόν η hcg να δρα όπως η LH της υπόφυσης στη διατήρηση του ωχρού σωματίου και να είναι υπεύθυνη για τη μετατροπή αυτού από ωχρό σωμάτιο της εμμηνορρυσίας σε ωχρό σωμάτιο της κύησης με την ικανότητα να διεγείρει την παραγωγή προγεστερόνης από αυτό. Είναι επίσης πιθανό η hcg να προάγει την έκκριση της τεστοστερόνης από τους εμβρυϊκούς όρχεις, πριν από την έκκριση της LH από την εμβρυϊκή υπόφυση. Η hcg μπορεί επίσης να παίζει κάποιο ρόλο στην ανοσοπροστασία της τροφοβλάστης (Μιχαήλ Α. Μαμόπουλος Γεώργιος Β. Φαρμακίδης, Εμβρυομητρική Ιατρική, κεφ. 3, 1996). Το πλακουντιακό γαλακτογόνο (HPL) είναι μια πεπτιδική ορμόνη με μοριακό βάρος Da με μία απλή αλυσίδα αμινοξέων και δυο δισουλφιδικούς δεσμούς. Είναι χημικά συγγενής με την αυξητική ορμόνη και την προλακτίνη. Παράγεται από την συγκυτιοτροφοβλάστη από την 8 η εβδομάδα και τα επίπεδα του στο πλάσμα αυξάνονται κατά την διάρκεια της κύησης σταθερά. Τα επίπεδα του έχουν σχέση με την πλακουντιακή μάζα. Τις τελευταίες δύο εβδομάδες τα επίπεδα στον ορό πέφτουν (Ιωάννης Ν. Μπόντης, Βασικές Γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας, κεφ. 4, 2002). Έχει μικρή αυξητική δράση στο έμβρυο και παίζει σημαντικό ρόλο στη διαφοροποίηση του μεταβολισμού των υδατανθράκων στην κύηση. Προκαλεί ελάττωση στην κατανάλωση της γλυκόζης από την μητέρα και επάρκεια 29

32 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος θρεπτικών υλικών για το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Αυξάνει επίσης την ικανότητα της εγκύου να κινητοποιεί τα ελεύθερα λιπαρά οξέα, τα οποία έτσι, γίνονται προσιτά για τις ενεργειακές ανάγκες του εμβρύου (Γεώργιος Κ. Κρεατσάς, Σύγχρονη Μαιευτική και Γυναικολογία, κεφ. 1, 1998). Ένας αριθμός πρωτεϊνών, ειδικών της εγκυμοσύνης, έχει απομονωθεί. Οι πιο κοινώς γνωστές είναι οι 4 σχετιζόμενες με την εγκυμοσύνη πρωτεΐνες του πλάσματος (pregnancy-associated plasma proteins-ραρρs), οι οποίες είναι οι ΡΑΡΡ-Α, ΡΑΡΡ-Β, ΡΑΡΡ-C και PAPP-D. Η PAPP-D είναι η ανθρώπειος χοριακή σωματομαμοτροφίνη (hcs) η οποία είναι πρωτεϊνική ορμόνη με ανοσολογικές και βιολογικές ομοιότητες με την υποφυσιακή αυξητική ορμόνη. Όλες αυτές οι πρωτεΐνες παράγονται από τον πλακούντα και/ή από το φθαρτό. Ο φυσιολογικός ρόλος αυτών των πρωτεϊνών, εκτός από την PAPP-D, δεν είναι σαφής. Πολυάριθμοι ερευνητές περίεγραψαν διάφορες λειτουργίες όπως η ρύθμιση της αιμόστασης ή η ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων κατά την εγκυμοσύνη. Έτσι, η μεγαλύτερη πρόκληση είναι η αναγνώριση των λειτουργιών τους. Η γνώση αυτή, θα μας παρέχει σημαντικές πληροφορίες για την πλακουντιακή λειτουργία και θα μας επιτρέψει να κατανοήσουμε πιο ολοκληρωμένα την κατάσταση της εγκυμοσύνης (Alan H. Decherney - Lauren Nathan, Current Obstetric and Gynecologic diagnosis and treatment, κεφ 8, 2003). Ο πλακούντας παράγει, επιπλέον όσων αναφέρθηκαν, μία ιδιαίτερη κατηγορία πρωτεϊνικών ορμονών, ανασταλτίνες, ακτιβίνες και ωοθυλακιοστατίνη (ή φολλιστατίνη) που όμως, σε αντίθεση με τις υπόλοιπες πλακουντιακές πρωτεϊνικές ορμόνες (hcg, HPL κ.λπ.), παράγονται φυσιολογικά και εκτός εγκυμοσύνης από τις γονάδες και χαρακτηρίζονται ως ενδογοναδικοί ρυθμιστικοί παράγοντες. Ο λόγος για τον χαρακτηρισμό αυτόν είναι ότι, εκτός της ενδοκρινούς δράσης τους στην υπόφυση και τον υποθάλαμο για την έκκριση της FSH, έχουν έντονη ενδογοναδική παρακρινή δράση, καθώς και αυτοκρινή. Και οι 3 ανωτέρω ορμόνες είναι γλυκοπρωτεΐνες και ως εκ τούτου παρουσιάζουν μικροετερογένεια του μορίου τους, πιθανόν εν σχέσει με τις μεταβολές στο υδατανθρακικό τμήμα αυτού. Οι μεταβολές των επιπέδων της ανασταλτίνης στον ορό της μητέρας ακολουθούν το μοντέλο των αντίστοιχων εκλύσεων με τιμές 25±7 U/ml κατά την 39 η εβδομάδα της εγκυμοσύνης. Μετά την έξοδο του πλακούντα αρχίζει η ραγδαία πτώση των επιπέδων της ορμόνης στον ορό της μητέρας, μια επιπλέον απόδειξη της πλακουντικής προέλευσής της στην κύηση. Η ανασταλτίνη απαντά επίσης στο αμνιακό υγρό και στον ορό του ομφάλιου λώρου. Ως προς τον βιολογικό της ρόλο στον πλακούντα, έχει αποδειχθεί η παρακρινής της δράση στη ρύθμιση της έκλυσης της χοριακής γοναδοτροπίνης από τη συγκυτιοτροφοβλάστη. Επίσης, φαίνεται ότι η ανασταλτίνη παίρνει μέρος στη ρύθμιση της κυτταρικής ανοσοαπάντησης. Φαίνεται ότι η ανασταλτίνη, η ακτιβίνη και η ωοθυλακιοστατίνη συνιστούν εντός του πλακούντα ρυθμιστικό σύστημα με πολλές δυνατότητες, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στο δίκτυο του ολοκληρωμένου παρακρινικού συστήματος στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα (Γεώργιος Κ. Κρεατσάς, Σύγχρονη Μαιευτική και Γυναικολογία, κεφ. 1, 1998). 30

33 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης ii. Στεροειδείς ορμόνες της κύησης. Η προγεστερόνη έχει χαρακτηριστεί ως η ορμόνη της κύησης, εμπλεκόμενη στη δεκτικότητα του ενδομητρίου προς το κύημα, στην ελάττωση της δραστηριότητας και ερεθιστότητας της μήτρας, στην ανοσοκαταστολή (Ιωάννης Ν. Μπόντης, Βασικές Γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας, κεφ. 4, 2002, Γεώργιος Κ. Κρεατσάς, Σύγχρονη Μαιευτική και Γυναικολογία, κεφ. 1, 1998) και, τέλος, στο σύνολο των μητρικών μεταβολών που σκοπό έχουν την προσαρμογή του μητρικού οργανισμού στην κύηση. Ως την 8 η εβδομάδα η κύρια πηγή παραγωγής προγεστερόνης είναι το ωχρό σωμάτιο της κύησης. Στην συνέχεια, κύρια πηγή καθίσταται ο πλακούντας. Η σύνθεσή της εξαρτάται κυρίως από την μητρική παροχή σε χοληστερόλη και την επάρκεια του ενζυμικού συστήματος του κυττοχρώματος Ρ450. Η μεγαλύτερη ποσότητα της παραγόμενης ορμόνης διοχετεύεται στην μητρική κυκλοφορία. Στο μητρικό πλάσμα το 90% της προγεστερόνης ευρίσκεται συνδεδεμένο με πρωτεΐνες και μεταβολίζεται στο ήπαρ και στους νεφρούς (Ιωάννης Ν. Μπόντης, Βασικές Γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας, κεφ. 4, 2002). Τα οιστρογόνα εμπλέκονται στη διαδικασία της εμφύτευσης και στο σύνολο των φυσιολογικών μεταβολών, που σκοπό έχουν την προσαρμογή του μητρικού οργανισμού στην κύηση. Περισσότερα από 20 διαφορετικά είδη οιστρογόνων έχουν ανιχνευθεί στα ούρα εγκύων γυναικών, αλλά τα κύρια οιστρογόνα της κύησης είναι η οιστρόνη (Ε1), η 18β-οιστραδιόλη (Ε2), η οιστριόλη (Ε3) και η οιστετρόλη (Ε4). Από αυτά, τη μεγαλύτερη αύξηση έκκρισης παρουσιάζει η οιστριόλη (Ε3). Η ωοθήκη έχει ελάχιστη συνεισφορά σε αυτήν την αύξηση, καθώς ο πλακούντας είναι η κύρια πηγή οιστρογόνων στην κύηση. Η οιστριόλη (Ε3) και η οιστετρόλη (Ε4) συντίθενται από τον πλακούντα με εμβρυϊκής προέλευσης πρώτες ύλες, ενώ η οιστρόνη (Ε1) και η 18β-οιστραδιόλη (Ε2) από πρόδρομες ουσίες, κυρίως μητρικής προέλευσης. Τα επίπεδα της οιστριόλης του πλάσματος και των ούρων αυξάνουν προοδευτικά κατά τη διάρκεια της κύησης έως την 38 η εβδομάδα. Η έκκριση της οιστριόλης μπορεί να μειωθεί ως αποτέλεσμα της καταστολής των εμβρυϊκών επινεφριδίων. Αυτό μπορεί να παρατηρηθεί σε περιπτώσεις χορήγησης κορτικοστεροειδών στην μητέρα ή και σε περίπτωση ανεγκεφαλίας του εμβρύου. Μείωση της οιστριόλης μπορεί επίσης να εμφανισθεί σε πλακουντιακή ανεπάρκεια και ως εκ τούτου η μέτρησή της μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μια καλή δοκιμασία ελέγχου της πλακουντιακής λειτουργίας (Ιωάννης Ν. Μπόντης, Βασικές Γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας, κεφ. 4, 2002). Σε κυήσεις που το έμβρυο είναι σε κίνδυνο, αξιοσημείωτη ελάττωση της οιστριόλης ή επίμονα χαμηλά επίπεδα υποδηλώνουν επικείμενο εμβρυϊκό θάνατο (Μιχαήλ Α. Μαμόπουλος Γεώργιος Β. Φαρμακίδης, Εμβρυομητρική Ιατρική, κεφ. 3, 1996). Δ. Πλακουντιακή μεταφορά φαρμάκων Οι πλακουντιακές μεμβράνες αναφέρονται συχνά ως φραγμός στην εμβρυϊκή μεταφορά. Υπάρχουν κάποιες ουσίες (π.χ φάρμακα) οι οποίες δεν διαπερνούν καθόλου τις μεμβράνες. Μερικές σύνθετες ουσίες, όπως η ηπαρίνη και η ινσουλίνη, είναι αρκούντος μεγάλου 31

34 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος μοριακού βάρους ή φορτίου, ώστε να πραγματοποιείται ελάχιστη μεταφορά. Αυτή η έλλειψη μεταφοράς είναι σχεδόν μοναδική στις φαρμακευτικές ουσίες. Ο μεγαλύτερος αριθμός φαρμάκων μεταφέρεται από την μητρική στην εμβρυϊκή κυκλοφορία με απλή διάχυση, ο ρυθμός της οποίας καθορίζεται από τις αντίστοιχες χημικές κλίσεις (gradients) των φαρμακευτικών ουσιών. Αυτές οι κλίσεις (gradients) της διάχυσης επηρεάζονται από έναν αριθμό παραγόντων του ορού, συμπεριλαμβανομένου του βαθμού δέσμευσης των φαρμακευτικών πρωτεϊνών. Εφόσον η συγκέντρωση λευκωματίνης στον ορό είναι σημαντικά χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης τα φάρμακα που συνδέονται σχεδόν αποκλειστικά με την λευκωματίνη ορού (π.χ., σαλικυλικό άλας), ενδεχομένως να έχουν σχετικά υψηλές μη συνδεδεμένες συγκεντρώσεις και συνεπώς αποτελεσματικά υψηλότερη πλακουντιακή κλίση (gradient). Σε αντίθεση, μια σύνθετη χημική ένωση, όπως το μονοξείδιο του άνθρακα, είναι πιθανό να προσκολληθεί τόσο ισχυρά στην αυξανόμενη ολική αιμοσφαιρίνη, ώστε θα παραμείνει ελάχιστα στο πλάσμα για την μεταφορά. Ο πλακούντας δρα επίσης και ως λιποειδής παράγοντας αντίστασης στην μεταφορά ξένων ευδιάλυτων οργανικών χημικών. Ως αποτέλεσμα, χημικές ουσίες και φάρμακα που είναι εύκολα διαλυτά σε λιπίδια, μεταφέρονται πολύ πιο εύκολα δια μέσου του πλακουντιακού φραγμού σε σχέση με άλλα υδατοδιαλυτά φάρμακα ή μόρια. Ιονισμένα μόρια φαρμάκων είναι ιδιαίτερα υδατοδιαλυτά και για το λόγο αυτό μεταφέρονται ελλιπώς δια μέσου του πλακούντα. Προφανώς, η μεταφορά των φαρμάκων δεν είναι απλή, και είναι λογικό το συμπέρασμα ότι κάποια ποσότητα οποιουδήποτε φαρμάκου θα διαπεράσει τον πλακούντα (Alan H. Decherney - Lauren Nathan, Current Obstetric and Gynecologic diagnosis and treatment, κεφ 8, 2003). Ε. Πλακουντιακή μεταφορά θερμότητας Η κεντρική θερμοκρασία του εμβρύου είναι μόνον κατά 0.5ºC υψηλότερη από το μητρικό κόλον (κεντρική θερμοκρασία) και υψηλότερη κατά 0.2 ºC από το αμνιακό υγρό. Υπάρχει και περαιτέρω κλίση (gradient) της θερμοκρασίας, κατά 0.1 ºC περίπου, μεταξύ του αμνιακού υγρού και του τοιχώματος της μήτρας. Με δεδομένη αυτήν τη χαμηλή εμβρυομητρική διαφορά θερμοκρασίας, προκύπτει ότι στην πραγματικότητα όλη η εμβρυϊκή απώλεια θερμότητας συμβαίνει από τον ομφαλική ροή διαμέσου του πλακούντα, καθώς η χωρητικότητα της θερμικής διάχυσης της λαχνικής επιφάνειας του πλακούντα είναι ουσιαστικά μεγαλύτερη από αυτήν της επιφάνειας του εμβρυϊκού σώματος (Alan H. Decherney - Lauren Nathan, Current Obstetric and Gynecologic diagnosis and treatment, κεφ 8, 2003). Το Νοέμβριο του 2003 οι Jean-Claude Challier και Serge Uzan από τον Καναδά έγραψαν μια εμπεριστατωμένη εργασία με τίτλο «Le placenta humain et ses pathologies : l oxygène en question», η οποία αναφέρεται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στο ρόλο του οξυγόνου στην πλακουντοποίηση. 32

35 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης Η διαδικασία της εμφύτευσης του ανθρώπινου εμβρύου είναι γνωστή ήδη από τη δεκαετία του 60 χάρη στη συλλογή εμβρύων των Hertig και Rock του ινστιτούτου Carnegie στη Ουάσιγκτον (ΗΠΑ) και των Hamilton και Boyd στο Κέμπριτζ (Αγγλία). Οι παλαιές ιστολογικές μελέτες κατέδειξαν ότι η ενδολαχνική πλακουντιακή κυκλοφορία ξεκινούσε γύρω στην τέταρτη εβδομάδα αμηνόρροιας. Σύμφωνα με τους Hustin και Schaaps και Jaffe και Jauniaux η αιματική αυτή κυκλοφορία δε μπορεί να ανιχνευθεί πριν από τη δωδέκατη εβδομάδα αμηνόρροιας. Εμφύτευση και πλακουντοποίηση Κατά την εμφύτευση το κυτταρικό τροφοεκτόδερμα πλησιάζοντας την βλαστοκύστη σχηματίζει, σε επαφή με το επιθήλιο της μήτρας, μια συγκυτιοτροφοβλάστη που επιτρέπει την διήθηση ολόκληρου του κυήματος μέσα στο ενδομήτριο από την έκτη κιόλας ημέρα μετά τη σύλληψη. Μέσα σε αυτήν την συγκιοτροφοβλάστη, σχηματίζονται κενοτόπια κατά την όγδοη ημέρα μετά τη σύλληψη, τα οποία ενώνονται και σχηματίζουν έναν ενδολαχνικό χώρο. Η κυτταροτροφοβλάστη, προερχόμενη από το τροφοεκτόδερμα, αναπτύσσεται και εγκυστώνεται εντός της συγκυτιοτροφοβλάστης των πρωταρχικών λαχνών, σχηματίζοντας κυτταροτροφοβλαστικές κολώνες. Αυτές οι τελευταίες δέχονται κύτταρα του εξωεμβρυονικού μεσοδέρματος κι έτσι εμφανίζονται τα πρώτα εμβρυϊκά αγγεία γύρω στη 18 η ημέρα μετά τη σύλληψη. Το μεσόδερμα απωθεί τα κυτταροτροφοβλαστικά κύτταρα στη βάση των λαχνών δίνοντας γέννηση στην εξωλαχνική κυτταροτροφοβλάστη. Κάποιες λάχνες που επαφίενται στο ενδομήτριο ονομάζονται στηρικτικές λάχνες ενώ οι υπόλοιπες ονομάζονται επιπλέουσες. Η κυτταροτροφοβλάστη συνεχίζει να αναπτύσσεται στη βάση των στηρικτικών λαχνών. Περιτυλίγει όλη την επιφάνεια του κυήματος και εμφράσσει τις σπειροειδείς μητριαίες αρτηρίες πριν τις μέρες μετά τη σύλληψη. Αυτή η ανάπτυξη της κυτταροτροφοβλάστης δίνει γέννηση σε ένα πρώτο κύμα διήθησης του διάμεσου ιστού του ενδομητρίου και των σπειροειδών αρτηριών, περιαγγειακά ή και ενδοαγγειακά. Ένα δεύτερο κύμα διήθησης το οποίο φτάνει μέχρι το μυομήτριο και τα αγγεία του συμβαίνει γύρω στις 16 με 18 εβδομάδες της αμηνόρροιας. Πρόωρη διαλαχνική κυκλοφορία Μετά τη δημιουργία του φθαρτού, το ενδομήτριο είναι ικανό να δεχθεί το κύημα κατά το χρονικό «παράθυρο» εμφύτευσης. Οι εκκρίσεις των μητριαίων αδένων τρέφουν την βλαστοκύστη πριν και κατά τη διάρκεια της εμφύτευσης. Αυτή η ιστοτροφική περίοδος ακολουθείται από μια περίοδο πλασματροφική εώς τις δώδεκα εβδομάδες αμηνόρροιας, κατά τη διάρκεια της οποίας το πλάσμα διασχίζει τα κυτταροτροφοβλαστικά στοιχεία, διεισδύει στον διαλαχνικό χώρο και έρχεται σε επαφή με τις πρωταρχικές λάχνες. Οι σπειροειδείς αρτηρίες δεν επικοινωνούνε απευθείας με τον μεσολάχνιο χώρο. Το τριχοειδικό δίκτυο του ενδομητρίου που καλύπτει το κύημα παίζει πιθανότατα τον ρόλο αρτηριοφλεβικής αναστόμωσης (shunt). Η άμεση επικοινωνία μεταξύ σπειροειδών αρτηριών και του μεσολάχνιου χώρου συμβαίνει μόνο από την 11 η -12 η εβδομάδα και έπειτα. Από την 12 η εβδομάδα, η εξαφάνιση των κυτταροτροφοβλαστικών στοιχείων επιτρέπει την άφιξη του αίματος εντός του μεσολάχνιου χώρου. Σύμφωνα με άλλους ερευνητές και 33

36 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος βάσει έγχρωμης Doppler υπερηχογραφίας, φλεβική αιματική κυκλοφορία στο μεσολάχνιο χώρο παρατηρείται στις πέντε εβδομάδες αμηνόρροιας, ενώ η αντίστοιχη αρτηριακή εμφανίζεται προοδευτικά μεταξύ 8 και 12 εβδομάδων αμηνόρροιας. Αυτό το χρονικό διάστημα αντιστοιχεί στην περίοδο προοδευτικής διάνοιξης των σπειροειδών αρτηριών. Επίσης, η ομφαλοπλακουντιακή κυκλοφορία μπορεί να ανιχνευθεί με έγχρωμη Doppler υπερηχογραφία μεταξύ 5 ης και 7 ης εβδομάδας αμηνόρροιας. Τροφοβλαστική διήθηση και μετασχηματισμός των σπειροειδών αρτηριών. Το μυοελαστικό τοίχωμα των σπειροειδών αρτηριών είναι υπεύθυνο για την υψηλή αντίσταση κατά την διάβαση του αίματος. Αυτό το τοίχωμα μετασχηματίζεται εξαιτίας της εξωλαχνικής κυτταροτροφοβλαστικής διήθησης. Διασπά το μυοελαστικό τοίχωμα των αρτηριών και αντικαθίσταται κατά θέσεις από ενδοθήλιο. Αποτέλεσμα είναι ο σχηματισμός των μητροπλακουντιακών αρτηριών χαμηλής αντίστασης, οι οποίες δεν ευαισθητοποιούνται στα αγγειοκινητικά ερεθίσματα. Παρέχουν την δυνατότητα αύξησης της αιματικής παροχής αναλογικά με τις αυξητικές διατροφικές ανάγκες του εμβρύου καθώς και την συνεχή αιμάτωση του μεσολάχνιου χώρου. Μερική πίεση οξυγόνου στον μεσολάχνιο χώρο Με ειδικές μετρήσεις βρέθηκε ότι η μερική πίεση οξυγόνου στις 8-10 εβδομάδες αμηνόρροιας είναι 18 mmηg μέσα στον μεσολάχνιο χώρο και 40 mmηg στον ιστό του φθαρτού. Πριν τις 12 εβδομάδες κυκλοφορεί αίμα πτωχό σε έμμορφα στοιχεία εντός του μεσολάχνιου χώρου. Η χαμηλή ικανότητά του να μεταφέρει οξυγόνο είναι υπεύθυνη για μία χαμηλή μερική πίεση οξυγόνου, κατάσταση που οδηγεί σε κυτταρική μεταγραφή των γονιδίων εκείνων που ρυθμίζονται από το οξυγόνο. Μετά τις 12 εβδομάδες αμηνόρροιας το αίμα κυκλοφορεί στον μεσολάχνιο χώρο, η μερική πίεση του οξυγόνου αυξάνεται στα 61 mmηg, ενώ εκείνη των ιστών του φθαρτού στα 47 mmηg. Αυτή η αύξηση βρίσκεται, πιθανότατα, σε σχέση με την παρουσία αιμοσφαιρίνης ή με την αύξηση της αιματικής παροχής. Η διάνοιξη των μητροπλακουντιακών αρτηριών, αυξάνοντας την μερική πίεση οξυγόνου μέσα στον μεσολάχνιο χώρο, υπεισέρχεται στην ρυθμιζόμενη από την υποξία γονιδιακή μεταγραφή. Συμπεράσματα Τα τροφοβλαστικά στοιχεία τα οποία εγγυώνται τη μερική απόφραξη του μεσολάχνιου χώρου έως τις δώδεκα εβδομάδες αμηνόρροιας παίζουν σίγουρα σημαντικό ρόλο στην πλακουντοποίηση. Το μητρικό αίμα που διασχίζει αυτά τα τροφοβλαστικά στοιχεία διαποτίζει τον μεσολάχνιο χώρο σε χαμηλή μερική πίεση οξυγόνου. Αυτή η φυσιολογική υποξία, δρώντας πάνω στους υποδοχείς του οξυγόνου, επιτρέπει την μεταγραφή ευαίσθητων στην υποξία γονιδίων, κάποια από τα οποία οδηγούν στην ανάπτυξη της εξωλαχνικής κυτταροτροφοβλάστης. Μετά τις 12 εβδομάδες αμηνόρροιας, η υψηλή μερική πίεση οξυγόνου ελαττώνει τη γονιδιακή μεταγραφή και επιτρέπει τη διήθηση του φθαρτού και τη διαφοροποίηση της τροφοβλάστης. Οι αλλαγές του περιβάλλοντος, σε ότι αφορά το οξυγόνο, και ειδικά η υπεροξία έχουν καταστροφικές συνέπειες στην πλακουντοποίηση καθώς η έκφραση και η δράση των αντιοξειδωτικών ενζύμων εμφανίζονται γύρω στις

37 Η Σημασία της PAPP-A στην Πρόγνωση των Επιπλοκών της Εγκυμοσύνης εβδομάδες αμηνόρροιας. Το οξυγόνο υπεισέρχεται όχι μόνο στην πρώιμη πλακουντοποίηση αλλά και στην μορφογένεση και αγγειογένεση των λαχνών. Η αραίωση δείχνει να προωθεί μια αντισταθμιστική μορφογεννητική διαδικασία σε κυήσεις σε μεγάλο υψόμετρο ή σε περιπτώσεις μητρικής αναιμίας. Μία αντίστοιχη αντιστάθμιση παρατηρείται σε ορισμένες περιπτώσεις προεκλαμψίας, ενώ σε άλλες περιπτώσεις, η παθολογική λαχνική ανάπτυξη οφειλόμενη στο οξειδωτικό στρες, ενισχύεται. Το οξειδωτικό στρες, η μεσολάβηση των κυτοκινών στα πλαίσια φλεγμονώδους και ανοσορυθμιστικής διαδικασίας καθώς και η απόπτωση και η νέκρωση θα πρέπει να αναλυθούν καλύτερα προκειμένου να γίνει κατανοητή η αιτιολογία αυτής της πολύπλοκης παθολογικής κατάστασης. Εξαιτίας της ιδιαίτερης σχέσης του με το οξυγόνο ο πλακούντας διαφοροποιείται από άλλα όργανα. PAPP-A ΣΥΣΤΗΜΑ IGF (IGFs, IGFBPs) Η PAPP-A είναι μεγαλομοριακή γλυκοπρωτεΐνη με Μ.Β Daltons. Περιέχει υδατάνθρακες σε ποσοστό 20%.(Lin, Halbert and Kiefer, 1982). Απομονώθηκε, για πρώτη φορά, από το πλάσμα του αίματος εγκύων γυναικών το Ανιχνεύεται ακόμη στο θυλακικό υγρό πριν την ωοθυλακιορρηξία, στο ωχρό σωμάτιο, στην τραχηλική βλέννη αλλά και στον μυελό των οστών. Η PAPP-A παράγεται από τη συγκυτιοτροφοβλάστη και αυξάνεται προοδευτικά καθ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από την πέμπτη εβδομάδα έως και τον τοκετό. Μπορεί να προσδιορισθεί στον ορό του αίματος, 28 ημέρες μετά τη γονιμοποίηση και διπλασιάζεται κάθε 4,9 ημέρες κατά το πρώτο τρίμηνο. Μετά τον τοκετό, τα επίπεδα της ορμόνης αυτής ελαττώνονται ταχέως, παρουσιάζοντας έναν χρόνο ημίσσειας ζωής περί τις 3-4 ημέρες(tsue-ming Lin, 1976). Κατά το πρώτο τρίμηνο, τα επίπεδα των τροφοβλαστικών προϊόντων κυμαίνονται γενικά σε υψηλότερες τιμές στο εξωεμβρυικό κοιλωματικό υγρό [extraembryonic coelomic fluid (EECF)] σε σχέση με τον μητρικό ορό (MS) ή με το αμνιακό υγρό (AF). Αυτό το στοιχείο ενισχύει την άποψη ότι το EECF καλύπτεται από τροφοβλάστες. Στην περίπτωση όμως της PAPP-A βρέθηκε ότι κατά το διάστημα μεταξύ 8ης και 10ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης, τα επίπεδα αυτής της ορμόνης ήταν κατά πολύ υψηλότερα στον μητρικό ορό σε σχέση με εκείνα που ανευρεθήκαν στο EECF και στο αμνιακό υγρό (R.K.Iles, Placenta(1994)). Σύμφωνα με την ίδια εργασία, τα επίπεδα της PAPP-A στον μητρικό ορό αυξάνονται από μια μέση τιμή περί των 480mIU/l στις 8 εβδομάδες της εγκυμοσύνης σε μια μέση τιμή 6375mIU/l στις 14 εβδομάδες. Ίδιο φαινόμενο με μεγαλύτερη συγκέντρωση στο μητρικό αίμα παρατηρήθηκε επίσης και για το πλακουντιακό γαλακτογόνο και την προλακτίνη. Αντιθέτως, η ανθρώπειος χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg), οι υπομονάδες αυτής ( free a και β-hcg), η οιστραδιόλη, η ελεύθερη οιστριόλη η προγεστερόνη, η pp-14 και η IGFBP-1 ανευρίσκονται σε υψηλότερα επίπεδα στο EECF σε σχέση με το αμνιακό υγρό και το μητρικό αίμα. Η εξήγηση θα μπορούσε να δοθεί από την ίδια τη φύση αλλά και το μοριακό βάρος 35

38 Μιχαήλ Σ. Παπαδόπουλος της PAPP-A, του πλακουντιακού γαλακτογόνου και της προλακτίνης: οι τρεις αυτές ορμόνες είναι προϊόντα της διαφοροποιημένης συγκυτιοτροφοβλάστης και όχι της βαθύτερης και αδιαφοροποίητης κυτταροτροφοβλάστης. Η επιφάνεια της συγκυτιοτροφοβλάστης βρίσκεται σε άμεση επαφή με το μητρικό αίμα. Ένα δεύτερο στοιχείο που θα μπορούσε να εξηγήσει τη μεγαλύτερη συγκέντρωση αυτών των τριών ορμονών στο μητρικό αίμα είναι το πολύ υψηλό μοριακό βάρος, το οποίο, πιθανώς, δεν επιτρέπει την οπισθοδρόμηση των ορμονών διαμέσου του πλακούντα προς την αμνιακή κοιλότητα. Έως την 13 η εβδομάδα της εγκυμοσύνης η PAPP-A δεν ανιχνεύεται στο αμνιακό υγρό. Όμως, κατά το διάστημα 16 ης και 17 ης εβδομάδας παρατηρείται μια ραγδαία αύξηση και στη συνέχεια μια χαμηλού ρυθμού αύξηση έως τον τερματισμό της εγκυμοσύνης. Η ξαφνική αυτή αύξηση θα μπορούσε να αποδοθεί στις ανατομικές αλλαγές της εμβρυοπλακουντιακής μονάδας που λαμβάνουν χώρα μεταξύ 14 ης και 17 ης εβδομάδας: εξαφάνιση της εξωεμβρυϊκής κοιλότητας και ένωση του αμνίου με την περιφερική τροφοβλάστη. Πριν τις αλλαγές αυτές, η EECF δρούσε σαν φραγμός στην διασπορά των διαφόρων πρωτεϊνών από το περιφερικό μητρικό αίμα προς την αμνιακή κοιλότητα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ικανή ποσότητα της ορμόνης παραμένει στα αδιάλυτα πλακουντιακά υπολείμματα ακόμη και κατόπιν 12 συναπτών προσπαθειών εξαγωγής αυτής με τη χρήση αλατούχου διαλύματος (phosphate-buffered saline-pbs, ph 7,1). Το χόριο και το άμνιο δεν παρουσίαζαν ικανές ποσότητες της ορμόνης. Αυτό σημαίνει πως δε θα μπορούσαν να θεωρηθούν ιστοί ικανοί να παράγουν την εν λόγω ορμόνη (Tsue- Ming Lin, feb.1976). Στα πλαίσια της ίδιας εργασίας αποδείχθηκε πως ένας πλακούντας 400 γραμμαρίων σε αφυδαττωμένη μορφή αντιστοιχεί σε όγκο 312 κ. εκατ. και περιέχει 144 κ. εκατ. αίματος. Από αυτό το αίμα, τα 36 κ. εκατ. αποτελούν μητρικό αίμα. Φαίνεται πως η ποσότητα της PAPP-A που ανευρίσκεται στον πλακούντα είναι πολύ μεγαλύτερη από εκείνη που θα μπορούσε να αποδοθεί στην είσοδο του μητρικού αίματος στον πλακούντα. Εξάλλου, τα επίπεδα της ορμόνης εξαφανίζονται ταχέως από την μητρική κυκλοφορία μετά τον τερματισμό της εγκυμοσύνης. Η απουσία της ορμόνης αυτής στον ομφάλιο λώρο, η ισχυρή τοπογραφική ανεύρεση κατά την τροφοβλάστη και η θετική σχέση βάρους πλακούντα και επιπέδων της ορμόνης είναι κάποια ακόμη στοιχεία που υποστηρίζουν την άποψη της πλακουντιακής σύνθεσης αυτής της ορμόνης. Τα επίπεδα της PAPP-A είναι ελαττωμένα στους καπνιστές (Spencer, 1999; de Graaf et al., 2000). Η εξήγηση βρίσκεται στο γεγονός ότι το κάπνισμα αναστέλλει την απόπτωση της συγκυτιοτροφοβλάστης και το αποτέλεσμα είναι η διαταραγμένη εμβρυοπλακουντιακή ανταλλαγή ( de Graaf et al, 2000). Επίσης, η άμεση επίδραση του καπνίσματος στην ελαττωμένη παραγωγή της PAPP-A οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα στο μητρικό αίμα αλλά και στα αγγεία της ίδιας της μήτρας. Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα επηρεάζει αρνητικά τα αγγεία του πλακούντα και ελαττώνει τόσο τα επίπεδα της PAPP-A όσο και των IGFs. Σύμφωνα με τη μελέτη των Tsue-Ming Lin et al., (Journal of Clinical Investigation, 1976), στηριζόμενοι στην περιεκτικότητα στο μητρικό αίμα, ο πλακούντας περιέχει απρόσμενα υψηλές συγκεντρώσεις τεσσάρων ΡΑΡΡ s (Pregnancy Associated Plasma Proteins). Με 36