Διάλεξη 6, Κ. Ψαρροπούλου

Transcript

1 Διάλεξη 6, 2014 Κ. Ψαρροπούλου

2 Επιληψία (-ίες)

3 Γενικά-1 O Jackson Huglings την περίεγραψε ως «μιά επεισοδιακή δυσλειτουργία του ΚΝΣ που οφείλεται σε υπερβολικά συγχρονισμένη και επίμονη (sustained) εκφόρτηση μιάς ομάδας νευρώνων». Οι επιληπτικές κρίσεις συμβαίνουν σε διάστημα min, hrs, εβδομάδων, μηνών ή και χρόνων. ΔΕΝ πρόκειται γιά ασθένεια που χειροτερεύει ή είναι νευροεκφυλιστική. Τι είναι εστία (focus) επιληπτικής κρίσης;ένα σύνολο νευρώνων όπου γεννάται και από όπου μεταδίδεται μιά επιληπτική εκφόρτιση. Πως προκύπτει μιά εστία; Οι ιδιότητες των συγκεκριμένων νευρώνων (intrinsic properties) και η συνδεσμολογία τους (synaptic connectivity), είναι τέτοιες ώστε να αποτελούν ένα εύκολα διεγέρσιμο σύνολο, εξυπηρετώντας κάποια φυσιολογική λειτουργία, ταυτόχρονα όμως, καθιστά το σύνολο «επιρρεπές» στην πρόκληση των επιληπτικών εκφορτίσεων (ictal discharges).

4 Γενικά-2 Τι προκαλεί τα διάφορα είδη κρίσεων; Η συνδεσμολογία των νευρώνων της/των αρχικής/ών εστίας/ών με άλλους, άλλων γειτονικών περιοχών που προκαλεί την εξάπλωση (propagation) αυτών των παθολογικών εκφορτίσεων και σε άλλες περιοχές του ΚΝΣ. Ανάλογα με τις περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται έχουμε τα διαφορετικά συμπτώματα και χαρακτηριστικά μιάς κρίσης, που βοηθούν στην ταξινόμηση.

5 Ταξινόμηση των διαφόρων ειδών επιληπτικών κρίσεων Η επιληψία είναι η συχνότερη νευρολογική ασθένεια (0.5-1% πληθυσμού). Partial seizures (simple or complex) Κρατούν γενικά λίγο και δεν χάνει το άτομο τις αισθήσεις του. Τα μέρη του σώματος που επηρεάζονται (μυικές συσπάσεις) εξαρτώνται από την τοποθεσία των εστιών στο ΚΝΣ. Μπορεί να προκαλούν και ανωμαλίες στην αισθητική αντίληψη. [example: psychomotor or temporal lobe epilepsy] Generalized seizures Grand mal or tonic-clonic seizures (1) Petit mal or absence epilepsy (2) συνανταται σε παιδιά κυρίως Γενικευμένες κρίσεις όπου το άτομο χάνει τις αισθήσεις του (1,2) και καταρρέει (1) Σπασμοί (convulsions) άλλης αιτιολογίας, πχ μεταβολικής προέλευσης δεν θεωρούνται επιληψία.

6 Ρόλος του EEG Κατά την διάρκεια των επιληπτικών κρίσεων το EEG έχει χαρακτηριστική μορφή που περιλαμβάνει ψηλής συχνότητας εκφορτίσεις (ictal discharges) οι οποίες συμβάλλουν στην διάγνωση. Ανάμεσα στις κρίσεις το EEG φαίνεται φυσιολογικό, εκτός από την παρουσία ορισμένων συγχρονισμένων εκφορτίσεων οι οποίες δεν συνδέονται με συμπεριφορικά ευρήματα, δείχνουν όμως την πιθανότητα πρόκλησης κρίσεων (interictal discharges)

7 Η επιληψία οφείλεται σε υπερβολική διέγερση και συγχρονισμό της νευρωνικής δραστηριότητας Καταγραφή απο εγκέφαλο γάτας From Ayala et al. 1973

8 Τι συμβαίνει σε κυτταρικό επίπεδο κατά την διάρκεια μιάς επιληπτικής κρίσης; Προκαλείται μιά υπερβολικής διάρκειας και έντασης (ύψους) εκπόλωση, η οποία «φιλοξενεί» πολλαπλά δυναμικά ενέργειας και ακολουθείται από παρατεταμένη ανερέθιστη περίοδο (paroxysmal depolarization, PDS). Ποιοί παράγοντες ευνοούν την πρόκλησή της; Κυτταρικές-Συναπτικές ιδιότητες (συνδυασμός καναλιών πάνω στην μεμβράνη, δυνατότητα «αυτόματης» διέγερσης - δυναμικό βηματοδότη, παρουσία υποδοχέων) Συνδεσμολογία νευρωνικών κυκλωμάτων, τρόπος σύνδεσης (πολ/σμός και ενίσχυση της αρχικής διέγερσης)

9 Ποιοί παράγοντες ευνοούν την εξαπλωσή της; Συναπτικές ιδιότητες - Συνδεσμολογία διεγερμένων κυττάρων, δηλ. με ποιές περιοχές συνδέονται και οι κυτταρικές ίδιότητες των κυττάρων στόχων. Ποιοί παράγοντες οδηγούν στον τερματισμό των επιληπτικών εκφορτίσεων και άρα των τερματισμό της κρίσης; Υπάρχουν αρκετοί υποψήφιοι μηχανισμοί, αλλά δεν γνωρίζουμε την σημαντικότητα του καθενός, καθώς και αν συγκεκριμένοι μηχανισμοί συνδέονται με συγκεκριμένα είδη κρίσεων. Ευνόητα, η αποκάλυψη αυτών των μηχανισμών είναι στόχος γιά φαρμακολογικούς χειρισμούς

10 Πληθώρα μηχανισμών ενέχονται στην πρόκληση κρίσεων Πειραματικά, μπορεί να προκαλέσει κανείς επιληπτικές κρίσεις, δηλαδή σπασμούς που συνοδεύονται απο τις αντίστοιχες ΗΕΓ εκφορτίσεις λέγονται «επιληπτοειδείς» εκφορτίσεις όταν παρατηρούνται in vitro- με πληθώρα τρόπων. Τα πειραματικά μοντέλα μας δίνουν την δυνατότητα να μελετήσουμε έναν-ένα τους παράγοντες ή έστω έναν σχετικά απλό συνδυασμό. Στον πειραματικό σχεδιασμό ακολουθούμε αφαιρετική πορεία. Αντίθετα, στην ερμηνεία των ευρημάτων ακολουθούμε συνθετική πορεία.

11 Ζωικά μοντέλα επιληψίας Α) Μέσω ηλεκτρικού ερεθισμού maximal electroshock MES (μοντ. γενικευμ. κρίσεων) Kindling (μοντ. εστιακών κρίσεων που γενικευ.) Β) Μέσω φαρμακολογικού χειρισμού Ανταγωνιστές GABA Α (PTZ, Bicuculline) Γ) Γενετικά μοντέλα senegalese baboon papio papio tottering mouse, DBA/2 και άλλα Ανάλογα με τα χαρακτηριστικά των κρίσεων κάθε μοντέλο συσχετίζεται με συγκεκριμένα κλινικά σύνδρομα.

12 Πώς εκτιμάται η αντιεπιληπτική δραστικότητα φαρμάκων (ΑΕΦ) σε αυτά τα μοντέλα; -Αλλαγή της βαρύτητας της συμπεριφορικής κρίσης και/ή του EEG -Αλλαγή του χρόνου έναρξης της κρίσης (onset of convulsion) -Αλλαγή του αριθμού των ζώων που επηρεάζονται από τον χειρισμό που τις προκαλεί

13 Υπάρχει γενετικό υπόβαθρο στην επιληψία; Ναι έχουν βρεθεί μεταλλάξεις σε γονίδια που επηρεάζουν τις λειτουργικές ιδιότητες συγκεκριμένων διαύλων σε ορισμένες μορφές επιληψίας. Ωστόσο έχουν βρεθεί μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια (σε διαφορετικές οικογένειες) γιά το ίδιο επιληπτικό σύνδρομο. Επιπλέον οι μεταλλάξεις δεν φαίνεται να έχουν αποφασιστικό ρόλο, αλλά να δίνουν μόνο μιά προδιάθεση, ενώ γιά την πρόκληση των κρίσεων απαιτείται και η συμμετοχή ενός άγνωστου περιβαλλοντικού* ερεθίσματος (*μπορεί να προέρχεται και από το εσωτερικό περιβάλλον).

14 Γενετική της επιληψίας Εχουν αναφερθεί μεταλλάξεις σε (Α) Κανάλια Νατρίου (υπομονάδα 1, 1) γενικευμένη επιληψία με Υποδοχέα GABA A (υπομονάδα 2) πυρετικές κρίσεις febrile convulsions, syndrome GEFS+ (Β) Κανάλια Καλίου (Γ) Νικοτινικός υποδοχέας ACh (υπομονάδα 4, 2) (Benign neonatal convulsions) (nocturnal epilepsy)

15 Νεώτερα δεδομένα

16 Σε πολλά μεταλλαγμένα ποντίκια εμφανίζονται κρίσεις επιληψίας - σπασμοί Παράγοντες έλλειψη ή υπερέκφραση των οποίων προκαλούν αυθόρμητες κρίσεις σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια (βρείτε)

17 Πώς προκύπτει η επιληψία - ποιά είναι τα αιτιά της; -Δεδομένου ότι γενετικό υπόβαθρο έχει εντοπιστεί μόνο σε μερικές μορφές επιληψίας, και αυτό δίνει μόνο μιά προδιάθεση, αναζητούνται οι περιβαλλοντικοί παράγοντες που συμβάλλουν. -Επιληψία παρατηρείται μετά από εγκεφαλικό τραύμα ή συνθήκες που προκαλούν μηχανική πίεση (όγκος, αιμάτωμα), επίσης όταν υπάρχουν ανατομικές δυσπλασίες (cortical malformation, dysplasias). -Σπασμοί που προκαλούνται από μεταβολικά σύνδρομα ή πυρετό δεν θεωρούνται επιληψία* (*εξαιρούνται οι πυρετικές κρίσεις που έχουν έχουν και γενετικό υπόβαθρο)

18 Εγκεφαλίτιδα του Rasmussen Παράδειγμα αυτοάνοσου μηχανισμού Εμφάνιση: 2-10 χρονών Χαρακτηριστικά: επιληπτικές κρίσεις, προοδευτικά αυξανόμενη εγκεφαλική δυσλειτουργία, ιστοπαθολογία φλεγμονής, που περιορίζονται σε ένα ημισφαίριο. Αντιμετώπιση : χειρουργική αφαίρεση ημισφαιρίου. Τυχαίο εύρημα: προκαλείται από αντισώματα στην υπομονάδα GluR3 του Υ AMPA (κουνέλια, κρίσεις). Ορός από ασθενείς δείχνει αυξημένα αντισώματα σε αυτή την υπομονάδα και αντικατάσταση πλάσματος βελτιώνει την κλινική εικόνα. Πως ξεκινάει? Πως περνούν τα αντισώματα τον ΑΕΦ? Μερικά GluR3 αντισώματα δρουν επίσης σαν αγωνιστές στον ΑΜΡΑ Υ και πιθανόν να μπορούν να ξεκινήσουν ένα φαύλο κύκλο.

19 Αντιεπιληπτικά φάρμακα ΑΕΦ - Παληά και νέα Παληά Ουσίες με ΑΕ δράση και αρχικά άγνωστο μηχανισμό δράσης. Τώρα, ο κύριος μηχ. δράσης είναι γνωστός, αλλά διερευνώνται και παράλληλοι. phenobarbital, carbamazepine, valproate, ethosuximide, phenytoin Νέα Ουσίες που σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν για να μιμηθούν την ΑΕ δράση των παλαιότερων ΑΕ περιορίζοντας τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα. Lamotrigine, vigabatrin, tiagabine, gabapentin, felbamate, topiramate, zonisamide

20 Μηχανισμοί δράσης ΑΕΦς Αλλαγή των ιδιοτήτων εκφόρτισης νευρώνα -Δράση σε διαύλους που επιτρέπουν την εκφόρτιση δυναμικών ενέργειας με ψηλές συχνότητες (αναστολή τους). -Δράση σε διαύλους που αυξάνουν την ανενεργή περίοδο του νευρώνα (ενισχυσή τους). Συναπτική δράση -Ενίσχυση GABAεργικής διαβίβασης -Αναστολή γλουταματεργικής διαβίβασης κυρίως των NMDA υποδοχέων (στόχος έρευνας) Ερευνες στους πιθανούς μηχανισμούς δράσης των ΑΕΦ, δείχνουν ότι το ίδιο ΑΕΦ μπορεί να έχει περισσότερους του ενός μηχανισμούς

21 Ανασταλτική δράση σε δυναμικοευαίσθητους (voltage gated) διαύλους Na + και Ca ++ που επιτρέπουν την εκφόρτιση δυναμικών ενέργειας με ψηλές συχνότητες. phenytoin, carbamazepine Εχουν το πλεονέκτημα ότι επηρεάζουν μόνο τις εκφορτίσεις ψηλής συχνότητας, άρα εμποδίζουν τις επιληπτικές εκφορτίσεις, χωρίς να επηρεάζουν την φυσιολογική δραστηριότητα. ethοsuximide Αναστέλλει τα T-type Ca currents (δυναμικά βηματοδότη) και είναι αποτελεσματικό κατά των κρίσεων αφαίρεσης (πιστεύεται ότι δρά και σε άλλα κανάλια Na και K)

22 Αυτά τα ΑΕΦ δρούν στα ανοικτά κανάλια Na γιά να τα κρατήσουν στο στάδιο της απενεργοποίησης που έπεται της δράσης (inactivated state)

23 Δράση σε διαύλους που αυξάνουν την ανενεργή περίοδο του νευρώνα. Barbiturates (phenobarbitone), benzodiazepines (clonazepam) Δρουν στον Υ GABA A ή στο κανάλι Cl - απευθείας, και αυξάνουν τον χρόνο ανοίγματος του καναλιού (phenobarbitone) ή την συχνότητα των ανοιγμάτων (benzodiazepines), με αποτέλεσμα την παρατεταμένη υπερπόλωση.

24 -Ενίσχυση GABAεργικής διαβιβασης Αναστολή του μεταβολισμού του GABA με αποτέλεσμα αύξηση των επιπέδων του (valproic acid, Na valproate, πιστεύεται ότι δρά και στα κανάλια Na παρόμοια με την phenytoin, vigabatrin) Αναστολή της γλοιακής και νευρωνικής επαναπρόσληψης του GABA με αποτέλεσμα άυξηση των επιπέδων του (tiagabine) Ενίσχυση της GAD του ενζύμου που συνθέτει GABA (gabapentin, επίσης αναστέλλει τον μτβλ του GABA)

25 Παρενέργειες ΑΕ φαρμάκων Εξαρτώνται από το φύλο και την ηλικία -Επηρεάζουν τον μεταβολισμό άλλων (ΑΕ) φαρμάκων -ΚΝΣ (υπνηλία, πονοκέφαλος, ίλιγγος, κατάθλιψη, κούραση, σύγχιση, προβλήματα συγκέντρωσης και μνήμης, ψύχωση, παραισθησίες, παραισθήσεις, προβλήματα συμπεριφοράς όπως ευεξαπτότητα, επιθετικότητα, υπερδιέγερση, κινητικά προβλήματα όπως αταξία και μυικός τρόμος, οφθαλμοκινητικά προβλήματα, διπλωπία) -Γαστρεντερικές (εμετοί, +/- βάρος) -Ηπατοτοξικότητα, παγκρεατίτιδα -Αναιμία -Κινητικά προβλήματα -Δερματολογικά προβλήματα -Τερατογένεση (βαλπροικό)

26 -Αναστολή γλουταματεργικής διαβίβασης Αναστολή απελευθέρωσης Glu (lamotrigine, πιστεύεται ότι δρά και στα κανάλια Na παρόμοια με την phenytoin) Ρόλος άλλων νευροδιαβιβαστών ACh Υπάρχει μιά θετική συσχέτιση, δεδομένου ότι χολινεργικοί αγωνιστές προκαλούν κρίσεις, και η απελευθέρωση της ACh αυξάνει κατά την διάρκεια κρίσεων. Ειναι πιθανόν ο ρόλος της να είναι διευκολυντικός, χωρίς να είναι πρωτογενής αιτία. Μονοαμίνες Δεν φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο Αδενοσίνη Ερευνάται η συμμετοχή της στον τερματισμό των κρίσεων Νευροπεπτίδια, νευροορμόνες

27

28 Αλλες αντιμετωπίσεις Χειρουργική αφαίρεση εστιών Έπιχειρείται σε φαρμακοανθεκτική επιληψία Γλοίωση Αύξηση των γλοιακών κυττάρων* εχει ανασταλτικό ρόλο στην έκλυση κρίσεων. Πιστεύεται ότι η «κετονική δίαιτα» (δίαιτα πλούσια σε λιπαρά) έχει ευεργετικό ρόλο αυξάνοντας τα γλοιακά κύτταρα. *συμβαίνει φυσιολογικά με την αύξηση της ηλικίας όπου επίσης ελαττώνεται η τάση γιά κρίσεις (αρκετά είδη κρίσεων υποχωρούν με την ηλικία)

29 Wilder Penfield ( ) Αμερικάνος νευρολόγος με σπουδές και εκπαίδευση στην Αγγλία (Οξφόρδη), ΗΠΑ (Ν.Υ., Princeton, NJ), Ισπανία και Γερμανία, που εγκαταστάθηκε στο Μόντρεαλ και έγινε ο πρώτος νευροχειρούργος εκεί. Η δημιουργία του Νευρολογικού Ινστιτούτου του Μοντρεαλ το 1934, όπου συνδυάζεται μέχρι σήμερα η βασική και κλινική έρευνα της επιληψίας είναι έργο του. Οι σημαντικότερες ανακαλύψεις του -Χειρουργική αφαίρεση εστιών σε ασθενείς που διατηρούν τις αισθήσεις τους -Ηλεκτρικός ερεθισμός του φλοιού μπορούσε να ανακαλέσει μνήμες,και μάλιστα ερεθισμός του ίδιου σημείου να ανακαλεί την ίδια ανάμνηση, δείχνοντας ότι η μνήμη έχει κυτταρική βάση. -Κατέγραψε την αντιπροσώπευση των περιοχών του σώματος στον φλοιό, δημιουργώντας έτσι τον σωματοτοπικό χάρτη. Συνδύασε την έρευνα με την κλινική (θεραπευτική) ιατρική στον υπέρτατο βαθμό.

30 Γενικό συμπέρασμα Η επιληψία είναι η πιό συχνή νευρολογική πάθηση. Υπάρχουν διαφορετικά είδη που αντιδρούν σε ΑΕΦ με διαφορετικό μηχανισμό δράσης, και είναι μιά ένδειξη γιά την συμμετοχή διαφορετικών κυτταρικών μηχανισμών στην γεννησή της. Τα περισσότερα επιληπτικά σύνδρομα εμφανίζονται κατά την ανάπτυξη, ενώ σε μερικά τα συμπτώματα υποχωρούν με την αύξηση της ηλικίας. Δεν υπάρχει θεραπεία με την έννοια της αντιμετώπισης του αιτίου αλλά μόνο αντιμετώπιση συμπτωμάτων. Υπάρχουν αρκετά διαθέσιμα ΑΕΦ, παρόλα αυτά η αντιμετώπιση είναι συχνα προβληματική. Αποτελεσματική αντιμετώπιση απαιτεί καλή γνώση των κυτταρικών μηχανισμών που προκαλούν κάθε σύνδρομο επιληψίας.

31