Διάλεξη 5, Κ. Ψαρροπούλου

Transcript

1 Διάλεξη 5, 2014 Κ. Ψαρροπούλου

2 Διεγερτικά αμινοξέα Γλουταμικό Ασπαρτικό

3 Ρόλος που βρίσκεται Tο γλουταμικό (glutamic acid, glutamate) είναι ο κύριος διεγερτικός ΝΔ του ΚΝΣ, και απελευθερώνεται τόσο από νευρώνες προβολής όσον και από ενδονευρώνες στο ΚΝΣ. Στο περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ) συναντάται στους αισθητικούς νευρώνες (αφή, πόνος, οπτικά ακουστικά και άλλα αισθητικά σήματα). Συμμετέχει επίσης στον μεταβολισμό και είναι η πρόδρομη ουσία γιά το GABA, και είναι δύσκολο να εντοπιστεί με δείκτες (markers). Άλλος ενδογενής αγωνιστής των υποδοχέων γλουταμικού είναι το ασπαρτικό (aspartate) γιά του οποίου την εντόπιση και δράση υπάρχουν λίγες πληροφορίες

4 Σύνθεση Ως φορτισμένο μόριο δεν διέρχεται τον ΑΕΦ, και συντίθεται τοπικά στο ΚΝΣ.Παράγεται μέσα στους νευρώνες, η πρόδρομη ουσία είναι η γλουταμίνη, αλλά και η γλυκόζη, το ασπαρτικό και οξογλουταρικό. To Glu είναι επίσης συστατικό των πρωτεινών και συμμετέχει στον ενδιάμεσο μεταβολισμό, γιαυτό και υπάρχει σε σημαντικές συγκεντρώσεις στο ΚΝΣ. Ενζυμα για την σύνθεση και τον μεταβολισμό του καθώς και υποδοχείς και μεταφορείς (για την επαναπρόσληψη) βρίσκονται σε νευρώνες και σε γλοιακά κύτταρα.

5 μιτοχόνδριο αντλία Αντλία Glu transporter

6 Απελευθέρωση και επαναπρόσληψη Μετά την σύνθεση πακετάρεται σε κυστίδια (20mM) και απελευθερώνεται (ΑΠΕ) στον εξωκυττάριο χώρο με την εκπόλωση του προσυναπτικού νευρώνα. Αφού ΑΠΕ, επαναπροσλάμβάνεται από μεταφορείς (7 είδη μέχρι τώρα)* που βρίσκονται σε κύτταρα γλοίας (κυρίως) όσο και στα προσυναπτικά τερματικά (νευρώνες). Μέσα στην γλοία μετατρέπεται σε γλουταμίνη, ξανααπε στον εξωκυττάριο χώρο (με συγκ 0.5mΜ), και επαναπροσλαμβάνεται από τα προσυναπτικά τερματικά γιά να ξανασυντεθεί γλουταμικό. Λόγω του γενικού του ρόλου είναι δύσκολο να γίνουν χειρισμοί στην σύνθεσή του και στον μεταβολισμό του. * Αύξηση του εξωκυττάριου γλουταμικού στην ισχαιμία και άλλες καταστάσεις προκαλεί κυτταροτοξικότητα. Θεωρητικά ουσίες που ενισχύουν την λειτουργία των μεταφορέων θα είχαν κλινική χρήση. Μέχρι στιγμής υπάρχουν μόνο αναστολείς μεταφορέων με πειραματική χρήση.

7 Διεγερτική σύναψη που απελευθερώνει γλουταμικό

8 Προσυναπτική ρύθμιση της ΑΠΕ Θεωρείται ότι η απελευθέρωση γλουταμικού μπορεί να μειωθεί προσυναπτικά μέσω των μεταβοτροπικών του Υ (γλουταμικού), δεν υπάρχουν όμως πληροφορίες για μείωση ΑΠΕ από άλλους υποδοχείς ΝΔ. Ενεργοποίηση προσυναπτικών νικοτινικών Υ μπορεί να αυξήσει την ΑΠΕ του.

9 Κατηγορίες Υποδοχέων Γλουταμικού Δομή και λειτουργία Ιονοτροπικοί (AMPA*, Kainate) «non-nmda» NMDA* Μεταβοτροπικοί Ι, ΙΙ και ΙΙΙ, με την κάθε ομάδα να έχει 2 τουλάχιστον υποτύπους AMPA= 2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2- oxazol-4-yl) propanoic acid NMDA= N-Methyl-D-aspartate

10 Ιονοτροπικοί Υποδοχείς

11 Υποδοχείς AMPA, Kainate («non-nmda») Συνδέονται με κανάλι διαπερατό στο Να + (και το Κ+ *) Πιστεύεται ότι είναι 4-μερή, όμο- ή ετερομερή**. Αν ΔΕΝ περιέχουν την υπομονάδα GluR2, τότε είναι διαπερατοί και από το Ca 2+ επιπλέον και άρα παίζουν ρόλο στην πλαστικότητα (=αλλαγή λειτουργίας που εξαρτάται από πρότερη λειτουργία, προσαρμογή). 1.Τέτοιοι Υ έχουν βρεθεί πάνω σε ανασταλτικούς νευρώνες. 2. Πιθανολογείται ότι ο αριθμός τους ρυθμίζεται δυναμικά. *Το δυναμικό αναστροφής είναι 0mV, δηλαδή πολύ πιο αρνητικό από ότι αν το ρεύμα μεταφερόταν μόνο από Na+, και θεωρείται ότι το κανάλι είναι διαπερατό και σε Κ+ (που κινούνται προς τα έξω) **Κάθε υπομονάδα εκφράζεται σε μορφές flip και flop που προσδίνουν στον Υ διαφορά στην ιδιότητα της απευαισθητοποίησης Βρίσκονται σε όλο τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό, αλλά με διαφορετική σύνθεση υπομονάδων. Διαμεσολαβούν τα γρήγορα, διεγερτικά, συναπτικά δυναμικά (fig.).

12 [Υπάρχουν 3 διαμεμβρανικές αλυσίδες σε κάθε υπομονάδα]

13 Φαρμακολογική απομόνωση του NMDA- από το non-nmda-τμήμα του EPSP

14 Απευαισθητοποίηση (AMPA, Kainate) Και τα δύο είδη Υ απευαισθητοποιούνται πολύ γρήγορα (ms) παρουσία του αγωνιστή. [Υπάρχουν ουσίες που αναστέλλουν επιλεκτικά την απευαισθητοποίησή τους και με αυτό τον τρόπο μπορεί να διασαφηνιστεί το ποσοστό συμμετοχής του κάθε είδους Υ σε ένα συναπτικό δυναμικό. Πχ Η cyclothiazide αναστέλλει την απευαισθητοποίηση των ΥAMPA Η Concanavalin-A αναστέλλει την απευαισθητοποίηση των Υ kainate]

15 Συναπτική θέση και φαρμακολογία Οι Υ AMPA ( NBQX) βρίσκονται προ- και μετασυναπτικά. Η φαρμακολογική απομόνωση τους δεν είναι εύκολη. Οι Υ καϊνικού ( LY382824) προ- και μετασυναπτικά. Προσυναπτικά αυξάνουν αλλά και μειώνουν την ΑΠΕ ΝΔ. Είναι στόχος γιά φαρμακολογικό χειρισμό. (πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι μέρος των Υ ΚΑ μπορεί να είναι μεταβοτροπικοί) Knockout ποντίκια γιαυτό τον Υ δεν παθαίνουν επιληπτικές κρίσεις όταν τους χορηγηθεί ο αγωνιστής (δηλ. καϊνικό). Μιά ειδική τοξίνη γιά τους Υ non-nmda (ΑΜΡΑ και Καινικού) είναι η Joro Spider Toxin (JSTx)

16 Πιθανές θεραπευτικές εφαρμογές ενίσχυσης των δυναμικών AMPA Υ Αναπτύχτηκε μια οικογένεια ουσιών οι AMPAkines (AMPA potentiators) οι οποίες ενισχύουν τα δυναμικά ΑΜΡΑ καθυστερώντας την απευαισθητοποίηση των Υ. Οι ουσίες αυτές βρίσκονται στο στάδιο των κλινικών δοκιμών. Η ενίσχυση της δράσης των Υ AMPA μπορεί να έχει ευεργετική δράση στο Alzheimer s και στο ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder)

17 Συσχέτιση Υ Καινικού με ασθένειες Πιστεύεται ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη της επιληψίας κροταφικού λοβού (temporal lobe epilepsy, TLE) της ασθένειας Huntington s* του αυτισμού* και της σχιζοφρένειας*. *Από γενετικές μελέτες που έχουν δείξει αλληλόμορφα υπομονάδων τους Δεν υπάρχουν ωστόσο ακόμα αποδείξεις που να ενισχύουν αυτές τις υποθέσεις.

18 Πολλαπλά είδη Υ γλουταμικού βρίσκονται στην ίδια σύναψη

19 Υποδοχείς NMDA Ειναι τετραμερή με 2 υπομονάδες NR1 και 2 NR2. Οι λειτουργικές διαφορές οφείλονται σε διαφορετικές NR2 υπομονάδες. Το κανάλι είναι διαπερατό από Να + και Ca 2+. Η ποσότητα του Ca 2+ είναι τέτοια που προκαλεί μεγάλες εκπολώσεις. Ο Υ αυτός που βρίσκεται σε όλες τις περιοχές, τόσο προόσο και μετασυναπτικά, διαμεσολαβεί μεγάλης διάρκειας διεγερτικά δυναμικά, και ενεργοποιείται κάτω από ορισμένες συνθήκες (fig.).

20 Ενεργοποίηση των Υ NMDA προϋποθέτει την πρότερη εκπόλωση του νευρώνα (για να αφαιρεθεί το block του Mg++ από το κανάλι), δηλ. την ταυτόχρονη ενεργοποίηση ενός αριθμού συνάψεων. Οι Υ NMDA δρουν έτσι σαν «coincidence detectors»

21 Θέσεις πρόσδεσης αγωνιστών και αναστολέων στον Υ NMDA Πάνω στον Υ αλλά και μέσα στο κανάλι υπάρχουν διαφορετικές θέσεις ρύθμισης του Υ, δηλ. μπορεί να μπλοκαριστεί από ανταγωνιστές που δρούν στην μία ή την άλλη από αυτές τις θέσεις. Θέση σύνδεσης πάνω στον Υ (συναγωνιστικός ανταγωνισμός, AP5) Θέση σύνδεσης μέσα στο κανάλι (μη συναγωνιστικός ανταγωνισμός, MK-801, memantine, ketamine, επίσης Mg 2+ ) Θέση πολυαμίνης (σπερμίνη) χαμηλές συγκ διευκολύνουν την δίοδο ρεύματος αλλά ψηλές δρούν σε διαφορετική θέση (πιθανόν εξωκυττάρια) και προκαλούν αναστολή Θέση γλυκίνης ( 7-chlorokynurenate) Η γλυκίνη είναι απαραίτητη μαζί με το γλουταμικό γιά την ενεργοποίηση του Υ, και βρίσκεται παντού στο ΚΝΣ, αλλά πρέπει να βρίσκεται σε επίπεδα κατώτερα κορεσμού (και υπάρχουν uptake sites που φροντίζουν γιαυτό) Σε αυτή την θέση πιστεύεται ότι δρά και η D-serine η οποία ΑΠΕ από τα γλοιακά κύτταρα

22 Θέσεις ρύθμισης του Υ NMDA

23

24 NMDA Το κανάλι είναι επιπλέον μπλοκαρισμένο (κλειστό) στα φυσιολογικά δυναμικά μεμβράνης από ιόντα Μg. Γιά να ελευθερωθεί, πρέπει να εκπολωθεί η μεμβράνη. Στον νωτιαίο μυελό, το μπλοκ αναστέλεται με την σύνδεση πεπτιδίων, όπως των ταχυκινινών που συν-απε μαζί με το γλουταμικό. Επομένως γιά να ενεργοποιηθούν οι Υ NMDA, πρέπει να συνδεθεί γλουταμικό και γλυκίνη αλλά και να είναι ήδη εκπολωμένος ο νευρώνας (από την ενεργοποίηση άλλων Υ όπως πχ των non-nmda Υ). Η πολύπλοκη ρυθμισή τους αλλά και η παρουσία διαφορετικών υποτύπων, με διαφορετική ευαισθησία σε ανταγωνιστές, στις διαφορετικές περιοχές είναι ένδειξη γιά τον σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο του Υ NMDA στην δημιουργια μνήμης, στην έκλυση επιληπτικών κρίσεων, στην ενίσχυση των σημάτων πόνου στον νωτιαίο μυελό κλπ

25 Δράσεις με τις οποίες συνδέονται οι Υ NMDA Μνήμη και μάθηση, επιληψία, πλαστικότητα κατά την ανάπτυξη του ΚΝΣ Η cycloserine μερικός αγωνιστής για την θέση της γλυκίνης έχει βρεθεί να ενισχύει την δράση αντιψυχωσικών φαρμάκων στην σχιζοφρένεια. Επίσης παράγωγα του κυνουρενικού οξέος δρουν σαν ανταγωνιστές στην ίδια θέση. Τα phencyclidine (PCP, angel dust), MK801, Ketamine μπλοκάρουν την θέση μέσα στο κανάλι (ίδια ή κοντά σε αυτή του Mg 2+ ). Σε χαμηλές συγκ προκαλούν παραισθήσεις, γνωσιακά προβλήματα κλπ, μιμούμενα συμπτώματα σχιζοφρένειας. Σε μεγάλες συγκ είναι αναισθητικά. Η αιθανόλη σε δόσεις που προκαλούν ισχυρή μέθη στον άνθρωπο έχει δράση ανταγωνιστή/blocker στον Υ/κανάλι NMDA παρόμοια με αυτή του PCP και σχετικών

26 Ρύθμιση Υ NMDA από άλλες ουσίες Η (ασβεστιοδεσμευτική πρωτείνη) καλμοδουλίνη μειώνει την συχνότητα και τον χρόνο ανοίγματος του καναλιού. Η καλσινευρίνη αποφωσφωρυλιώνει τον Υ και τον απενεργοποιεί Νεώτερα στοιχεία δείχνουν ότι ο Υ D1 ντοπαμίνης αλληλεπιδρά με τον Υ NMDA και αναστέλλει την δράση του. [Αυτή η αλληλεπίδραση δεν σχετίζεται με G-πρωτείνες και 2 α μηνύματα.]

27 Ταξινόμηση των Υ γλουταμικού (βιβλίο Webster, p220) Glutamate receptors

28 Συμπαρουσία (co-localization) των υποδοχέων AMPA και NMDA Στις περισσότερες διεγερτικές συνάψεις βρίσκονται και τα δύο είδη Υ αλλά με αναλογία που διαφέρει σε μεγάλο εύρος, τόσο ώστε σε μερικές να εντοπίζεται μόνο το ένα είδος ή το άλλο. Αντίθετα έχουν βρεθεί μικρότεροι αριθμοί Υ καϊνικού στις περισσότερες ΚΝΣ περιοχές

29 Ιονοτροπικοί Υ Glu Γιατί τα δυναμικά NMDA είναι αργότερα από τα AMPA δυναμικά. Εξήγηση η διαφορετική συγγένεια του γλουταμικού για τους σχετικούς Υ που επηρεάζει τον χρόνο αποσύνδεσης (και άρα τον χρόνο που μένει ανοιχτό το κανάλι)

30 Ρόλος της ενεργοποίησης του Υ NMDA Α. Επιληψία Οι Υ NMDA δρούν σαν «ενισχυτές» των συναπτικών σημάτων. Η ενίσχυση αυτή αυξάνει την πιθανότητα για άθροιση των μετασυναπτικών δυναμικών και άρα την έκλυση δυναμικού ενέργειας (αυξάνει την πιθανότητα της αποτελεσματικής συναπτικής διαβίβασης). Επιπλέον αυξάνει η πιθανότητα συγχρονισμού των νευρωνικών εκφορτίσεων και άρα η έκλυση υπερ-σύγχρονων (=όπου συμμετέχει μεγάλος αριθμός, πάνω από το φυσιολογικό) εκφορτίσεων όπως οι επιληπτικές. Ανταγωνιστές των NMDA Υ έχουν αντιεπιληπτική δράση όταν δοκιμάζονται σε πειράματα, αλλά δεν είναι δυνατόν αν δοκιμαστούν κλινικά λόγω της πλατιάς κατανομής του Υ, αλλά και του ρόλου του σε φυσιολογικές διεργασίες.

31 Ρόλος του Υ NMDA, -2 Β. Πόνος Οι Υ NMDA υπάρχουν σε αισθητικούς νευρώνες του νωτιαίου μυελού που μεταφέρουν σήματα πόνου και δρούν σαν «ενισχυτές» των συναπτικών σημάτων. Η ενίσχυση αυτή παρουσιάζεται μετά από παρατεταμένα και επαναλαμβανόμενα ερεθίσματα και όχι μετά από σύντομα οξέα ερεθίσματα. Ενέχονται σε παθολογικές καταστάσεις επίμονου νευρογενή πόνου (δηλ. πόνου που δεν ανταποκρίνεται σε πραγματικά ερεθίσματα). Η ketamine χρησιμοποιείται κλινικά.

32 Φυσιολογικός ρόλος του Υ NMDA, -3 Γ. Μνήμη LTP, LTD Η μεγάλη ποσότητα Ca 2+ που εισέρχεται στο κύτταρο από τους NMDA Υ επηρεάζει βιοχημικές αντιδράσεις έτσι ώστε ο νευρώνας να γίνεται πιό ευαίσθητος σε επόμενα διεγερτικά σήματα και να γεννά πιό εύκολα ΔΕ (μετασυναπτικό LTP). Παράλληλα αυξάνεται και η ποσότητα ΝΔ που απελευθερώνεται μετά από κάθε ΔΕ που φτάνει στο προσυναπτικό άκρο της ίδιας σύναψης. Αυτό πιθανόν γίνεται με την μετασυναπτική σύνθεση, διάχυση στον εξωκυττάριο χώρο, και προσυναπτική πρόσληψη ουσιών όπως το αραχιδονικό (προσυναπτικό LTP). Με ανάλογες διαδικασίες αλλά που φτάνουν στο αντίθετο αποτέλεσμα, η σύναψη γίνεται λιγώτερο διεγέρσιμη (LTD).

33 Προσυναπτικοί και μετασυναπτικοί μηχανισμοί γιά LTP και LTD Large rise in Ca2+ Rise in Ca2+

34 LTP, LTD συνέχεια... To LTP έχει παρατηρηθεί και μελετηθεί σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου αλλά κυρίως in vitro. Σε μελέτες in vivo είναι δύσκολο να συνδεθεί αυτή η διαδικασία με την μνήμη. Η απόκτηση μνήμης (LTP) θεωρείται ότι γίνεται μέσω NMDA Υ αλλά η διατήρηση της μνήμης είναι μάλλον ανεξάρτητη από αυτούς. Πιστεύεται ότι το LTP παράλληλα ενισχύεται από την (α) ενεργοποίηση των mglurs και την (β) έστω μερική απενεργοποίηση του GABAεργικού συστήματος.

35 Φυσιολογικός ρόλος του Υ NMDA, -4 Δ. Ανάπτυξη νευρικού Η γλουταματεργική διαβίβαση είναι αυξημένη κατά την ανάπτυξη όπου παρατηρείται υπερέκφραση Υ και συνάψεων. Επιπλέον η σύνθεση του Υ από υπομονάδες αλλάζει με αποτέλεσμα να αλλάζουν και οι λειτουργικές του ιδιότητες, πχ αναφέρεται ότι το μπλόκ που προκαλείται από το Μg αναστέλλεται πιό εύκολα, με αποτέλεσμα οι Υ NMDA να δραστηριοποιούνται σε συνθήκες πιό κοντά στην φυσιολογική διαβίβαση. Σε αυτή την περίοδο, η ικανότητα απόκτησης μνήμης αλλά και η πλαστικότητα του ΚΝΣ είναι αυξημένη, ιδιότητες απαραίτητες γιά την επιβίωση. Θεωρείται ότι οι Υ NMDA έχουν και νευροτροφικό ρόλο δηλ. η ενεργοποίησή τους συνδέται επίσης απευθείας με την ανάπτυξη νέων συνάψεων (activity dependent plasticity).

36 Παθοφυσιολογικός ρόλος του Υ NMDA, -5 Κυτταροτοξικότητα Η αυξημένη είσοδος Ca 2+ μέσω των Υ NMDA σε συνδυασμό με την αναστολή της επαναπρόσληψης Glu από τα γλοιακά κύτταρα (που συμβαίνει όταν αυξάνεται πολύ η ΑΠΕ του*), ενισχύει τις δράσεις Ca 2+ με αποτέλεσμα να προκαλείται καταστροφή των κυττάρων από (α) διόγκωση (λόγω της εισόδου ύδατος) αλλά και (β) την συμμετοχή του Ca 2+ σε βιοχημικές διεργασίες, δηλ. παραγωγή ουσιών που γίνονται τοξικές σε μεγάλες συγκεντρώσεις. *Αυξημένη απελευθέρωση Glu συμβαίνει σε παθολογικές καταστάσεις όπως η ισχαιμία (ischemic episodes, stroke) αλλά και η επιληψία και άλλες...

37 Πιθανός ρόλος NMDA Υ στην σχιζοφρένεια μέσω αλληλεπίδρασης με γλοιακά κύτταρα

38 Τα βασικά σημεία του άρθρου είναι: Γνωρίζουμε ότι η σχιζοφρένεια έχει χαρακτηριστικά υπολειτουργίας NMDA Υ, και ότι NMDA-αντγωνιστές μιμούνται τα συμπτώματα της. Γνωρίζουμε ότι τα γλοιακά κύτταρα εκκρίνουν D-serine που είναι αγωνιστής στην θέση γλυκίνης του NMDA Y. Πιθανόν μια ιογενής βλάβη των γλοιακών κυττάρων εμποδίζει την έκκριση D-serine με αποτέλεσμα την εκδήλωση των συμπτωμάτων σχιζοφρένειας

39 Τροποποίηση δράσης Υ γλουταμικού (αλλά και GABA) μέσω φωσφορυλίωσης Η δράση όλων των ιονοτροπικών Υ μπορεί να μεταβληθεί από φωσφορυλίωση η οποία προκαλείται από κινάσες. Οι κινάσες ενεργοποιούνται μετά από ενεργοποίηση μεταβοτροπικών Υ (παραγωγή 2 ων μηνυμάτων) αλλά και με την αύξηση του ενδοκυττάριου Ca 2+. Έχει παρατηρηθεί πειραματικά ότι φωσφορυλίωση αυξάνει την δράση των Υ AMPA, ΚA και NMDA. Ωστόσο υπάρχει η δυνατότητα η φωσφορυλίωση να έχει και αρνητικά αποτελέσματα (παράδειγμα: η φωσφορυλίωση του GABAA Y από την PKA έχει και θετικά και αρνητικά αποτελέσματα στην λειτουργία του, εξαρτώμενα από την σύνθεσή του από υπομονάδες). Επίσης η φωσφορυλίωση και η αποφωσφορυλίωση μπορούν να αλλάξουν την ταχύτητα με την οποία αυτοί οι Υ εισάγονται ή απομακρύνονται από την κυτταρική επιφάνεια (trafficking, αλλαγή αριθμού διαθέσιμων Υ, σχέση με μηχανισμούς LTP και LTD). Nestler, p131

40 Μεταβοτροπικοί Υ γλουταμικού-1 Γιαυτούς γνωρίζουμε τα λιγώτερα λόγω των πολλαπλών υποτύπων και της έλλειψης ειδικών (selective) ανταγωνιστών. Εχουν κλωνοποιηθεί 8 Υ που χωρίζονται σε τρείς ομάδες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Συνδέονται με G-πρωτείνες αλλά είναι μεγαλύτεροι από άλλους Υ G-πρωτεινών. Αποτελούνται από 7 διαμεμβρανικές αλυσίδες όπως άλλου μβτρ Υ αλλά διαθέτουν και μιά μακριά εξωκυττάρια αλυσίδα που συνδέεται με το Ν-άκρο όπως οι ιονοτροπικοί Υ (Σχήμα) Group I mglur1 και mglur5, μετασυναπτικοί σε διεγερτικές συνάψεις Group II mglur2, mglur3 Group III mglur4, mglur6, mglur7, mglur8 και οι δύο ομάδες βρίσκονται προσυναπτικά όπου επηρεάζουν την ΑΠΕ ΝΔ [Εχουν βρεθεί splice variants γιά τους mglur1, mglur4, mglur5 και mglur7]

41 Προτεινόμενη δομή μεταβοτροπικών γλουταμικού αλλά και GABA B Y

42 Μεταβοτροπικοί Υ γλουταμικού-2 Οι του Group I μέσω Gq αυξάνουν την σύνθεση PLC και μέσω αυτής την ΑΠΕ Ca 2+ (IP3) από τις ενδοκυττάριες αποθήκες. Οχι όμως με την ίδια επιτυχία, υποτιθεται λόγω διαφορετικής συγγένειας με την Gq. Οι του Group ΙI και ΙΙI μέσω Gi/o αναστέλλουν την αδενυλική κυκλάση και ρυθμίζουν κανάλια Κ + και Ca 2+. Γενικά Υ και των 3 ομάδων αναστέλλουν κανάλια Ca 2+, ενώ όσον αφορά τα κανάλια Κ + έχουν αναφερθεί και κλείσιμο και άνοιγμα. Μετασυναπτικά έχουν μεγάλη κλίμακα αποτελεσμάτων που κυμαίνονται από την διέγερση στην αναστολή ανάλογα με τον υποτύπο και το κύτταρο πάνω στο οποίο βρίσκονται.προσυναπτικά αναστέλλουν (?) την ΑΠΕ ΝΔ τόσο στις διεγερτικές όσο και στις ανασταλτικές συνάψεις. Αναπτύσσονται συνέχειa ειδικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές αλλά μέχρι τώρα δεν έχουν βρεθεί τέτοιοι που να «πιάνουν» ολόκληρη ομάδα. Το γλουταμικό ενεργοποιεί όλους τους mglu Y αλλά με διαφορετική συγγένεια (δηλ. ανάλογα με την διαθέσιμη συγκ του ενεργοποιούνται διαφορετικοί υποτύποι).

43 Δράσεις με τις οποίες μπορεί να συνδέονται Το μεγάλο εύρος των δράσεών τους που έχει διαπιστωθεί πειραματικά καθώς και ο έλεγχος της ενεργοποίησής τους από τον ενδογενή αγωνιστή προκαλούν προσδοκίες ότι ίσως είναι αποτελεσματικοί σε νευροψυχιατρικές διαταραχές. Φάρμακα που στοχεύουν στους προσυναπτικούς mglurs δοκιμάζονται γιά την αντιμετώπιση του άγχους και της σχιζοφρένειας. Υπάρχουν ενδείξεις γιά την συμμετοχή τους σε διαδικασίες μνήμης, αντίληψης πόνου, άγχους, νευροεκφύλισης.

44 Γενικό συμπέρασμα Το γλουταμικό είναι ο κύριος διεγερτικός ΝΔ και Υ του βρίσκονται παντού στο ΚΝΣ τόσο προ- όσο και μετασυναπτικά. Υπάρχουν διάφορες κατηγορίες Y (ιονοτροπικοί: AMPA, Kainate, NMDA, μεταβοτροπικοί) με πολλαπλή ρύθμιση, και έτσι το γλουταμικό διαμεσολαβεί τόσο τα γρήγορα όσο και τα πιό παρατεταμένα διεγερτικά δυναμικά. Ο φαρμακολογικός χειρισμός των Υ είναι δύσκολος λόγω της έλλειψης ειδικών ανταγωνιστών αλλά κυρίως λόγω της εκτεταμένης παρουσίας τους. Oι Y NMDA συμμετέχουν σε πολλαπλές φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές λειτουργίες, και πιθανόν να έχουν και τροφικό ρόλο κατά την ανάπτυξη.

45