Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος)

Transcript

1 ΑνασκοπήσΗ / Review Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος) Introduction to Nanotechnology and Nanomedicine (or, Nanomedicine: a brave new world) Σταματία Βλάχου Επιμελήτρια Α ΩΡΛ Τμήμα, Νοσοκομείο Ελληνικού Ερυθρού Σταυρού «Κοργιαλένειο - Μπενάκειο», Αθήνα Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία, Τόμος 36 - Τεύχος 3, 2015 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Αστυδάμαντος Αθήνα Τηλ.: Ε-mail: tvlachou@hotmail.com Stamatia Vlachou Red Cross Hospital, Korgialenio-Benakio, Athens Hellenic Otorhinolaryngology, Volume 36 - Issue 3, 2015 Correspondence to: Astidamados Athens Tel: Ε-mail: tvlachou@hotmail.com Π ε ρ ί λ η ψ η Εισαγωγή: Η Νανοτεχνολογία είναι ο επιστημονικός κλάδος που ασχολείται με δομές μεγέθους μερικών νανομέτρων, τα νανοϋλικά, και με τις εφαρμογές τους. Έχει γνωρίσει τεράστια ανάπτυξη τις τελευταίες δεκαετίες, ειδικά χάρις στην εφεύρεση και χρήση εξελιγμένων απεικονιστικών συστημάτων, κυρίως μικροσκοπίων. Η νανοτεχνολογία έχει εφαρμογή σε όλους σχεδόν τους επιστημονικούς κλάδους, με πολλαπλές χρήσεις στην καθημερινή ζωή. Ο τομέας της νανοϊατρικής εμφανίζει τις περισσότερες και πολλά υποσχόμενες εξελίξεις. Κύρια ευρήματα: Η εφαρμογή της νανοτεχνολογίας στην ιατρική καλύπτει όλα τα πεδία της. Βρίσκει εφαρμογές στη διαγνωστική, τόσο in vitro, όσο και in vivo, στη θεραπευτική, αλλά και στην αναγεννητική ιατρική και την αποκατάσταση ιστών και οργάνων. Πλατφόρμες αισθητήρων και νανοκυκλώματα επιτρέπουν τη διενέργεια πολύπλοκων εργαστηριακών εξετάσεων με ταχύ και αξιόπιστο τρόπο, νανοσωματίδια χρησιμοποιούνται για την διεύρυνση των δυνατοτήτων των απεικονιστικών μεθόδων, για τη στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων σε ιστούς στόχους, αλλά και για την αναγέννηση ιστών και αποκατάσταση της λειτουργίας τους. Αποτελέσματα: Ήδη ένα μεγάλο μέρος νανοτεχνολογιών έχει ενσωματωθεί στην ιατρική καθημερινότητα, η συνεχιζόμενη όμως έρευνα σε πειραματικό επίπεδο φαίνεται πως πρόκειται να αλλάξει ριζικά το τοπίο της εφαρμοζόμενης ιατρικής μέσα στις επόμενες δεκαετίες, θέτοντας ταυτόχρονα και μεγάλο αριθμό κοινωνικών και ηθικών προβλημάτων. Λέξεις κλειδιά: νανοτεχνολογία, νανοϊατρική, διαγνωστική, θεραπευτική, αναγεννητική ιατρική. A b s t r a c t Introduction: Nanotechnology is science, engineering, and technology conducted at the nanoscale. It involves the study and application of extremely small things (nanomaterials) and can be used across all the other science fields, such as chemistry, biology, physics, materials science, and engineering. Novel imaging instruments and modalities have greatly contributed to its development. Nanomedicine, that is the application of nanotechnology in medicine, seems to be the most promising and rapidly expanding area of nano-research, with huge impact in human lives. main findings: Nanotechnology applications in medicine cover a very broad spectrum, including diagnostics, both in vitro and in vivo, therapeutics and regenerative medicine. Nanobiosensors platforms and nanochips allow for many different types of laboratory tests to be performed, in a quick and reliable way. Nanomaterials, such as gold nanoparticles or supramagnetic iron oxide particles, used in imaging modalities as contrast agents, expand the diagnostic limits, while their potential for targeted drug delivery to tissues, mainly tumors, lowers toxicity and enhances therapeutic effects. Cell based therapies, scaffolds and biomaterials on the other hand contribute to the effort of regenerative medicine to replace or regenerate cells and tissues, in order to restore normal function. Results: Many nanotechnological applications have already been incorporated in our every-day medical practice. However, there is a huge ongoing research in all fields, which is about to change radically and dramatically the scenery of medical profession and health care in the decades to come. Many social, economical, environmental and ethical issues emerge, concerning this field. Key words: nanotechnology, nanomedicine, diagnostics, therapeutics, regenerative medicine. 148

2 Σταματία Βλάχου Εικ. 1. Σχετικό μέγεθος νανοσωματιδίων σε σύγκριση με βιολογικά μόρια στη νανοκλίμακα. Μέρος Α Εισαγωγή στη Νανοτεχνολογία Ορισμός και βασικές αρχές Η νανοτεχνολογία είναι ένα σύγχρονο, πολυσυλλεκτικό, επιστημονικό πεδίο. Ορίζεται ως «η διαχείριση της ύλης σε ατομικό, μοριακό και μακρομοριακό επίπεδο». 1 Η, διαφορετικά, ως επιστήμη, μηχανική και τεχνολογία που διεξάγεται στο επίπεδο της νανοκλίμακας, και εμπεριέχει την ικανότητα όρασης, κατανόησης και ελέγχου, μεμονωμένων ατόμων και μορίων. 2 Σε ένα ευρύτερο πλαίσιο, η νανοτεχνολογία περιλαμβάνει το σχεδιασμό, χαρακτηρισμό, παραγωγή και εφαρμογή δομών, συσκευών και συστημάτων με ελεγχόμενη διαχείριση μεγέθους και σχήματος στη νανοκλίμακα, που παράγουν δομές, συσκευές και συστήματα με τουλάχιστον ένα καινοφανές ή/και εξαιρετικό χαρακτηριστικό ή ιδιότητα. 3 Πρόκειται δηλαδή, για τη μελέτη και χρήση εξαιρετικά μικρών δομών, που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε όλα τα άλλα επιστημονικά πεδία, όπως η χημεία, η φυσική, η βιολογία, η επιστήμη υλικών και η μηχανική. Με αυτή την έννοια, απαιτεί την εισροή δεδομένων από όλες τις παραπάνω επιστήμες και ταυτόχρονα έχει σε όλες αυτές εφαρμογές. Η νανοκλίμακα περιλαμβάνει δομές της ύλης, διαστάσεων της τάξεως του νανομέτρων. 4,5 Το νανόμετρο είναι μονάδα μέτρησης μήκους. Προέρχεται από την ελληνική λέξη «νάνος» και αντιστοιχεί στο ένα δισεκατομμυριοστό του μέτρου (10-9 ). 6 Σύμφωνα με τον ορισμό της Εθνικής Πρωτοβουλίας Νανοτεχνολογίας των ΗΠΑ, η νανοτεχνολογία θεωρείται ότι αφορά υλικά διαστάσεων από 10-7 έως 10-9 του μέτρου, όπως για παράδειγμα, το τρανζίστορ, οι ιοί, το DNA, οι νανοσωλήνες άνθρακα και οι κβαντικές τελείες. 7 Το κατώτερο όριο έχει τεθεί με βάση το μέγεθος των ατόμων, ενώ το ανώτερο είναι σχετικό και αφορά το μέγεθος εκείνο όπου πλέον αλλάζουν οι ιδιότητες των υλικών. (Εικ. 1, 2) 149 Εικ. 2. Συγκριτικά παραδείγματα υλικών της νανοκλίμακας και του σχετικού μεγέθους αυτών σε σχέση με καθημερινά αντικείμενα και οργανισμούς.

3 Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος) Ποια είναι η σημασία της νανοκλίμακας Η ιδιαιτερότητα της νανοτεχνολογίας βασίζεται στο γεγονός ότι καθώς οι διαστάσεις των διαφόρων ουσιών πλησιάζουν προς τη νανοκλίμακα, οι ιδιότητές τους μπορεί να γίνουν μοναδικές και δραματικά διαφορετικές από αυτές της ίδιας ουσίας σε μεγαλύτερο όγκο. 8 Ένας κύριος λόγος για το γεγονός αυτό είναι πως τα μικρά σωματίδια διαθέτουν μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων στην επιφάνειά τους, στο οποίο οφείλεται η μεγαλύτερη αναλογία επιφάνειας προς όγκο. Κατά συνέπεια, οι ιδιότητες των νανοσωματιδίων οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στη σχέση μεταξύ της επιφάνειας και του μεγέθους, που μεταβάλλονται αντιστρόφως ανάλογα. Καθώς αυξάνει ο λόγος της επιφάνειας ενός υλικού ως προς τη μάζα, πολύ μεγαλύτερο ποσοστό του έρχεται σε επαφή με τα περιβάλλοντα υλικά, γεγονός που επηρεάζει την δραστικότητα. Το μεν μέγεθος επηρεάζει τις ηλεκτρικές και οπτικές ιδιότητες, ενώ η επιφάνεια επηρεάζει με τη σειρά της το χρόνο αντίδρασης μίας ουσίας, το σημείο τήξης, την προσκόλληση και τη δράση των τριχοειδών. 9 Πρόκειται για την κλίμακα μεγέθους όπου η συμπεριφορά και οι ιδιότητες των σωματιδίων καθορίζονται από τα λεγόμενα κβαντικά φαινόμενα (καθώς κυριαρχούν άλλες δυνάμεις από αυτές του μακρόκοσμου) και οι ιδιότητες των υλικών εξαρτώνται από το μέγεθος. Έτσι, στη νανοκλίμακα, ιδιότητες όπως το σημείο τήξης, ο φθορισμός, η ηλεκτρική αγωγιμότητα, οι μαγνητική διείσδυση και η χημική αντιδραστικότητα μεταβάλλονται σε συνάρτηση με το μέγεθος του σωματιδίου. 10,11 Ένα επιπλέον εξαιρετικό αποτέλεσμα των κβαντικών φαινομένων στην νανοκλίμακα είναι και η ρύθμιση- το «χόρδισμα»- των ιδιοτήτων. Δηλαδή, η μεταβολή του μεγέθους των σωματιδίων στη νανοκλίμακα μπορεί κυριολεκτικά να ρυθμίσει, να συντονίσει, τις ιδιότητες του υλικού, με τον επιθυμητό τρόπο. 11 Αντίστοιχα τροποποιητικά αποτελέσματα στις ιδιότητες των υλικών έχει και η διάταξη των ατόμων στο χώρο. Τα άτομα του άνθρακα αποτελούν ένα καλό παράδειγμα του πώς η διάταξη των ατόμων επηρεάζει τις ιδιότητες του προκύπτοντος υλικού. Έτσι, ο άνθρακας στη μορφή του γραφίτη, διατάσσεται σε φύλλα πάχους ενός ατόμου, με τις γνωστές ιδιότητες. Στο διαμάντι, διαμορφώνεται ένας τρισδιάστατος κρύσταλλος εξαιρετικής ευστάθειας και σκληρότητας, ενώ στα φυρουλένια και στους νανοσωλήνες, έχουμε τρισδιάστατα πολύγωνα και σωλήνες, με εξαιρετικές ικανότητες διαβίβασης της θερμότητας. 12 Το γεγονός ότι η φύση και η βιολογία είναι δομημένες με υλικά νανοκλίμακας, (ένζυμα, πρωτεΐνες, RNA, DNA, κυτταρικά οργανίδια) και όλες οι λειτουργίες του οργανισμού λαμβάνουν χώρα σε αυτό το επίπεδο, έχει δραματική επίπτωση στο ρόλο που η νανοτεχνολογία μπορεί να παίξει στη βιολογία και κατ επέκταση στην ιατρική. 150 Ιστορική αναδρομή Οι απαρχές της νανοτεχνολογίας χάνονται στα βάθη της ιστορίας, καθώς οι άνθρωποι χρησιμοποιούσαν ανέκαθεν νανοϋλικά και εφάρμοσαν νανοτεχνολογικές μεθόδους εδώ και χιλιάδες χρόνια, εν αγνοία τους. Τα εξαιρετικής σκληρότητας σπαθιά της Δαμασκού περιείχαν νανοδομές, που τους προσέδιδαν μοναδική οξύτητα λεπίδας, όπως και τα γυάλινα δοχεία, που άλλαζαν χρώμα όταν μία φωτεινή πηγή τοποθετούνταν εντός αυτών (το κύπελλο του Λυκούργου). 13 Οι σημερινές εξελίξεις στο πεδίο αυτό έχουν τις πηγές τους σε επιστημονικές έρευνες άνω των εκατό ετών, ορισμένες εκ των οποίων έγιναν από πολύ διάσημους επιστήμονες. Στη σύγχρονη εποχή, ο R. Feynman, το 1959 στη διάλεξή του με τίτλο «Υπάρχει άφθονος χρόνος στο βάθος (στον πυθμένα)», στην Εταιρεία Φυσικών Επιστημών των ΗΠΑ, έθεσε τη σημασία της διαχείρισης και ελέγχου της ύλης σε μικροσκοπικό επίπεδο και εντόπισε τη σημασία της κατασκευής της όχι με διαίρεση μεγάλων όγκων, αλλά χτίζοντας άτομο το άτομο ( bottom-up ), προκαλώντας χημικούς και φυσικούς να διερευνήσουν πώς θα μπορούσε να ελεγχθούν τα πράγματα σε ατομικό επίπεδο και θέτοντας το σπόρο για την ανάπτυξη της νανοτεχνολογίας. 14 Πέρασαν 15 περίπου χρόνια, μέχρι ο NorioTaniguchi, στο πανεπιστήμιο του Τόκιο, να χρησιμοποιήσει για πρώτη φορά τον όρο νανοτεχνολογία. Αλλά η πραγματική έρευνα στο πεδίο ουσιαστικά ξεκίνησε μετά το 1981, οπότε η ανακάλυψη και χρήση του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου επέτρεψε την οπτική πρόσβαση και μελέτη της νανοκλίμακας. 15 Ο όρος «νανοτεχνολογία» εντούτοις χρησιμοποιήθηκε πλέον ευρύτερα από τον ερευνητή και συγγραφέα Eric Drexler το 1986 στο βιβλίο του «Οι Μηχανές της Δημιουργίας» ( Engines Of Creation ). Με τον όρο «νανοτεχνολογία» περιγραφόταν ουσιαστικά η ανάπτυξη συσκευών σε επίπεδο νανοκλίμακας. Πριν από αυτό, όμως, ο Eric Dexler καθιέρωσε κάποιες από τις βασικές αρχές του μοριακού σχεδιασμού και της νανομηχανικής. 16 Είδη νανοσωματιδίων Ένας αριθμός διαφορετικών υλικών έχει χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία νανοσωματιδίων, με ιδιαίτερες ιδιότητες και εφαρμογές, που δεν περιορίζονται στην ιατρική. Τα κυριότερα είδη νανοσωματιδίων σήμερα περιλαμβάνουν τα παρακάτω: 17,18 Νανοσωλήνες άνθρακα: ειδικές δομές άνθρακα με διάμετρο νανοκλίμακας και πολύ μεγάλο μήκος. Οι ιδιότητές τους αφορούν τη δύναμη και στερεότητα, την ηλεκτρική και θερμική αγωγιμότητα. Μαγνητικά νανοσωματίδια: με ειδικές μαγνητικές ιδιότητες και εφαρμογές στη διανομή φαρμάκων, την υπερθερμία, την αποθήκευση δεδομένων και τη χημεία. Κβαντικές τελείες ή κηλίδες (Quantum dots): ημιαγωγοί με ειδικές οπτικές ιδιότητες. Δενδριμερή: κλωνοποιημένα πολυμερή μακρομόρια με πολλούς κλάδους που εκκινούν από ένα κέντρο, και σχηματίζουν σχεδόν τέλειες τρισδιάστατες γεωμετρικές δομές. Λιποσώματα: μικροσκοπικές φυσαλίδες όπου ένα υδατικό περιεχόμενο περικλείεται σε μία διπλή μεμβράνη λιπιδίων. Πολυμερή: μακρές αλυσίδες πολύπλοκων δομών. Άλλα νανοσωματίδια. Στην εικόνα 3 παρουσιάζονται ενδεικτικά διάφοροι τύποι νανοσωματιδίων.

4 Σταματία Βλάχου μία περιοχή-στόχο, χρησιμοποιώντας ανιχνευτές που εκπέμπουν οπτικά φωτόνια. Τομογραφία εκπομπής φωτονίων (SPECT): βασίζεται στην ανίχνευση γάμμα φωτονίων, που εκπέμπονται από ραδιοανιχνευτές, που συγκεντρώνονται σε περιοχές στόχους. Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET): στηρίζεται στην ίδια αρχή, αλλά χρησιμοποιεί ανιχνευτές που εκπέμπουν ποζιτρόνια αντί για φωτόνια. Εικ. 3. Σχηματική παράσταση διαφόρων τύπων νανοσωματιδίων Εργαστηριακές μέθοδοι χαρακτηρισμού Ο σχηματισμός των νανοσωματιδίων ακολουθείται πάντα από το χαρακτηρισμό τους, δηλαδή τον προσδιορισμό παραμέτρων όπως το σχήμα, το μέγεθος, η κατανομή, ο σχηματισμός συσσωματωμάτων, κα. Αυτό απαιτεί, λόγω του εξαιρετικά μικρού μεγέθους τους, ειδικές τεχνολογίες. Οι μέθοδοι χαρακτηρισμού in vitro προϋποθέτουν την οπτική πρόσβαση στη νανοκλίμακα. Αυτό επετεύχθη με τα σύγχρονα μικροσκόπια, η ανακάλυψη και χρήση των οποίων έδωσε τεράστια ώθηση στη νανοτεχνολογία τις δύο τελευταίες δεκαετίες. 19 Εδώ περιλαμβάνονται τα κατωτέρω: Μικροσκόπιο σάρωσης ηλεκτρονίων (ανιχνευτές σάρωσης): χρησιμοποιεί μία εστιασμένη δέσμη ηλεκτρονίων υψηλής ενέργειας για να δημιουργήσει ποικιλία σημάτων στην επιφάνεια συμπαγών δειγμάτων. Έχει ανάλυση νανόμετρα. 20 Μικροσκόπιο μετάδοσης ηλεκτρονίων: χρησιμοποιεί ηλεκτρόνια ως φωτεινή πηγή και το πολύ χαμηλό μήκος κύματός τους καθιστά δυνατή την επίτευξη ανάλυσης στο επίπεδο των άνγκστρομ. 21 Μικροσκόπιο ατομικής ισχύος: παράγει εικόνες στο επίπεδο της ατομικής ανάλυσης, μετρώντας το περίγραμμα του δείγματος. 22 X-RAY περίθλαση: βασίζεται στη διπλή φύση κύματος/σωματιδίου των ακτίνων Χ, για να παράξει πληροφορίες για τη δομή κρυσταλλικών υλικών. Δυναμική σκέδαση φωτός: μετρά το μέγεθος των σωματιδίων. 23 Το επόμενο βήμα στον χαρακτηρισμό των νανοϋλικών είναι η αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας, όπου απαιτείται η in vivo απεικόνιση. Εδώ εντάσσονται οι παρακάτω τεχνικές: MRI: βασίζεται στη διαχείριση των μαγνητικών ιδιοτήτων των ατόμων υδρογόνου του νερού εντός ενός στατικού μαγνητικού πεδίου υψηλής ισχύος. Οπτική απεικόνιση: καταγράφει την κατανομή ενός ανιχνευτή σε 151 Τρόπος κατασκευής νανοϋλικών Δύο είναι οι βασικές μέθοδοι παρασκευής των νανοϋλικών, τα οποία αποτελούν διατάξεις της ύλης σε νανοκλίμακα, είτε «από κάτω προς τα πάνω» (Bottom-Up), είτε «από πάνω προς τα κάτω» (Top-Down). Και οι δύο προσεγγίσεις παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στη σύγχρονη βιομηχανία και φυσικά στις διαδικασίες της νανοτεχνολογίας, ενώ εμφανίζουν αμφότερες πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Στην μέθοδο «από κάτω προς τα πάνω» (Bottom- Up approach), οι νανοδομές δημιουργούνται με τη λεγόμενη «αυτοσύναξη» (self-assembly). Η αυτοσύναξη αναφέρεται στην τάση ορισμένων υλικών να οργανώνονται και να αποκτούν συγκεκριμένες διατάξεις, χωρίς εξωτερική επίδραση ή καθοδήγηση. Η διαδικασία αυτή επιτρέπει την αυθόρμητη διάταξη διαφορετικών ατόμων, μορίων ή νανοϋλικών μετά από την ανάμειξη τους, υπό συγκεκριμένες συνθήκες, και τον σχηματισμό σταθερών, καθορισμένων δομών, γεγονός που οφείλεται στις μοναδικές γεωμετρικές και ηλεκτρονικές δομές τους. Από την άλλη μεριά, η «από πάνω προς τα κάτω» μέθοδος (Top-Down approach), αναφέρεται στην παρασκευή των νανοϋλικών με επιθυμητό μέγεθος ή σχήμα, μέσω διαδικασιών και μηχανισμών σμίκρυνσης συμπαγών υλικών, όπως στη λιθογραφία. 24 Πεδία εφαρμογών Η νανοτεχνολογία επηρεάζει και αφορά όλους τους επιστημονικούς τομείς: Μηχανική, βιοτεχνολογία, ιατρική, φυσικές επιστήμες, πληροφορική. Τον 21ο αιώνα η νανοτεχνολογία θεωρείται η τεχνολογία κλειδί της μοριακής και ατομικής μηχανικής, που ενδέχεται να προκαλέσει μεταβολές σε όλες σχεδόν τις όψεις της ανθρώπινης κοινωνίας, πέραν των συμβατικών τεχνολογιών. 25,26 H ραγδαία ανάπτυξη της νανοεπιστήμης και της νανοτεχνολογίας και η ανάγκη για νέα, προηγμένα υλικά και συστήματα με νέες ιδιότητες και συμπεριφορά, οδήγησε στην ταχύτατη παραγωγή και εμπορική διάθεση των νανοϋλικών. Μερικοί από τους τομείς που βρίσκουν εφαρμογές τα νανοϋλικά είναι οι εξής: 26,27 Βιομηχανικές εφαρμογές (τμήματα μηχανημάτων, οχήματα, αεροναυπηγική, χημικοί αισθητήρες, συσκευασία προϊόντων) Ενεργειακές εφαρμογές (καύσιμα, καταλύτες, εναλλακτικές πηγές ενέργειας, μπαταρίες) Κατασκευαστική Μικροηλεκτρονική-οπτοηλεκτρονική (τρανζίστορ, τσιπς, οθόνες απεικόνισης, μνήμες, φωτοβολταϊκά) Τηλεπικοινωνίες Καθημερινά υλικά (ένδυση, ενίσχυση και επίστρωση επιφάνειας διαφόρων υλικών, κοσμετολογία, αθλητικά εξαρτήματα) Τροφή (παραγωγή, αποθήκευση-συντήρηση, ασφάλεια)

5 Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος) Εικ. 4. Σχηματική παράσταση των πεδίων εφαρμογών των νανοϋλικών. Στρατιωτική τεχνολογία Πράσινη νανοτεχνολογία (ηλιακά κύτταρα, αφαίρεση ρύπων αέρα, νερού) Βιοτεχνολογία Ιατρική και φαρμακολογία Το ακόλουθο σχήμα αντικατοπτρίζει χαρακτηριστικά την πληθώρα και ποικιλία των πιθανών και δυνατών εφαρμογών των νανοϋλικών σε όλους τους τομείς της καθημερινότητας και της επιστήμης. (Εικ. 4) Ηθική Η εμφάνιση νέων τεχνολογιών, όπως η νανοτεχνολογία, ακολουθείται από πιθανές μη σκόπιμες και επιθυμητές επιπτώσεις στην ανθρώπινη υγεία και στο περιβάλλον. Η προσέγγιση των θετικών επιπτώσεων αλλά και των πιθανών κινδύνων ονομάζεται αξιολόγηση κινδύνου. 28 Η εξέλιξη της νανοτεχνολογίας θέτει πολλαπλά ηθικά ερωτήματα, σχετικά με την ιατρική και το περιβάλλον, αλλά και άλλους τομείς. 152 Ενδεικτικά, προκύπτουν θέματα σχετικά με τη διαχείριση αποβλήτων, τις στρατηγικές διαχείρισης των αβεβαιοτήτων της νέας τεχνολογίας, την εκπαίδευση των πληθυσμών στα ρίσκα και πλεονεκτήματα αυτής, τις επιπτώσεις στην ατομική ελευθερία, την πρόληψη της δημιουργίας όπλων βασισμένων στη νανοτεχνολογία, την επίπτωση της νανοτεχνολογίας στις υπό ανάπτυξη χώρες, την παράταση ζωής με τεχνητά μέσα νανοτεχνολογίας και τις επιπτώσεις της εφαρμογής συστημάτων της σε ατομικό και κοινωνικό επίπεδο. 29,30 Επιπλέον, αρκετά καθαρά φιλοσοφικά ερωτήματα προκύπτουν από τη νέα τεχνολογία. Ιδιαίτερα οι δυνατότητες που προκύπτουν από τις ιατρικές εφαρμογές (εμφύτευση συσκευών, αντικατάσταση μελών, προγεννητική διάγνωση και παρέμβαση στο γενετικό υλικό, κα) θέτουν θέματα που πρέπει να απαντηθούν, όπως ποιο ορίζεται ως «υγιές» και ποιο ως «πάσχον» άτομο, ποια παρέμβαση θεωρείται «θεραπεία» και ποια «βελτίωση», καθώς και θέματα ιδιωτικότητας και εμπιστευτικότητας σχετικά με την ασφάλιση και τα συστήματα υγείας. 28,31

6 Σταματία Βλάχου Εικ. 5. Τομείς εφαρμογών της νανοτεχνολογίας στην νανοϊατρική. Μέρος Β Εισαγωγή στη Νανοϊατρική Η Νανοϊατρική είναι η εφαρμογή της Νανοτεχνολογίας στην Ιατρική. 32 Επομένως, ως Νανοϊατρική ορίζεται η καταγραφή, η επιδιόρθωση, η κατασκευή και ο έλεγχος ανθρώπινων βιολογικών συστημάτων στο μοριακό επίπεδο, με τη χρήση κατασκευασμένων νανοσυσκευών και νανοδομών. 33,34 Καθώς το μέγεθος των νανοϋλικών είναι παρόμοιο με εκείνο των περισσότερων βιομορίων και δομών, αυτά μπορούν να αποδειχθούν χρήσιμα τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo επίπεδο στη βιοϊατρική έρευνα και τις σχετικές εφαρμογές. Μέχρι σήμερα, έχουν αναπτυχθεί και χρησιμοποιούνται ήδη, διαγνωστικές συσκευές, σκιαγραφικά υλικά, εργαλεία ανάλυσης, εφαρμογές φυσικής αποκατάστασης και οδηγοί διανομής φαρμάκων, ενώ η Νανοϊατρική θεωρείται το ευρύτερο πεδίο ανάπτυξης και εφαρμογής της νανοτεχνολογίας σήμερα. Οι εφαρμογές της νανοτεχνολογίας στην ιατρική διακρίνονται σε in vitro και in vivo. Μπορούν όμως να ταξινομηθούν και σε διαγνωστικές/απεικονιστικές, θεραπευτικές και αναγεννητικές, όπως αδρά απεικονίζεται στο σχήμα. (Εικ. 5) Νανοβιοαισθητήρες (Nanobiosensors): Είναι συσκευές ανάλυσης (βιοαισθητήρες) στη νανοκλίμακα, οι οποίες μετατρέπουν μία βιολογική αντίδραση σε ένα ανιχνεύσιμο σήμα. Αποτελούνται από έναν βιοϋποδοχέα ή βιοδέκτη, έναν μετατροπέα και έναν ανιχνευτή. Ο πρώτος (μικροοργανισμός, ιστός, κύτταρο, οργανίδιο, νουκλεϊκό οξύ, ένζυμο, συστατικό ενζύμου, αντίσωμα) αλληλεπιδρά ή συνδέεται με την αναλυόμενη ουσία και μπορεί να αναγνωρίσει μία βιοχημική μεταβολή, λειτουργία ή συγκέντρωση ενός συγκεκριμένου μορίου βιολογικής σημασίας σε ένα διάλυμα. Ο δεύτερος χρησιμοποιείται για να μετατρέψει το βιοχημικό σήμα σε ένα μετρίσιμο σήμα, με μεγάλη ειδικότητα, ευαισθησία και σταθερότητα. Οι μετατροπείς μπορεί να είναι οπτικοί, ηλεκτρικοί, χημικοί ή ηλεκτροχημικοί. Τέλος, ο ανιχνευτής, μετατρέπει το σήμα και το αναλογοποιεί ώστε να μπορεί να καταγραφεί και μελετηθεί. Οι νανοβιοαισθητήρες μπορεί να είναι μονήρεις ή να συμμετέχουν πολλοί σε μία συσκευή. Εδώ περιλαμβάνονται νανοσύρματα, νανόδεντρα, αισθητήρες γέφυρας, οι βιοαισθητήρες συντονισμού επιφανείας πλασμονίων και άλλα. 38 Νανοδιαγνωστική Η Νανοδιαγνωστική ορίζεται ως η εφαρμογή της νανοτεχνολογίας στη διάγνωση μίας δυσλειτουργίας ή και νόσου στους ανθρώπους, όσο το δυνατόν νωρίτερα, ιδανικά στο επίπεδο ενός και μόνο κυττάρου. 35,36,37 Διακρίνεται σε εφαρμογές in vitro και in vivo. In vitro Νανοδιαγνωστική Στις in vitro εφαρμογές της νανοτεχνολογίας στη Νανοϊατρική εντάσσονται : α) οι πλατφόρμες βιοαισθητήρων από νανοϋλικά και β) τα νανοσωματίδια ως βιομοριακοί δείκτες. Χάρις σε αυτές είναι δυνατή η μαζική ανάλυση δειγμάτων, η αυξημένη ευαισθησία, και η ανάπτυξη καινοφανών αλλά και χαμηλού κόστους τεχνολογιών. 153 Ορισμένες από τις πολυάριθμες εφαρμογές των νανοβιοαισθητήρων, είναι οι ακόλουθες: 39,40 Γενετική παρακολούθηση νοσημάτων με τη χρήση αισθητήρων βασισμένων στο DNA Έλεγχος φαρμάκων για ιογενή νοσήματα με τη χρήση ανοσοαισθητήρων Κυτταρικοί αισθητήρες για έλεγχο φαρμάκων ή/και ανίχνευση δυσλειτουργίας Εξέταση αίματος και ούρων Ανίχνευση βακτηριδιακής λοίμωξης με χρήση μικροβιακών αισθητήρων Εξέταση φαρμάκων για σακχαρώδη διαβήτη με ενζυμικούς αισθητήρες. Τα νανοσύρματα διελαύνονται από ρεύμα και φέρουν στην επιφάνειά τους αντισώματα που αλληλεπιδρούν με το βιολογικό στόχο, μεταβάλλοντας τη ροή του ρεύματος που καταγράφεται.

7 Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος) Βρίσκουν εφαρμογή στην ανίχνευση του ιού HIV στο αίμα, αλλά και σε συστήματα συνεχούς μέτρησης γλυκόζης αίματος με συνοδό έγχυση ινσουλίνης κατ επίκλιση. Οι αισθητήρες γέφυρας συμμετέχουν στη δημιουργία «εργαστηρίου σε ένα κύκλωμα», (lab-on-a-chip) και προβλέπεται πως θα αντικαταστήσουν τις μεθόδους ανίχνευσης με μικροσυστοιχίες, όπως την PCR. Οι βιοαισθητήρες συντονισμού επιφανείας πλασμονίων (surface plasmon resonance) επιτρέπουν τη σύνδεση βιομορίων με συνδέτες πάνω σε λεπτό φιλμ χρυσού, η οποία μεταβάλλει το οπτικό σήμα. Νανοκυκλώματα (Nanobiochips): πρόκειται για συσκευές αποτελούμενες από ενσωματωμένες βιολογικές ή βιολογικά ενεργείς τεχνητές δομές, με διαστάσεις μικρότερες των κυτταρικών οργανιδίων. Παρέχουν ένα άθροισμα θέσεων εξέτασης/μικρο-εργαστηρίων, που επιτρέπουν την ταυτόχρονη διενέργεια πολλαπλών εξετάσεων και βιοχημικών αντιδράσεων, με σκοπό την ανίχνευση μίας μόνο μοριακής υπογραφής. Τα κυκλώματα αυτά αλληλεπιδρούν με κύτταρα ή τα οργανίδιά τους για τη μαζική και ταχεία ανάλυση κλινικών δειγμάτων. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανίχνευση δεικτών διαφόρων νοσημάτων ή ακόμη και γενετικών μεταλλάξεων. 41,42 Επιμέρους εφαρμογές της νανοτεχνολογίας στην διαγνωστική έχουν τα νανορευστά (nanofluidics), που επιτρέπουν την απομόνωση και αναγνώριση μεμονωμένων μορίων σε δείγματα υγρών και σε εξαιρετικά μικρές ποσότητες, καθώς και οι νανοοπές και νανοσωλήνες, για την αναγνώριση ακολουθιών DNA, με εφαρμογές στη ανίχνευση συγγένειας-ταυτοποίησης γενετικού υλικού. 43,44 Τα νανοσωματίδια, τέλος, χρησιμοποιούνται ως βιομοριακοί δείκτες λόγω των μοναδικών φυσικών και χημικών ιδιοτήτων τους (οπτικών, μαγνητικών, καταλυτικών, ηλεκτροχημικών και θερμοδυναμικών), με στόχο να αντικαταστήσουν τις κλασσικές φθορίζουσες χρωστικές. Ήδη έχουν εφαρμογή σε εξετάσεις όπως τα τεστ κυήσεως. 154 In vivo Νανοδιαγνωστική Η in vivo Νανοδιαγνωστική έχει την ίδια αρχή με τη μοριακή απεικόνιση: επιτρέπει την απεικόνιση της κυτταρικής λειτουργίας και την παρακολούθηση των κυτταρικών διεργασιών σε ζώντες οργανισμούς, χωρίς να τους διαταράσσει. Η βασική διαφορά από την παραδοσιακή απεικονιστική είναι η χρήση βιοδεικτών, που αλληλεπιδρούν χημικά με το περιβάλλον τους και ως συνέπεια μεταβάλλουν την εικόνα ακολούθως με τις μοριακές αλλαγές που προκύπτουν στο πεδίο ενδιαφέροντος. 34 Η απεικόνιση ζώντων οργανισμών περιλαμβάνει την υπολογιστική τομογραφία, τη μαγνητική τομογραφία, την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων, την οπτική απεικόνιση, την απεικόνιση με φθορισμό και τη φωτοακουστική απεικόνιση. Η χρήση νανοσωματιδίων κατάλληλης σύνθεσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την ευκρίνεια καθεμίας από αυτές τις εξετάσεις, αλλά και να επιτρέψει το συνδυασμό αυτών, το λεγόμενο multimodality imaging (πολυμορφική απεικόνιση), καθώς ορισμένα εξ αυτών φέρουν στην επιφάνειά τους περισσότερα του ενός μόρια που επιτρέπουν την ενεργοποίησή τους με την εφαρμογή διαφορετικών απεικονιστικών τεχνικών. 45 Στην CT χρησιμοποιούνται κυρίως τα νανοσωματίδια χρυσού. Εμφανίζουν υψηλή απορρόφηση των ακτίνων Χ, έχουν εύκολη σύνθεση, ενεργοποίηση και ανίχνευση, καλή βιοσυμβατότητα, καθώς και χαμηλή τοξικότητα. 46,47 Εχουν χρησιμοποιηθεί σε προκλινικές μελέτες για ανίχνευση καρκίνου και απεικόνιση αθηροσκληρυντικών πλακών. Στην MRI τα παραμαγνητικά σωματίδια οξειδίου του σιδήρου (SPIOs) παρέχουν ισχυρή μεταβολή σήματος, κυρίως σε ακολουθίες Τ2/Τ2*. Αποτελούνται από έναν πυρήνα μαγνητίτη ή μαγεμίτη και ένα υλικό επικάλυψης επιφάνειας, που βελτιώνει τη βιοσυμβατότητα και σταθερότητα του σωματιδίου, όπως πολυμερή, βιομόρια, σιλικόνη. Είναι βιοδιασπώμενα, συνδέονται με πολλαπλές λειτουργικές συνδετικές μονάδες και συνδέτες, ανιχνεύονται εύκολα με το φως και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο και οι ιδιότητές τους μεταβάλλονται με το μέγεθος. Χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική πράξη, κυρίως στη μαγνητική αγγειογραφία και στην απεικόνιση του ήπατος και λεμφαδενικών μεταστάσεων, αλλά και στην καρδιολογία. Τέλος, έχουν ασφαλές προφίλ τοξικότητας. 48 Στους υπερήχους χρησιμοποιούνται τα νανοσωματίδια perfuorocarbon. Οι κβαντικές κηλίδες μπορούν να έχουν χρήση στην απεικόνιση με φθορισμό και να συνδυασθούν με άλλες μεθόδους όπως η μαγνητική, αν συνδεθούν με συνδέτες. Στην in vivo Νανοδιαγνωστική, εκτός των ανωτέρω, έχουν προστεθεί και οι εμφυτευόμενες συσκευές: εδώ περιλαμβάνονται τα μικροηλεκτρομηχανικά συστήματα (MEMS) και τα νανοηλεκτρομηχανικά συστήματα (NEMS), όπως το χάπι απεικόνισης, ενδοσκοπικά συστήματα κα. Οι συσκευές αυτές διαθέτουν αυτονομία ισχύος, ικανότητα αυτοδιάγνωσης, εξ αποστάσεως έλεγχο και εξωτερική μετάδοση πληροφοριών και δεδομένων. 49 Οι εφαρμογές τους περιλαμβάνουν: μέτρηση μεταβολής πίεσης κατά μήκος καρδιακών βαλβίδων, διάγνωση και παρακολούθηση καρδιακής ανεπάρκειας, μέτρηση καρδιακής παροχής, παρακολούθηση ενδοκράνιας πίεσης σε υδροκεφαλία, παρακολούθηση γλαυκώματος, διαγνωστική πεπτικού συστήματος και ΓΟΠ, διάγνωση ουρολογικών παθήσεων, μέτρηση του ρυθμού έγχυσης φαρμάκων. 50 Στην Εικόνα 6 παρουσιάζεται με θεαματικό τρόπο η αύξηση στην διαγνωστική ευκρίνεια που παρέχει η χρήση των νανοσωματιδίων σε διαφορετικές απεικονιστικές μεθόδους. Εικ. 6. Απεικόνιση όγκου εγκεφάλου σε ποντίκι με φθορισμό και MRI, με και χωρίς τη χρήση νανοσωματιδίων

8 Σταματία Βλάχου Νανοθεραπευτική Η νανοθεραπευτική αφορά στην εφαρμογή της νανοτεχνολογίας στους τομείς της χορήγησης φαρμάκων και της θεραπείας και έχει μεγάλη επίπτωση στη δημόσια υγεία. Χάρις σε αυτή, έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη η στοχευμένη (ή στοχοθετημένη) χορήγηση φαρμάκων, ενώ επιτυγχάνεται η βελτίωση της διαλυτότητάς των φαρμάκων, η παράταση του χρόνου ημίσειας ζωής τους, η βελτίωση του θεραπευτικού δείκτη και η μείωση της ανοσοδιέγερσης, με αποτέλεσμα επαναστατικές αλλαγές στη θεραπεία πολλών παθήσεων. 51 Τα νανοσωματίδια χρησιμοποιούνται ήδη στη θεραπευτική διαφόρων νόσων και κυρίως του καρκίνου, ως φορείς φαρμάκων. Η σύνθεσή τους, με το μικρό μέγεθος και τα ειδικά χαρακτηριστικά, έχει ως αποτέλεσμα τον αυξημένο χρόνο παραμονής τους στην κυκλοφορία. Το γεγονός αυτό τους προσδίδει ορισμένα βασικά πλεονεκτήματα, όπως: 52 Την προστασία των φαρμάκων από πρόωρη αποδόμηση στον οργανισμό Την αύξηση της πρόσληψης-απορρόφησης από τα καρκινικά κύτταρα ειδικά Την μείωση της απαιτούμενης δόσης φαρμάκου Τον καλύτερο έλεγχο του χρόνου και της κατανομής στους ιστούς (βιοδιαθεσιμότητα) Την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Την ελαχιστοποίηση της εμφάνισης αντοχής Τα κυριότερα είδη νανοσωματιδίων που χρησιμοποιούνται στον τομέα αυτό είναι τα λιποσώματα, τα πολυμερή, οι νανοκρύσταλλοι και τα μικκύλια. Ο τύπος του νανοσωματιδίου επιδρά στη βιοδιαθεσιμότητα και κατανομή του φαρμάκου, στο είδος του χορηγούμενου φαρμάκου και στη φαρμακοκινητική της χορήγησης. Για ένα συγκεκριμένο φορέα, πολλοί παράγοντες καθορίζουν τη σταθερότητα και την τύχη του κατά την αποθήκευση και μετά τη χορήγηση, όπως το μέγεθος, η σκληρότητα, το φορτίο, η διαλυτότητα και οι επιφανειακές μεταβολές. 53,54 Η πρόσβαση στους ιστούς στόχους μπορεί να είναι παθητική ή ενεργητική. Η πρώτη βασίζεται στο φαινόμενο αυξημένης διαπερατότητας και κατακράτησης, που οφείλεται στην παθολογική αγγειογένεση που εμφανίζουν οι καρκινικοί ιστοί. Η δεύτερη επιτυγχάνεται με τη σύνδεση σε υποδοχείς των καρκινικών κυττάρων, μέσω συνδετών ή άλλων ειδικών παραγόντων για το κύτταρο στόχο που φέρουν τα νανοσωματίδια στην επιφάνειά τους. Η διαδικασία αυτή της προσθήκης στα νανοσωματίδια ονομάζεται ενεργοποίηση. 54,55 Στην Εικόνα 7 περιγράφεται σχηματικά ο μηχανισμός ενεργητικής στόχευσης με νανοσωματίδια. 155 Εικ. 7. Σχηματική παράσταση ενεργητικής στόχευσης με νανοσωματίδια Εικ. 8. Σχηματική απεικόνιση θεραγνωστικού νανοσωματιδίου Νάνο-ΘΕΡΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Πρόκειται για ένα καινούργιο πεδίο της νανοϊατρικής, που προκύπτει από το συνδυασμό θεραπευτικής και διαγνωστικής. Αφορά στην ανάπτυξη μοριακών διαγνωστικών εξετάσεων και στοχευμένης θεραπείας με συνεργατικό τρόπο, και συνέπεια την εξατομίκευση της θεραπείας, και την προσαρμογή της στις ατομικές ανάγκες της συγκεκριμένης νόσου και του γενετικού προφίλ του ασθενούς. Η ανάπτυξη αυτού του τομέα βασίστηκε στη δυνατότητα προσθήκης σε ορισμένα νανοσωματίδια περισσοτέρων του ενός συνδετών, με διαφορετικές λειτουργίες, με αποτέλεσμα αυτά να αποκτούν τη δυνατότητα να μεταφέρουν φάρμακα, να μπορούν να συνδεθούν επιλεκτικά με συγκεκριμένα κύτταρα που φέρουν τους αντίστοιχους υποδοχείς, αλλά και να λειτουργήσουν ως σκιαγραφικά για πολλαπλές απεικονιστικές μεθόδους, όπως φαίνεται στην εικόνα 8. Ο συνδυασμός της in vitro νανοδιαγνωστικής με την in vivo νανοαπεικόνιση και τη νανοθεραπευτική χορήγηση φαρμάκων ανοίγει νέους ορίζοντες και δυνατότητες για στοχευμένη και ταυτόχρονη ανίχνευση και θεραπεία ή καταστροφή του όγκου. 56 Αναγεννητική ιατρική Ο τομέας αυτός προσπαθεί να δημιουργήσει νέες θεραπείες για ασθενείς με σοβαρά τραύματα ή χρόνιες παθήσεις, όπου ο ίδιος ο οργανισμός δεν επαρκεί για την αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας των ιστών. Με την έννοια αυτή, η αναγεννητική ιατρική εισάγει νέες μεθόδους και στρατηγικές για αντικατάσταση ή αναγέννηση κυττάρων, ιστών ή οργάνων, ώστε να αποκατασταθεί η φυσιολογική λειτουργία αυτών. 57,58 Εδώ εντάσσονται οι κυτταρικές θεραπείες, τα βιοϋλικά και τα ικριώματα (βάσεις) για κύτταρα. Σε όλες τις περιπτώσεις χρησιμοποιούνται για μεταμόσχευση

9 Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος) αυτόλογα ή ετερόλογα ώριμα λειτουργικά κύτταρα (ως αντικατάσταση κυττάρων), τροποποιημένα ανθρώπινα κύτταρα (γενετικές θεραπείες) και βλαστοκύτταρα. Οι κυτταρικές θεραπείες έχουν δύο αδρούς τύπους χρήσης: - τη δομική επιδιόρθωση ή αντικατάσταση (πχ ινοβλάστες για αντικατάσταση δέρματος ή χονδροκύτταρα για επιδιόρθωση χόνδρων), και - την επιδιόρθωση μίας δυσλειτουργίας μεταβολικού τύπου ή φυσιολογίας. Διακρίνουμε τα αυτόλογα και τα ετερόλογα κύτταρα, ανάλογα αν ο δότης είναι ο ίδιος ο ασθενής ή άλλο άτομο. Αν και τα πρώτα έχουν το πλεονέκτημα της αποφυγής του κινδύνου της ανοσολογικής αντίδρασης και απόρριψης, υπάρχουν πολλοί περιορισμοί σχετικοί με τη διαθεσιμότητα τους, την ηλικία του ασθενούς και την κατάσταση των ιστών. Για το λόγο αυτό, τα αλλογενή κυτταρικά παράγωγα φαίνεται να αποτελούν μία πιο φιλική λύση. Αυτά βασίζονται κυρίως στη χρήση βλαστοκυττάρων. 59 Ένα βλαστοκύτταρο είναι ένα μη εξειδικευμένο κύτταρο, που μπορεί να πολλαπλασιαστεί και να γεννήσει διαφοροποιημένα κύτταρα. Μπορεί να δώσει γένεση σε ένα τουλάχιστον θυγατρικό κύτταρο που διατηρεί την ταυτότητα του μητρικού κυττάρου, αλλά και σε πρόδρομα κύτταρα, που τυπικά διαφοροποιούνται σε εξειδικευμένες κυτταρικές σειρές. Τα βλαστοκύτταρα διακρίνονται, αναλόγως της προελεύσεώς τους, σε εμβρυονικά (από τη βλαστοκύστη), εμβρυϊκά (από έμβρυο ή πλακούντα), και ενηλίκων. Από αυτά, τα εμβρυϊκά μοιάζει να αποτελούν τη βέλτιστη επιλογή στην αναγεννητική ιατρική, καθώς είναι εύκολα διαθέσιμα, εμφανίζουν υψηλούς ρυθμούς πολλαπλασιασμού, δεν δημιουργούν τερατώματα, και δεν εμπίπτουν στους ηθικούς περιορισμούς που αφορούν τα εμβρυονικά κύτταρα. Η μηχανική των ιστών επιτρέπει τη μεταμόσχευση κυττάρων, με σκοπό την επιδιόρθωση κατεστραμμένων ιστών ή οργάνων, χωρίς ανοσολογική απάντηση. Τα κύτταρα τοποθετούνται σε τρισδιάστατα ικριώματα βιοϋλικών, τα οποία προσφέρουν φυσική στήριξη, όπου πολλαπλασιάζονται ελεγχόμενα, υπό συνθήκες που ομοιάζουν εκείνων του οργανισμού. Τα ικριώματα βιοϋλικών πρέπει, επομένως, να διαθέτουν μηχανική ισχύ για κυτταρική ανάπτυξη και εξέλιξη, να υποστηρίζουν την κυτταρική προσκόλληση και να απελευθερώνουν φάρμακα ή κυτοκίνες ως παράγοντες ανάπτυξης. Η επιλογή του υλικού θα πρέπει να βασίζεται στην αποσκοπούμενη χρήση αυτού. 60 Οι νανοϊνες (ίνες δηλαδή με διάμετρο της τάξης των 100nm ή λιγότερο), ομοιάζουν πολύ με μακρομοριακές ουσίες του οργανισμού, όπως το κολλαγόνο, η ζελατίνη, το υαλουρονικό οξύ, η χιτίνη, η ελαστίνη, και άλλες. Είναι πλέον δυνατή η σύνθεση τέτοιων πολυμερών, για θεραπευτικούς σκοπούς, με κυριότερο εκπρόσωπο το πολύ-λακτικό-γλυκολικό οξύ. Πρόκειται για υλικό βιοσυμβατό και βιοαποδομούμενο. Παράγεται με διάφορες τεχνικές και έχει εφαρμογή στην αποκατάσταση του δέρματος, αγγειακών ιστών, οστού, τενόντων και χόνδρων. 61 Η αναγεννητική ιατρική βρίσκει σήμερα εφαρμογή στην αντιμετώπιση των εκτεταμένων εγκαυμάτων, στην καρδιακή ανεπάρκεια (αναγέννηση καρδιακών κυττάρων), σε τραύματα σπονδυλικής στήλης και εγκεφάλου, στην οστεοπόρωση, στο 156 σακχαρώδη διαβήτη, και σε νευρολογικές παθήσεις (νόσος Parkinson, Alzheimer). 57 Επιμέρους Εφαρμογές στην ιατρική Νάνο-ογκολογία Η νανοογκολογία είναι η εφαρμογή της νανοβιοτεχνολογίας στον καρκίνο και αποτελεί σήμερα τον σημαντικότερο τομέα της νανοϊατρικής. 62,63 Τα νανοσωματίδια που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία πρέπει να διαθέτουν έναν συνδυασμό συγκεκριμένων χαρακτηριστικών, κυρίως σε σχέση με το υδροδυναμικό μέγεθος και την επικάλυψη επιφανείας. Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα είναι τα λιποσώματα, τα πολυμερή, τα μικκύλια, τα νανοκελύφη χρυσού και τα οξείδια σιδήρου. 45 Η συμβολή της νανοτεχνολογίας αφορά τόσο στη διάγνωση των κακοηθειών όσο και στη θεραπεία. Πιο ειδικά: Νανοϋλικά χρησιμοποιούνται σε όλες σχεδόν τις απεικονιστικές τεχνικές, και έχουν οδηγήσει σε ευρεία επέκταση των ορίων μοριακής διαγνωστικής με τη χρήση των σωματιδίων χρυσού και τις κβαντικές κηλίδες. Η χρήση των νανοβιοαισθητήρων οδήγησε σε ανακάλυψη νέων βιολογικών καρκινικών δεικτών και στην έγκαιρη ανίχνευσή τους. Η ανίχνευση κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων με φωτοακουστικές μεθόδους και μαγνητικά σωματίδια συνέβαλε στην πρωιμότερη διάγνωση των μεταστάσεων. Η ενεργοποίηση των σκιαγραφικών παραγόντων με ημίσεα στόχευσης είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση στην καταγραφόμενη ένταση σήματος και, τελικώς, μεγαλύτερη διαγνωστική ευαισθησία Η συμβολή της νανοτεχνολογίας στη θεραπεία του καρκίνου αφορά στη χρήση των νανοσωματιδίων ως στοχευμένων φορέων φαρμάκων, και στη φωτοδυναμική θεραπεία. Χρησιμοποιούνται για να ενθυλακώνουν ή να προσλαμβάνουν και μεταφέρουν φάρμακα και να τα αποδίδουν στα κύτταρα στόχους. Αναλυτικότερα η συμβολή εντοπίζεται: 63 Στη στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων με αύξηση της αποτελεσματικότητας αυτών και μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών, λόγω μείωσης της χορηγούμενης δόσης Στην επιλεκτική θεραπευτική συγκέντρωση στα καρκινικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την προστασία των πέριξ ιστών από την τοξικότητα Στην υποβοήθηση της δράσης της υπερθερμίας στην μη επεμβατική αντιμετώπιση ανεγχείρητων κακοήθων όγκων Στην οπτική απεικόνιση και σκιαγράφηση όγκων με αύξηση της διαγνωστικής ικανότητας της μαγνητικής τομογραφίας και ταυτόχρονη χορήγηση θεραπευτικών αντικαρκινικών παραγόντων, καθώς ένα μόνο νανοσωματίδιο μπορεί να συνδεθεί με μεγάλο αριθμό συνδετών στόχευσης, που αυξάνουν τη συγγένεια με το βιολογικό στόχο, μέσω ενός φαινομένου που καλείται «πολυσθενικότητα». Στην ανάπτυξη ενός καινούργιου πεδίου, αυτού της «θεραγνωστικής» (από τη σύνθεση των λέξεων θεραπευτική και διαγνωστική). Με άλλα λόγια, το ίδιο νανοϋλικό μπορεί να επιτελέσει ταυτοχρόνως και τους δύο ρόλους. 56 Στην εξατομίκευση της θεραπείας 62

10 Σταματία Βλάχου Νανονευρολογία Η νανοτεχνολογία μας παρέχει πλήθος νέων μεθόδων διερεύνησης της εγκεφαλικής λειτουργίας, καθιστώντας δυνατή την ταυτόχρονη μέτρηση και διαχείριση της λειτουργίας χιλιάδων-αν όχι εκατομμυρίων- νευρώνων. Η συμβολή της νανοτεχνολογίας στη νευρολογία συνίσταται: 64 Στην πρώιμη διάγνωση όγκων, απονευρωτικών και εκφυλιστικών παθήσεων, χάρις στη χρήση στοχευμένων νανοσωματιδίων στις απεικονιστικές μεθόδους Στην in vivo μελέτη της νευρικής λειτουργίας με χρήση σωματιδίων χρυσού. Στην στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων στον εγκέφαλο και στο ΚΝΣ με φορείς μεταφοράς φαρμάκων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, όπως συνδεδεμένα λιποσώματα με πολύαιθυλενο-γλυκολικό οξύ, βιοδιασπώμενα πολυμερή και νανοσωματίδια από συμπαγή λιπίδια και δενδριμερή. 65 Στην in vivo θεραπεία τραυμάτων της σπονδυλικής στήλης, με χρήση αμφίφιλων πεπτιδίων. 66 Τέλος, έχει διαπιστωθεί πως κάποια νανοσωματίδια έχουν νευροπροφυλακτική δράση. Νανοοφθαλμολογία Νανομεταφορείς όπως πολυμερή, λιποσώματα και δενδριμερή έχουν δοκιμασθεί στη χορήγηση φαρμάκων στον πρόσθιο και οπίσθιο θάλαμο του οφθαλμού και φαίνεται πως αυξάνουν την ενδοφθάλμια πρόσληψη της χορηγούμενης ουσίας. Αυτό οφείλεται στην ικανότητά τους να παρακάμπτουν τους φραγμούς διάχυσης, με αποτέλεσμα να βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα, μειώνοντας την απαιτούμενη δόση και την τοξικότητα. 67 Η ανάπτυξη και βελτιστοποίηση των συστημάτων χορήγησης για ενδοφθάλμια χρήση βασίζεται στη χρήση του υαλώδους ως βιολογικού ρεζερβουάρ, όπου τοποθετούνται οι νανοφορείς και αποδεσμεύονται τα συνδεδεμένα φάρμακα προς τους ιστούςστόχους με ελεγχόμενο τρόπο. 68 Επίσης, φαίνεται πως τα νανοϋλικά μπορούν να συμβάλλουν στη διάγνωση και θεραπεία του γλαυκώματος. Ειδικοί φακοί επαφής φαίνεται πως μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την συνεχόμενη καταγραφή της ενδοφθάλμιας πίεσης. Στην αντιμετώπιση της εκφύλισης της ωχράς, η ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκου από το υαλοειδές φαίνεται πως μπορεί να αντικαταστήσει τις ενδοφθάλμιες ενέσεις. Τέλος, μελετώνται και εμφυτεύσιμες ενδοφθάλμιες συσκευές για μακροχρόνια χορήγηση φαρμάκων. 67, Νανοκαρδιολογία Μία μείζονα εφαρμογή της νανοτεχνολογίας είναι η στοχευμένη απεικόνιση και θεραπεία της αρτηριοσκλήρωσης, της επαναστένωσης και άλλων καρδιαγγειακών παθήσεων. 69 Χάρις στα νανοϋλικά καθίσταται δυνατή η ταυτόχρονη απεικόνιση με πολλαπλές τεχνικές, που παρέχει ακριβέστερες ανατομικές και λειτουργικές πληροφορίες για τη νόσο. Επιπλέον, η αντιμετώπιση της αρτηριοσκλήρυνσης και της επαναστένωσης επιτυγχάνεται με διάφορους νανοφορείς φαρμάκων ή νανοσυσκευές, όπως μηχανικά στεντς με συστατικά νανοκλίμακας. 70 Συνδυάζοντας ένα απεικονιστικό νανοσωματίδιο με ένα φορέα φαρμάκου, ενεργοποιημένο με στοχευμένο συνθετικό, επιτυγχάνεται η ταυτόχρονη απεικόνιση της θέσης της νόσου, ο χωρικός έλεγχος της χορήγησης και η καταγραφή του αποτελέσματος της θεραπείας. 71 Η εφαρμογή της νανοτεχνολογίας για την ανίχνευση καρδιαγγειακών νόσων θα μπορούσε να οδηγήσει στην πρόληψη πολλών μοιραίων καρδιολογικών και αγγειακών καταστάσεων. Νανοχειρουργική Ιδιαίτερα στη χειρουργική, υπάρχει μία πληθώρα δυνατοτήτων και εφαρμογών που βασίζονται στη νανοτεχνολογία. Οι επιμέρους τομείς όπου έχουν εισαχθεί νέες προοπτικές και καινοτομίες είναι η καθοδηγούμενη χειρουργική μέσω νανοαπεικόνισης, η καθοδηγούμενη χειρουργική μέσω νανοσωματιδίων, με χρήση της υπερθερμίας και της φωτοδυναμικής θεραπείας, η ενδοκυττάρια χειρουργική, με ή χωρίς χρήση Laser, καθώς και οι παρεμβάσειςβελτιώσεις στα χειρουργικά εργαλεία. Καθοδηγούμενη Χειρουργική μέσω νανοαπεικόνισης Εδώ, οι νέες απεικονιστικές μέθοδοι, επιτρέπουν τη στοχευμένη χειρουργική παρέμβαση και βρίσκουν εφαρμογή στην αφαίρεση του λεμφαδένα-φρουρού σε κακοήθειες, καθώς και στην διεγχειρητική αναγνώριση των ορίων των κακοηθειών ή της υπολειμματικής νόσου μετά από θεραπεία. Ο εγγύς-υπέρυθρος φθορισμός είναι οπτική απεικονιστική μέθοδος που βασίζεται στην ένεση ενός εξωγενούς καθετήρα, ο οποίος εκπέμπει φως όταν διεγερθεί με το κατάλληλο μήκος κύματος. Η μέθοδος αυτή έχει in vitro και επιπολής in vivo εφαρμογές, σε μακροσκοπικό και μικροσκοπικό επίπεδο και υψηλή ευαισθησία. 72 Η βιοψία του λεμφαδένα-φρουρού αποτελεί σημαντικό διαγνωστικό βήμα στη χειρουργική ογκολογία. Η ανίχνευση αυτού γίνεται σήμερα με έγχυση μπλε χρωστικής, ραδιενεργό κολλοειδές ή λεμφοσπινθηρογραφία. Ο φθορισμός έχει μελετηθεί ως μέθοδος διεγχειρητικής ανίχνευσης του λεμφαδένα-φρουρού, και έχει διαπιστωθεί πως αυξάνει την ευαισθησία και την ειδικότητα και λύνει προβλήματα, όπως τις απρόβλεπτες οδούς λεμφικής παροχέτευσης με μεταστάσεις παράκαμψης, συνήθεις στους καρκίνους. 73 Στην καταγραφή και απεικόνιση του λεμφαδένα φρουρού, φαίνεται από τις μελέτες πως θα έχουν ακόμη θέση οι κβαντικές τελείες, τα λιποσώματα, οι παραμαγνητικοί παράγοντες και οι νανοφυσσαλίδες, καθώς έχουν δοκιμασθεί με επιτυχία σε πειραματικά μοντέλα και πιθανώς έχουν περιορισμένη τοξικότητα. 74 Ο φθορισμός με εγγύς υπέρυθρες ακτίνες συμβάλλει επίσης στην ανίχνευση των θετικών ορίων των κακοήθων όγκων καθώς και της υπολειμματικής νόσου μετά θεραπεία. Πρόκειται για εξαιρετικής σημασίας βοήθεια, καθώς η παρουσία θετικών ορίων μετά χειρουργική εκτομή αλλάζει το στάδιο της νόσου και την πρόγνωση του ασθενούς και απαιτεί συμπληρωματική θεραπεία. Η χρήση συστημάτων απεικόνισης φθορισμού σε συνδυασμό με φθορίζουσες πρωτεΐνες, που συνδέονται στην α3-ιντεγκρίνη, έχουν ήδη δοκιμασθεί για την ανίχνευση θετικών ορίων καρκινικών όγκων σε πειραματικά μοντέλα. Ομοίως έχουν δοκιμασθεί και νανοσωματίδια συνδεδεμένα με συνδέτες που αναγνωρίζουν μόρια που εκφράζονται από τα καρκινικά κύτταρα. Τέλος, νανοσωματί-

11 Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος) δια από οξείδιο του πυριτίου έχει διαπιστωθεί πως μπορούν να συμβάλλουν στην ανίχνευση μικρομεταστάσεων, μη ορατών με τις συνήθεις απεικονιστικές μεθόδους και αποτελούν ένα πολλά υποσχόμενο πεδίο έρευνας. 75,76 Καθοδηγούμενη Χειρουργική μέσω νανοσωματιδίων. Υπερθερμία Η υπερθερμία έχει χρησιμοποιηθεί στην ιατρική στη θεραπεία των κακοήθων όγκων από την εποχή του Ιπποκράτη. Η βιολογική της βάση συνίσταται στο γεγονός ότι τα κύτταρα αν θερμανθούν μεταξύ βαθμών εμφανίζουν σημεία απόπτωσης, ενώ, πάνω από τους 50 βαθμούς, υπάρχει νέκρωση, μέσω της ενεργοποίησης της κασπάσης-8 και Έχει αποδειχθεί πως τόσο η χημειοθεραπεία όσο και η ακτινοθεραπεία των όγκων είναι πιο αποτελεσματικές με τη χρήση υπερθερμίας ως πρόσθετο θεραπείας. 78 Αλλά και η εφαρμογή της εκτομής μέσω ραδιοσυχνοτήτων προκαλεί υπερθερμία, με αύξηση της θερμοκρασίας άνω των 60 βαθμών, αποτελώντας μία άλλη μορφή χειρουργικής με υπερθερμία, που εφαρμόζεται κυρίως σε μη χειρουργήσιμους ηπατικούς όγκους, χωρίς θεαματικά ωστόσο αποτελέσματα. 78,79 Η μαγνητική υπερθερμία, τέλος, επιτυγχάνεται με την έκθεση του καρκινικού ιστού σε ένα εναλλασσόμενο μαγνητικό πεδίο, ενώ έχει προηγηθεί η χορήγηση μαγνητικών σωματιδίων, που προσλαμβάνονται από τα καρκινικά κύτταρα. Η θέρμανσή τους από το πεδίο προκαλεί τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Τα κυρίως χρησιμοποιούμενα νανοσωματίδια αποτελούνται από οξείδια του σιδήρου, κάποια εκ των οποίων διαθέτουν και ιδιότητες σκιαγραφικών, συνδυάζοντας διαγνωστικό και θεραπευτικό προφίλ. Επίσης τα σωματίδια χρυσού, όταν ακτινοβοληθούν, προκαλούν μετατροπή του φωτός σε θερμότητα, με αποτέλεσμα να μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη φωτοθερμική εκτομή, όπως και τα νανοκελύφη χρυσού-πυριτίου και οι νανοσωλήνες άνθρακα. 79,80 Φωτοδυναμική θεραπεία Η φωτοδυναμική θεραπεία χρησιμοποιεί το συνδυασμό ενός φωτοευαισθητοποιού φαρμάκου και φωτός παρουσία οξυγόνου, για να προκαλέσει εκλεκτική βλάβη στον καρκινικό ιστό-στόχο. Το μονήρες οξυγόνο θεωρείται ο κύριος μεσολαβητής στην κυτταροτοξικότητα της φωτοδυναμικής θεραπείας, που προκαλεί οξείδωση και εκφύλιση των κυτταρικών συστατικών και, τελικώς, κυτταρική απόπτωση. Τα μειονεκτήματα των φωτοευαισθητοποιών ουσιών που χρησιμοποιούνται είναι ο παρατεταμένος χρόνος φωτοευαισθησίας τους ιστούς, η χημική μη καθαρότητα και η ασθενής απορρόφηση σε θεραπευτικά μήκη κύματος. 81 Οι κβαντικές τελείες σε πειραματικά μοντέλα φαίνεται πως έχουν πλεονεκτήματα, στη σύνθεση τους, την τοξικότητα, τη φωτοσταθερότητα, την ισχυρή απορρόφηση και την εύκολη διαχείριση της επιφάνειάς τους, ώστε να γίνουν υδροδιαλυτά, βιοσυμβατά και στοχευμένα. 81, Νανοχειρουργικά εργαλεία Η κλασσική «ανοικτή» χειρουργική συνοδεύεται από μεγάλους χρόνους αποθεραπείας και ουλές. Επίσης, μπορεί να συνοδεύεται από φλεγμονή του χειρουργικού πεδίου και μετεγχειρητικά. Η Νανοχειρουργική φαίνεται πως μπορεί να προσφέρει κάποιες λύσεις σε αυτούς τους περιορισμούς. Σχετικά πεδία έρευνας και εφαρμογών είναι τα ακόλουθα: 83 Καταστροφή καρκινικών κυττάρων με νανοώσεις. Οι νανοώσεις προκαλούν απόπτωση των κυττάρων και μπορεί ενίοτε να αντικαταστήσουν τη χειρουργική αφαίρεση των όγκων. Αυτό συμβαίνει μέσω του μηχανισμού ενεργοποίησης της κασπάσης, μιας ομάδας πρωτεϊνικών ενζύμων που συμμετέχουν στην απόπτωση, τη νέκρωση και τη φλεγμονή. Έχουμε έτσι μία τοπική, μη θερμική και μη φαρμακευτική θεραπεία για καρκίνο, μέσω της έκθεσης σε ηλεκτρικό πεδίο νανοώσεων. 83,84 Νανοεπιστρώσεις χειρουργικών εργαλείων. Ο ψεκασμός θερμικής εκτόνωσης (Detonation gun thermal spray) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καλύψει αποτελεσματικά νανοκρυσταλλικά και νανοάμορφα υλικά πάνω σε χειρουργικά εργαλεία από ατσάλι. Διαπιστώθηκε πως προκαλεί τριπλάσια αύξηση στη σκληρότητα των εργαλείων και μεγαλύτερη αντίσταση στη διάβρωση. 84,85 Επιθέματα και επίδεσμοι βασιζόμενοι σε νανοϊνες, προάγουν την επούλωση των ιστών, μέσω της παραγωγής οξειδίου του αζώτου, που μειώνει τη φλεγμονώδη αντίδραση και είναι μικροβιοκτόνο. Επικάλυψη των χειρουργικών εργαλείων με νανοϋλικά που επιτρέπουν την προσθήκη αντιβιοτικών, τα οποία απελευθερώνονται κατά τη χρήση τους, αυξάνοντας την αντισηψία του χειρουργικού πεδίου. Ο μεταλλικός άργυρος, επίσης σε νανομορφή, φαίνεται πως διαθέτει αντισηπτικές ιδιότητες και έχει προστεθεί σε υλικά φροντίδας τραυμάτων, σε εμφυτεύματα, σε ιατρικές συσκευές και προθέσεις. 86,87 Ενδοκυττάρια Νανοχειρουργική Η ενδοκυττάρια Νανοχειρουργική είναι ένας ακόμη καινούργιος τομέας, που επιτρέπει το χειρισμό των ευκαρυωτικών κυττάρων σε επίπεδο οργανιδίων. Αυτή διακρίνεται σε Νανοχειρουργική με χρήση laser και χωρίς. Η Νανοχειρουργική με laser εισάγει τη χρήση υπερταχέων ώσεων που επιτρέπουν την με ακρίβεια εκτομή κυττάρων ή ενδοκυττάριων δομών. Ταυτόχρονα, το εγγύς υπέρυθρο και το υπεριώδες laser χρησιμοποιούνται σήμερα στη χορήγηση εξωγενών υλικών εντός των κυττάρων. Το γεγονός αυτό ανοίγει το δρόμο στο χειρισμό των οργανιδίων, αλλά και του γενετικού υλικού. Η δράση τους βασίζεται στην παραγωγή ελεύθερων ηλεκτρονίων εντός των ιστών ή των κυττάρων μετά την απορρόφηση της ενέργειας, ενώ η θέρμανση των περιβαλλόντων ιστών είναι ελάχιστη, όπως και οι προκαλούμενες σε αυτούς βλάβες. 88 Η νανοσυρραφή με τη βοήθεια laser (photochemical bonding) αφορά τη χρήση φωτός και χημείας για να δημιουργήσει δεσμούς ιστών σε ένα υπόστρωμα ινών. 89 Οι επιστήμονες μελετούν την ανάπτυξη μικρομηχανών που να μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε χειρουργικά εργαλεία ελάσσονος παρέμβασης. Τέλος, τα μικροσκόπια ατομικής ισχύος φαίνεται να μπορούν με κατάλληλη παρέμβαση νανοβελόνων να συμβάλλουν στη χορήγηση εξωγενούς γενετικού υλικού εντός κυττάρων. 89,90 Τοξικότητα Η εφαρμογή της νανοτεχνολογίας στην ιατρική, τόσο διαγνωστικά

12 Σταματία Βλάχου όσο και θεραπευτικά, εμπλέκεται και με την πιθανή τοξικότητα των νανοσωματιδίων, καθώς αυτά εισέρχονται στο κυκλοφορικό σύστημα του οργανισμού. Η ύπαρξη ή μη τοξικότητας εξαρτάται από ποικίλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους του σωματιδίου, της συσσωμάτωσης, της σύνθεσης, της κρυσταλλικής δομής, της επιφανειακής ενεργοποίησης, αλλά και της γενετικής σύνθεσης και ευαισθησίας του ασθενούς. Χάρις στο μικρό μέγεθος και τη στοχευμένη χορήγηση, τα νανοσωματίδια μπορούν να εισέλθουν στο κυκλοφορικό και λεμφικό σύστημα και τελικά στους ιστούς και τα όργανα, με στόχο τη διάγνωση αλλά και τη χορήγηση φαρμάκων σε κακοήθεις ιστούς. 91 Εισερχόμενα στα κύτταρα, τα νανοσωματίδια, αλληλεπιδρούν με τα οργανίδια, και προκαλούν προ-φλεγμονώδεις αντιδράσεις μέσω της ενεργοποίησης ενεργών ριζών οξυγόνου, που επηρεάζουν τις ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις ασβεστίου, ενεργοποιούν παράγοντες μεταγραφής και προάγουν την παραγωγή κυτοκινών. Με τον τρόπο αυτό προκαλείται το οξειδωτικό στρες, που μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη του γενετικού υλικού, κυτταρικό τραυματισμό, απόπτωση ή/και κυτταρικό θάνατο. Νοσήματα σχετιζόμενα με νανοσωματίδια είναι το άσθμα, η βρογχίτιδα, το εμφύσημα, ο καρκίνος του πνεύμονα, νευροεκφυλιστικές νόσοι (Alzheimer, Parkinson), νοσήματα πεπτικού (νόσος Crohn), καρδιαγγειακού (αρτηριοσκλήρυνση, αρρυθμίες, καρδιακή ανεπάρκεια) και αυτοάνοσα. 28,34 Για την αντιμετώπιση της κυτταροτοξικότητας των νανοσωματιδίων, έχουν χρησιμοποιηθεί αντιοξειδωτικοί, αντιφλεγμονώδεις και άλλοι παράγοντες, όπως μεταλλικά χηλικά αντιδραστήρια, αλλά η έρευνα συνεχίζεται, με στόχο την βελτίωση του προφίλ ασφαλείας των νανοϋλικών που χρησιμοποιούνται σε ασθενείς. 92, Ηθική Αρκετά θέματα κοινωνικά, νομικά και ηθικά προκύπτουν από τη χρήση των νανοϋλικών στην ιατρική, καθώς όλα τα καινούργια επιστημονικά και τεχνολογικά πεδία εντός της Ευρωπαϊκής Ένωσης πρέπει να είναι συμβατά με την Χάρτα Θεμελιωδών Δικαιωμάτων της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Προκύπτουν ερωτήματα, όπως: Η προστασία των ατόμων που συμμετέχουν στην έρευνα για τη νανοϊατρική Η προστασία των δικαιωμάτων των πολιτών σε περίπτωση έκθεσης σε νανοσωματίδια στο περιβάλλον Η προαγωγή της υπεύθυνης και λελογισμένης χρήσης της νανοϊατρικής Η δικαιοσύνη, αλληλεγγύη και αυτονομία των ατόμων που εκτίθενται σε προϊόντα και παρεμβάσεις που περιλαμβάνουν νανοϋλικά. Πρόκειται για ένα σύνολο ερωτημάτων που άπτονται της ανθρώπινης αξιοπρέπειας, της ασφάλειας, της ατομικής και κοινωνικής ηθικής, της δημόσιας πολιτικής, της οικονομίας, της κοινωνιολογίας και της κοινωνικής και πολιτισμικής ανθρωπολογίας. 29,34 Με δεδομένο το ότι η νανοϊατρική μπορεί να επηρεάσει τα άτομα άμεσα αλλά και έμμεσα, ο ρόλος της «νανοηθικής» θα πρέπει να διευκρινισθεί και διαλευκανθεί τα επόμενα χρόνια. Πιο συγκεκριμένα, ανακύπτουν θέματα σχετικά αφενός με την τοξικότητα και την υγεία των ατόμων (υπάρχουν παρενέργειες από τη χρήση των νανοσυσκευών, υπάρχουν μοντέλα πειραματόζωων για να ελεγχθούν αυτές οι παρενέργειες, υπάρχουν προβλήματα από τη διασπορά των νανοσωματιδίων στο περιβάλλον) και αφετέρου σχετικά με την ιδιωτικότητα και τον έλεγχο των ασθενών (προστασία ατόμων, συγκατάθεση μετά ενημέρωση, προσωπική ευθύνη, εμπλοκή τρίτων μερών, επέκταση και θεραπεία, πρόσβαση από άτομα, παράταση χρόνου ζωής). 94,95 Προκειμένου να περιορισθούν οι ανεπιθύμητες επιδράσεις της εφαρμογής της νανοϊατρικής στο περιβάλλον αλλά κυρίως στη δημόσια υγεία, είναι απαραίτητο να εντοπισθούν, μελετηθούν και αξιολογηθούν οι ηθικές, κοινωνικές και τεχνικές όψεις της εγκαίρως. Σήμερα, αυτό που μοιάζει το πλέον σημαντικό ηθικό θέμα είναι η αξιολόγηση, η διαχείριση και η ενημέρωση για τους κινδύνους από τις κλινικές μελέτες. Η εκπαίδευση επίσης του κοινού σχετικά με τα οφέλη και τα ρίσκα της νανοϊατρικής είναι απαραίτητη, ώστε να υπάρχει κοινωνική στήριξη. Στο μέλλον όμως, θα τεθούν περισσότερο εμφατικά θέματα φυσικής ανάπτυξης, κοινωνικής δικαιοσύνης και πρόσβασης στις προκύπτουσες υπηρεσίες υγείας. 96 Β ι β λ ι ο γ ρα φ ί α NNI. What is nanotechnology? National Nanotechnology Initiative, Available from: Braun T, Schubert A, Zsindely S. Nanoscience and nanotechnology on the balance. Scientometrics 1997;38: National Nanotechnology Initiative.The Initiative and its Implementation Plan. National Science and Technology Council Committee on Technology. Subcommittee on Nanoscale Science, Engineering and Technology, July 2000, nanotechnology_1a.php 9. Etheridge ML, Campbell ST, Erdman AG, Haynes CH, Wolf SM, McCullough J. The big picture on nanomedicine: the state of investigational and approved nanomedicine products. Nanomed Nanotechnol Biol Med 2013; 9: Filiponi L, Sutherland D. Nanotechnology: A brief introduction. Interdisciplinary Nanoscience Center, University of Aarhus, Denmark, Geim AK, Novoselov KS. The rise of grapheme. Nat Mat 2007;6: Freestone I, Meeks N, Sax M, Higgitt C. The Lycurgus Cup A Roman Nanotechnology. Gold Bull 2007;40: Feynman RP. There s plenty of room in the bottom [data storage]. J Microelectromech Syst. 1992;1: Taniguchi N. On the Basic Concept of Nano-Technology, Proc. Intl. Conf. Prod. Eng. Tokyo, Part II, Japan Society of Precision Engineering, Drexler E. Engines of creation: the coming era of Nanotechnology. Cambridge MA, Anchor Library of Science, Sattler KD. Handbook of nanophysics. Vol III. Nanoparticles and quantum dots. Boca Raton Fl, CRC Press, Egerton RF. Physical principles of electron microscopy. An introduction to TEM, SEM, AEM. Berlin, Springer Science, Bogner A, Jouneau PH, Thollet G, Basset D, Gauthier C. A history of scanning electron microscopy developments: towards wet-stem imaging. Micron 2007;38:

13 Εισαγωγή στη νανοτεχνολογία και στη νανοϊατρική (ή Νανοϊατρική: ένας υπέροχος καινούργιος κόσμος) 21. Jingyue L. STEM and its applications to the study of nanoparticles and nanoparticle systems. J Electron Microsc (Tokyo) 2005;54: Kada G, Kienberger F, Hinterdorfer P. Atomic force microscopy in bionanotechnology. Nanotoday 2008; 3: Cho EJ, Holback H, Liu KC, Abouelmagd SA, Park J, Yeo Y. Nanoparticle characterization: state of the art, challenges, and emerging technologies. Mol Pharm 2013;10: Miller JC, Serrato RM, Represas-Cardenas JM, Kundahl GA, Graffagnini M. Business, Policy and Property Law. The Handbook of Nanotechnology. Hoboken NJ, John Wiley & Sons, Roco MC, Bainbridge WS, NSET Workshop Report. Societal Implications of Nanoscience and Nanotechnology. Arlington VA, National Science Foundation, Alfhof F, Lin P. Nanotechonolgy and Society: current and emerging ethical issues. Berlin, Springer Science and Business Media BV, Freitas RA, Jr. Nanotechnology, nanomedicine and nanosurgery. Int J Surg 2005;3: Introduction to nanomedicine. Πρόγραμμα συμπληρωματικής εκπαίδευσης. E- learning, ΕΚΠΑ, Jain KK. Nanodiagnostics: application of nanotechnology in molecular diagnostics. Expert Rev Mol Diagn 2003,3: Kurkina T, Balasubramanian K. Towards in vitro molecular diagnostics using nanostructures. Cell Mol Life Sci 2013,69: Morrow KJ, Bawa R, Wei C. Recent advance in basic and clinical nanomedicine. Med Clin N Am 2007;91: Malik P, Katyal V, Malik V, Asatkar A, Inwati G, Mukherjee T. Nanobiosensors: Concepts and Variations. ISRN Nanomaterials 2013 (2013): Pérez-López B, Merkoçi A. Nanoparticles for the development of improved (bio) sensing systems. Anal Bioanal Chem 2011;399: Merkoçi A. Electrochemical biosensing with nanoparticles. FEBS J 2007;274: Valiokas R. Nanobiochips. Cell Mol Life Sci 2012;69: Ng JH, Ilag LL. Biochips beyond DNA: technologies and applications. Biotechnol Annu Rev 2003;9: Segerink, LI, Eijkele JC. Nanofluidics in point of care applications. Lab Chip 2014;14: Rosentein J. The promise of nanopore technology: nanopore DNA sequencing represents a fundamental change in the way that genomic information is read, with potentially big sanings. IEEE Puls 2014;5: Sousa AA, Kruhlak MJ. Nanoimaging: Methods and Protocols. Berlin, Springer, Boisseliera E, Astruca D. Gold nanoparticles in nanomedicine: preparations, imaging, diagnostics, therapies and toxicity. Chem Soc Rev 2009;38: Hainfeld JF, Slatkin DN, Focella TM, Smilowitz HM. Gold nanoparticles: a new X-ray contrast agent. Brit J Radiol 2006;79: Suna C, Leeb JSH, Zhang M. Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2008;60: Gilleo K, ET-Trends LLC, Warwick RI, Jones D. Injection molded and microfabrication electronic packaging. Providence, RI, Matrix, Inc, Assessed in allflexinc.com/wp-content/uploads/2013/09/molding-2005-jones-gilleo.pdf 51. Hafner A, Lovrić J, Lakoš GP, Pepić I. Nanotherapeutics in the EU: an overview on current state and future directions. Int J Nanomedicine 2014;9: Cho K, Wang X, Nie S, Chen Z, Gand Shin DM. Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer. Clin Cancer Res 2008;14: Mudshingea SR., Deoreb AB., Patilc S, Bhalgat CM. Nanoparticles: Emerging carriers for drug delivery. Saudi Pharm J 2011;19: Bamrungsap S, Zhao Z, Chen T, et al. Nanotechnology in therapeutics. a focus on nanoparticles as a drug delivery system. Nanomedicine 2012;7: Bertrand N, Wu J, Xu X, Kamaly N, Farokhzad OC. Cancer nanotechnology: The impact of passive and active targeting in the era of modern cancer biology. Adv Drug Deliv Rev 2014;66: Kelkar SS, Reineke TM. Theranostics: Combining imaging and therapy. Bioconjugate Chem 2011;22: Atala A, Lanza R, Thomson JA, Nerem RM. Principles of regenerative medicine. 2nd ed. Amsterdam, Elsevier Inc, Mason C, DunnillP. A brief definition of regenerative medicine. Future Med Regen. Med 2008;3: Tran PA, Zhang L, Webster TJ Carbon nanofibers and carbon nanotubes in regenerative medicine. Adv Drug Deliv Rev 2009;61: Jain KK. Advances in the field of nanooncology. BMC Med 2010;8: Peer D, Karp JM, Hong S. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat Nanotechnol 2007;2: Jain KK. Applications of Biotechnology in Neurology. Berlin, Springer Science, 2012: Kanwar JR, Mahidhara G, Kanwar RK. Recent advances in nanoneurology for drug delivery to the brain. Curr Nanosci 2009;5: Rutledge E-B. Nano Neurology and the four p s of central nervous system regeneration: preserve, permit, promote, plasticity. Med Cliin 2007;91: Diebold Y, Calonge M. Applications of nanoparticles in ophthalmology. Prog Ret Eye Res 2010;29; Jain KK. The Handbook of Nanomedicine. Berlin, Springer Science, 2008; Sosnovik DE. Magnetic nanoparticles for MR imaging: agents, techniques and cardiovascular applications. Basic Res Cardiol 2008;103: Cyrus T, Wickline SA, Lanza GM. Nanotechnology in interventional cardiology. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol 2012;4: Kipshidze N. Nanotechnology in Cardiology. Bulletin of the Georgian National Academy of Sciences (Sakʿartʿvelos mecʿnierebatʿa erovnuli akademia) 2009;3: Ballu B, Ernst L, Waggoner AS. Fluorescence imaging of tumors in vivo. Curr Med Chem 2005;12: Ravizzini G, Turkbey B, Barrett T, Kobayashi H, Choyke PL. Nanoparticles in sentinel lymph node mapping. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol 2009;1: Tagaua N, Yamazaki R, Nakagawa A, et al. Intraoperative identification of sentinel lymph nodes by near-infrared fluorescence imaging in patients with breast cancer. Am J Surg 2008;195: Jakobsohn K, Motiei M, Sinvani M, Popovtzer R. Towards real-time detection of tumor margins using photothermal imaging of immune-targeted gold nanoparticles. Int J Nanomed 2012;7: YangL, Sajja HK, Cao Z, et al. upar-targeted optical imaging contrasts as theranostic agents for tumor margin detection. Theranostics 2014; 4: Nielsen OS, Horsman M, Overgaard J. A future for hyperthermia in cancer treatment. Eur J Cancer 2001;37: Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon MACC. Thermoradiotherapy and thermochemotherapy. Vol 2. Berlin, Springer, Gannon CJ, Cherukuri P, Yakobson BI, et al. Carbon-nanotube enhanced thermal destruction of cancer cells in a noninvasive radiofrequency field. Cancer 2007;110:

14 Σταματία Βλάχου 80. Salunkhe AB, Khot VM, Pawar SH. Magnetic hyperthermia with magnetic nanoparticles: a status review. Curr Top Med Chem 2014;14: Lee YE, Kopelman R. Polymeric nanoparticles for photodynamic therapy. Methods Mol Biol 2011;726: Zeisser-Labouèbe M, Vargas A, Delie F. N Nanoparticles for photodynamic therapy of cancer. In: Nanotechnologies for the Life Sciences. Hoboken, NJ, John Wiley & Sons, Burgess R. Understanding Nanomedicine: An Introductory Textbook. Boca Raton Fl, CRC Press, 2012: Loizidou M, Seifalian AM. Nanotechnology and its applications in surgery. Brit J Surg 2010;97: Katti DS, Robinson KW, Ko FK, Laurencin CT. Bioabsorbable nanofiber-based systems for wound healing and drug delivery: optimization of fabrication parameters. J Biomed Mater Res Appl Biomater 2004;70: Rigo C, Ferroni L, Tocco I, Roman M, Munivrana I, Gardin C. Active silver nanoparticles for wound healing. Int J Mol Sci 2013;14: Raabe I, Vogel SK, Peychl J, Tolić-Nørrelykke. Intracellular nanosurgery and cell enucleation using a picosecond laser. J Microsci 2009;234: Lauto A, Mawad D, Barton M, Gupta A, Piller SC, Hook J. Photochemical tissue bonding with chitosan adhesive films. Biomed Eng Online 2010;9: Ronchi P, Terjung S, Pepperkok R. At the cutting edge: applications and perspectives of laser nanosurgery in cell biology. Biol Chem 2012;393: Han SW, Nakamura C, Kotobuki N, et al. High efficiency DNA injection into a single human mesenchymal stem cell using a nanoneedle and atomic force microscopy. Nanomedicine 2008;4: Nyström AM, Fadeel B. Safety assessment of nanomaterials: implications for nanomedicine. J Control Release 2012;161: Resnik DB, Tinkle SS. Ethical issues in clinical trials involving nanomedicine. Contemp Clin Trials 2007;28: Allhoff F, Lin P, Moor J, Weckert J, Roco MC. Nanoethics: the ethical and social implications of nanotechnology. Hoboken NJ, John Wiley & Sons, Resnik DB, Tinkle SS. Ethics in nanomedicine. Nanomedicine (Lond) 2007;2: