تحضير مضغوطات قالبية مطولة التأثير للفي ارباميل ومقارنتها بطريقة التلبيس

Transcript

1 + الجمهورية العربية السورية و ازرة التعليم العالي جامعة تشرين كلية الصيدلة قسم الصيدالنيات والتكنولوجيا الصيدلية تحضير مضغوطات قالبية مطولة التأثير للفي ارباميل ومقارنتها بالمحضرة بطريقة التلبيس د ارسة أعدت لنيل درجة الماجستير في تصميم وم ارقبة الدواء إعداد الطالبة: لميس قصي اب ارهيم إش ارف: د. تميم حم اد أستاذ مساعد في قسم الصيدالنيات والتكنولوجيا الصيدلية

2

3

4

5

6

7 كلمة شكر أتوج ه بالشكر الجزيل لو ازرة التعليم العالي جامعة تشرين وكلية الصيدلة. أقدم جزيل الشكر والعرفان واالمتنان لكل الذين تفانوا في سبيل الواجب من السادة أعضاء الهيئة التدريسية وأخص منهم السيدة الدكتورة ديمة الدياب إلش ارفها على هذا البحث ولتوجيهاتها العلمي ة القي مة. أتوج ه بالشكر للسادة أعضاء لجنة الحكم للجهد الكبير الذي بذلوه في ق ارءة األطروحة وتصويبها. أتقدم بالشكر واالمتنان لعائلتي وأصدقائي و إلى كل من مد لي يد العون إلنجاز هذا العمل. لميس المرشحة قصي ابراهيم

8 المحتويات الصفحة الموضوع الد ارسة النظرية الفصل األول: األشكال الصيدلية معدلة التحرر 1.1 مقدمة 2.1 تعريف األشكال معدلة التحرر 3.1 أنماط األشكال الصيدلية معدلة التحرر تحرر مباشر تحرر معدل تحرر أجل تحرر متكرر تحرر موجه 4.1 مي ازت ومساوئ األشكال الصيدلية مطولة التأثير - مي ازت - مساوئ 5.1 العوامل الضابطة لتصميم األشكال الصيدلية مضبوطة أو مديدة التحرر - خواص الفيزيوكيميائية للمادة الدوائية - اعتبا ارت ح ارئك الدواء وتأثي ارته - العوامل الحيوية 6.1 مواصفات المادة الدوائية المرشحة للصياغة في شكل مطول التأثير الفصل الثاني: التحرر من األشكال الصيدلية معدلة التحرر وتطبيقاتها على الفي ارباميل 1.2 مقدمة 2.2 تقنيات تعديل التحرر

9 ضبط التحرر بواسطة الغشاء ضبط التحرر بواسطة القالب قوالب محبة للماء قوالب غير منحلة : - ليبيدية - بولمي ارت غير منحلة 3.2 نماذج حركيات التحرر من أنظمة إيتاء الدواء - الرتبة صفر - الرتبة األولى Higuchi - Krosmyere Peppal العوامل المؤثرة على تحرر المواد الدوائية من المضغوطات المطولة التأثير تأثير طريقة التحضير تأثير البوليمير المستخدم تأثير تقنية اإلطالة المستخدمة تأثير السواغات األخرى المستخدمة في صياغة المضغوطات 5.2 الفي ارباميل الخواص الدوائية للفي ارباميل الحركيات الدوائية االستطبابات والجرع الموصى بها للفي ارباميل اآلثار الجانبية ومضادات االستطباب والتداخالت الدوائية األشكال الصيدلية للفي ارباميل في السوق الدوائية أشكال الفي ارباميل الصيدلية معدلة التحرر الد ارسة العملية الفصل األول: المواد والط ارئق واألجهزة 1.1 المواد واألجهزة المواد األجهزة واألدوات 2.1 الط ارئق المستخدمة تحضير وقاءات - تحضير وقاء حمض كلور الماء.1N

10 تحضير وقاء فوسفاتي PH= تحضير السالسل العيارية - السلسلة العيارية في حمض كلور الماء.1N - السلسلة العيارية في الوقاء الفوسفاتي PH= تحضير مضغوطات الفي ارباميل - تحضير مضغوطات قالبية للفي ارباميل تحضير مضغوطات ملبسة للفي ارباميل االختبا ارت المج ارة خالل تحضير المضغوطات االختبا ارت المج ارة على المساحيق اختبا ارت الكثافة اختبار االنسيابية بتحديد معامل هوسنر اختبار االنسيابية بتحديد منسب كار االختبا ارت المج ارة على الحثي ارت توزع أبعاد الحثي ارت اختبا ارت الكثافة تحديد رطوبة الحثي ارت االختبا ارت المج ارة على المضغوطات اختبار المظهر الخارجي اختبار تجانس الوزن اختبار تجانس المحتوى اختبا ارت المقاومة الميكانيكية القساوة الهشاشة اختبار االنحالل د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ المحضرة في الزجاج الفصل الثاني: النتائج والمناقشة 1.1 االختبا ارت المج ارة خالل تحضير المضغوطات

11 االختبا ارت المج ارة على المساحيق اختبا ارت الكثافة تحديد رطوبة المساحيق المعدة للضغط االختبا ارت المج ارة على الحثي ارت توزع أبعاد الحثي ارت اختبا ارت الكثافة تحديد رطوبة الحثي ارت 2.1 االختبا ارت المج ارة على المضغوطات المحضرة بطريقتي الضغط المباشر والتحثير الرطب اختبار المظهر الخارجي اختبار تجانس الوزن اختبار تجانس المحتوى اختبا ارت الخواص الميكانيكية اختبار القساوة اختبار الهشاشة اختبار االنحالل د ارسة نماذج نماذج حركيات التحرر للصيغ الفضلى في الزجاج االستنتاجات المقترحات والتوصيات المالحق الم ارجع

12 قائمة األشكال الموضوع الشكل 1: التركيز البالسمي للدواء بعد تطبيقه في شكل فموي تقليدي الشكل 2 :التحرر المديد والمباشر الشكل 3: التحرر اآلجل الشكل 4: منحنى التركيز البالسمي من الدواء المتحرر من المضغوطات أو الكبسوالت التقليدية والمتحرر من الصيغة معدلة التحرر من الرتبة صفر الشكل 5: تحرر المادة الدوائية من األنظمة القالبية الشكل 6: تحرر المادة الدوائية من األنظمة المضبوطة بالغشاء الشكل 7: المشتقات األكريلية المعدلة للتحرر الشكل 8: الصيغة المفصلة للفي ارباميل هيدروكلوريد الشكل 9: السلسلة العيارية للفي ارباميل في الوسط الحمضي الشكل 1: السلسلة العيارية للفي ارباميل في الوسط القلوي الشكل 11: مخطط توزع األبعاد لحثي ارت الصيغة الشكل 12: مخطط توزع األبعاد لحثي ارت الصيغة الشكل 13: مخطط توزع األبعاد لحثي ارت الصيغة الصفحة F3 F4 F9 الشكل 14: النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة الشكل 15: النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة الشكل 16: النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة الشكل 17: النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة الشكل 18: تأثير طريقة التحضير على التحرر للصيغ F3 F4 F6 F8 )F1,F3( مقابل الزمن مقابل الزمن مقابل الزمن مقابل الزمن الشكل 19: تأثير نوع البوليمير على التحرر من الصيغ )F6,F7( الشكل 2: تأثير سماكة التلبيس على تحرر الفي ارباميل من الصيغ )F7,F8( الشكل 21: النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة الشكل 22: النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة الشكل 23: F1 F9 :) F3 في الوسط الحمضي مقابل الزمن مقابل الزمن الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة الشكل 24: الخط البياني للوغاريتم الطبيعي) ln ) للنسبة المئوية المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F3 في الوسط الحمضي

13 55 الشكل 25: الخط البياني ل للوغاريتم العشري) )log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة االوغاريتم العشري) )log للزمن من الصيغة F3 في الوسط الحمضي 55 الشكل 26: الصيغة الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من F3 في الوسط الحمضي 55 لشكل 27: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F3 في الوسط القلوي 55 الشكل 28: الخط البياني ل ln الصيغة النسبة المئوية المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من F3 في الوسط القلوي الشكل 29: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من F3 الصيغة الشكل 3: الخط البياني ل للوغاريتم العشري) )log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة االوغاريتم العشري) )log للزمن من الصيغة F3 في الوسط القلوي

14 قائمة الجداول الموضوع الجدول الجدول الجدول 1: أس االنتشار وآليات التحرر من أنظمة متنوعة مضبوطة التحرر 2: المواد المستخدمة في البحث 3: الت اركيز ومتوسط االمتصاصيات الموافقة للسلسلة العيارية المحضرة في حمض كلور الماء الجدول الفوسفاتي الجدول الجدول الجدول الجدول الصفحة N 4: الت اركيز ومتوسط االمتصاصيات الموافقة للسلسلة العيارية المحضرة في الوقاء PH=6.8 5: صيغ مضغوطات الفي ارباميل القالبية 6: صيغ مضغوطات الفي ارباميل المحضرة بطريقة التلبيس 7: انسيابية المساحيق وفق منسب كار 8: اختبار تجانس الوزن واالختالفات المسموح بها حسب الدستور األوروبي الجدول 9 : نتائج اختبار الكثافة لمساحيق الصيغ F8,F1(,F1(,F5 F6,F7, الجدول 1 : نتائج اختبار رطوبة المساحيق الجدول الجدول 11: توزع أبعاد حثي ارت الصيغة F3 12: توزع أبعاد حثي ارت الصيغة F4 الجدول 13 : توزع أبعاد حثي ارت الصيغة F9 الجدول الجدول الجدول الجدول الجدول الجدول الجدول الجدول الجدول 14: نتائج اختبار الكثافة لحثي ارت الصيغ 15: نتائج اختبار رطوبة الحثي ارت 16 :نتائج اختبار سماكة وقطر المضغوطات F3,F4,F9 17: نتائج اختبار تجانس الوزن لمضغوطات الصيغة F1 18: نتائج اختبار تجانس الوزن لمضغوطات الصيغ المحضرة 19: نتائج اختبار تجانس المحتوى لمضغوطات الصيغ القالبية )F1-F3-F4( 2: نتائج اختبار تجانس المحتوى لمضغوطات الصيغ )F5-F8-F1( )F6,F7,F8 الجدول الجدول الجدول 21: نتائج اختبا ارت المقاومة الميكانيكية لمضغوطات الصيغ المحضرة 22: النسبة المئوية المتحررة للفي ارباميل بداللة الزمن للصيغ (,F5,F3,F4 :23 النسبة المئوية المتحررة للفي ارباميل بداللة الزمن للصيغ )F1,F9( 24: نتائج د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ الفضلى في وسط PH=1.2 25: نتائج د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ الفضلى في وسط PH=6.8

15 إن هدف هذه الد ارسة هو تحضير ملخص البحث مضغوطات مطولة التأثير للفي ارباميل قالبية وأخرى محضرة بطريقة التلبيس وذلك نظ ار ألهمية هذه األنظمة في إيتاء األدوية وتحسين مطاوعة المرضى واستجابتهم للعالج. تم تحضير عدة صيغ باستخدام بوليمي ارت مختلفة معدلة للتحرر) EuRS تمت وEuRL ( وم ازئج بينهما واستخدمت طريقة الضغط المباشر للمضغوطات المعدة للتلبيس وطريقتا التحثير الرطب والضغط المباشر للمضغوطات القالبية. تم تقييم الصيغ المحضرة في مرحلة ما قبل الضغط كما درست الخواص الفيزيائية للمضغوطات الناتجة وأجري فحص االنحالل ودرست نماذج حركيات التحرر في الزجاج. د ارسة دور كل من طريقة التحضير أظهرت النتائج أن تحرر الفي ارباميل من مضغوطاته يتحرر الفي ارباميل نوع البوليمير من المضغوطات المحضرة بطريقة التلبيس طريقة التحضير القالبية هي األفضل من حيث السهولة استخدمت فيها م ازئج من EuRS( أطول من الزمن كالصيغة F9 هي وEuRL ( القالبية والتي حررت وكان التحرر يتتبع الرتبة صفر في الوسط المحضرة بطريقة التلبيس والتي حررت الفي ارباميل في الوسطين الحمضي والقلوي يتبع نموذج كما وسماكة طبقة التلبيس في إطالة التحرر. القالبية يتم غالبا بآليتي االنتشار واالسترخاء بينما قلة الكلفة بآلية االنتشار في معظم الحاالت. كانت وسرعة العمل األفضل حيث حافظت على من محتواها %81 ووجد أن نموذج من الفي ارباميل خالل الحمضي وهيغوشي في الوسط القلوي %9 من محتواها من الفي ارباميل خالل الصيغ التي تحرر مديد لمدة 24 وكذلك الصيغة ساعة F1 24. krosmeyer-peppas ساعة وكان تحرر

16 مقدمة عامة تقدم األشكال الصيدلية معدلة التحرر العديد من المي ازت التي ال يمكن تحقيقها عادة باألشكال الصيدلية التقليدية. من هذه المي ازت تحسين مطاوعة المرضى للعالج والتي تعد شرطا أساسيا لالستجابة العالجية إضافة إلى التقليل من التأثي ارت الجانبية وتحسين التوافر الحيوي والتأثير الدوائي من خالل تعديل تحرر المادة الفعالة وتعديل موقع التحرر. من األشكال الصيدلية معدلة التحرر نذكر األشكال مطولة التحرر والتي تعطي تأثير مديد للمادة الفعالة لعدة ساعات عند تناول جرعة مفردة مما يسمح بتقليل عدد م ارت التجريع إلى الثلث بالمقارنة مع األشكال التقليدية وبالتالي تحسين المطاوعة وامكانية سيطرة أفضل على األم ارض التي تتظاهر بنوبات ليلية كالصرع والشقيقة. تحرر هذه األشكال المادة الفعالة بكميات صغيرة ومستمرة بحيث تحافظ على الت اركيز البالسمية ضمن النافذة العالجية وبالتالي هناك شروط يجب أن تتميز بها المواد الفعالة التي يمكن صياغتها بشكل مطول التأثير. matrix تحضر األشكال الصيدلية مطولة التحرر بعدة تقنيات إما على شكل قالبي )المضغوطات القالبية )tablets أو على شكل مستودع )المضغوطات الملبسة.)coated tablets تكون المادة المشكلة للقالب أو لطبقة التلبيس هي المسؤولة عن تعديل واطالة التحرر من المواد المعدلة للتحرر المواد المحبة للماء مثل )ألجينات الصوديوم هيدروكسي بروبيل ميتيل السيللوز( والمواد الكارهة للماء والتي تضم عدة مجموعات ومنها البولمي ارت غير المنحلة بالماء مثل )إيتيل السيللوز المشتقات األكريلية(. إن تحرر المادة الفعالة من األشكال مطولة التأثير يتم بآليات مختلفة تبعا لطبيعة المادة الفعالة وطبيعة البولمير )المادة المعدلة للتحرر( وتبعا لنظام إيتاء الدواء )ضمن نظام القالب أو المستودع(. يتم ضبط التحرر في المضغوطات الملبسة من خالل طبقة التلبيس حيث تشكل هذه الطبقة غشاء ينتشر عبره الدواء ولضمان انتشار الدواء من هذه األنظمة يجب أن تكون المواد المشكلة للغشاء نفوذة إما عن طريق التميه بسوائل االنبوب الهضمي أومن خالل انحالل الدواء في مكونات الغشاء وتعد المشتقات األكريلية من البوليمي ارت المرشحة واألكثر استخداما في تحضير المضغوطات الملبسة مطولة التأثير. أما في األنظمة القالبية فإن البولمير المعدل للتحرر يمزج مع المادة الفعالة وبقية السواغات قبل الضغط مشكال أثناء تماسه للسوائل الهضمية قنيات تسمح بخروج المادة الفعالة المحتبسة بين أج ازئه. إن االختالف بين المضغوطات القالبية أو المحضرة بالتلبيس هو توضع البولمير بشكل غشاء في حالة

17 المضغوطات الملبسة بينما يتوضع على شكل مزيج مع المادة الفعالة وبقية السواغات في حالة المضغوطات القالبية وفي كال الحالتين فإن الدواء. وتحرر بانتشار تسمح التي الخطوة هو البوليمير تميه أهمية البحث تأتي في تحضير مضغوطات مطولة التأثير ملبسة وأخرى قالبية للفي ارباميل وبالتالي التحكم بتحرره خالل فترة زمنية طويلة مما يسمح بالحصول على شكل أكثر مالءمة للمرضى من األشكال التقليدية. يهدف هذا البحث إلى صياغة مضغوطات مطولة التأثير قالبية للفي ارباميل وأخرى ملبسة والمقارنة بينهما وذلك بتحضير عدة صيغ بطريقتين مختلفتين: طريقة القالب و طريقة التلبيس ومقارنة وتحديد نماذج التحرر لمضغوطات الفي ارباميل المحضرة لتحديد الصيغة األفضل في كل طريقة والطريقة االفضل في التحضير. إلى باإلضافة د ارسة نماذج التحرر للصيغ الفضلى المحضرة التي يستمر تحرر الدواء منها الفترة األطول. سنتحدث في القسم النظري عن األشكال الصيدلية معدلة التحرر )تعريفها أنواعها مي ازت ومساوئ األشكال الصيدلية مطولة التأثير وخواص المواد الدوائية المرشحة لصياغة األشكال الصيدلية مطولة التأثير والبوليم ارت المعدلة للتحرر( كما سنتناول خصائص الفي ارباميل وتطبيقاته.

18 الد ارسة النظرية Theoretical Study

19 الفصل األول األشكال الصيدلية المعدلة التحرر Modified Release Dosage Forms مقدمة 1.1 يتطلب تحقيق الفعل العالجي للدواء المحافظة على تركيزه البالسمي ضمن النافذة العالجية أي بين التركيز األدنى المؤثر والتركيز األعظمي اآلمن )الشكل 1( لذا فإن نظام إيتاء الدواء يجب أن يلبي [1] مطلبا أساسيا هو إيصال الدواء بمعدل محدد بحسب حالة الجسم خالل فترة العالج. ويتحقق ذلك في األشكال الصيدلية التقليدية بتك ارر تناول الجرعات الدوائية بفواصل منتظمة تبعا لخواص وح ارئك الدواء مما قد يكون سببا أساسيا للفشل في تحقيق االستجابة العالجية المرغوبة وذلك نتيجة عدم الت ازم المريض بالجرعات الموصوفة والذي يتمثل في إهمال بعض الجرعات أو تناولها في الوقت غير المحدد. تعد األشكال الصيدلية الفموية الخيار االفضل بين األشكال الصيدلية المتوفرة للتطبيق الجهازي للعديد [2] من األدوية نظ ار لسهولة تناولها. إال أن التوافر الحيوي الضعيف التالي للتطبيق الفموي لألشكال الصيدلية التقليدية والناتج عن كون معدل ومدى االمتصاص أقل من الحد المرغوب به لكثير من األدوية ولتالفي أو تعويض النقص في االمتصاص تطبق عادة جرعة كبيرة بحيث تمتص الكمية المرغوبة للعالج. لكن ذلك يت ارفق مع كلفة ازئدة جدا في حال األدوية مرتفعة الثمن كما قد يظهر الدواء غير الممتص أيضا تأثي ارت جانبية متعددة للجهاز الهضمي. إضافة إلى ذلك غالبا ما تظهر األدوية ضعيفة [3,4] االمتصاص فروقا كبيرة في التوافر الحيوي. مما ذكر أعاله تتولد الحاجة إلى وجود األشكال الصيدلية معدلة التحرر التي تزود الجسم بجرعة شبه ثابتة من الدواء خالل فترة طويلة نسبيا وبهذا تتحقق الفائدة المكاني والزماني الدقيق في الجسم مما ينقص حجم وعدد الجرعات المطلوبة. العالجية والمأمونية الدوائية من خالل التوضع [5,4] 1

20 الشكل 1: التركيز البالسمي للدواء بعد تطبيقه في شكل فموي تقليدي )عدة جرعات( تعريف االشكال الصيدلية معدلة التحرر 2.1 تعر ف األشكال الصيدلية معدلة التحرر Modified Release pharmaceutical Dosage Forms بأنها أشكال صيدلية تم تعديل زمن و/أو مكان تحرر الدواء منها لتؤدي فعال عالجيا أو أهدافا ال يمكن تحقيقها [8,7,6] باألشكال الصيدلية التقليدية كانت أولى المنتجات معدلة التحرر حقنا عضلية على شكل معلقات لمعقدات دوائية غير منحلة مثل: Procaine Penicillin أو حقنا زيتية مثل [9].Fluphenazine Decanoa يمكن إعطاء األشكال الصيدلية معدلة التحرر بمختلف طرق تطبيق األدوية التقليدية حيث يمكن إعطاؤها عن طريق الفم أو تطبق جلديا أو عن طريق الحقن. [12,11,1] إال أن األشكال الصيدلية الفموية الصلبة هي األكثر انتشا ار بين األشكال الصيدلية معدلة التحرر سواء لألدوية الجديدة أو لألدوية الموجودة مسبقا ويعود ذلك بشكل أساسي إلى سهولة تطبيقها التي تقود إلى مطاوعة المريض وتطبق غالبا بشكل مضغوطات أو كبسوالت فموية. [1] كبيرة للعالج من قبل 3.1 أنماط األشكال الصيدلية معدلة التحرر والتوزع التحرر هو العملية التي يترك فيها الدواء الشكل الصيدلي ليصبح متاحا لالمتصاص Absorption Metabolism واالستقالب Distribution واإلط ارح الدوائي ويمكن وصف عملية التحرر هذه بطرق متعددة كمايلي: Excretion ليصبح في النهاية متوف ار للفعل التحرر المباشر :)IR( Immediate Release يشير إلى التوافر الفوري للدواء لالمتصاص أو الفعل الدوائي بحيث يسمح المنتج الصيدلي للدواء باالنحالل دون ميل لتأخير أو إطالة انحالل أو امتصاص الدواء الشكل) 2 (. التحرر المعدل التحرر تتضمن: [13] :)MR( Modified Release تتوفر أنماط عديدة من األشكال الصيدلية معدلة 2

21 التحرر المديد - [1] :)ER( Extended Release تصمم لتحقيق تأثير عالجي مطول بالتحرر المستمر للدواء خالل فترة زمنية ممتدة بعد تطبيق جرعة مفردة. تسمح هذه األشكال بإنقاص عدد م ارت التجريع مرتين على األقل عنها في األشكال ذات التحرر المباشر مثال: )SR( Sustained Release التي تشير إلى تحرر بدئي للدواء كاف إلعطاء جرعة عالجية هجومية يتبعها تحرر تدريجي يمتد فترة من الزمن وRelease )CR( Controlled التي تحرر الدواء بمستوى ثابت وتعطي ت اركي از بالسمية ثابتة مع الزمن. ويعد الديكستروأمفيتامين في مقدمة المواد الدوائية التي طبقت عليها هذه التقنية حيث طرح الدوائية بشكل مطول التأثير )Dexedrine Spansules( عام 1935 من قبل في السوق [6].French & Smithkline من الجدير بالذكر أن األشكال SR, ER, CR تعتبر بحسب األدوية دستور األمريكي مصطلحات واحدة يمكن استخدام أحدها مكان اآلخر الشكل) 2 (. ال تطيل األشكال الصيدلية ذات التحرر المديد مدة الفعل الدوائي فحسب بل تحرر الدواء وفق حركيات يمكن التنبؤ بها. [15,14,13] - كمون التحرر اآلجل على تأثير :Delayed Release lag time PH يحدث خالله امتصاص ال تحرر هذه األشكال الدواء مباشرة بعد تطبيقها بل تظهر [2] قليل أو معدوم للدواء. القناة المعدية مثال: األشكال الفموية الملبسة معويا )الشكل 3 (. زمن قد يكون التحرر معتمدا على الزمن أو [1] - األشكال ذات الفعل المتكرر الدواء واحدة تتحرر مباشرة :Rapeat Action Forms [2] دفعات. والثانية تتحرر بعد فترة من الزمن تضم هذه األشكال عادة جرعتين مفردتين من ونشاهد أشكاال يتم التحرر منها على عدة التحرر الموجه تحرر هذه األشكال الدواء مباشرة نحو جزء محدد من الجسم أو :Targeted Release - [1] ترك ز الدواء في منطقة محددة من الجسم نسيج أو موقع امتصاص أو موقع تأثير الدواء. [1] الشكل) 2 (: يوضح كل من التحرر المديد والمباشر 3

22 الشكل) 3 ( التحر ارآلجل [1] مي ازت ومساوئ األشكال الصيدلية مديدة التحرر 4.1 [18,17,16,15] ميز ات األشكال الصيدلية مديدة التحرر: تقدم األشكال الصيدلية مديدة التحرر العديد من الم ازيا والتي يمكن إجمالها فيما يلي: 1. تحسين مطاوعة المريض للعالج من خالل إنقاص عدد م ارت التجريع والحفاظ على التركيز البالسمي العالجي للدواء ألطول فترة ممكنة. 2. التحكم بتحرر المادة الدوائية من شكلها الصيدلي واطالة زمن التحرر. 3. إنقاص حدوث التأثي ارت الجانبية المالحظة مع األشكال التقليدية سواء كانت هذه التأثي ارت موضعية ناتجة عن تحرر كمية كبيرة من الدواء دفعة واحدة أو جهازية ناتجة عن ظهور عدة قمم بالسمية نتيجة تك ارر الجرعة )الشكل 2(. في األشكال الصيدلية التقليدية قد يتم الوصول إلى قمة تركيز بالسمي عالية بعد التطبيق مباشرة مع احتمال حدوث التأثي ارت الجانبية المرتبطة بالتركيز العالي مثال على ذلك انخفاض الضغط عند مرضى ارتفاع الضغط الشرياني المعالجين ب nifedipine )خافض ضغط من زمرة حاص ارت قنوات الكالسيوم( ذي التحرر السريع. لذا فإن استخدام منتجات التحرر المديد يسمح بتجنب التركيز الدموي البدئي العالي الذي يسبب رد فعل مفاجئ في ضغط الدم وفي المتغي ارت الدموية hemodynamic الهامة مثل منعكس تسرع القلب الشكل )4(. 4

23 4. التقليل من تذبذب الت اركيز البالسمية العالجية المالحظ عند تطبيق األشكال التقليدية والذي يعرض المريض أحيانا إلى مستويات عالية جدا من الدواء تؤدي إلى تأثي ارت جانبية ضارة بينما قد تكون ت اركيز الدواء أقل من المستوى العالجي في أحيان أخرى. 5. تقليل الكلفة اإلجمالية للعالج. الشكل) 4 (: منحني التركيز البالسمي للدواء المتحرر من المضغوطات أو الكبسوالت التقليدية والمتحرر من صيغة معدلة التحرر من الرتبة صفر [19] [22,21,2,1] مساوئ األشكال الصيدلية مديدة التحرر إن لألشكال مديدة التحرر إجمالها بما يلي: إلى جانب المي ازت العديدة المذكورة سابقا بعض المساوئ التي يمكن.in vitro 1. عالقة ضعيفة أو ال يمكن التنبؤ بها بين الد ارسة الحيوية in vivo والد ارسة في الزجاج 2. قدرة أقل على ضبط الجرعة وخطر احتمال حدوث فرط الجرعة حيث أشارت الد ارسات أن تحرر حوالي %3 من الدواء في الساعة األولى من االنحالل يشير إلى احتمال حدوث فرط الجرعة. 3. تأثر فترة تحرر الدواء الفعالة بزمن البقاء في القناة المعدية المعوية لصيغ التحرر المضبوط الفموية. 5. مقدرة عالية على التصفية بالمرور األول وتوافر جهازي ضعيف بشكل عام. 5

24 العوامل الضابطة لتصميم األشكال الصيدلية مضبوطة أو مديدة التحرر [25,24,23,9] 5.1 الخواص الفيزيوكيميائية وقابلية االنتشار للمادة الدوائية :Physico-chemical Properties Molecular Size and Diffusivity واالنحاللية في الماء مثل الحجم الجزيئي Aqueous solubility والثباتية.Stability اعتبا ارت ح ارئك الدواء وتأثي ارته :Drug Kinetics and Effects Considerations ومعدل التحرر Dosage and Release rate ونصف العمر الحيوي الجرعة العظمى. العوامل الحيوية : Biological Factors مثل االمتصاص وآليته ورتبته التخرب في األنبوب الهضمي واالستقالب بالخاليا المعوية. مثل الجرعة )1 )2 )3 خواص المادة الدوائية المرشحة للصياغة في شكل مديد التحرر [27,26,21,2] 6.1 ال بد عند تصميم شكل صيدلي مديد التحرر من م ارعاة بعض العوامل المتعلقة بالمادة الدوائية الم ارد صياغتها ضمن الشكل الصيدلي وأهمها: 1( العمر النصفي: تعد األدوية ذات األعمار النصفية الطويلة أو القصيرة جدا غير مناسبة لصياغتها في شكل مطول التأثير. يجب أن يت اروح العمر النصفي للمادة الدوائية الم ارد صياغتها ضمن شكل مطول التحرر بين 6-2 ساعات لتجنب ت اركمها في الجسم. إن األدوية ذات األعمار النصفية الطويلة في المضغوطات التقليدية تعطى مرة أو مرتين يوميا بحيث تبقى مستويات الدواء في الجسم ثابتة نسبيا دون الحاجة لصياغتها بشكل مطول التأثير. بالنسبة لألدوية ذات األعمار النصفية القصيرة فإن صياغتها في مضغوطات وحيدة الجرعة اليومية تتطلب كمية كبيرة من الدواء ضمن الجرعة اليومية الواحدة )قد تصل إلى 12 جرعة وهذا قد يكون خط ار ( لكن الوحدات الجرعية يجب أن تكون بحجم صغير لتسمح بسهولة البلع من قبل المريض مما يطرح مشكلة بقاء حيز صغير في الوحدة الجرعية للمكونات األخرى الالزمة لضبط تحرر الدواء. الجرعة: ي فضل أن تت اروح الجرعة بين ملغ إلبقاء الشكل الصيدلي بحجم مقبول. لكن في بعض الحاالت يتم تجاوز هذا المجال مثال: )8 ملغ(. بالنسبة لألدوية التي Brufen Retard تتطلب جرعات كبيرة في الشكل التقليدي فإن حجم الجرعة المديدة قد يكون كبي ار جدا. االستقالب )تأثير المرور األول(: األدوية التي تستقلب بشدة ليست مناسبة للصياغة في شكل ذي تحرر مديد. الدواء الذي يحفز أو يثبط االستقالب أو ي ستقلب في موقع االمتصاص أو بتأثير المرور األول هو مرشح ضعيف للتحرر المديد حيث يكون من الصعب الحفاظ على مستوى ثابت في الدم. األدوية التي تستقلب قبل امتصاصها سواء في لمعة األمعاء أو النسيج المعوي تظهر تواف ار حيويا ضعيفا من األشكال ذات التحرر المديد. )1 )2 6

25 الثاني الفصل األشكال من التحرر التحرر معدلة الصيدلية وتطبيقها على الفي ارباميل Release from Modified Release Dosage Forms and Application at verapamil [28,13] 1.2.مقدمة إن استخدام البوليمي ارت لضبط تحرر الدواء يعود إلى ثالثينيات القرن العشرين حيث استخدم صمغ الالك في مضغوطات األسبرين ولم تتطور تقنية إطالة التأثير باستخدام البوليمي ارت إال في الفترة بين وضبط الجانبية اآلثار تقليل إلى الحاجة ازدادت حيث و 199 م ت اركيز الدواء البالسمية. 197 [19,18] 2.2.تقنيات التحرر تعديل تتضمن التقنيات المختلفة المستخدمة بشكل عام لتصنيع األشكال الصيدلية معدلة التحرر الفموية: الحبيبات الملبسة الحثي ارت والجسيمات نظام المضغوطات المتعددة تشكيل الدقيقة microparticles معقدات تضمين الدواء ضمن نظام قالبي محب للماء أو قالب متآك ل ببطء واألجهزة المضبوطة بالحلول وبشكل عام يمكن تصنيف هذه األشكال ضمن مجموعتين أساسيتين هما: ضبط التحرر بواسطة الغشاء ضبط التحرر بواسطة القالب.1.2 [13,6] بواسطة التحرر ضبط الغشاء: هنا التحرر لمعدل الضابط الجزء يكون الغشاء نفوذا ليسمح للدواء باالنتشار خارجا عن عبارة كأن يتميه غشاء مثال ينتشر الدواء في مكونات الغشاء.من البوليمي ارت النموذجية المستخدمة: األكريلية الدواء. عبره يجب أن يصبح هذا بسوائل القناة الهضمية أو من خالل انحالل إيتيل السيللوز )EC( المشتقات.)EuRL,EuRS( قد يتم تحميل الغشاء بالدواء في حال كان التحرر البدئي عند التماس مع وسط االنحالل وقد ا أمر مرغوبا يبرمج النظام ذو الغشاء أحيانا ليحرر الدواء بعد فترة كمون ينتشر خاللها الدواء من المستودع إلى الغشاء. يتحرر الدواء من هذه األنظمة وينتشر عبر الوسط المائي المستمر والناتج من دخول الماء إلى داخل النظام. تختلف آلية التحرر من غشاء إلى آخر حسب طبيعة الغشاء وطبيعة المحلول النافذ.في 7

26 )الشكل : األنظمة التقليدية توجد عمليتي انتشار: in" "water دخول الماء متبوعة بخروج الدواء" out "drug )5 الشكل )5(: تحرر المادة الدوائية من األنظمة المضبوطة بالغشاء المجموعة: هذه تضم - تلبس األشكال الصيدلية الصلبة لعدة أهداف: أ.المضغوطات الملبسة : Coated Tablet [29] - تحسين ثباتية الدواء من خالل حمايته من الظروف المحيطة كالضوء والرطوبة. - تقنيع الطعم أو ال ارئحة غير المرغوبة للدواء. كمثال تعديل تحرر الدواء كما في التلبيس المعوي أو صيغ التحرر المجموعة هذه عن من السيللوز مجهري التبلور ب.المضخات الحلولية نجد المديد extended- release شركة Merk إنتاج من Relafen )MCC( للمادة الفعالة Nabumetone وهي مضغوطات بفيلم ملبسة ذات الفعالية المسكنة لأللم )الشكل مصنوع.)5 [1,29,3] : osmotic pumps بين محلول الدواء والوسط خارج الصيغة بشكل يعتمد تحرر الدواء هنا على فرق الضغط الحلولي أساسي حيث يوضع الحاوية على الدواء يسمح هذا الغشاء بعبور المحل )السائل الهضمي( الدواء إلى الخارج من خالل ثقب صغير ليزري إن كل من أبعاد الثقب لها دور في نجاح هذا النظام. يعد covera-hs من إنتاج شركة Searle غشاء إلى نصف المركز حول النواة نفوذ ثم يضخ محلول الصياغة والبوليمير المستخدم مثاال على المضخات الحلولية المستخدمة لضبط التحرر وهو نظام حلولي ذو نواة تحتوي على الفي ارباميل هيدرو كلوريد الخافض لضغط الدم والمضاد للذبحة الصدرية. ج.المحافظ الدقيقة :Microcapsule [32,31] التمحفظ الدقيق هو عملية يتم فيها تلبيس أو إحاطة قطي ارت أو جسيمات صغيرة جدا من مادة سائلة أو صلبة بفيلم مستمر من مادة بوليميرية ويت اروح قياسها بين 1 و 5 8 ميكرومتر. من االستخدامات األساسية للتمحفظ الدقيق صياغة أشكال صيدلية ذات تحرر مضبوط وفعل مطول. يعد إنتاج شركة key مثاال على المحافظ الدقيقة لكلور البوتاسيوم. من K-Dur

27 د.الحبيبات [34,33] الملبسة :Coated Pellets على تحرر مديد وهي أشكال متعددة الوحدات أو األج ازء يت اروح قطرها بين لصغر أبعادها فهي تقدم عدة مي ازت عن األشكال وحيدة الوحدة أهمها: هي أشكال صيدلية تستخدم على نطاق واسع للحصول 5 و 2 ميكرومتر ونظ ار أقل اعتمادا على التفريغ المعدي. أقل اختالفا في زمن العبور الهضمي وبالتالي أقل تفاوتا في االمتصاص وذات توافر حيوي - - أفضل. للتهيج إحداثا أقل وبالتالي توزعا أفضل الموضعي إحداث في خطورة أقل أنها كما الهضمي - السمية الجهازية. يؤدي تخرب التلبيس في المضغوطات الملبسة إلى تحرر الجرعة الكلية من الدواء مما قد يسبب يعد األلم التقرح أو نقص الفعالية العالجية وأحيانا يحدث فرط في الجرعة في حال التلبيس المديد أما في أنظمة الحبيبات الملبسة فإن خواص التحرر خاصة لكل وحدة من الوحدات المشكلة للنظام وبالتالي فإن حدوث التخرب سيؤثر على سلوك التحرر من الوحدة المتخربة فقط والتي تشكل جزءا صغي ار من الجرعة الكلية. compazine من إنتاج شركة Smitheline Beecham ضمن كبسوالت تحرر جرعة بدئية مباشرة يليها تحرر مديد لدواء بروكلوربي ارزين المستخدمة في عالج حاالت الفصام والذهان وأع ارض الشقيقة. مثاال عن الحبيبات الملبسة الموضوعة )prochlorperazine( [36,35,27] ضبط القالب بواسطة التحرر األنظمة القالبية هي األنظمة التي تضبط وتطيل تحرر الدواء المنحل فيها أو المتبعثر ضمنها حيث تكون البوليمي ارت المعدلة للتحرر ممزوجة مع المادة الفعالة والسواغات األخرى )الشكل 6 (. يعتمد تصنيف األنظمة القالبية على: بنية القالب وطبيعته الكيميائية حركيات التحرر خواص التحرر المضبوط ) انتشار تآكل انتباج). 9

28 الشكل )6(: تحرر المادة الدوائية من األنظمة القالبية تتضمن األنظمة القالبية: أ- القوالب المحبة للماء: hydrophilic matrices [4,39,38,37] تستخدم المضغوطات ذات األنظمة القالبية المحبة للماء بشكل كبير في صياغة األشكال مديدة التحرر نظ ار لبساطتها والجدوى االقتصادية والمأمونية. البوليمي ارت المحبة للماء المعدلة للتحرر لها دور هام جدا في ضبط التحرر حيث يؤدي تماسها مع الماء )السائل الهضمي( إلى حدوث إماهة عند سطح صلب- سائل يلي ذلك تشكيل طبقة لزجة تضبط دخول الماء إلى المضغوطة وتؤخر تحرر الدواء منها. من البوليمي ارت المستخدمة: ألجينات الصوديوم هيدروكسي بروبيل السيللوز) HPC ( ميتيل السيللوز) MC ( هيدروكسي بروبيل ميتيل السيللوز) HPMC (. يعد األخير خاصة بأنواعه عالية اللزوجة األكثر استخداما في إطالة التأثير وذلك نتيجة تميهه السريع خواصه المهلمة سهولة انضغاطه توافره سميته المنخفضة ثباتيته العالية وطبيعته غير المتشردة التي تجعله أقل تأث ار بتغي ارت درجة الحموضة. ويضبط التحرر من هذه القوالب بآلية االنتشار غالبا. [14,6] ب- القوالب غير المنحلة insoluble matrice أوالقوالب الكارهة للماء hydrophobic matrices تعد البوليمي ارت المشكلة لهذه القوالب مناسبة لتطوير أشكال ذات تحرر مديد وخاصة لألدوية ذات االنحاللية العالية بالماء إضافة لكونها تتمتع بمي ازت تشجع استخدامها من حيث الثباتية و اآلمان وعدم االنحالل في الوسط المعدي المعوي وتشمل: [41] *القوالب اللبيدية matrices: lipid تدخل في تشكيل هذه القوالب مواد محبة للدسم مثل: الشموع المجهرية التبلور شمع الخرنوب وزيت الصويا. يتم التحرر من هذه األنظمة بارتشاح جسيمات الدواء المبعثرة أو المنحلة في السائل الهضمي النافذ عبر مسامات القالب الموجودة مسبقا والمتشكلة من انحالل المادة الدوائية. 1

29 [42,14,6] *البوليمي ارت غير المنحلة: Insoluble polymers تدخل في تشكيل هذه القوالب بوليمي ارت معدلة للتحرر خاملة غير منحلة في السوائل الهضمية يتبعثر ضمنها الدواء الذي يتحرر باالنتشار عبر األقنية الشعرية بين أج ازء البوليمير. من البوليمي ارت المستخدمة : البولي إيتيلين البولي ستيرين أسيتات السيللوز والمشتقات األكريلية. نماذج حركيات التحرر من أنظمة إيتاء الدواء [46,45,44,43] 3.2 يعد تحرر الدواء من األشكال الصيدلية عامال هاما في عملية تطوير الدواء حيث ضمن شروط محددة يمكن اعتبار فحص االنحالل كبديل في تقدير التكافؤ الحيوي لألشكال الصيدلية. ح ثي يتم تحويل القيم التي يتم الحصول عليها في فحص االنحالل إلى صيغ رياضية تسمى نموذج حركيات التحرر والتي تدرس العالقة بين كمية الدواء المنحلة من الشكل الصيدلي و الزمن. هناك العديد من العوامل التي تؤثر على حركية تحرر الدواء فاألدوية المتحررة في الماء تتحرر بشكل أساسي وفق آلية االنتشار من األنظمة القالبية أما األدوية قليلة االنحالل في الماء فتتحرر وفق آلية تآكل البوليمير المستخدم في صياغة األنظمة القالبية. يتحرر الدواء من معظم أنظمة إيتاء الدواء بحركية تحرر من الرتبة صفر أو الرتبة األولى. يمكن اعتبار تحرر الدواء يتبع نموذج حركية معين عندما يكون معامل التحديد للعالقة الرياضية. r 2.9 )Determination Coefficient( نماذج حركية تحرر الدواء : استخداما األكثر الرتبة صفر: ويتم التعبير عن كمية الدواء zero order يتم التحرر وفق هذه الرتبة بمعدل ثابت وغير معتمد على تركيز الدواء المتحررة مع الزمن بالعالقة : Q=K t حيث : Q كمية الدواء المتحرر في الزمن K, t ثابت تحرر الدواء للرتبة صفر. عندما نحصل على خط مستقيم فهذا يدل على وجود تناسب خطي بين الكمية الدواء والزمن. المتحررة من الت اركمية الرتبة األولى: first order يتحرر الدواء في هذه الحالة اعتمادا على كمية الدواء األولية الموجودة ضمن الشكل الصيدلي. ويعبر عنها بالعالقة : Ln(1-Q)= lnq -K 1 t K 1, t :Q حيث كمية الدواء المتحرر في الزمن ثابت تحرر الدواء للرتبة األولى. 11

30 وبالتالي فالتحرر من الرتبة األولى يستدل عليه بالحصول على خط مستقيم عند تمثيل للنسبة المئوية للدواء غير المتحرر بداللة الزمن. اللوغاريتم الطبيعي نموذج :Higuchi يعود تناقص كمية الدواء المتحرر مع الزمن لزيادة طول المسار الذي يجب أن يسلكه الدواء مع الزمن يعبر عن هذا النموذج بالعالقة : حيث: Q=K H t 1/2 Q كمية الدواء المتحرر في الزمن K H ثابت تحرر, t Higuchi عندما نحصل على خط مستقيم فهذا يدل على وجود تناسب خطي بين النسبة المئوية الت اركمية للدواء المتحرر والجذر التربيعي للزمن. نموذج Korsmeyer peppas يستخدم هذا النموذج غالبا لوصف سلوك تحرر الدواء من األنظمة البوليميرية اللوغاريتمية: ويعبر عنه بالعالقة Log(M t /M a )= log K+n.log t حيث: M a النظام( M t /M a الكمية الكلية للدواء المتحرر في وقت غير محدود )وهي كمية الدواء الكلية الموجودة ضمن النسبة المتحررة من الدواء في الزمن أس التحرر الذي يشير إلى آلية تحرر الدواء. K, t ثابت يتعلق بخواص نظام ايصال الدواء n عندما نحصل على خط مستقيم فهذا يدل على وجود تناسب خطي بين اللوغاريتم العشري للنسبة المئوية المتحررة الت اركمية للدواء واللوغاريتم العشري للزمن. و التالي: تختلف آلية التحرر كما في الجدول n حسب قيمة [32] الجدول 1 :أس االنتشار وآليات التحرر من أنظمة متنوعة مضبوطة التحرر غير منتبجة أس االنتشار n الفيلم الرقيق Thin film األنظمة االسطوانية Cylindrical sample األنظمة الكروية SpHerical sample آلية تحرر الدواء Fickian diffusion.5<n<1.45<n<.89.43< n<.89 Anomalous (non- Fickian) transport 12

31 أس االنتشار n آلية تحرر الدواء األنظمة الكروية األنظمة االسطوانية الفيلم الرقيق Thin film Cylindrical sample Spherical sample Zero order (time independent) يتحرر الدواء من األنظمة البوليميرية القالبية وفق آلية االنتشار Fickian diffusion عندما يتبع نموذج بينما تشترك آليتي االنتشار واسترخاء سالسل البوليمير )تآكل( في تحرر الدواء عندما يتبع نموذج n عندما يحدث استرخاء كامل لسالسل البوليمير فإن قيمة.Anomalous (non-fickian) transport تقترب من 1 وتصبح حركية التحرر من الرتبة صفر أي أن الكمية المتحررة غير معتمدة على التركيز. العوامل المؤثرة على تحرر المواد الدوائية من المضغوطات مطولة التأثير: 4.2 [5,49,48,47] تأثير طريقة التحضير تحضر المضغوطات بشكل عام وفق عدة طر ائق: _ الضغط المباشر: يتم في هذه الطريقة مزج جميع المساحيق المكونة للصيغة مع بعضها البعض ثم تضغط. يشترط أن تتمتع هذه المساحيق بصفات خاصة من حيث االنسيابية وقابلية الضغط. _ التحثير: يتم في هذه الطريقة تشكيل كتل صغيرة أبعادها.2-.5 مم تدعى )الحثي ارت( بحيث تضم كل منها مزيجا من مكونات الصيغة ونميز: 1. التحثير الجاف: وفيه يتم ضغط المساحيق لتشكيل مضغوطات كبيرة أو صفائح بعد ذلك يتم تكسيرها للحصول على حثي ارت جافة يتم مجانسة أبعادها ومزجها مع مكونات الطور الخارجي ومن ثم ضغطها. التحثير الرطب: هو األكثر انتشا ار في تحضير الحثي ارت في الصناعة الصيدلية وفيه يتم إضافة.2 محلول العامل ال اربط أو يضاف سائل التحثير إلى كتلة المساحيق الحاوية على العامل ال اربط لتشكيل كتلة رطبة يتم تحثيرها ومن ثم تجفف الحثي ارت الناتجة وتجانس أبعادها وتمزج مع مكونات الطور الخارجي ثم تضغط. للتحثير الرطب نوعين حسب نوع المحل )سائل التحثير( تحثير رطب مائي وتحثير رطب ال مائي. تؤثر طريقة التحضير بشكل واضح على معدل تحرر الدواء رغم أن طريقة الضغط المباشر هي األكثر تفضيال نظ ار لسهولتها وسرعة إنتاجها وتجنبها لتفاعالت األكسدة أو الحلمهة التي قد تحدث خالل 13

32 عملية التحثير الرطب المائي والتجفيف إال أن اختيار طريقة التحضير المناسبة يعتمد على نمط التحرر المرغوب والذي يختلف باختالف مكونات الصيغة. ففي د ارسة نشرت عام أج ارها 21 Tanbir ( Ahmmed وزمالئه( لمعرفة تأثير كل من كمية البوليمير المستخدم )methocel K4M( )الضغط المباشر والتحثير الرطب( على تحرر الغاليكالزيد من مضغوطاته القالبية وطريقة التحضير تبين أن الصيغ المحضرة بطريقة التحثير الرطب حققت إطالة تأثير أفضل من تلك المحضرة بطريقة الضغط المباشر عند استخدام النسبة ذاتها من البوليمير المستخدم وفي د ارسة اإليبوبروفن المحضرة بعدة طر ائق: التحثير الرطب قام بها thapa( على وزمالئه( التحثير الجاف والضغط المباشر مضغوطات تبين أن المضغوطات المحضرة بطريقة الضغط المباشر حررت الدواء ببطء بالمقارنة مع المضغوطات المحضرة بالتحثير الجاف ويعود ذلك لوجود مساحيق ناعمة في الضغط المباشر تعطي ف ارغات صغيرة جدا ينفذ من خاللها السائل بينما في التحثير الجاف تكون المساحيق أقل وأبعاد األج ازء المعدة للضغط وبالتالي االرتصاص أقل و دخول وسط االنحالل أسرع وبالتالي التحرر البدئي أسرع. أكبر [53,52,51] تأثير البوليمير المستخدم: تؤثر الخواص الفيزيوكيميائية التحرر. كما تؤثر كمية البوليمير على مضغوطات البروب ارنولول تبين للبوليمي ارت المعدلة للتحرر على تحرر المادة الفعالة من أيضا على التحرر. في أن تحرر الدواء من د ارسة أج ارها) Khandai وزمالؤه( األشكال عام معدلة 21 )EC( كان أبطأ بالمقارنة مع البوليمير المحب للماء K4M(.)HPMC الكارهة للماء والتي تحد من نفاذ الوسط إلى داخل القالب. في د ارسة أجريت عام 213 باستخدام بوليمي ارت كارهة من قبل للماء مثل )mathurv( EuRS1 - EC المضغوطات الحاوية على بوليمير كاره للماء يعود ذلك إلى طبيعة البوليمير تم تحضير مضغوطات قالبية مديدة التأثير للفي ارباميل وبوليمي ارت محبة للماء مثل وبالمشاركة بين هذه البوليمي ارت أخرت المضغوطات المحضرة باستخدام وكذلك المضغوطات المحضرة باستخدام الصيغ HPMC-MC EuRS1 - EC HPMC-MC التحرر أعاقت التحرر بشكل واضح وتم الوصول إلى مديدة التحرر من خالل المشاركة بين البوليمي ارت الكارهة والمحبة للماء وقد على نماذج التحرر المديد لفترة أطول. في د ارستنا تم استخدام المشتقات األكريلية بولمي ارت مشتق آلخر أنتجت سنة فهي في ال ) EuRL1 -EuRS1 ( 1972 تحتوي هذه المشتقات على مجموعات )EuRS1( أقل منها في ال حافظت هذه الصيغ كبولمي ارت معدلة للتحرر رباعية أمونيوم وهي يختلف عددها من )EuRL1( وهذا مايفسر أن األول أقل نفوذا [55,54] حيث تعمل هذه المجموعات على تشكيل أمالح منحلة مسؤولة عن زيادة النفوذية لسائل االنتشار. يوضح الشكل )7( المشتقات المختلفة لإليد ارجيت واستخداماتها ( ملحق رقم 2 (. 14

33 تنحل هذه البولمي ارت في األسيتون الديكلوروميتان وهي غير منحلة في هيدروكسيد الصوديوم واإليتر البترولي والماء. األغوال كاإليزوبروبانول )المستخدم في بحثنا( الشكل) 7 (: المشتقات األكريلية المعدلة للتحرر 15

34 [57,56] تأثير تقنية اإلطالة المستخدمة: في د ارسة أجريت عام من قبل 212 Hassan( Issa وزمالئه( تبين أن استخدام تقنية تلبيس الحثي ارت ساهمت في الحصول على معدل ذوبان أكثر خطية للدواء وبشكل مضبوط. حيث ضبط التح رر من خالل التحكم بسماكة طبقة التلبيس وبالمقارنة مع األق ارص القالبية المحضرة بالتحثير الرطب باستخدام البوليمير نفسه تبين وجود تفاوت في آلية ومعدل تحرر الدواء من أق ارص الحثي ارت الملبسة كما كان هناك فروق إحصائية في معدل ذوبان الدواء باستخدام ت اركيز متقاربة من البوليمير المستعمل. لتقليل التحرر البدئي المفاجئ للدواء من المضغوطات القالبية تم استخدام التلبيس باستخدام.EURS1 أبدت المضغوطات الملبسة نماذج تحرر أفضل من تلك القالبية. تأثير السواغات األخرى المستخدمة في صياغة المضغوطات: [6,59,58] تبعا السواغات بشكل تؤثر كبير لطبيعة هذه السواغات وحبها للماء. على تحرر الدواء من المضغوطات المحضرة في د ارسة أج ارها Thapa( وزمالؤه( فقد يزداد التحرر أو ينقص لبيان تأثير 25 عام الممدات على التحرر تم تحضير مضغوطات قالبية لإليبوبروفين بت اركيز مختلفة من البوليمير )كاربوبول( P934 وباستخدام ممددات مختلفة : الالكتوز فوسفات ثنائية الكالسيوم اآلفيسل والنشا. كان لنوع الممدد أهمية في حال الت اركيز المنخفضة من بخواص الممددات. الالكتوز كان وتم الحصول على الزمن الالزم للتحرر أقل قيمة للزمن أكبر في البوليمير ففي هذه الحالة يكون تحرر الدواء محكوما حالة الفوسفات ثنائية الكالسيوم الالزم للتحرر عند استخدام النشا. نماذج التحرر باختالف الممدد المستخدم ويعود ذلك إلى اختالف انحاللية الممدد مسامية وتعرجات القنيات في القالب. في د ارسة أجريت لبيان تأثير المزلقات على التحرر من قبل) Nelson ت اركيز الترتيب) %73, مختلفة من شمعات المغنيزيوم وزمالئه( حين استخدام منه كان هناك اختالف في عام وبالتالي التأثير على 29 )%3,%2,%1( )%28,%45 بعد فاصل زمني اليتجاوز 1 فكان ساعة. استخدام تم التحرر وفق النسب التالية على ال ينحصر تأثير المزلق في تركيزه بل أيضا بزيادة زمن مزج المزلق الكاره للماء يزداد زمن التحرر أيضا ويعود ذلك لإلحاطة التي يسببها المزلق بكل جزء من أج ازء المسحوق. 16

35 [64,63,62,61] 5.2 الفي ارباميل Verapamil hydrochloride االسم العلمي هو بنزن أسيتونتريل, -4,3(-2]]-3] a ديميتوكسي- a - ) 1 -ميتيل إيتيل(هيدروكلوريد. صيغته العامة موضحة بالشكل) 8 (. ديميتوكسي فينيل( إيتيل]ميتيل أمينو] بروبيل]- 4,3 C27H38N2O4 HCl وصيغته المفصلة هو والميتانول ) 3.9 غ/ل( الشكل 8 : الصيغة المفصلة للفي ارباميل هيدروكلوريد عبارة عن مسحوق بلوري أبيض عديم ال ارئحة ذو طعم مر ينحل في الماء الكلوروفورم ذو قيمة )9.68( pk a وينحل في اإليتانول طول موجة األمتصاص األعظمي nm معامل توزع )logp( 3.45 في الدرجة ᵒ25 م. 5( 278 مغ/ 1 مل( تبلغ وهو دواء محب للدسم انحالليته lipophilic في الماء له قيمة [68,67,66,65] الخواص الدوائية للفي ارباميل: يصنف الفي ارباميل بأنه من مجموعة حاص ارت قنوات الكالسيوم المعتمدة على الفولتاج الموجودة على سطح األغشية الخلوية. تمنع هذه العملية تدفق شوارد الكالسيوم إلى داخل الخلية وهذا ما ينقص من توافر شاردة الكالسيوم داخل الخاليا الالزم بدوره للتقلص العضلي. تترجم هذه اآللية في الجملة القلبية الوعائية بانخفاض التوتر الوعائي والمقاومة المحيطية وبالتالي انخفاض ضغط الدم. يمتلك الفي ارباميل التأثير السلبي األكثر وضوحا على تقلص العضلة القلبية وهو ينقص من النتاج القلبي يبطئ معدل ضربات القلب وقد ينقص من الناقلية األذينية البطينية. يسرع الفي ارباميل من حدوث الفشل القلبي ومن اشتدادات اضط اربات الناقلية القلبية ضغط الدم عند استخدامه بجرعات عالية. كما يسبب انخفاض 17

36 [67, الحركيات الدوائية يمتص الفي ارباميل في القناة المعدية المعوية بنسبة %9 من الجرعة المعطاة لكن نتيجة التأثير الكبير للمرور األول عبر الدو ارن البابي فإن التوافر الحيوي يت اروح بين )%35-2( وتظهر قمة الت اركيز البالسمية بعد حوالي 2-1 ساعة من تطبيق الجرعة الفموية يرتبط حوالي %9 من الفي ارباميل الجائل ببروتينات البالسما ويت اروح حجم التوزع له بين إلى 2.5 إلى 6.76 ليتر/كغ بعد الجرعة الفموية بينما يت اروح بين ليتر/كغ بعد اإلعطاء حقنا. يعتمد استقالب الفي ارباميل على األكسدة الكبدية بواسطة أنزيمات السيتوكروم )P45( ومنها.)CYP3A4,CYP3A5,CYP2C8,CYP2D6( من مستقلباته النورفي ارباميل الناتج من عملية نزع الميتيل. ي طرح %7 من الجرعة المتناولة على شكل مستقلبات في البول وحوالي %16 في الب ارز و %3 من الدواء المطروح في البول يكون غير متشرد. ويت اروح العمر النصفي لإلط ارح له بعد جرعة فموية واحدة بين 2.8 و 6 ساعة. وعند اإلعطاء المتكرر يزداد العمر النصفي لإلط ارح ليت اروح بين 4.5 و 12 ساعة في حال اإلعطاء حقنا يبلغ العمر النصفي للتوزع 3.5 دقيقة و العمر النصفي لإلط ارح 11.5 دقائق عند مرضى القصور الكبدي يتأخر استقالب الفي ارباميل ويطول ساعة وكذلك يزداد حجم التوزع وتنقص النصفي العمر لإلط ارح حتى التصفية البالزمية بمعدل %3 عن الحد السوي. الجرعة المميتة عند الفئ ارن.)LD5=8mg/kg( 18

37 االستطبابات والجرعات الموصى بها: يوصف الفي ارباميل لعالج الحاالت التالية: -الخناق الصدري: الخناق في حالة ال ارحة بحالتيه )برينز ميتال الخناق غير المستقر(. الخناق المستقر)بعد الجهد(. -الالنظميات القلبية. -ارتفاع ضغط الدم األساسي. 2 يوصى بإعطاء الفي ارباميل بجرعة بدئية ملغ مرتين/اليوم تزداد خالل عدة أسابيع إلى 16 ملغ مرتين /اليوم في حال تحملها في حاالت االحتشاء. في حاالت ارتفاع ضغط الدم يوصى بالجرعات التالية: )فمويا : الشكل المعياري بجرعة فموية 24 إلى 48 ملغ/اليوم مقسمة إلى 3-2 جرعات الشكل المديد 24 ملغ مرة واحدة/اليوم تزداد عند الضرورة إلى 48 ملغ/اليوم مقسمة على جرعتين(. [71,7,69] التأثي ارت الجانبية ومضادات االستطباب والتداخالت الدوائية أكثر التأثي ارت الجانبية شيوعا الصداع الخفيف إلى المتوسط يعاني المرضى من اإلمساك حاالت قليلة قد في والغثيان. الدوار والتعب وانخفاض الضغط والوذمة وفي الحاالت النادرة قد يعاني المرضى من قصور قلب,CHF( )Cadiac Heart Failure ووذمة رئوية. يعبر الفي ارباميل المشيمة وي صنف ضمن المجموعة C استطباب في حاالت الحمل اإلرضاع تشمع الكبد االنسداد الصف اروي من أدوية الحمل. يفرز في الحليب. ي عتبر مضاد مرضى الفشل البطيني األيسر الحاد مرضى الحصار البطيني األذيني من الدرجة الثانية والثالثة مرضى الرفرفة األذينية والرجفان األذيني ممن ال يملكون طرق يزرع لديهم ناظم خطا والصدمة قلبية المنشأ. إعطاء الفي ارباميل بالت ازمن مع الستاتينات عصير الكريفون تناول توصيل إضافية مرضى متالزمة العقدة الجيبية األذينية المريضة ممن لم يت ارفق مع ازدياد في الت اركيز البالزمية للفي ارباميل وكذلك عند grapefruit ويزداد زمن النزف في حال إعطاء األسبرين بالت ازمن مع العالج بالفي ارباميل يزيد الفي ارباميل تركيز كل من األدوية التالية الكحول يشارك مع حاص ارت بيتا مع تحذير باالستخدام. )التيوفيللين الكاربامازبين( ويثبط إط ارح 19

38 5.5.2 األشكال الصيدلية للفي ارباميل الموجودة في السوق الدوائية:,4(,8 12 وأشكال سائلة )محاليل يتوفر الفي ارباميل بأشكال صيدلية صلبة )مضغوطات mg بعيار: حقنية )mg/ml 2.5 األشكال الصيدلية معدلة التحرر للفي ارباميل: يوجد مضغوطات مديدة التحرر في السوق العالمية بعيار ات عديدة منها: ( 36,1,12,24,3.)mg 2

39 الد ارسة العملية Practical Study 21

40 الفصل األول المواد والط ارئق واألجهزة Materials, Methods and Equipment 1.1 األجهزة والمواد المواد يبين الجدول التالي المواد المستخدمة في البحث: الجدول) 2 (:المواد المستخدمة في البحث المادة الفعالة البولمي ارت المعدلة للتحرر في ارباميل هيدروكلوريد Sigma-Aldrich (Germany( اإليد ارجيت بأنواعه PO( )EuRL PO,EuRS Sigma-Aldrich (Germany( Sigma-Aldrich (Germany( العامل ال اربط آفيسل المزلقات ملدنات تالك إيروزيل Otokemi (Mumbai, India) زيت الخروع Otokemi (Mumbai, India) Otokemi (Mumbai, India) sunset yellow ملونات - حمض كلور )%37( )Merk( مواد الوقاءات ماء مقطر الماء -فوسفات أحادية البوتاسيوم وثنائية الصوديوم Otokemi (Mumbai, India) المحالت الكحول اإليزوبروبيلي France( )Prolabo, 22

41 1.1.1 األجهزة واألدوات: م ارشح ميكرونية وزجاجيات مختلفة. مي ازن حساس ذوحساسية (Precisa XB 22 A/Germany).1 g. مقياس الطيف الضوئي.)Jasco V-53/ vis spectrophotometer/japan( Spectrophotometer. المازج المكعبي mixer( )cube مقياس الكثافة Mat(.)sotax- tap density tester (USP)- TD2V مقياس.(Hash, sension( PH محثرة ه اززة 41/Germany).)Erweka AR آلة نخل الحثي ارت ذات المناخل المتعددة (Fritsch industriest.8 D Idar-.)oberstein/Germany جهاز تحديد الرطوبة باألشعة تحت الحم ارء.)IR Sartorius MA 145/Germany) جهاز اختبار الهشاشة Germany(.)Logan instuments corp.; FAB-2/ جهاز قياس قساوة المضغوطات Germany(.)Erweka TBH 2/ جهاز االنحالل Germany(.)Erweka DT 6/. آلة الضغط Austria( )Wick und Schaefer PR1/ جهاز التلبيس ( heusenstamm.)erweka (Germany)-D-6315 مسطرة قياس السماكة -2(.(Vernier Caliper الط ارئق المستخدمة تحضير الوقاءات (.1N( تحضير وقاء من حمض كلور الماء %37 كثافته 1.19 تم التحضير بإضافة )8.28 مل( من حمض كلور الماء التجاري )تركيزه غ/مل وزنه الجزيئي غ/مول( إلى بالون معايرة 1 مل يحوي كمية من الماء المقطر ومزجه واكمال الحجم بالماء المقطر حتى خط العيار ومن ثم ضبط المحلول بواسطة مقياس ال P H عند P H.P H =1.2 23

42 )PH=6.8( تحضير الوقاء الفوسفاتي تم التحضير حسب الدستور األوروبي بحل ) 18.9 غ( من الفوسفات ثنائية الصوديوم الالمائية و ) 6.4 غ( من فوسفات أحادية البوتاسيوم الالمائية في بالون معايرة )1 مل( يحوي كمية من الماء مل( ثم إكمال الحجم بعد الحل والمزج حتى خط العيار بالماء المقطر ومن ثم ضبط PH المقطر )5.PH=6.8 المحلول بواسطة مقياس ال PH عند تحضير السالسل العيارية.1N(: السلسلة العيارية في حمض كلور الماء) تم تحضير محلول أم من الفي ارباميل بتركيز ) 1 ملغ/ 1 مل( ثم حضرت منه الت اركيز الموضحة بالجدول )3( وقيست االمتصاصية عند طول موجة 278 بداللة االمتصاصية) الشكل 9 ( وهو خط مستقيم معادلته: y =.869x+.179 )1( نانومتر حصلنا على الخط البياني للت اركيز R 2 =.997 الجدول )3(: الت اركيز واالمتصاصيات الموافقة للسلسلة العيارية للفي ارباميل المحضرة في الحمض ).1N( متوسط االمتصاصيات عند طول موجة 278 التركيز )ملغ/ 1 مل( n= ± ± ± ±

43 متوسط االمتصاصيات عند طول موجة 278 نانومتر الشكل) 9 (:السلسلة العيارية للفي ارباميل في الوسط الحمضي ا y =.869x R² = التركيز)ملغ/ 1 مل( :)PH=6.8( السلسلة العيارية في الوقاء الفوسفاتي تم تحضير محلول أم من الفي ارباميل بتركيز ) 1 ملغ/ 1 مل( ثم حضرت منه الت اركيز الموضحة بالجدول )4( وقيست االمتصاصية عند طول موجة 278 بداللة االمتصاصية )الشكل 1 ( وهو خط مستقيم معادلته: نانومتر حصلنا على الخط البياني للت اركيز Y =.989x+.94 )2( R 2 =.9961 الجدول) 4 (: الت اركيز واالمتصاصيات الموافقة للسلسلة العيارية للفي ارباميل المحضرة في الوقاء )6.8= H P( متوسط االمتصاصيات عند طول موجة 278 التركيز )ملغ/ 1 مل( n= ± ± ± ±

44 متوسط االمتصاصيات عند طول موجة 278 نانومتر 1.2 y =.989x +.94 R² = التركيز)ملغ/ 1 مل( الشكل) 1 (: السلسلة العيارية للفي ارباميل في الوقاء )6.8= H P( تحضير مضغوطات الفي ارباميل تحضير مضغوطات قالبية للفي ارباميل الضغط المباشر: حضرت الصيغة المساحيق التي تتضمن: والبولمي ارت كمواد F1 الفي ارباميل هيدروكلوريد كمادة فعالة معدلة للتحرر دقائق باستخدام المازج المكعبي حتى تمام التجانس. الضغط وحيدة المكبس الدائري ذي القطر 11 ميليمتر. بالضغط المباشر حيث وزنت الكميات بدقة ومزجت بعد الالكتوز كممدد اآلفيسل كعامل اربط ثم أضيفت المزلقات )التالك اإليروزيل( إلى المزيج ومزجت لمدة ذلك 3 ضغطت المساحيق باستخدام آلة التحثير الرطب: حضرت الصيغ المتبقية )F9,F2(,F3,F4 بالضغط بعد التحثير الرطب مزج المساحيق المكونة للطور الداخلي )الفي ارباميل هيدروكلوريد البولمي ارت العامل ال اربط حيث تم )آفيسل( والممدد)الكتوز(( حتى التجانس بواسطة المازج المكعبي ثم تمت إضافة اإليزوبروبانول لتحثير المساحيق حتى الحصول على كتلة رطبة F2 مت اربطة حثرت باستخدام منخل (12 )No. التي كانت قاسية جدا وغير قابلة للتحثير(. جففت الحثي ارت الناتجة في الدرجة دقيقة وتمت مجانسة أبعادها باستخدام منخل) 12 )No. وتالك( وضغطت باستخدام آلة الضغط. ثم ᵒ4 )ماعدا الصيغة مئوية لمدة 3 عفرت بمكونات الطور الخارجي )إيروزيل o o 26

45 الجدول )5(: صيغ مضغوطات الفي ارباميل القالبية F9 F4 F3 F2 المكونات )ملغ( F الفي ارباميل هيدروكلوريد آفيسل الكتوز تالك إيروزيل )17.5(%5 ) 36(%1 )54(%15 ) 54( %15 إيد ارجيت RL1 )17.5(%5 )27(%7.5 إيد ارجيت RS1 طريقة التحضير ضغط مباشر تحثير رطب تحثير رطب تحثير رطب تحثير رطب 395 mg 386 mg 395 mg الوزن الكلي للمضغوطة 413 mg تحضير مضغوطات ملبسة للفي ارباميل تم تحضير المضغوطات المعدة للتلبيس) F5,F6,F7,F8,F1 ( المستخدمة في تحضير المضغوطات القالبية )الفقرة تم تحضير ثالثة يحوي األول على) من الم ارت محاليل تلبيس يحوي كل منها على )EuRL1 15% w\v والثاني على بنفس شروط طريقة الضغط المباشر السابقة( لكن بدون إضافة البولمي ارت. الخروع زيت كملدن وYellow Sunset )EuRS1 15% w\v( و EuRS1 EuRL1 %7.5( بنسبة 28 مرة ) أو 12( مع التسخين والتجفيف بعد كل مرة التلبيس يؤكدها تجانس توزع الملون على سطح التحرر. و من جهة ثانية كملون و الثالث على )مزيج من ثم تم ذ رها على المضغوطات الم ارد تلبيسها عدد من حتى الحصول على طبقة متجانسة من المضغوطات وبسماكة مالئمة عيانيا للتحكم بعملية 27

46 الجدول) 6 (: صيغ مضغوطات الفي ارباميل المحضرة بطريقة التلبيس F1 F8 F7 F6 المكونات)ملغ( F الفي ارباميل هيدروكلوريد آفيسل الكتوز تالك إيروزيل (EuRS- EuRl) ( ) )EuRS(%15 )EuRS(%15 )EuRL(%15 محلول التلبيس) W\V ( )EuRL(% عدد الدو ارت mg 386 mg 4 mg 41 mg 4mg الوزن الفعلي الوسطي الكلي للمضغوطة االختبا ارت المج ارة خالل تحضير المضغوطات االختبا ارت المج ارة على المساحيق [73,72] اختبا ارت الكثافة Density test تم تحديدها )وفق الدستور األوروبي( باستخدام جهاز الكثافة من خالل حساب: كثافة الحجم الكبير )الكثافة الظاهرية( :(BD) Bulk density وهي نسبة وزن المسحوق إلى حجمه حيث يوضع وزن محدد من المسحوق )w( ويقاس الحجم الذي يشغله في األسطوانة المدرجة لمقياس الكثافة ( b v(. وتم حساب الكثافة بالعالقة التالية: كثافة الربت BD= W/V b 28 :)TD( Tapped density تنقص عملية الربت أو الطرق على جسم األسطوانة المدرجة المملوءة بالمسحوق من الحجم الذي يشغله الهواء بين جسيمات المسحوق حيث يتم تعريض األسطوانة المدرجة لجهاز الكثافة والمملوءة بوزن محدد من المسحوق )W( لعدد من الطرقات )1, )125,5

47 125 2 ويسجل الحجم الموافق وفي حال كان الفرق بين v 5 و v 125 أكبر من مل يعاد االختبار بتطبيق دقة جديدة ومن ثم تحسب كثافة الربت وفق العالقة التالية: TD= W/V P اختبار االنسيابية بتحديد معامل هوسنر Ratio( )Hausner يعطى معامل هوسنر وفق العالقة التالية: Hausner ratio= TD/BD (3) يعتبر معامل هوسنر مشع ار هاما عن انسيابية المسحوق أو الحثي ارت بحيث أنه إذا كان: قيمة معامل هوسنر > قيمة معامل هوسنر < كانت االنسيابية جيدة. كانت االنسيابية سيئة. قيمة معامل هوسنر ] [ يمكن تحسين االنسيابية باستخدام محسن انسياب. اختبار االنسيابية بتحديد منسب كار) Index ) Carr s Carr's يتم اختبار االنسيابية أيضا Compressibility Index يعطى منسب كار بالعالقة: بحساب منسب كار يعتبر منسب كار مشع ار عن قابلية المساحيق أو )CI( Carr s Index والذي يعرف أيضا Carr s Index= (TD-BD)/TD*1 (4) الحثي ارت لالنضغاط وفق الجدول 7. [6] الجدول) 7 (: انسيابية المساحيق وفق منسب كار)% CI ( االنسيابية ممتازة جيدة متوسطة ضعيفة ضعيفة جدا سيئة للغاية قيمة )CI%(

48 مالحظة: تم إج ارء هذه االختبا ارت على مساحيق الصيغ المحضرة بطريقة الضغط المباشر قبل وبعد إضافة المزلق االختبا ارت المج ارة على الحثي ارت [47] توزع أبعاد الحثي ارت تم وضع 2 غ من الحثي ارت على المنخل األكبر آللة النخل ذات المناخل المتعددة واخضاعها للرج لمدة 1 دقائق ثم حساب النسبة المئوية لوزن الحثي ارت المتجمعة على كل منخل ورسم الخط البياني الناتج من النسبة المئوية الوزنية في كل منخل بداللة البعد الوسطي لفتحات المنخل الموافق. تأتي أهمية هذا االختبار من كون الحثي ارت المعدة للضغط يجب أن تتصف ببعد وسطي متناسب مع قطر مكبس آلة الضغط للحصول على مضغوطات بخواص مناسبة فإذا كانت الحثي ارت المعدة للضغط ذات أبعاد كبيرة فقط فستترك بينها ف ارغات كبيرة تؤدي إلى تفلع المضغوطة نتيجة احتجاز الهواء ضمنها لذا يجب ترك نسبة من الحثي ارت الناعمة أو المساحيق التي تمأل الف ارغات ليتم الضغط بشكل فعال اختبا ارت الكثافة Density test Flowability اختبار االنسيابية بتحديد معامل هوسنر: من خالل تحديد الكثافة الظاهرية وكثافة الربت باستخدام جهاز الكثافة )نفس الطريقة المتبعة لتحديد انسيابية المساحيق( وبتطبيق العالقة رقم )3( تم حساب معامل هوسنر للصيغ المحضرة يطريقة التحثير الرطب الالمائي قبل وبعد إضافة المزلق. Compressibility اختبار االنسيابية والقابلية لالنضغاط بتحديد منسب كار: تم تحديده أيضا بتطبيق العالقة رقم )4( لكل الصيغ المحضرة بطريقة التحثير الرطب الالمائي قبل وبعد إضافة المزلق. [74,73] تحديد رطوبة الحثي ارت يجب أن تحتفظ الحثي ارت المعدة للضغط بنسبة من الرطوبة ضرورية لعملية الضغط لذا تم تحديد رطوبة الحثي ارت وذلك باستخدام جهاز األشعة تحت الحم ارء حيث تخلص العينة من رطوبتها و نحصل بشكل مباشر على النسبة المئوية للرطوبة الم ازلة من العينة. تختلف نسبة الرطوبة المتبقية في الحثي ارت المعدة للضغط بحسب طبيعة المادة الفعالة وبحسب االستخدام. لكنها تت اروح بشكل عام بين %6-1 وقد تصل حتى % االختبا ارت المج ارة على المضغوطات اختبار المظهر الخارجي Appearance test تم فحص المظهر الخارجي للمضغوطات للتأكد من مالءمته مع المواصفات الدستورية كعدم وجود اختالف في السطح الخارجي أو تغير في اللون أو وجود تبقعات أو تفلع في المضغوطات. 3

49 [73] اختبار تجانس الوزن Weight Uniformity يفيد هذا االختبار في التأكد من تجانس وزن المضغوطات ألن اختالف وزن المضغوطات فيما بينها يؤثر في تجانس الوحدات الجرعية. أ جري هذا االختبار بوزن 2 مضغوطة بشكل إف اردي من كل صيغة وحساب الوزن الوسطي ثم حساب انح ارف وزن كل مضغوطة عن الوزن الوسطي حيث يسمح دستور األدوية بانح ارف في وزن المضغوطة يختلف بحسب وزن المضغوطة كما يبين الجدول) 8 ( التالي. الجدول) 8 (: االختالفات المسموح بها حسب دستور األدوية األوربي الوزن الوسطي للمضغوطة االختالف المسموح به العدد على االختالف المسموح به العدد على )%( )%( )ملغ( األقل األكثر 2 2± 18 1± < ± ± ± 18 5± > 25 [73] اختبار تجانس المحتوى Content Uniformity يعبر مصطلح تجانس المحتوى عن مدى التجانس في كمية المادة الدوائية بين الوحدات الجرعية إذ يجب أن تحتوي كل مضغوطة من الوجبة المحضرة على كمية من المادة الدوائية مكافئة تقريبا لكمية المادة الدوائية المصرح بها على الغالف الخارجي أ جري هذا االختبار وفق الدستور األوربي بأخذ 1 مضغوطات بشكل عشوائي من كل صيغة ومعايرة المادة الفعالة في كل منها )بحل كل مضغوطة بحمض كلور الماء.1N وقياس االمتصاصية بمقياس الطيف الضوئي عند طول موجة 278 نانومتر بعد إج ارء التمديد المناسب( ثم حساب المحتوى الوسطي للمضغوطة من المادة الفعالة. تقبل المضغوطات إذا ت اروح محتواها بين % من المحتوى الوسطي. إذا خرجت مضغوطة واحدة عن هذه النسبة لكن بقيت ضمن المجال 75- %125 يعاد االختبار على 2 مضغوطة أخرى ويسمح لواحدة أن تكون خارج المجال % وال يسمح ألي مضغوطة من أصل 3 أن تخرج عن الحدود % اختبا ارت المقاومة الميكانيكية تعتبر المقاومة الميكانيكية من المواصفات األساسية التي يجب أن تتمتع بها المضغوطات وذلك لتتمكن من مقاومة العوامل المختلفة التي يمكن أن تتعرض لها أثناء عملية التعبئة والتغليف والنقل وبالتالي تصل إلى المستهلك بشكل سليم. يتم تقييم المقاومة الميكانيكية للمضغوطات بإج ارء اختباري القساوة والهشاشة. 31

50 [75,72] Hardness test اختبار القساوة يعبر هذا االختبار عن مقاومة المضغوطات للكسر والتحطم يتم إج ارؤه باستخدام جهاز القساوة الذي يقيس القوة الالزمة لكسر المضغوطة. أ جري هذا االختبار على 1 مضغوطات تم اختبار قساوتها بشكل فردي وذلك باستخدام جهاز القساوة ثم حساب المتوسط الحسابي واالنح ارف المعياري حيث تم التعبير عن قساوة كل صيغة بالمتوسط الحسابي ± االنح ارف المعياري. ال توجد متطلبات دستورية لقساوة المضغوطات إذ تختلف القساوة المرغوبة بحسب االستخدام المقصود من المضغوطات. Friability test اختبار الهشاشة الهشاشه هي كتلة المادة أو النسبة المئوية لهذه الكتلة التي تخسرها المضغوطة. تعبر الهشاشة عن مقاومة المضغوطة لعمليات الصدم والتحريك وغيرها التي يمكن أن تسبب خسارة ألج ازء منها وهذا يؤثر في شكل المضغوطة وتجانس الوزن والمحتوى وقبولها عند المريض. أ جري هذا االختبار بوزن وبسرعة 1 مضغوطات واازلة الغبار عنها ثم وضعها في جهاز الهشاشة لمدة 4 25( العالقة التالية: حيث دقائق دورة/دقيقة( ومن ثم أخذ المضغوطات واازلة الغبار عنها ثانية ووزنها وحساب الهشاشة وفق F= [(W1-W2)/W1]*1% (5) W1: وزن 1 مضغوطات قبل االختبار. W2: وزن المضغوطات العشرة بعد االختبار. يجب أال تتجاوز قيمة F ال %1 حسب الدستور األوروبي. [76] اختبار االنحالل Dissolution test إن امتصاص الدواء من قبل العضوية وتوافره الحيوي يعتمد على كون المادة الفعالة بحالة منحلة. تعتبر خصائص االنحالل هامة من أجل المضغوطات وقبولها لذلك فإن اختبار االنحالل يعني قياس الزمن الالزم النتقال المادة الفعالة من المضغوطة إلى المحلول في الزجاج in vitro والمقصود هو التزود بخطوة تجاه تقييم التوافر الحيوي للمادة الفعالة. إن عملية االنحالل هي إحدى الخطوات المهمة المحددة لسرعة االمتصاص وتتأثر عادة بخواص المادة الفعالة )الذوبانية( وبالشكل الصيدلي )طريقة التصنيع السواغات...(. 32

51 مᵒ أ جري هذا االختبار على ست مضغوطات من كل صيغة من الصيغ باستخدام جهاز االنحالل وفق الدستور األميركي )USP( paddle :Apparatus 2 سرعة الدو ارن: 5 دورة/دقيقة. درجة الح اررة: 5±37 وسط الد ارسة: درجة ال. 9 وبالشروط التالية: مل من حمض كلور الماء ).1N( لمدة ساعتين ثم 9 6.8= P H خالل ساعات الد ارسة التالية والتي ت اروحت بين 18 و 24 مل من الوقاء الفوسفاتي ذي ساعة. أجري االختبار على ست مضغوطات من كل صيغة وتم سحب عينات )5 مل( بفواصل زمنية مختارة مع 5 التعويض ب مل من الوسط النقي )حمض أو وقاء(. رشحت العينات باستخدام م ارشح ميكرونية ثم تم قياس امتصاصية العينات المسحوبة بمقياس الطيف الضوئي عند طول موجة 278 نانومتر. بتطبيق المعادلة رقم )1( تم حساب الكمية المتحررة خالل الزمن في الوسط الحمضي وبتطبيق المعادلة رقم )2( تم حساب الكمية المتحررة خالل الزمن في الوسط الشبيه بالمعوي د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ المحضرة في الزجاج In vitro drug release [78,77,32] kinetic studies تمت د ارسة آليات ونماذج التحرر للفي ارباميل بالتلبيس. حيث تم رسم الخط البياني من مضغوطاته المحضرة القالبية وتلك المحضرة لتركيز المادة الفعالة المتحررة بداللة الزمن )الرتبة صفر( و البياني لللوغاريتم الطبيعي للكمية المتبقة في المضغوطات بداللة الزمن )الرتبة األولى( إضافة إلى البياني للكمية المتحررة بداللة الجذر التربيعي للزمن )نموذج هيغوتشي الكمية المتحررة بداللة لوغاريتم الزمن اآللية التي يتم وفقها التحرر قمنا بتطبيق معادلة )نموذج كو رس ماير_بيباس,)Higuchi الخط الخط والخط البياني للوغاريتم )Korsmeyer- Peppas : Korsmeyer- Peppas log (Mt/Ma)= n.log t+ log K حيث تشير قيمة n إلى اآللية التي يحدث وفقها التحرر كما يلي: n n.89 n>.89 تشير إلى ضبط التحرر باالنتشار. تشير إلى التحرر المضبوط باالنتشار واالسترخاء )التآكل( معا. تشير إلى استرخاء )تآكل( سالسل البوليمير. ولتوضيح 33

52 الفصل الثاني النتائج والمناقشة 1.1 االختبا ارت المج ارة خالل تحضير المضغوطات تعد الم ارقبة أثناء التصنيع لمختلف األشكال الصيدلية من األمور الهامة التي تعطى أولوية قصوى. حيث تسمح بم ارقبة ومتابعة كل م ارحل عملية التصنيع وبالتالي ضبط وتحديد المرحلة التي حدث فيها الخطأ ومن ثم اتخاذ التدبير المناسب في المكان والوقت المناسبين مما يحد من تفاقم الخطأ وهدر المواد والوقت. تندرج هذه االختبا ارت ضمن الممارسات التصنيعية الجيدة GMP في كل خطوط االنتاج ضمن المعامل وهو ما قمنا به في د ارستنا هنا حيث تمت م ارقبة المضغوطات أثناء م ارحل تحضيرها االختبا ارت المج ارة على المساحيق تعد المساحيق المكون األساسي الذي تحضر منه األشكال الصيدلية الصلبة كالمضغوطات وغيرها وبالتالي يجب أن تتمتع المساحيق بالعديد من المواصفات لضمان شكل صيدلي نهائي موافق للشروط ومحقق للغاية المرجوة من تصنيعه. باعتبار أن انسيابية المساحيق وقابلية انضغاطها من العوامل المهمة وذات التأثير على الشكل النهائي فإنه من الضروري د ارسة هذه العوامل علما بأنها تتأثر بأبعاد المسحوق التي بدورها تؤثر على قوى االحتكاك حيث كلما كانت األبعاد أقل من 2 ميكرومتر يزداد التماس بين األج ازء وتزداد قوى االحتكاك مقارنة بقوى الثقل وتظهر مشاكل االنسيابية. وتم اعتماد اختبا ارت الكثافة لد ارسة انسيابية كل من المساحيق والحثي ارت الداخلة في صياغة مضغوطات الفي ارباميل في بحثنا اختبا ارت الكثافة تم حساب كل من الكثافة الظاهرية وكثافة الربت لمساحيق الصيغة )F1( من الصيغ القالبية والصيغ) F1 )F5, F6, F7, F8, المعدة للتلبيس وذلك باستخدام جهاز قياس الكثافة قبل وبعد إضافة المزلق ومن ثم حساب كل من معامل هوسنر )العالقة رقم 3( ومنسب كار )العالقة رقم 4( اللذين يعطيان فكرة عن انسيابية المساحيق فحصلنا على النتائج الموضحة بالجدول )9(. 34

53 الجدول) 9 (: نتائج اختبار الكثافة لمساحيق الصيغ F5,F6,F7,F8,F1( )3=N(,F1( CI (%) Hausner ratio TD (g/cm 3 ) الصيغة ) 3 BD (g/cm.1 ± ± ±.685 FI قبل التزليق ± ± ± 1.2.1±.637 F1 بعد التزليق.11±.53.1 ± ± ±.581 F5 قبل التزليق ± ± ± ±.632 F5 بعد التزليق ± ± ± ±.478 F6 قبل التزليق ± ± ± ±.575 F6 بعد التزليق ± ± ± ±.56 F7 قبل التزليق ± ± ± ±.71 F7 بعد التزليق ± ± ± ±.568 F8 قبل التزليق ± ± ± ±.545 F8 بعد التزليق ± ± ± ±.682 F1 قبل التزليق ± ± ± ± 641 F1 بعد التزليق ± تظهر النتائج قيم معامل هوسنر للصيغ قبل إضافة المزلق والتي ت اروحت بين )1.23 و 1.28( منسب كار والتي ت اروحت و وقيم مما يدل على انسيابية وقابلية انضغاط متوسطة وبالتالي 16.7( وبالتالي تحسنت %)22 بين )18.8 أضيفت المزلقات ليصبح معامل هوسنر )>1.2( ومنسب كار بين )14.3 و االنسيابية وهذا ما ساعد في اتباع طريقة الضغط المباشر لتحضير هذه الصيغ. 35

54 تحديد رطوبة المساحيق المعدة للضغط تم تحديد رطوبة ثالث عينات من كل صيغة من صيغ الم ازئج المعدة الوسطية واالنح ارف المعياري. كانت نسبة الرطوبة للصيغ أقل من % 6 )1( ثم حساب القيمة للضغط كما هو موضح في الجدول وهذا يتوافق مع المتطلبات الدستورية وبالتالي فإن المزيج مناسب للضغط من حيث الرطوبة. الجدول) 1 (: نتائج اختبار رطوبة المساحيق الصيغة الرطوبة المتبقية في مزيج المساحيق المعد للضغط المتوسط الحسابي± االنح ارف المعياري (n=3).4±4.21± ± ±3.4.25±3.3 F5 F6 F7 F8 F1 36

55 2.1.1 االختبا ارت المج ارة على الحثي ارت توزع أبعاد الحثي ارت تمت د ارسة توزع أبعاد الحثي ارت للصيغ المحضرة بطريقة التحثير وتشمل الصيغ وكانت النتائج الموضحة بالجداول )11, 13( 12, على الترتيب. تم تمثيلها بيانيا برسم الخط )F3, F4, F9( البياني لكثافة توزع الحثي ارت بداللة البعد الوسطي لفتحات المنخل فحصلنا على األشكال )13,11(.,12 الجدول) 11 (: توزع أبعاد حثيرات الصيغة F3 مجال أبعاد فتحات المنخل البعد الوسطي المدى ΔX i الكمية المحتجزة M )غ ارم( الكمية المت اركمة )غ ارم( مجموع الكمية العابرة مجموع الكمية المتبقية Δ Di كثافة التوزع Q xi D i X i )ميكرون( الجدول) 12 (: توزع أبعاد حثيرات الصيغة F4 مجال أبعاد فتحات المنخل البعد الوسطي المدى ΔX i الكمية المحتجزة M )غ ارم( الكمية المت اركمة )غ ارم( مجموع الكمية العابرة مجموع الكمية المتبقية Δ Di كثافة التوزع Q xi D i X i )ميكرون(

56 كثافة توزع الحثيرات كثافة توزع الحثيرات كثافة توزع الحثيرات الجدول) 13 (: توزع أبعاد حثيرات الصيغة F9 مجال أبعاد فتحات المنخل البعد الوسطي X i )ميكرون( المدى ΔX i الكمية المحتجزة M )غ ارم( الكمية المت اركمة )غ ارم( مجموع الكمية العابرة مجموع الكمية المتبقية Δ Di كثافة التوزع Q xi D i F4.6 الصيغة F3 الصيغة البعد الوسطي لفتحات المنخل )ميكرون( البعد الوسطي لفتحات المنخل )ميكرون( الشكل) 11 (: مخطط توزع األبعاد لحثي ارت الصيغة F3 الشكل) 12 (: مخطط توزع األبعاد لحثي ارت الصيغة F4.6 الصيغة F البعد الوسطي لفتحات المنخل )ميكرون( الشكل) 13 (: مخطط توزع األبعاد لحثي ارت الصيغة F9 38

57 يظهر التمثيل البياني لكثافة توزع أبعاد الحثي ارت للصيغ فتحات المنخل ذات البعد الوسطي )F3, F4, F9( 165( تشابها في توزع األبعاد. توافق ميكرون( النسبة األعلى للحثي ارت مع وجود نسبة قليلة من المساحيق الناعمة والحثي ارت ذات األبعاد الصغيرة والتي تعد ضرورية لملء الف ارغات بين الحثي ارت األكبر وبالتالي تسهيل ونجاح عملية الضغط اختبا ارت الكثافة تم حساب معامل هوسنر ومنسب كار اللذان يدالن على انسيابية الحثي ارت لكل صيغة من صيغ الحثي ارت قبل وبعد إضافة المزلق فحصلنا على النتائج المبينة في الجدول رقم )14(. الجدول 14 : نتائج اختبار الكثافة لحثي ارت الصيغ )F3,F4,F9( )3=N( CI(%) Hausner ratio TD (g/cm 3 ) الصيغة ) 3 BD (g/cm.299 ± ± ±.638 F3 قبل التزليق ± ± ± ±.48 F3 بعد التزليق ± ± ± ±.643 F4 قبل التزليق ± ± ± ±.512 F4 بعد التزليق ± ± ± ±.616 F9 قبل التزليق ± ± ± ±.566 F9 بعد التزليق ± تظهر النتائج قيم معامل هوسنر للصيغ قبل التزليق والتي ت اروحت بين )1.25 و ( وقيم منسب كار والتي ت اروحت بين )17 المزلقات لتصبح قيم معامل هوسنر بين و 19 (% مما يدل على انسيابية وقابلية انضغاط متوسطة وبالتالي أضيفت )1.12 و 1.15 ) ومنسب كار بين )11.4. و 13.7 ( 39

58 تحديد رطوبة الحثي ارت تم تحديد رطوبة ثالث عينات من كل صيغة من صيغ الحثي ارت ثم حساب القيمة الوسطية واالنح ارف المعياري. كانت نسبة الرطوبة للصيغ أقل من % 6 كما هو موضح في الجدول المتطلبات الدستورية وبالتالي فإن الحثي ارت مناسبة للضغط من حيث الرطوبة. الجدول) 15 (: نتائج اختبار رطوبة الحثي ارت وهذا يتوافق مع )15( الصيغة الرطوبة المتبقية في الحثي ارت المتوسط الحسابي± االنح ارف المعياري (n=3).3±2.82.2± ±3.594 F3 F4 F9 تعد الرطوبة المتبقية بنسب معينة في الحثي ارت ضرورية من أجل الحصول على مضغوطات بمواصفات جيدة وهذا ما أظهرته نتائج هذا االختبار على الحثي ارت حيث ت اروحت الرطوبة بين )2.8 و 4.2 ( %. 2.1 الرطب: االختبا ارت المج ارة على المضغوطات المحضرة بطريقتي الضغط المباشر والتحثير اختبار المظهر الخارجي )16( عند فحص المظهر الخارجي لمضغوطات الصيغ المحضرة لوحظ عدم وجود أي اختالف في السطح الخارجي الذي كان أملس دون تشققات مرئية تدل على التفلع أو تغي ر في اللون أو وجود تبقعات وأظهرت المضغوطات الملبسة تجانسا في اللون يدل على تجانس التلبيس عيانيا. يبين الجدول التالي سماكة المضغوطات وأقطارها مع وجود فارق لصالح المضغوطات الملبسة في السماكة ويعود ذلك لسماكة طبقة التلبيس وبالتالي فإن المضغوطات المحضرة مقبولة من ناحية المظهر الخارجي. 4

59 الجدول) 16 (:اختبار سماكة وقطر المضغوطات القطر)ملم( )n=1).6 ± 11.14± ± ±1.9.6±11.1.6± ± ±11.3.1±11.12 السماكة)ملم( )n=1).4±4.8.2±3.99.2±3.67.4±4.41.5±4.32.4±4.15.5±4.13±3.9.12±4.36 الصيغة F1 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F1 F اختبار تجانس الوزن يبين الجدول )17( نتائج اختبار تجانس الوزن على حيث كان الوزن الوسطي للمضغوطات ملغ. مضغوطة مسحوبة عشوائيا من الصيغة الجدول) 17 (: نتائج اختبار تجانس الوزن لمضغوطات الصيغة F1 )عشرون مضغوطة( رقم وزن المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن المضغوطة )ملغ( الوزن الوسطي الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%(

60 كانت مضغوطات هذه الصيغة مقبولة دستوريا من حيث تجانس الوزن حيث أن أكبر قيمة للنسبة المئوية النح ارف وزن المضغوطات عن الوزن الوسطي مساو إلى %4.62 أي أنها ضمن المجال المقبول دستوريا.)%5<( تبين الجداول الموجودة في الملحق نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغ المتبقية. ويبين الجدول )18( تلخيصا لنتائج تجانس الوزن للصيغ المحضرة جميعها حيث أخذت القيمة األكبر لالنح ارف عن الوزن الوسطي في كل صيغة. الجدول) 18 (: نتائج اختبار تجانس الوزن لمضغوطات الصيغ المحضرة أكبر قيمة ل: الصيغة الوزن الوسطي لعشرين مضغوطة )ملغ( ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%( النتيجة مقبولة دستوريا F1 مقبولة دستوريا F3 مقبولة دستوريا F4 مقبولة دستوريا F5 مقبولة دستوريا F6 مقبولة دستوريا F7 مقبولة دستوريا F8 مقبولة دستوريا F9 مقبولة دستوريا F1 يدل هذا الجدول على تجانس وزن المضغوطات المحضرة ألن أكبر قيمة للنسبة المئوية النح ارف وزن المضغوطات عن الوزن الوسطي أصغر من المحتوى من المادة الفعالة.,%5 حيث يعتبر تجانس الوزن مطلبا أساسيا لتجانس 42

61 1.2.3 اختبار تجانس المحتوى من المادة الفعالة يبين الجدوالن )19 و 2 ( نتائج اختبار تجانس المحتوى للصيغ المحضرة. الجدول )19(: نتائج اختبار تجانس المحتوى لمضغوطات الصيغ القالبية )F9 ) F4 F3 F1 )عشر مضغوطات( نسبة المادة الفعالة )%( F9 F4 F3 العينة F المتوسط الحسابي االنحراف المعياري 43

62 الجدول) 2 (: نتائج اختبار تجانس المحتوى للصيغ )F5 F1( F8 المحضرة بالتلبيس )عشر مضغوطات( نسبة المادة الفعالة )%( F F F F F العينة المتوسط الحسابي االنح ارف 2.19 المعياري يتبين من الجداول السابقة أن محتوى المادة الفعالة في مضغوطات الصيغ المدروسة يقع ضمن المجال الذي فرضه الدستور األوروبي محتواها من المادة الفعالة. % وبالتالي تعد هذه المضغوطات مقبولة دستوريا من حيث اختبار الخواص الميكانيكية [75,72] اختبار القساوة 1 تم أخذ مضغوطات من كل صيغة وقيست قساوة كل مضغوطة على حده باستخدام جهاز القساوة ثم تم حساب المتوسط الحسابي واالنح ارف المعياري للتعبير عن قساوة المضغوطات كما هو مبين في الجدول )21( كانت القساوة بأعلى قيمة التحثير الرطب وباستخدام بالنسبة للصيغة ).35±9.5( للصيغة )EuRS1,7.5%( F3 ب صغرأ قيمة لها في مضغوطات الصيغة F1 F4 والتي حضرت بطريقة الذي يعمل كعامل اربط باإلضافة إلى اآلفيسل. كذلك التي حضرت بالتحثير الرطب وباستخدام )EuRl1,1%( بينما كانت القساوة المشابهة للصيغة F3 بطريقة التحضير حيث حضرت بالضغط المباشر ).36±4.8(. يفسر من حيث نسبة البولمير والمختلفة ذلك بأن قوى الربط تكون أكبر في 44

63 حالة التحثير الرطب حيث تتشكل جسور تزيد من االرتباط بين الجزيئات بعد جفاف سائل التحثير وهذا يتوافق مع د ارسة نشرت عام 21 أج ارها Ahmmed( Thanbr وزمالؤه) لمعرفة تأثير كل من كمية تق البولمير وطريقة التحضير )ضغط مباشر- تحير رطب( على تحرر الغاليكالزيد من مضغوطاته القالبية وتبين أن الصيغ المحضرة بالتحثير الرطب حق إطالة تأثير أفضل من تلك المحضرة بالضغط المباشر عند استخدام النسبة نفسها من البولمير. قيم القساوة للمضغوطات المعدة للتلبيس كانت مناسبة لكنها أقل منها بالنسبة للمضغوطات القالبية التي حضرت بالتحثير الرطب وتمت مقاربة القساوة من خالل التحكم لكل المضغوطات متقاربة قساوة قيم للوصول إلى بقوة الضغط حيث تمت زيادة قوة الضغط الجدول) 21 ( اختبار الهشاشة يبين الجدول رقم )21( نتائج اختبار الهشاشة المجرى على كافة الصيغ المحضرة بتطبيق العالقة رقم )6( وكما يتضح من هذا الجدول فإن كافة المضغوطات أبدت هشاشة مقبولة موافقة لما تنص عليه قواعد التصنيع الجيد) GMP ( حيث كانت الهشاشة أقل من %1. الجدول 21 : نتائج اختبا ارت المقاومة الميكانيكية لمضغوطات الصيغ المحضرة الهشاشة )1=n( )%( القساوة )KP( )n=1( )المتوسط الحسابي ± االنح ارف المعياري(.36±4.8.35±9.2.37± ± ±9.1.6±11.8.8±1.1.34±6.8.42±7.4 الصيغة F1 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F1 45

64 [76] اختبار االنحالل يبين الجدوالن رقم 22 و 23 النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من مضغوطات الصيغ المحضرة خالل الزمن. الجدول) 22 ( : النسبة المئوية المتحررة للفي ارباميل )المتوسط الحسابي ± حتى F8 ومن F3 F1 االنح ارف المعياري( بداللة الزمن للصيغ F8 F7 F6 F5 F4 F3 F1 الزمن )سا(.12±.66.7± ±.19.11± ± ±.13.13± ± ± ± 4.14 ± ± ± ± ± ±.7.6± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±9.4.32± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±2.6.39± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±.61.29± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±

65 النسبة المئوية المتحررة من الفيراباميل )%( النسبة المئوية المتحررة من الفيراباميل )%( F8 F7 F6 F5 F4 F3 F1 الزمن )سا( 1.25 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±7.87 1±8.1.42± ± ±49.5.5± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± تبين من نتائج فحص االنحالل للصيغ المحضرة بطريقة القالب أن الصيغة F1 )EuRL1( بتركيز من محتواها من الفي ارباميل. %15 وباستخدام طريقة الضغط المباشر قد حررت خالل 6 المحضرة باستخدام ساعات حوالي %93 الصيغة F2 تم استبدال طريقة التحثير الرطب بطريقة الضغط المباشر فحصلنا على غير القابلة للتحثير من حيث القوام القاسي لذلك تم استبعادها. بينما تحرر من الصيغة F3 المحضرة باستخدام RL1( )Eu الرطب خالل عند استبدال )EuRS1( بتركيز منه في الصيغة %1 )أقل 24 ساعة حوالي %9 من محتواها من الفي ارباميل. التحثير الرطب والتي حررت وF3 كمية هما بتركيز %7.5 )F1 %1 بال )EuRL1( %95.6 من محتواها من الفي ارباميل خالل كانت الصيغة F4 24 الصيغتان الفضليتان بالنسبة للصيغ القالبية كونهما أطالتا التحرر حتى البولمير المستخدمة في الصيغة وباستخدام طريقة التحثير والمحضرة بطريقة ساعة. نستنتج أن الصيغة F4 24 F4 أقل منها في الصيغة F3 )EuRS1( الحاوي على مجموعات محبة للماء أقل من رغم كون ساعة ويعود ذلك لنوع البولمير المستخدم [54,53] RL1( )Eu )الشكل 14 و 15 (. 47 د ارسة تحرر للفي ارباميل من الصيغة F الزمن )ساعة( الشكل ) 14 (:النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة F3 مقابل الزمن دراسة تحرر للفيراباميل من الصيغة F الزمن )ساعة( الشكل ) 15 (:النسبة المئوية المتحررة من الفي ارياميل من الصيغة F4 مقابل الزمن

66 النسبة المئوية المتحررة من الفيراباميل )%( النسبة المئوية المتحررة من الفيراباميل)%( بالنسبة للصيغ المحضرة بطريقة التلبيس حررت الصيغة F5 12,EuRL15%( م ارت التطبيق إلى مرة( ما يقارب %92 من محتواها من الفي ارباميل خالل 6 )28( تحضير محلول التلبيس باستخدام ساعة فقط كانت الصيغة مرة حصلنا على الصيغة التي حررت F6 المحضرة باستخدام محلول تلبيس %92.7 ساعات وعند زيادة عدد 24 خالل 28,EuRS15%( مرة( كانت الصيغة F7 ساعة وعند والتي حررت خالل 24 %56.5 من محتواها من الفي ارباميل. عند إنقاص عدد م ارت تطبيق هذا المحلول إلى 12 F8 التي حررت خالل %9.9 ساعة 24 من محتواها. مرة نالحظ من نتائج الصيغ المحضرة بطريقة التلبيس أن نوع البولمير المكون لفيلم التلبيس وعدد م ارت التطبيق و وبالتالي سماكة طبقة التلبيس يلعبان دو ار هاما في إطالة التأثير. يمكن اعتبار الصيغتين F6 F8 )الشكل 16 مثاليتين بالنسبة للصيغ المحضرة بطريقة التلبيس حيث امتد تحرر الفي ارباميل إلى و 17 (. ساعة 24 دراسة تحرر للفيراباميل من الصيغة F6 دراسة تحررللفيراباميل من الصيغة F الزمن)ساعة( الزمن )ساعة( الشكل ) 16 (:النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة F6 مقابل الزمن الشكل ) 17 (:النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة F8 مقابل الزمن 1- تأثير طريقة الضغط : 48 [5,49] بمقارنة التحرر من الصيغ القالبية بالضغط المباشر بينما حضرت وF3, F1 الصيغة لد ارسة تأثير طريقة التحضير حضرت حيث F1 الصيغة F3 حضرت بطريقة التحثير الرطب نجد أن استخدام طريقة التحثير الرطب أدى الزدياد قساوة المضغوطات الناتجة حيث كانت قساوة مضغوطات الصيغة حوالي تم F1 والصيغة F3 4.8 kp إنقاص نسبة البولمير إلى.9.5 kp تقريبا %1 أعطت عجينة صعبة التحثير من حيث قساوتها. يوضح ت ارفق تغيير طريقة التحضير بإنقاص معدل التحرر وبالتالي حيث عند استخدام نفس النسبة من البولمير نتجت الصيغة التحرر من الشكل) 18 ( الصيغتين F2 و F1 التي.F3 ويفسر ذلك بأن طريقة التحثير الرطب تزيد من القساوة حيث تعمل جزيئات البلمر بعد جفاف سائل

67 النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل )%( التحثير على تشكيل جسور ربط الربط بوجوده. إضافية تقلل المسافة بين األج ازء وتمنع دخول الهواء الذي ينقص قوة تأثير طريقة التحضير على التحرر f3 f الزمن)سا( -2 تأثير نوع البولمير: تختلف الصيغتان التطبيق) 28 الصيغة الشكل) 18 (: تأثير طريقة التحضير على التحرر للصيغ )F3,F1( [53,52] وF7 F6 المحضرتان بالتلبيس وبنفس تركيز محلول مرة( بالبولمير المعدل للتحرر المستخدم ففي الصيغة F6 استخدم F7.)EuRS1( كانت النسبة المتحررة هذا يعود إلى المجموعات األمينية الموجودة في خالل الزمن التلبيس )%15( وعدد م ارت استخدم )EuRL1( وفي كما هو موضح في الشكل.)19( )EuRL1( بشكل وهذه المجموعات األمينية مسؤولة عن تشكيل أمالح تجعل البولمير أكثر نفاذا. حضر فيها M.R. Abbaspour و) EuRL1 ( وم ازئج منهما مضغوطات مديدة التأثير. وزمالؤه في عام وكان لل) EuRS1 ( 25 هاما ا دور أكبر مما هي عليه في )EuRS1( أق ارص ايبوبروفن باستخدام في إعاقة التحرر وبالتالي هذا يتوافق مع د ارسة )EuRS1( الحصول على حيث تم الوصول الى عدة نتائج كتأثير كل من جرعة الدواء وتركيز العامل ال اربط ونوع البولمير على كل من التحرر والقساوة ويتوافق أيضا مع د ارسة أج ارها Padke 28 EuRS1( على حبيبات السينارزين وEuRL1 ( بتركيز 11 ساعة في حال استخدام )EuRL1( بينما الملبسة باستخدام بولمي ارت مختلفة وبت اركيز مختلفة %1 و) EuRL1 ( وزمالؤه عام حيث استخدم وكانت النتيجة تحرر كامل السينارزين خالل ا زداد الزمن إلى 12 ساعة في حال استخدام.)EuRS1( 49

68 النسبة المئوية المتحررة من 1 الفيراباميل)%( تأثير نوع البولمير على التحرر f6 f الزمن )سا( الشكل) 19 (: تأثير نوع البوليمير على التحرر من الصيغ )F6,F7( [57] 3- تأثير سماكة طبقة التلبيس: الصيغتان F7 وF8 المحضرتان بالتلبيس وبنفس تركيز محلول التلبيس تختلفان بعدد م ارت تطبيق محلول التلبيس وبالتالي سماكة طبقة التلبيس. كان لذلك دور في إعاقة التحرر حيث الصيغة حررت %56.5 المحضرة باستخدام )EuRS1( وبتطبيق محلول التلبيس) 28 ( ما يقارب من فقط )F7( محتواها من الفي ارباميل خالل 24 ساعة بينما حررت الصيغة )F8( المحضرة باستخدام )EuRS1( 24 وبتطبيق محلول التلبيس) 12 ( مرة ما يقارب %9.9 من محتواها من الفي ارباميل خالل ويفسر ساعة. ذلك بازدياد كمية البلمر المعدل للتحرر الذي يشكل غشاء حول المضغوطات وبالتالي ازدياد تأخير دخول السائل الهضمي إلى المضغوطة وانتشار المادة الدوائية. تتوافق هذه النتيجة مع د ارسة أج ارها Padke وزمالؤه عام 28 على حبيبات السينارزين الملبسة باستخدام بولمي ارت مختلفة وبت اركيز مختلفة. حيث استخدم )EuRS1( بنفس عدد م ارت التطبيق وبت اركيز مختلفة فكانت النتيجة تحرر كامل كمية 12 السينارزين خالل 9 ساعات مع التركيز) %9 ( وبزيادة التركيز إلى )%1( امتد تحرر السينارزين إلى ساعة. 5

69 النسبة المئوية المتحررة من الفيراباميل)%( 1 تأثير سماكة التلبيس على التحرر f8 f الزمن)سا( الشكل) 2 (:تأثير سماكة التلبيس على تحرر الفي ارباميل من الصيغ )F7,F8( وعند مشاركة البلم ارت المعدلة للتحرر في الصيغتين F9 كانت وF1 النسب المتحررة وفق الجدول.)23( F9, F1 الجدول) 23 (: النسبة المئوية المتحررة للفي ارباميل بداللة الزمن للصيغ F1.313± ± ±9.61.1± ±15.6 1± ±25.7.4± ± ±27.76 F9.213±.98.2± ± ±2.65.2±3.1.1±3.33.1± ±9.5.41± ±19.99 الزمن )سا(

70 .1±25.6.1±3.5.21± ± ± ±7.7.12± ± ±84.6.2± ± ±9.1.36±9.2.1± ± ± ± ± ±49.1.2±58.2.3± ± ±8.8.23±8.1.15± ± تأثير طريقة تحضير المضغوطات معدلة التحرر: تبين من نتائج فحص االنحالل للصيغ المحضرة بطريقة القالب أن الصيغة مزيج من خالل F9 52 ) وEuRL1 EuRS1( %5 بنسبة حوالي ساعة 24 حصلنا على الصيغة F1 محلول التلبيس يحوي EuRS1( استخدم فيها كل من) EuRS1 تصل إلى لكل منهما %81 من محتواها من الفي ارباميل. والتي حررت وEuRL1 و وEuRL1 القالبية المحضرة باستخدام وباستخدام طريقة التحثير الرطب قد حررت عند %9 من محتواها من الفي ارباميل استبدال تقنية التلبيس بطريقة القالب 24 خالل ( ) 2 ونفوذ وسط االنحالل ساعة وكان الدور في إعاقة التحرر يعود وبالتالي انقاص معدل الذوبان. ل 7.5 مغ لكل منهما(. علما أن ساعة هذه النتائج تتوافق مع د ارسة )HPMC إلطالة تأثير الديلتيازيم في مضغوطاته لمدة EuRS1 29 الذي لعب ا دور في تأخير دخول في د ارسة أخرى أج ارها) Kibria )Golam عام على مضغوطات التيوفيللين القالبية المحضرة باستخدام المشتقات األكريلية كب وليمي ارت معدلة للتحرر) EuRS1 و.) EuRL1 استخدم حيث )EuRS1( مزيج EuRS1( وEuRL1 ذلك لوجود )EuRL1( نتيجة ) في صيغ أخرى إحدى الصيغ في فقط بينما استخدم وأبدت األخيرة مخطط تحرر أفضل من األولى. يعود لزيادة النفوذية ولكون األخير ينتبج بشكل أكثر من )EuRS1( وكان

71 كمية الفيراباميل المتحررة% كمية الفيراباميل المتحررة% التحرر لصيغ المشاركة بين البولم يرت يتبع الرتبة صفر غالبا. هناك عدة د ارسات تشير إلى تحسن تحرر المادة الدوائية من األنظمة القالبية أو الملبسة التي تستخدم فيها بولمي ارت متفاوتة بحبها للماء. د ارسة )Katayon,Marzieh( 21 عام باستخدام بولمي ارت مختلفة ومعرفة تأثير هذه البلم ارت المستخدمة وباستخدام بولمي ارت مختلفة وم ازئج خصائص التحرر عند استخدام مزيج من من معدل في الهادفة لتطوير مضغوطات قالبية مضبوطة التحرر للنفيدبين تم تحضير عدة صيغ بالتحثير الرطب هذه البولمي ارت), EC.)RSpo, RLpo, HPMC, تكون أفضل في حال المشاركة بين البولمي ارت المحبة والكارهة EC( )HPMC, بنسبة (1-.75( على الترتيب استمر التحرر ح ثي كانت النتيجة أن والنموذج األفضل كان ساعة 12 لمدة وكان يتم وفق الرتبة صفر. في د ارسة )213 )Mathur V,Naa حضرت مضغوطات قالبية مديدة التحرر للفي ارباميل بمشاركة عدة بولمي ارت ذات خصائص محبة للماء متباينة وكان منها EuRS1( )EuRL1 و وأكدت أنه باإلمكان الوصول إلى الصيغ المديدة التحرر من خالل المشاركة بين بولمي ارت مختلفة من حيث حبها للماء والتي من الممكن أن تحافظ على [82,79,5] معدل التحرر المديد مدة أطول من الزمن. 1 1 دراسة تحرر الفيراباميل من الصيغة F1 دراسة تحرر الفيراباميل من الصيغة F الزمن )سا( الزمن )سا( الشكل ) 21 (:النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة F1 مقابل الزمن الشكل ) 22 (:النسبة المئوية المتحررة من الفي ارباميل من الصيغة F9 مقابل الزمن 53

72 6.2.1 د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ الفضلى بالزجاج يبين الجدول )24( قيم معامالت التحديد r 2 الوسط الحمضي وذلك للصيغ الفضلى المحضرة المستخدمة لتحديد نماذج حركيات تحرر الفي ارباميل في )F9, F1, F3, F4, F6, F8( الجدول )24(: نتائج د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ الفضلى في وسط ذي ph=1.2 N r² korsmeyerpeppas r² higuchi r² r² الصيغة F3 F4 F6 F8 F9 F1 نالحظ Higuchi من الجدول أن تحرر الفي ارباميل من الصيغ المثلى باستثناء الصيغة حيث وF9 F8 كان يتبع الرتبة صفر في الوسط الحمضي كان يتبع نموذج F1 والصيغة Korsmeyer-Peppas تشارك االنتشار الصياغة وتدل قيم أس االنتشار للصيغة واسترخاء سالسل البوليمر في تحرر F3 F4 يتبع نموذج على سيطرة االنتشار في التحرر بينما الفي ارباميل من مضغوطاته القالبية المحضرة وفق وF1. بينما كان أس االنتشار للصيغ الملبسة )F8,F6( أكبر من الواحد مما يدل على أن تحرر الفي ارباميل ينتج بشكل مسيطر عن استرخاء سالسل البولمير مع اقت ارب رتبة التحرر من الصفر بالنسبة للصيغة.F8 نماذج التحرر التي حصل عليها لكن الفروق الصغيرة في قيم r 2 )Tabandeh) وزمالؤه باستخدام EuRL1( )EuRS1, حيث كانت تتبع نموذج.Higuchi ال تنفي آلية االنتشار وهذا يتوافق الرتبة مع عند تحضير مضغوطات قالبية لألسبرين 54

73 اللوغاريتم الطبيعي للدواء المتبقي% الكمية المتحررة % يبين الجدول )25( نتائج د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ الفضلى المحضرة في الوسط الشبيه باألمعاء. الجدول )25(: نتائج د ارسة نماذج حركيات التحرر للصيغ الفضلى في وسط ذي 6.8=H. P N r² korsmeyerpeppas r² higuchi r² r² الصيغة F3 F4 F6 F8 F9 F1 نالحظ من الجدول أن تحرر الفي ارباميل من الصيغ المثلى في الوسط ذي ph=6.8 األولى بالنسبة للصيغ تحرر الفي ارباميل للصيغة صفر. وF1 وF9 F3 بينما يتبع نموذج Korsmeyer-Peppas بالنسبة للصيغة كان يتبع الرتبة F4 يتبع نموذج F6 تدل قيم أس االنتشار للصيغ Higuchi بينما تحرر الفي ارباميل من الصيغة F8 على وF1 ( )F3 البولمير في تحرر الفي ارباميل من مضغوطاته في الصيغة التي في تحرر تحرر فيها الفي ارباميل من مضغوطات الصيغة القالبية الفي ارباميل من الصيغة وكان وفق الرتبة اشت ارك آليتي االنتشار واالسترخاء لسالسل F3 بينما كان االسترخاء هو اآللية األساسية F4 F1 بينما كان االنتشار هو اآللية المسيطرة أما في صيغ التلبيس فلم يؤثر الوسط القلوي على استرخاء سالسل البلمر وبالتالي فقد كان االنتشار هو اآللية التي تحرر فيها الفي ارباميل من مضغوطاته حيث كانت قيمة أس االنتشار أقل من..5.F3 )من الشكل تبين األشكال 23 حتى الشكل 3( مخططات التحرر إلحدى الصيغ وهي الصيغة بينما بقية األشكال في الملحق رقم )3(. y = x FIRST ORDER R² = الزمن)سا( 2 3 y = x R² = ZERO ORDER 2 3 الزمن 1 )سا( 55 الشكل )23(: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F3 في الوسط الحمضي الشكل) 24 (: الخط البياني ل ln النسبة المئوية المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F3 في الوسط الحمضي

74 الكمية المتحررة % لوغاريتم الكمية المتحررة% اللوغريتم الطبيعي للدواء المتبقي% الكمية المحررة% y = 32.71x R² =.97 HIGUCHI الجذر التربيعي للزمن y = 1.783x R² =.823 KROSMEYER-PEPPAS اللوغاريتوم العشري للزمن الشكل )25(: الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F3 في الوسط الحمضي الشكل )26(: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F3 في الوسط الحمضي y = -.971x FIRST ORDER R² = y = 3.85x R² = الزمن)سا( ZERO ORDER الشكل )27( : الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F3 في الوسط القلوي الزمن)سا( النسبة المئوية المتبقية من ln الشكل )28(: الخط البياني ل الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F3 في الوسط القلوي 56

75 لوغاريتم الكمية المحررة% الكمية المحررة% y =.3977x R² = KORSMEYER-PEPPAS اللوغاريتم العشري للزمن y = x R² = HIGUCHI الجذر التربيعي للزمن الشكل) 29 (: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F3 الشكل) 3 (: الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F3 في الوسط القلوي 57

76 االستنتاجات ) تم تحضير مضغوطات قالبية مطولة التأثير للفي ارباميل باستخدام EuRL1( و EuRS1 ومزيج 24 منهما استمر تحرر الفي ارباميل منها ساعة. كذلك تم األول على تحضير مضغوطات مطولة التأثير للفي ارباميل بطريقة التلبيس باستخدام )EuRL1 15% w\v( والثاني على )EuRS1 15% w\v( و EuRS1 EuRL1 %7.5(. بنسبة تأثر تحرر الفي ارباميل من مضغوطاته القالبية بكل من: تأثر تحرر الفي ارباميل نوع البولمير وكميته من المضغوطات المحضرة بالتلبيس بكل من نوع البولمير محاليل تلبيس يحوي والثالث على )مزيج من وطريقة التحضير.كما وسماكة التلبيس تحرر الفي ارباميل من الصيغ المحضرة بآليات تشمل مختلفة. كل من االنتشار واسترخاء السالسل. ووفق نماذج حافظت الصيغ المحضرة بالمشاركة بين نوعي البلمر EuRL1( مديد فترة أطول من الزمن بالمقارنة مع كل بولمير لوحده. وEuRS1 ( على معدل تحرر تعد الصيغة F9 القالبية الصيغة الفضلى من حيث سهولة التحضير واطالة تحرر الفي ارباميل حيث تحرر %81 خالل 24 ساعة. وكان التحرر يتبع الرتبة صفر في الوسط الحمضي و القلوي. في الوسط Higuchi 58

77 التوصيات استكمال الد ارسة في الجسم الحي. اعتماد الصياغة القالبية في تحضير األشكال مطولة التأثير في د ارستنا. اعتماد المشاركة بين البلم ارت المختلفة في خواصها المحبة للماء لتعديل التحرر. د ارسة تأثير السواغات األخرى الداخلة في صياغة المضغوطات على تحرر المادة الفعالة. د ارسة تأثير قوة الضغط على التحرر

78 المالحق 6

79 ملحق) 1 ( نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغة F3 ذات الوزن الوسطي ملغ رقم المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن الوزن الوسطي ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%( وزن المضغوطة )ملغ( نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغة F4 ذات الوزن الوسطي ملغ رقم وزن المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن المضغوطة )ملغ( الوزن الوسطي الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%(

80 نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغة F9 ذات الوزن الوسطي ملغ رقم وزن المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن المضغوطة )ملغ( الوزن الوسطي الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%(

81 نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغةF5 ذات الوزن الوسطي ملغ رقم وزن المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن المضغوطة )ملغ( الوزن الوسطي الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%( نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغة F6 ذات الوزن الوسطي ملغ رقم وزن المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن المضغوطة )ملغ( الوزن الوسطي الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%(

82 نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغة F7 ذات الوزن الوسطي ملغ رقم وزن المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن المضغوطة )ملغ( الوزن الوسطي الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%(

83

84 نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغة F8 ذات الوزن الوسطي ملغ رقم المضغوطة وزن المضغوطة )ملغ( فرق وزن المضغوطة عن الوزن الوسطي ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%(

85 نتائج اختبار تجانس الوزن للصيغة F1 ذات الوزن الوسطي 4.15 ملغ رقم وزن المضغوطة فرق وزن المضغوطة عن ])فرق وزن المضغوطة عن الوزن المضغوطة )ملغ( الوزن الوسطي الوسطي(/الوزن الوسطي[* 1 )%(

86 ملحق) 2 ( )أنماط المشتقات األكريلية واستخداماتها( Functionality Anionic polymer of methacrylic acid and methacrylates with a -COOH group Cationic polymer with a dimethylaminoethyl ammonium group Trade name Eudragit L powder, spray dried L 3 D-55 which can be reconstituted for targeted delivery in the duodenum Eudragit L 3 D-55 - aqueous dispersion, ph dependent polymer soluble above ph 5.5 for targeted delivery in the duodenum Eudragit L 1 - powder, ph dependent polymer soluble above ph 6. for targeted delivery in the jejunum Eudragit S 1 - powder, ph dependent polymer soluble above ph 7. for targeted delivery in the ileum. Eudragit FS 3 D - aqueous dispersion, ph dependent polymer soluble above ph 7., requires no plasticizer Eudragit E 1 - granules, ph dependent, soluble in gastric fluid up to 5., swellable and permeable above ph 5.. Eudragit E PO - powder form of E-1 Insoluble, High Permeability Eudragit RL 3D - aqueous dispersion, ph independent polymer for sustained release formulations Eudragit RL PO - powder, ph independent polymer for matrix formulations Copolymers of acrylate and methacrylates with quarternary ammonium group. Eudragit RL 1 - granules, ph independent Insoluble, Low Permeability Copolymers of acrylate and methacrylates with quarternary Eudragit RS 3D - aqueous dispersion, ph independent polymer for sustained release formulations Eudragit RS PO - powder, ph independent polymer for matrix formulations Eudragit RS 1 - granules, ph independent Eudragit RD 1 - powder, ph independent for fast disintegrating films 68

87 ammonium group in combination with sodium carboxymethylcellulose Applications: Eudragit L 1-55 or L 3 D-55 - delivery to the duodenum (ph > 5.). Exact ph controlled drug release can be adjusted by a combination of polymers and coating thickness. Eudragit L 1 - delivery to the jejunum (ph > 6.). Enteric Coatings Eudragit S 1 - delivery to the intestine (ph 6. to 7.5), site specific drug delivery can be achieved by combining with Eudragit L types. Sustained Release Coatings Eudragit FS 3 D - delivery to the colon (ph >7.). Acryl-eze --one step dry enteric coating system, soluble at ph 5.5 Eudragit RL and RS - release profile determined by the ratio of RL to RS polymers, and the film thickness applied. Eudragit RD 1, ph independent, fast disintegrating film Taste Masking Rapidly disintegrating Films Eudragit E 1 and EPO, ph dependent cationic polymer, soluble in gastric fluid up to ph 5., swellable and permeable above ph 5. Eudragit RD 1 69

88 Solvents Acetone and alcohols are preferentially used for manufacturing polymer solutions. An overview of the average dissolution time in minutes for the most common solvents or solvent / water mixture shows the following table. Solvent EURL1 EURS1 METHANOL METHANOL/WATER 97/3 ETHANOL ETHANOL /WATER 6/4 ISOPROPYL ALCOHOL N-BUTANOL ACETON ACETON/ISOPRPYL 4/ Swelled 1 5 Chemical structure : 7

89 الكمية المتحررو % الكمية المتحررة % ملحق )3( نماذج التحرر للصيغ الفضلى المحضرة y = 21.43x R² = HIGUCHI الجذر التربيعي للزمن y = x R² = ZERO ORDER 1 الزمن)سا( 2 3 الشكل )13(: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F6 في الوسط الحمضي الشكل) 14 ( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F6 في الوسط الحمضي 71

90 النسبة الباقية ) ln( اللوغاريتم الطبيعي للنسبة المئوية للدواء المتبقي لوغاريتم النسبة المحررة الكمية المحررة % الكمية المحررة% لوغاريتم انسبة المتحررة first order y = x R² = الزمن)سا( y = x R² =.779 krosmeyer-peppas لوغاريتم الزمن log الشكل) 15 (:الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F6 )حمضي( الشكل ) 16 (:الخط البياني ل ln النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F6 )حمضي( y = x R² = HIGUCHI الجذر التربيعي للزمن y = 2.225x R² = االزمن )سا( ZERO ORDER الشكل )17(: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F6 في الوسط القلوي الشكل) 18 ( :الخط البياني للكمية المتحررة من الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F6 في الوسط القلوي الفي ارباميل مع y = -.61x R² = first order 1 2 الزمن)سا( krosmeyer-peppas y =.2678x R² = لوغاريتم الزمن 72 الشكل )19(: الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F6 في الوسط القلوي الشكل) 2 (: الخط البياني ل ln النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F6 في الوسط القلوي

91 اللوغاريتم الطبيعي للدواء المتبقي%ا كمية ادواء المتحررة% لوغاريتم كمية الفيراباميل المتحررة% كمية الدواء المتحررة% y = x R² = الزمن)سا( first order y = 18.37x R² = zero order الزمن)سا( الشكل )21(: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F4 في الوسط الحمضي الشكل )22( :الخط البياني للوغاريتم الكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الزمن من الصيغة F4 في الوسط الحمضي y =.7912x R² = log لوغاريتم الزمن krosmeyer-peppas 2 1 الشكل )24(: الخط البياني ل الفي ارباميل بداللة الكمية المتحررة من log الزمن من الصيغةF4 في الوسط الحمضي y = 32.71x higuchi R² = الجذر التربيعي للزمن الشكل) 23 (: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F4 في الوسط الحمضي 73

92 لوغاريتم نسبة الدواء المتبقي% كمية متحررة% لوغاريتم كمية الفيراباميل المتحررة% كمية الدواء المتحرر% y = -.121x R² = first order الزمن)سا( zero order y = 2.541x R² = الزمن)سا( الشكل )25( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F4 في الوسط القلوي الشكل )26(: الخط البياني ل ln النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F4 في الوسط القلوي krosmeyer-peppas y =.3459x R² = لوغاريتم الزمن y = x R² = الجذر التربيعي للزمن higuchi الشكل )27(: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F4 في الوسط القلوي الشكل )28(: الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F4 في الوسط القلوي 74

93 اللوغاريتم الطبيعي للنسبة المئوية المتبقية الكمية المحررة% اللوغاريتم العشري للنسبة المئوية المتحررة النسبة المئوية المتحررة y = x R² = first order 2 4 الزمن)سا( ln y = x R² = الزمن)سا( zero order الشكل )29( : الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F8 في الوسط الحمضي الشكل )3( : الخط البياني ل النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F8 في الوسط الحمضي y = x R² =.932 krosmeyer-peppas 2 y = x R² = higuchi اللوغاريتم العشري للزمن الجذر التربيعي للزمن الشكل )31(: الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F8 في الوسط الحمضي. الشكل )32(: الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F8 في الوسط الحمضي. 75

94 اللوغاريتم الطبيعي للنسبة المئوية المتبقية كمية متحررة%ر اللوغاريتم العشري للنسبة المئوية المتحررة النسبة المئوية المتحررة y = -.594x R² = الزمن)سا( first order y = x R² = zero order الزمن)سا( الشكل )33( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F8 في الوسط القلوي. الشكل )34(: الخط البياني ل ln النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F8 في الوسط القلوي. y =.194x R² = krosmeyer-peppas 1 2 y = x higuchi R² = الجذر التربيعي للزمن اللوغاريتم العشري للزمن الشكل )35( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F8 في الوسط القلوي. الشكل )36(: الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F8 في الوسط القلوي. 76

95 اللوغاريتم الطبيعي للدواء المتبقي كمية متحررة% لوغاريتم الكمية المتحررة% الكمية متحررة% y = -.115x R² = ln الزمن)سا( first order y = x R² = الزمن)سا( ZERO ORDER الشكل )37( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F9 في الوسط الحمضي. الشكل )38(: الخط البياني ل النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F9 في الوسط الحمضي. y =.9739x R² =.9667 krosmeyer-peppas اللوغاريتم العشري للزمن الشكل )4(: الخط البياني ل log الفي ارباميل بداللة الكمية المتحررة من log الزمن من الصيغة F9 في الوسط الحمضي. y = x R² =.9146 higuchi الجذر التربيعي للزمن الشكل )39( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F9 في الوسط الحمضي. 77

96 اللوغاريتم الطبيعي للدواء المتبقي كمية متحررة% لوغاريتم الكمية المتحررة% الكمية المتحررة% y = -.678x R² = FIRST ORDER الزمن)سا( ln y = x R² =.9455 ZERO ORDER الزمن)سا( الشكل )41( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F9 في الوسط القلوي. الشكل )42(: الخط البياني ل النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F9 في الوسط القلوي. y =.4454x R² = اللوغاريتم العشري للزمن log krosmeyer-peppas y = x Higuchi R² = الجذر التربيعي للزمن الشكل )43( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F9 في الوسط القلوي. الشكل )44(: الخط البياني ل الفي ارباميل بداللة الكمية المتحررة من log الزمن من الصيغة F9 في الوسط القلوي. 78

97 اللوغاريتم الطبيعي للدواء المتبقي الكمية متحررة% لوغاريتم الكمية المتحررة% الكمية المتحررة% y = x R² = الزمن)سا( first order y = 12.1x R² =.7492 zeo order الزمن )سا( الشكل )45( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F1 في الوسط الحمضي. الشكل )46(: الخط البياني ل ln النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F1 في الوسط الحمضي. y =.5447x krosmeyer-peppas R² = اللوغاريتم العشري للزمن log y = x R² = Higuchi الجذر التربيعي للزمن الشكل )47( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F1 في الوسط الحمضي. الشكل )48(: الخط البياني ل الفي ارباميل بداللة الكمية المتحررة من log الزمن من الصيغة F1 في الوسط الحمضي. 79

98 اللوغاريتم الطبيعي للدواء المتبقي الكمية متحررة% لوغاريتم الكمية المتحررة% الكمية المتحررة% y = -.998x R² =.8746 first order الزمن)سا( y = x R² = الزمن)سا( zero order الشكل )49( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F1 في الوسط القلوي. الشكل )5(: الخط البياني ل ln النسبة المتبقية من الفي ارباميل بداللة الزمن من الصيغة F1 في الوسط القلوي. y =.567x krosmeyer-peppas R² = اللوغاريتم العشري للزمن y = x R² = higuchi الجذر التربيعي للزمن, وقاء الشكل )51( :الخط البياني للكمية المتحررة من الفي ارباميل مع الجذر التربيعي للزمن من الصيغة F1 في الوسط القلوي. الشكل )52(: الخط البياني ل log الكمية المتحررة من الفي ارباميل بداللة log الزمن من الصيغة F1 في الوسط القلوي. 8

99 References 1. NAGARAJU, R.; SWAPNA, Y.; BABU, R. H.; KAZA, R. Design and Evaluation of Delayed and Extended Release Tablets of Mesalamine. India. Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2 (1), 21, MAMIDALA, R. K.; RAMANA, V.; SANDEEP, G.; LINGAM, M.; GANNU, R.; YAMSANI, M. R. Factors Influencing the Design and Performance of Oral Sustained/Controlled Release Dosage Forms. India. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology. 2(3), 29, PATEL, R. AND BARIA, A. Formulation development and process optimization of theophylline sustained release matrix tablet. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1(2), 29, VYAS, S.P. and ROOP, K.K. Controlled oral administration In; Controlled Drug Delivery Concepts and Advances, 1st edition, Vallabh Prakashan Publications, Delhi, 167, JIPKATE, A.R.; BONDE, CH. G.; JADHAV, R.T. Formulation and evaluation of citicoline sustained release tablet. Journal of pharmaceutical sciences and Research, vol.3(1), 211, AULTON, M. E. The Design and Manufacture Of Medicines, 3rd edition, MAYAVANSHI, A. V. and GAJJAR, S. S. Floating drug delivery systems to increase gastric retention of drugs: A Review. Research J. Pharm. and Tech. 1(4): Oct.-Dec. 28, ALLEN, L.V.; POPAVICH, N.G.; ANSEL, H.C. Solid oral modified release dosage forms and drug delivery systems, In; Ansel s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. 26, 8th edition, BI publications, JAYANTHI, B.; MANNA, P. K.; MADHUSUDHAN, S.; MOHANTA, G.P.; MANAVALAN, R. Per Oral Extended Release Products -An Overview. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 1 (2), 211, BANKAR, V. H.; GAIKWAD, P. D.; PAWAR, S. P. Novel Sustained Release Drug Delivery System: Review. International Journal of pharmaceutical Research and Development. 3(12), 212, LOPES, L. B.; FERREIRA, D. A.; DE PAULA, D.; GARCIA, M. T.; THOMAZINI, J.A.; FANTINI M. C.; BENTLEY, M.V. Reverse hexagonal phase nanodispersion of monoolein and oleic acid for topical delivery of peptides: In vitro and in vivo skin penetration of cyclosporin A. Pharm. Res., 23, 26, BOYD, B. J.; WHITTAKER,D. V.; KHOOB, SH.; DAVEY, G. Lyotropic liquid crystalline phases formed from glycerate surfactants as sustained release drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics 39, 26, KAMEL, S.; ALI, N.; JAHANGIR, K.; SHAH, S. M.; EL-GENDY, A. A. pharmaceutical significance of cellulose: a review. express Polymer Letters. 2(11), 28, IQBAL, Z,; BABAR A.; ASHRAF, M. Controlled release naproxen using micronized ethyl cellulose by wet granulation and solid dispersion method. Drug Dev. Ind.Pharm., 28, 22, BARHATE, A. L.; SHINDE, S. N.; SALI, M. S.; INGALE, K. D.; CHOUDHARI, Matrix Tablet: Influence Of Some Hydrophilic Polymers On The Release Rate And In Vitro Evaluation. International Journal Of Pharma World Research. 1(2),

100 16. NAGARAJU, R.; SWAPNA, Y.; BABU, R. H.; KAZA, R. Design and Evaluation of Delayed and Extended Release Tablets of Mesalamine. India. Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 2 (1), 21, VENKATESH, D. N.; SANGEETHA, S.; SAMANTA, M.K.; SANKAR, S.; SURESH, B. Design and Evaluation of Ethyl Cellulose Sustained Release Matrix Tablets of Theophylline. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology. 1(1), 28, BASAK, S. Ch.; KUMAR, K. S.; RAMALINGAM, M. Design and release characteristics of sustained release tablet containing metformin HCl. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 44(3), 28, DAS, N. G. and DAS, S. K. Controlled-Release of Oral Dosage Forms KUKSAL, A.; TIWARY, A. K.; JAIN, N. K.; JAIN, S. Formulation and in-vitro evaluation of extended-release matrix tablet of zidovudine: influence of combination of hydrophilic and hydrophobic matrix formers. AAPS. Pharm. Sci. Tech.7(1), KUMAR, K. P. S.; BHOWMIK, D.; CHIRANJIB, MARGRET CHANDIRA, M.; TRIPATHI, K. K. Innovations In Sustained Release Drug Delivery System And Its Market Opportunities. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. 2(1), 21, KUMAR, K. P. S.; BHOWMIK, D.; SRIVASTAVA, S.; PASWAN, S.; DUTTA, A. S. Sustained Release Drug Delivery System Potential. The Pharma Innovation. 1(2), 212, JOSEPH, R. R. and VINCENT, H. L. Controlled drug delivery fundamentals and applications, Marcel Dekker Inc, New York: 3(61), SWARBRICK, J. Encyclopedia of pharmaceutical technology. Third edition. New York: Informa, GILBERTS; BANKER; ANDERSON. Sustained release dosage forms; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition. 21, GUPTA, V.; KUMAR, S.; KUMAR, A.; MALODIA, K; RAKHA, P. Oral Extended Release Drug Delivery System: A Promising Approach. Asian J. Pharm. Tech. 2(2), 212, KHACHANE, K. N.; BANKAR, V. H.; GAIKWAD, P. D.; PAWAR, S. P. Novel Sustained Release Drug Delivery System: Review. International Journal of Pharmaceutical Research and Development. 3(12), 212, Katdare,A. and CHubal, M. V.Excipient development for Pharmaceutical Biotechnology, and drug delivery systems,chapter 9:Polymeric Excipients For Controlled Release Applications.26, Pawar as.; Bageshwar, D.V.;khanvikar, v.v.;kadam,v.j.advances in pharmaceutical coatings international Journal of chemtech Research.2,1,21, Mansour,H.M.;Sohn,M.;AL-GhanANEEM,a.;Deluca,P.P.Materials for pharmaceutical dosage forms:molecular pharmaceutics and controlled release drug delivery Aspects.International Journal of Molecular Sciences.11,21, Apparao,B.;SHivalingam,R.M.; Kishore Reddy, Y.V.;N. Sunitha,A,N.;Jyothibasu,T.;Shayam, T.Design and Evaluation of sustained release microcapsules containing diclofenac sodium. India,Int J Pharm Biomed Res1(3),21, SHAIKH, A. C.; NAZIM, S.; SIRAJ, Sh.; KHAN, T.; PATEL, M. S.; ZAMEERUDDIN, M.; SHAIKH, A. Formulation And Evaluation Of Sustained Release Tablets Of Aceclofenac Using Hydrophilic Matrix System. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 3(2), 211, Darunkaisorn,W.Factors Affecting The Release Of Propranolol Hydrochloride From Hydroxy propyl methyl cellulose Matrix System Filled In Capsule as Single-Unit and Multiple-Unit

101 34. Dey, N.S.;Majumdar,S.;RAO,M.E.B.Multiparticulate Drug Delivery System of Controlled Release. Tropical Journal of pharmaceutical Research.7(3),28, Ancsel, H.C.;Allen, L.V.;Popovich, N.G. Modified Release Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7 th Edn,Lippincott, Williams Cwilkins, Philadelphia.1997, MODi, Sh. A.; GAIKWAD, P. D.;Bankar, V.H.; Pawar, S.P. Sustained release Drug Delivery System: A Review. Intrnational Journal Of Pharma. Research and Development (12),211, MANDAI, U.; GOWDA, V.; GOSH, A.; SELVAN, S.; SOLOMON, S.; PAL,T.K.Formulation and Optimization Of Sustained Release Matrix Tablets Of MetforminHCL 5Mg Using Response Surface Methodology. Yakugaku ZASHI,127 (8),27, PRAJAPATI, B. G.; PATEl, K. R.Design And InVitro Evaluation Of Novel Nicorandil Sustained Release Matrix Tablets Based On Combination Of Hydrophilic And Hydrophobic Matrix System International Journal Of Pharmaceutical Sciences Review And Research. 1(1),21, SAELO, K.; PONGPAIBUL, V.;VIERNSTEIN, H.; Okong, S.Factors Influencing Drug Dissolution Characteristic From Hydrophylic Polymer Matrix Tablet.Scientia Pharmaceutica 75,27, PATEL, R.P.;PATEL, M.H;PARAJAPATI, B. G.; Baria, A.H. Formulation And Evaluation Of Sustained Release M atrix Tablet Of Tizanidine HCL by Direct Compression Technique.e-Journal Of Science And Technology(e-JST), India.(1), 6, 211, KHANDAI, M.; ChaKRABORTY, S.; SHARMA, A.; PANDA, D.; KHANAM, N.; PANDA, S.K. Development Of Propranolol HCL Matrix Tablets : An Investigation On Effects Of Combination Of Hydrophilic And Hydrophobic Matrix Formers Using Multible Comparison Analysis. International Journal Of Pharmaceutical Sciences Review And Research. 1(2), Duarte, A. R.C.;Gordillo, M.D.; Cadoso, M.M.; Simplicio, A.L.; Duarte, C.M. Preperation Of Ethyl Cellulose / Methyl Cellulose Blends by Super Critical Anti Solvent Precipitation. International Journal Of Pharmaceutics, EICHIE, F. E. and OKOR, R. S. Modelling of drug release from ensembles of aspirin microcapsules of certain particle size distribution. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2 (1), 23, KALAM, M. A.; HUMAYUN, M.; PARVEZ, N.; YADAV, S.; GARG, A.; AMIN, S.;SULTANA, Y.; ALI, A. Release Kinetics Of Modified Pharmaceutical Dosage Forms: A Review. Continental J. Pharmaceutical Sciences 1, 27, Higuchi T. Mechanism of sustained-action medication: Theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices. J Pharm Sci 1963;52: KORSMEYEr RW, GURNY R, DOELKEr EM, BURI P, PEPPAS NA. Mechanism of solute release from porous hydrophilic polymers. Int J Pharm 1983;15: [ 47. TOUSEY, M. D. PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY TABLETING AND GRANULATION; The Granulation Process 11- Basic Technologies For Tablet Making, 22, AGRAWAL, R. and NAVEEN, Y. Pharmaceutical Processing- A Review on Wet Granulation Technology. International Journal of Pharmaceutical Frontier Research. 1(1), 211, Kim C,. Controlled release dosage form design. Florida, USA,2. 83

102 5. Wadher, Kakde, Umekar. Formulation and evaluation of a sustained-release tablets of metformin hydrochloride using hydrophilic synthetic and hydrophobic natural polymers.7-jan Mehta KA, Kislaloglu MS, Phuapradit W, Malik AW, Shah NH. Release performance of a poorly soluble drug from a novel Eudragit-based multiunite erosion matrix. Int J Pharm Sci Maria Elena Campos-Aldrete, Leopold Villafuerte-Robles. Influence of the viscosity grade and the particle size of HPMC on metronidazole release from matrix tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 43 (1997) Rodriguez L, Caputo O, Cini M, Cavallari C, Grecchi R. In vitro release of theophylline from directly compressed matrices containing methacrylic acid copolymers and/or dicalcium posphate dihydrate. II Farmaco 1993;48: Rao VM, Engh K, Qiu Y. Design of ph-independent controlled release matrix tablets for acidic drugs. Int J Pharm Sci 23;252: Donna Ta, Bin Zhao, Shabbir Moochhala, Yi-Yan Yang.Sustaind Release Of Caffeine From a Polymeric Tablet Matrix: An In Vitro And Pharmacokinetic study, Tetsuo Hayashi, Hideyoshi Kanbe, Minoru Okada, Takashi Sonobe. In Vitro And In Vivo Sustained Release Characteristics Of Theophylline Matrix Tablets And Novel Cluster Tablets, Maissa Hamamah, Issa Hassan. Preparation Of Furosemide Controlled Release Tablets Using Granules Coating Technique, Kibbe AH. Handbook of pharmaceutical excipients. Washington DC: American Pharmaceutical Association; Sanchez L, Teresa F, Fernandez A, Alvarez F, Rabasco A, Mura P. Development of sustained release matrix tablets of didanosine containing methacrylic and ethylcellulose polymers. Int J Pharm Sci 22;234: Marcela Ramírez-Campos y Leopoldo Villafuerte-Robles Effect of Formulation Variables on Verapamil Hydrochloride Release from Hydrated HPMC Matrices, I.B. Shchepotin, et al.;apoptosis induced by hyperthermia and verapamil in vitro in a human colon cancer cell line: Int. J. Hyperthermia 13, 547 (1997). 62. I.B. Shchepotin, et al.;hyperthermia and verapamil inhibit the growth of human colon cancer xenografts in vivo through apoptosis: Anticancer Res. 17, 2213 (1997). 63. Neuron degeneration induced by verapamil and attenuated by EGb761: L. Zhu, et al.; J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 8, 31 (1997). 64. I.B. Shchepotin, et al.; Apoptosis of human primary and metastatic colon adenocarcinoma cell lines in vitro induced by 5-fluorouracil, verapamil, and hyperthermiaanticancer Res. 14, 127 (1994). 65. B.B. Lonsberry, et al.; Effect of high-dose verapamil administration on the Ca2+ channel density in rat cardiac tissue: Pharmacology 49, 23 (1994). 66. D. Piwnica-Worms, et al.;functional imaging of multidrug-resistant P-glycoprotein with an organotechnetium complex: Cancer Res. 53, 977 (1993). 67. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, vol. 8; p. 774 (199). 68. R. Janis, et al.; Adv. Drug Res. 16, 39 (1987). 69. T. Godfraind, et al.; Calcium antagonism and calcium entry blockade: Pharmacol. Rev. 38, 321 (1986). 7. E.J. White & H.F. Bradford; Participation of intracellular sites in the action of Ca2+ channel blockers: Eur. J. Pharmacol.13, 243 (1986). 71. : R.H. Zobrist, et al.; The interaction of phenylalkylamine calcium channel blockers with the 1,4-dihydropyridine binding sitej. Mol. Cell. Cardiol. 18, 963 (1986). 84

103 72. Wells J. Pharmaceutical preformulation: The physiochemical properties of drug substances. In: Aulton ME, editor, Pharmaceutics the science of dosage form design London: Churchill Livingstone; 22. p European Pharmacopeia, 5th edition. 74. RAHMOUNI,M.; LENAERTS, V.; MASSUELLE,D.; DOELKER,E.; LEROUX, J. Influence of Physical Parameters and Lubricants on the Compaction Properties of Granulated and Non-granulated Cross-linked High Amylose Starch. Chem. Pharm. Bull. 5(9), 22, ALEBIOWU, GBENGA and ADEAGBO, ADEWOLE ADEBOLU. Disintegrant Properties of Paracetamol Tablet Formulation Lubricated with Co-Processed Lubricants. FARMACIA. 57(4), 29, U.S. pharmacopeia, USP3-NF25, Gohel MC, Patel TP, Bariya SH. Studies in preparation and evaluation of ph independent sustained-release matrix tablets of verapamil HCl using directly compressible Eudragits. Pharm Dev Technol Reddy KR, Mutalik S, Reddy S. Once-daily sustained-release matrix tablets of Nicorandil: Formulation and in vitro evaluation. AAPS PharmSciTech 23;61: Marzieh Soleymani,Katayoun Derakhshandh. Formulation and in vitro evaluation of nifedipine-controlled release tablet: Influence of combination of hydrophylic and hydrophobic matrix forms Gohel MC, Patel TP, Bariya SH. Studies in preparation and evaluation of ph independent sustained-release matrix tablets of verapamil HCl using directly compressible Eudragits. Pharm Dev Technol 23;8: Liu J, Zhang F, McGinity JW. Properties of lipophilic matrix tablets containing phenylpropanolamine hydrochloride prepared by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Biopharm 21;52: Apurba Sarker Apu, Atiqul Haque Pathan, Golam Kibria and Reza-ul Jalil,. In vitro Release Kinetic Study of Theophylline from Eudragit RS PO and Eudragit RL PO Matrix Tablets. 85

104 Abstract The purpose of this study was to prepare prolonged effect tablets of verapamil: matrix and coated tablets, because of the importance of these systems in drug delivery and improving the patient compliance and therapeutic efficacy. Different formulations were prepared by using different release-modifiers polymers (EURL1 and EURS1). A direct compression technique was used to prepare coated tablets while matrix tablets were prepared by wet granulation and direct compression methods. The prepared formulations were evaluated in terms of their precompression parameters, physical characteristics, dissolution test and in vitro drug release kinetic studies. The effect of the preparation method, the polymer kind and the thickness of coated layer were studied. The results showed that matrix tablets release verapamil by diffusion and relaxation mechanisms,while coated ones release verapamil mostly by diffusion. The results showed that Matrix tablets preparation method was the best,the easier,and cost less time and money. The results showed that using a mixture of polymere maintained the release profile for along period; for example F9 released 9%-95% of verapamile during 24 hours and its release kinetic was zero order in ph=1.2 and Higuchi in ph=6.8,and F1 tablets which were prepared by coating using a mixture of( EURL1 and EURS1) released 81% of verapamil during 24 hours and its release kinetic was krosmeyer peppas. 86

105 Syrian Arab Republic Tishreen University Faculty of Pharmacy Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology Department Preparing matrix prolonged release tablets of verapamil and compare with coated one Thesis Achieved to Obtain Master Degree in Drug Design and Control By Lamis Qussai Ibrahim Supervision: Dr. Tamim Hammad Assistant Professor in the Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology Latakia