ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ιωδοπενία κατά την κύηση: Έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας σε έγκυες γυναίκες χωρίς ιστορικό θυρεοειδοπάθειας Γεώργιος Κ. Καραλιόλιος Επιβλέπων καθηγητής Δημήτριος Γ. Γουλής ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2016

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ιωδοπενία κατά την κύηση: Έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας σε έγκυες γυναίκες χωρίς ιστορικό θυρεοειδοπάθειας Γεώργιος Κ. Καραλιόλιος Επιβλέπων καθηγητής Δημήτριος Γ. Γουλής ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ

3 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΒΙΛΗΣ Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΑΘΑΝΑΣΙΑΔΗΣ Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας και Εμβρυομητρικής Ιατρικής 2

4 3

5 Περιεχόμενα Σελίδα Συντομογραφίες 7 Πρόλογος 8 Γενικό Μέρος Κεφάλαιο 1. Ιώδιο και ιωδοπενία Εισαγωγή Οικολογία Διατροφικές πηγές ιωδίου Απορρόφηση και μεταβολισμός ιωδίου Απαιτήσεις σε ιώδιο Μέθοδοι εκτίμησης της ιωδοπενίας Επιδημιολογία 19 Κεφάλαιο 2. Ιώδιο και εγκυμοσύνη Φυσιολογία του θυρεοειδούς στην κύηση σε συνθήκες 21 ιωδοεπάρκειας 2.2. Φυσιολογία του θυρεοειδούς στην κύηση σε συνθήκες 25 ιωδοπενίας 2.3. Επιπτώσεις της ιωδοπενίας κατά την κύηση 26 4

6 Ειδικό Μέρος Κεφάλαιο 3. Σκοπός 29 Κεφάλαιο 4. Μεθοδολογία Πληθυσμός της μελέτης Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού Σωματομετρικά χαρακτηριστικά της εγκύου Εργαστηριακές μετρήσεις Συμπλήρωση του ερωτηματολογίου Στατιστική ανάλυση 33 Κεφάλαιο 5. Αποτελέσματα Περιγραφικά χαρακτηριστικά του μελετώμενου 34 πληθυσμού 5.2. Ιωδοπενία στις έγκυες των νομών Χαλκιδικής και 35 Τρικάλων Σύγκριση του βαθμού ιωδοπενίας των εγκύων 35 των νομών Χαλκιδικής και Τρικάλων Εκτίμηση του βαθμού ιωδοπενίας στις έγκυες 37 των νομών Χαλκιδικής και Τρικάλων ανάλογα με το τρίμηνο της κύησης 5.3. Εκτίμηση της ιωδοπενίας στις έγκυες του νομού 39 Χαλκιδικής Μεταβολή στη συγκέντρωση της TSH των 39 εγκύων 5

7 Μεταβολή στη συγκέντρωση της ft 4 των 42 εγκύων Μεταβολή στη συγκέντρωση της Tg των 44 εγκύων Μεταβολή στη συγκέντρωση του ιωδίου ούρων 46 των εγκύων Κεφάλαιο 6. Συζήτηση Σύνοψη των αποτελεσμάτων Περιορισμοί Προοπτικές 56 Επιγραμματικά Περίληψη 59 Abstract 60 Βιβλιογραφία Παράρτημα 68 6

8 Συντομογραφίες ΑΙ anti-tpo DIT EAR ft 4 hcg Ι 2 IOM MIT επαρκής πρόσληψη αντισώματα έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης διϊωδοτυροσίνη εκτιμώμενη μέση απαίτηση ελεύθερη θυροξίνη χοριακή γοναδοτροπίνη ιώδιο Ινστιτούτο Ιατρικής (ΗΠΑ) μονοιωδοτυροσίνη NIS συμμεταφορέας Na + /Ι - RDA RNI συνιστώμενη ημερήσια χορήγηση συνιστώμενη διατροφική πρόσληψη rt 3 ανάστροφη Τ 3 Τ 3 Τ 4 TBG TSH Tg UIE WHO τριιωδοθυρονίνη, λιοθυρονίνη τετραιωδοθυρονίνη, λεβοθυροξίνη δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης θυρεοειδοτρόπος ορμόνη θυρεοσφαιρίνη συγκέντρωση Ι 2 ούρων Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας 7

9 Πρόλογος Η κύηση, μία από τις σημαντικότερες περιόδους στη ζωή μιας γυναίκας, χαρακτηρίζεται από πλείστες μεταβολές στον οργανισμό της. Η ανάγκη κάλυψης των αυξημένων μεταβολικών αναγκών της μητέρας, σε συνδυασμό με την ανάγκη υποστήριξης του νέου οργανισμού, έχει ως αποτέλεσμα σημαντικές αλλαγές στη φυσιολογία της θυρεοειδικής λειτουργίας. Κατά τη διάρκεια της κύησης, οι απαιτήσεις σε ιώδιο είναι ιδιαίτερα αυξημένες. Το ιώδιο αποτελεί το βασικό συστατικό των θυρεοειδικών ορμονών, οι οποίες προάγουν τη φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη του οργανισμού, και ρυθμίζουν έναν αριθμό ομοιοστατικών λειτουργιών, όπως η παραγωγή ενέργειας και θερμότητας. Η ιωδοπενία εμφανίζει πολλές δυσμενείς επιπτώσεις στον άνθρωπο, εξαιτίας της ανεπαρκούς παραγωγής θυρεοειδικών ορμονών. Η ιωδοπενία κατά την κύηση και τη νεογνική ηλικία πιθανώς επηρεάζει τη σωματική και νευρολογική ανάπτυξη του παιδιού και αυξάνει τη βρεφική θνησιμότητα. Στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας μειώνει τη σωματική ανάπτυξη καθώς και την πνευματική και κινητική λειτουργία. Η εκτίμηση των συγκεντρώσεων ιωδίου κατά τη διάρκεια της κύησης αφ' ενός είναι δύσκολη και αφ' ετέρου, παραμένει ασαφές εάν η πρόσληψή του είναι επαρκής. Η παρούσα διπλωματική εργασία με τίτλο «Ιωδοπενία κατά την κύηση: Έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας σε έγκυες γυναίκες ανεξαρτήτου εβδομάδας κύησης χωρίς ιστορικό θυρεοειδοπάθειας» εκπονήθηκε στα πλαίσια του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ). Θα ήθελα να εκφράσω την απεριόριστη ευγνωμοσύνη μου στον επιβλέποντα καθηγητή Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Δημήτριο Γ. Γουλή, για την πολύτιμη συμβολή του στην ολοκλήρωση της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Η άριστη επιστημονικά καθοδήγησή του σε συνδυασμό με τη συνέπεια και την εργατικότητα που τον διακρίνουν, απέβησαν καθοριστικές για την προσέγγιση και εκπόνηση της μελέτης. Είναι μεγάλη τιμή για κάθε νέο 8

10 επιστήμονα να βρίσκεται υπό τις οδηγίες ενός τόσο καταξιωμένου πανεπιστημιακού λειτουργού. Θα ήθελα επίσης να απευθύνω θερμές ευχαριστίες στα υπόλοιπα μέλη της τριμελούς επιτροπής, τον καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας, Δημήτριο Βαβίλη, καθώς και τον καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας και Εμβρυομητρικής Ιατρικής, Απόστολο Αθανασιάδη. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω την ενδοκρινολόγο και διευθύντρια ΕΣΥ, Ευτυχία Κούκκου, για την συγκατάθεσή της, ώστε να πραγματοποιηθεί η μελέτη στη Χαλκιδική, τις μετρήσεις του ιωδίου και την παροχή των δεδομένων για το νομό Τρικάλων. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον διευθυντή Μαιευτικής - Γυναικολογίας, Δημήτριο Ευαγγελινό, για την έγκρισή του ώστε να πραγματοποιηθεί η μελέτη στα εξωτερικά ιατρεία της Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Χαλκιδικής. Ιδιαίτερη μνεία αξίζει να γίνει στο νοσηλευτικό προσωπικό της κλινικής, που βοήθησε για να ολοκληρωθεί η συλλογή των δειγμάτων. Το πρώτο μου συγγραφικό ταξίδι είναι αφιερωμένο στους γονείς μου, Κρυστάλλω και Κωνσταντίνο, την αδερφή μου, Μαρία, καθώς και στη μέλλουσα σύζυγό μου, Ελευθερία. Χάρη στην ιώβεια υπομονή και την αμέριστη συμπαράστασή τους, μα κυρίως χάρη στην αγάπη τους, ολοκληρώνεται η συγγραφή της παρούσας διπλωματικής εργασίας. 9

11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 10

12 Κεφάλαιο 1. Ιώδιο και ιωδοπενία 1.1. Εισαγωγή Το ιώδιο (Ι 2 ), στοιχείο με ατομικό βάρος 126,9, αποτελεί βασικό συστατικό των θυρεοειδικών ορμονών, με τις τελευταίες να περιέχουν το 59-65% του Ι 2 του οργανισμού (1). Οι θυρεοειδικές ορμόνες, επομένως και το Ι 2, είναι απαραίτητα για τη ζωή των θηλαστικών. Η πρόληψη της ιωδοπενίας, μέσω ιωδίωσης του άλατος, ξεκίνησε για πρώτη φορά στις ΗΠΑ και την Ελβετία στις αρχές του Μέχρι το 1980 επικρατούσε η αντίληψη ότι η ιωδοπενία οδηγεί στο σχηματισμό βρογχοκήλης, δηλαδή διόγκωσης του θυρεοειδούς αδένα, η οποία αποτελούσε κυρίως κοσμητικό πρόβλημα. Έκτοτε, μελέτες σε ιωδοπενικές περιοχές έδειξαν ότι η λήψη συμπληρώματος Ι 2 περιόρισε την εμφάνιση νέων περιπτώσεων κρετινισμού, ελάττωσε τη βρεφική θνητότητα και βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία του πληθυσμού (2). Εκτιμάται ότι παγκοσμίως 1,5 δισεκατομμύριο άτομα έχουν ανεπαρκή πρόσληψη Ι 2 (3). Μετά το 1990, η εξάλειψη της ιωδοπενίας αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι πολλών εθνικών στρατηγικών διατροφής (4). Σε όλες σχεδόν τις ιωδοπενικές περιοχές, ο πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισής της είναι με την ιωδίωση του άλατος (5, 6). Οι απαιτήσεις σε Ι 2 κατά την κύηση αυξάνονται. Ωστόσο, είναι αβέβαιο εάν η πρόσληψη Ι 2 στην εγκυμοσύνη είναι επαρκής, οδηγώντας σε συστάσεις για χορήγηση συμπληρωμάτων Ι 2 κατά τη διάρκειά της. 11

13 1.2. Οικολογία Το Ι 2, ως στοιχειακό ιώδιο (Ι - ), είναι ευρέως και άνισα κατανεμημένο στο περιβάλλον. Στο πέρασμα χιλιετιών, το Ι 2 από το έδαφος μεταφέρθηκε με το νερό στους ωκεανούς, με αποτέλεσμα το στοιχείο να φείδεται στις ορεινές και ηπειρωτικές περιοχές, ενώ αντίθετα να αφθονεί στις παραθαλάσσιες. Στο θαλασσινό νερό, τα ιόντα Ι 2 οξειδώνονται σε Ι -, το οποίο εξατμίζεται αρχικά στην ατμόσφαιρα και στη συνέχεια επιστρέφει στο έδαφος με τη βροχή, ολοκληρώνοντας τον κύκλο του (7). Ωστόσο, σε κάποιες περιοχές, η ανακύκλωση αυτή είναι αργή και ατελής, αφήνοντας το έδαφος και το πόσιμο νερό χωρίς Ι 2. Στα εδάφη αυτά, οι καλλιέργειες είναι επίσης πτωχές σε Ι 2 και, ως εκ τούτου, οι άνθρωποι και τα ζώα που καταναλώνουν τρόφιμα από αυτές θα εμφανίσουν ιωδοπενία. Εδάφη χαμηλής περιεκτικότητας σε Ι 2, εμφανίζονται συχνά σε ορεινές περιοχές, καθώς και σε περιοχές με συχνές πλημμύρες (7). Ωστόσο, η ιωδοπενία μπορεί να επηρεάσει τόσο παράκτιους όσο και νησιωτικούς πληθυσμούς. Η ιωδοπενία θα περιοριστεί στους πληθυσμούς αυτούς όταν το Ι 2 εισαχθεί στην τροφική αλυσίδα, είτε μέσω εμπλουτισμού της διατροφής (π.χ. ιωδίωση του άλατος), είτε με την εισαγωγή τροφίμων που παράγονται εκτός της ιωδοπενικής περιοχής Διατροφικές πηγές ιωδίου Οι περισσότερες τροφές ζωικής και φυτικής προέλευσης έχουν χαμηλή περιεκτικότητα σε Ι 2. Αντίθετα, οι τροφές θαλασσινής προέλευσης έχουν υψηλότερη περιεκτικότητα, επειδή οι θαλάσσιοι οργανισμοί το συγκεντρώνουν από το θαλασσινό νερό (8, 9). Είναι χαρακτηριστικό ότι, ορισμένα φύκια περιέχουν υψηλά ποσά Ι 2. Η χρήση ιωδιούχου μαγειρικού ή επιτραπέζιου άλατος σε πολλές χώρες, αποτελεί σημαντική πηγή πρόσληψης Ι 2. Επιπρόσθετα, η επεξεργασία τροφίμων που 12

14 περιέχουν ιωδιούχο αλάτι, όπως ο βρασμός, το ψήσιμο και η κονσερβοποίηση, προκαλούν μόνο μικρές απώλειες του περιεχόμενου σε αυτές Ι 2 (10). Άλλες πηγές πρόσληψης αποτελούν χημικές ενώσεις που περιέχουν Ι 2 και χρησιμοποιούνται στη γεωργία (άρδευση και λιπάσματα), την κτηνοτροφία (ζωοτροφές) καθώς και σε προϊόντα αισθητικής (καλλυντικά) (8). Τέλος, το Ι 2 αφθονεί στα ακτινολογικά σκιαγραφικά μέσα και τα φάρμακα (αμιωδαρόνη), σε συμπληρώματα διατροφής καθώς και στα αντισηπτικά του δέρματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη) Απορρόφηση και μεταβολισμός του ιωδίου Το Ι 2 εισέρχεται στο σώμα με την τροφή ή το νερό, με τη μορφή Ι 2 ή Ι -, το οποίο απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως από το στομάχι και το λεπτό έντερο (11, 12). Η απορρόφηση του Ι 2 είναι μεγαλύτερη από 90% σε υγιή άτομα (11). Στην απορρόφησή του, καίριο ρόλο διαδραματίζει ο συμμεταφορέας νατρίου/ιωδίου (NIS), μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται στην κορυφαία επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων του εντερικού επιθηλίου. Σε μοντέλα ζώων, ο συμμεταφορέας Na + /I - συντελεί στην ενεργητική απορρόφηση του Ι 2 (12). Η απομάκρυνση του Ι 2 από την κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω του θυρεοειδούς αδένα (η κύρια πηγή πρόσληψής του) και των νεφρών (η κύρια πηγή απέκκρισής του). Ενώ η νεφρική κάθαρση του Ι 2 είναι γενικά σταθερή, η θυρεοειδική κάθαρση ποικίλλει και εξαρτάται από την πρόσληψή του. Σε συνθήκες ιωδοεπάρκειας, ο θυρεοειδής δεν προσλαμβάνει περισσότερο από το 10% του Ι 2. Η πρόσληψη Ι 2 από το θυρεοειδή μπορεί να υπερβεί το 80% σε καταστάσεις χρόνιας ιωδοπενίας (13). Άλλοι ιστοί που προσλαμβάνουν μικρές ποσότητες Ι 2 είναι οι σιελογόνοι αδένες, το γαστρικό επιθήλιο, ο μαζικός αδένας και τα χοριοειδή πλέγματα. Το Ι 2 μεταβολίζεται γρήγορα και ο χρόνος ημιζωής του είναι περίπου δέκα ώρες. Μεταβολίζεται γρηγορότερα σε 13

15 καταστάσεις υπερλειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα, καθώς και επί ιωδοπενίας (13). Τα αποθέματα Ι 2 σε υγιή άτομα είναι περίπου mg, με το 75-80% να εντοπίζονται στο θυρεοειδή αδένα. Επί ιωδοπενίας, ο θυρεοειδής περιέχει λιγότερο από 20 μg Ι 2. Σε φυσιολογικές συνθήκες, ο θυρεοειδής αδένας προσλαμβάνει περίπου 60 μg Ι 2 ημερησίως για τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών και την αντιστάθμιση των απωλειών (13). Στη μεταφορά του Ι 2 εντός του θυρεοειδούς, κομβικό ρόλο διαδραματίζει ο NIS, ο οποίος βρίσκεται στη βασικοπλάγια μεμβράνη των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς. Το Ι 2 μεταφέρεται εντός του θυρεοειδούς με διαδικασία ενεργού μεταφοράς, σε κλίση συγκέντρωσης 20 έως 50 φορές μεγαλύτερη από αυτή του πλάσματος (14). Σε καταστάσεις υπερβολικής διατροφικής πρόσληψης Ι 2, η θυρεοειδική πρόσληψη διατηρείται σταθερή, μέσω της ελαττωμένης έκφρασης του NIS (15). Σε καταστάσεις ιωδοπενίας, ο θυρεοειδής τροποποιεί την δραστηριότητά του, αυξάνοντας την έκκριση της θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH) από την υπόφυση. Η αύξηση αυτή οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του NIS και, κατά συνέπεια, σε αύξηση της θυροειδικής κάθαρσης Ι 2 και, παράλληλα, μείωση της νεφρικής κάθαρσης. Επιπρόσθετα η TSH, διεγείρει τη διάσπαση της θυρεοσφαιρίνης με αποτέλεσμα την απελευθέρωση κυρίως θυρεοειδικών ορμονών στην κυκλοφορία. Όταν η διαιτητική πρόσληψη Ι 2 είναι μεγαλύτερη των 60 μg ημερησίως, οι αντιρροπιστικοί μηχανισμοί είναι επαρκείς και οι αποθήκες Ι 2 στο θυρεοειδή μένουν ανεπηρέαστες. Σε περαιτέρω μείωση της ημερήσιας πρόσληψης, οι αντιρροπιστικοί μηχανισμοί αποτυγχάνουν να διατηρήσουν τις αποθήκες Ι 2 ανεπηρέαστες, με αποτέλεσμα το σχηματισμό βρογχοκήλης (25). Στην κορυφαία επιφάνεια των θυρεοειδικών κυττάρων, το ιόν του Ι 2 οξειδώνεται με τη βοήθεια της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης και του υπεροξειδίου του υδρογόνου. Στη συνέχεια, προστίθεται σε υπολείμματα τυροσίνης στο μόριο της θυρεοσφαιρίνης (Tg), για να παραχθούν η μονοϊωδιοτυροσίνη (ΜΙΤ) και η διϊωδιοτυροσίνη (DIT), οι πρόδρομες μορφές των θυρεοειδικών ορμονών (16). Τέλος, η θυρεοειδική υπεροξειδάση καταλύει την ένωση των ιωδοτυροσινών της Tg για τον σχηματισμό των θυρεοειδικών ορμονών (1, 16). Η σύνδεση δύο μορίων DIT παράγει την τετραιωδοθυρονίνη ή θυροξίνη (Τ 4 ), ενώ η σύνδεση ενός μορίου MIT και ενός μορίου DIT παράγει την τριϊωδοθυρονίνη (Τ 3 ). 14

16 Η Τ 3 είναι ίδια δομικά με την Τ 4, έχει όμως ένα Ι 2 λιγότερο στη θέση 5 στον εξωτερικό δακτύλιο του μορίου. Το 65% του βάρους της Τ 4 είναι Ι 2, ενώ 59% είναι το αντίστοιχο βάρος της Τ 3 (1). Οι θυρεοειδικές ορμόνες απελευθερώνονται στην κυκλοφορία κατόπιν διάσπασης της Tg. Οι Τ 3 και Τ 4 μεταβολίζονται στην περιφέρεια και απελευθερώνουν μοριακό Ι 2, το οποίο εισέρχεται στο πλάσμα και είτε προσλαμβάνεται εκ νέου από το θυρεοειδή αδένα, είτε απεκκρίνεται από τους νεφρούς (1). Ο χρόνος ημιζωής για την Τ 4 είναι 5-8 ημέρες, ενώ για την Τ 3 είναι 1-3 ημέρες. Σχεδόν το 90% του προσλαμβανόμενου Ι 2 απεκκρίνεται από τους νεφρούς και πολύ λιγότερο από την πεπτική οδό (13) Απαιτήσεις σε ιώδιο Ο προσδιορισμός της συνιστώμενης ημερήσιας πρόσληψης Ι 2 σε ένα πληθυσμό και στο κάθε άτομο ξεχωριστά είναι δύσκολο να πραγματοποιηθεί. Η δυσκολία οφείλεται κυρίως στο γεγονός ότι πολλές από τις προσλαμβανόμενες τροφές περιέχουν ακαθόριστα ποσά Ι 2 με αποτέλεσμα, ο έλεγχος της πρόσληψης Ι 2 να καθίσταται αδύνατος. Παρ' όλα αυτά, δύο οργανισμοί, το Αμερικανικό Ινστιτούτο Ιατρικής (ΙΟΜ) και ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) (5, 17), καθόρισαν τη συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη ιωδίου λαμβάνοντας υπόψη την ηλικιακή ομάδα (Πίνακας 1). 15

17 Πίνακας 1. Συνιστώμενη πρόσληψη ιωδίου σε διάφορες ηλικιακές ομάδες, σύμφωνα με το Αμερικανικό Ινστιτούτο Ιατρικής (IOM) και τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) (5, 17). IOM EAR * RDA ** /ΑΙ Ηλικία *** (μg/day) (μg/day) Βρέφη 0-6 μηνών Βρέφη 7-12 μηνών Ηλικία WHO RNI **** (μg/day) Παιδιά 1-8 ετών Παιδιά 0-5 ετών 90 Παιδιά 9-13 ετών Παιδιά 6-12 ετών 120 Άτομα > 14 ετών Άτομα > 12 ετών 150 Έγκυες Έγκυες 250 Θηλάζουσες Θηλάζουσες 250 *EAR (εκτιμώμενη μέση απαίτηση): Η ημερήσια πρόσληψη ιωδίου, η οποία ικανοποιεί τις απαιτήσεις του μισού των υγιών ατόμων για συγκεκριμένο στάδιο της ζωής. Χρησιμοποιείται για εκτίμηση της πρόσληψης σε συλλογικό επίπεδο. **RDA (συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη): Η μέση ημερήσια πρόσληψη ιωδίου, η οποία είναι επαρκής να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις σε ιώδιο του 97-98% του υγιή πληθυσμού σε συγκεκριμένο στάδιο της ζωής. Χρησιμοποιείται ως στόχος ημερήσιας πρόσληψης σε ατομικό επίπεδο. ***ΑΙ (επαρκής πρόσληψη): Χρησιμοποιείται αντί του RDA, όταν δεν υπάρχουν δεδομένα υπολογισμού του EAR. Ως παράδειγμα, η επαρκής πρόσληψη ιωδίου στη βρεφική ηλικία βασίζεται σε παρατηρήσεις μέσης πρόσληψης ιωδίου από υγιή τελειόμηνα βρέφη που θηλάζουν σε ιωδοεπαρκείς περιοχές. Σε ατομικό επίπεδο, χρησιμοποιείται ως στόχος ημερήσιας πρόσληψης. ****RNI (συνιστώμενη διατροφική πρόσληψη): Η πρόσληψη που εκτιμάται ότι καλύπτει τις ανάγκες όλων των υγιών ατόμων σε συγκεκριμένο στάδιο της ζωής. Εκ των ανωτέρω συνάγεται ότι οι δύο οργανισμοί διαχωρίζουν τον πληθυσμό σε παρόμοιες ηλικιακές ομάδες. Άλλο κοινό χαρακτηριστικό είναι ότι αμφότεροι υποδεικνύουν την ίδια συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη. Επίσης, συμφωνούν ότι τόσο οι έγκυες όσο και οι θηλάζουσες χρειάζονται μεγαλύτερη διατροφική πρόσληψη Ι 2 από τις συνομηλίκους τους, δίνοντας παράλληλα παρόμοιες τιμές συνιστώμενης ημερήσιας πρόσληψης. Η ουσιαστικότερη διαφορά μεταξύ των δύο οργανισμών παρουσιάζεται στη βρεφική και την πρόωρη παιδική ηλικία. Ο IOM διακρίνει τη βρεφική ηλικία από την παιδική και τη διαχωρίζει σε δύο ομάδες, κάτι που δεν συμβαίνει στις οδηγίες του WHO. Παρ' όλα 16

18 αυτά, η εκτιμώμενη μέση απαίτηση στη βρεφική ηλικία είναι αδύνατο να υπολογισθεί, εξαιτίας των ελλιπών επιστημονικών δεδομένων στην εν λόγω ηλικιακή κατηγορία. Για την κατηγορία αυτή, ο ΙΟΜ εισάγει τον ΑΙ στη θέση του RDA, που χρησιμοποιείται σε όλες τις υπόλοιπες ηλικιακές ομάδες Μέθοδοι εκτίμησης της ιωδοπενίας Η εκτίμηση της διατροφικής πρόσληψης Ι 2 στον πληθυσμό μπορεί να υπολογιστεί με τέσσερις τρόπους. Μία πρώτη εκτίμηση γίνεται με τον υπολογισμό του μεγέθους του θυρεοειδούς αδένα. Η τελευταία μπορεί να γίνει είτε με την τραχηλική επισκόπηση και ψηλάφηση είτε με το υπερηχογράφημα τραχήλου. Η επισκόπηση και ψηλάφηση του θυρεοειδούς είναι μια εύκολη και απλή διαδικασία για την εκτίμηση της βρογχοκήλης, ωστόσο έχει μικρή ευαισθησία και ειδικότητα σε περιοχές ήπιας και μέτριας ιωδοπενίας (18). Σε αυτές τις περιοχές προτιμότερη είναι η υπερηχογραφία του θυρεοειδούς, που είναι απλή και μη επεμβατική μέθοδος. Παρ' όλα αυτά, η υπερηχογραφία απαιτεί εμπειρία και είναι εν πολλοίς υποκειμενική εξέταση (18). Επιπρόσθετα, η βρογχοκήλη δεν υποστρέφει γρήγορα και ενδεχομένως πλήρως μετά την προσθήκη Ι 2 στη διατροφή σε άτομα με ένδεια Ι 2 (19). Ο WHO λαμβάνει υπόψη το συνολικό ποσοστό βρογχοκήλης σε ένα πληθυσμό, ως δείκτη εκτίμησης της ιωδοπενίας. Ο πληθυσμός χαρακτηρίζεται ιωδοεπαρκής όταν το συνολικό ποσοστό βρογχοκήλης είναι μικρότερο του 5%, και ήπια ιωδοπενικός όταν είναι μεταξύ 5% και 20%. Ποσοστό βρογχοκήλης 20% - 30% χαρακτηρίζει τους μετρίως ιωδοπενικούς πληθυσμούς, ενώ ποσοστό μεγαλύτερο του 30% υποδηλώνει σοβαρή ιωδοπενία (5). Ο δεύτερος τρόπος εκτίμησης της ιωδοπενίας σε έναν πληθυσμό είναι η συγκέντρωση Ι 2 στα ούρα. Όπως προαναφέρθηκε, το 90% του Ι 2 που λαμβάνεται με τη διατροφή απεκκρίνεται με τα ούρα (12). Κατά συνέπεια, η μέτρηση της συγκέντρωσης Ι 2 στα ούρα αποτελεί άριστο 17

19 δείκτη πρόσφατης πρόσληψης Ι 2. Αυτή μπορεί να εκφρασθεί με τρεις τρόπους, ως α) συγκέντρωση Ι 2 στα ούρα (μg/l), β) συγκέντρωση Ι 2 σε σχέση με την κρεατινίνη ούρων (μg I 2 /g Cr) ή γ) ημερήσια συγκέντρωση Ι 2 (μg/d). Η συλλογή ούρων 24ωρου είναι η βέλτιστη μέθοδος, προκειμένου να εκτιμηθεί η πρόσληψη Ι 2. Επειδή όμως στο γενικό πληθυσμό η συλλογή ούρων 24ωρου δεν είναι πρακτική, μπορεί να μετρηθεί η συγκέντρωση ιωδίου σε τυχαία δείγματα ούρων σε ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού και κατόπιν να εκφραστεί ως η μέση συγκέντρωση (σε μg/l) (5). Ωστόσο, η μέση συγκέντρωση Ι 2 στα ούρα δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη ιωδοεπάρκειας σε ένα πληθυσμό, αλλά ισχυρή ένδειξη για τη φυσιολογική ή μη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Ως παράδειγμα, χαμηλές συγκεντρώσεις δεν αποδεικνύουν την ύπαρξη ιωδοπενίας στον πληθυσμό, αλλά υποδηλώνουν ότι ο συγκεκριμένος πληθυσμός βρίσκεται σε μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης θυρεοειδικής νόσου. Ο κυριότερος λόγος που η μέση συγκέντρωση δεν αποτελεί αξιόπιστη δείκτη ιωδοεπάρκειας, είναι ότι οι συγκεντρώσεις Ι 2 σε τυχαία δείγματα ούρων ποικίλλουν στη διάρκεια της ημέρας αλλά και από ημέρα σε ημέρα (20). Ένας άλλος τρόπος εκτίμησης των επιπέδων του Ι 2 στον πληθυσμό, που εμφανίζει αρκετούς περιορισμούς, είναι ο υπολογισμός του λόγου των συγκεντρώσεων του Ι 2 προς την κρεατινίνη των ούρων, προσαρμοσμένου στην ηλικία και το φύλο (21). Η συγκέντρωση της TSH μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο δείκτη εκτίμησης της ιωδοπενίας. Όπως είναι γνωστό, η συγκέντρωση της TSH καθορίζεται κυρίως από τις συγκεντρώσεις των θυρεοειδικών ορμονών, οι οποίες επηρεάζονται άμεσα από τη διατροφική πρόσληψη Ι 2. Επί ιωδοπενίας, οι συγκεντρώσεις της TSH στο πλάσμα αυξάνονται, αλλά συνήθως παραμένουν εντός φυσιολογικών ορίων (22). Γι αυτό, η TSH στο πλάσμα αποτελεί μη ευαίσθητο δείκτη της διατροφικής πρόσληψης Ι 2 στους ενήλικες, παρ' όλο που αποτελεί εξαιρετικό δείκτη ιωδοεπάρκειας στα νεογνά (23, 24). Ομοίως, οι συγκεντρώσεις των θυρεοειδικών ορμονών είναι πτωχός δείκτης εκτίμησης της ιωδοεπάρκειας. Σε περιοχές με ένδεια Ι 2, η συγκέντρωση της Τ 4 μειώνεται, ενώ η συγκέντρωση της Τ 3 αυξάνει ή παραμένει αμετάβλητη (25). Παρ' όλα αυτά, αμφότερες παραμένουν συνήθως εντός των ορίων αναφοράς, καθιστώντας αδύνατη τη διάκριση μεταξύ ιωδοεπαρκών και ιωδοπενικών περιοχών (5). 18

20 Κλείνοντας, ως δείκτης εκτίμησης της ιωδοεπάρκειας μπορεί να χρησιμοποιηθεί η Tg, η οποία συντίθεται αποκλειστικά στο θυρεοειδή αδένα και εκκρίνεται στην κυκλοφορία του αίματος σε μικρά μόνο ποσά επί ιωδοεπάρκειας (26). Σε περιοχές όμως με σοβαρή ένδεια Ι 2, η Tg του πλάσματος αυξάνεται, εξαιτίας της μεγαλύτερης μάζας των θυρεοειδικών κυττάρων και της διέγερσης από την TSH. Φαίνεται ότι η συγκέντρωση της Tg εμφανίζει θετική συσχέτιση με τη σοβαρότητα της ιωδοπενίας (27). Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις της στο πλάσμα μειώνονται γρήγορα μετά από χορήγηση συμπληρώματος Ι 2 (27). Ο υπολογισμός της Tg πλάσματος αποτελεί περισσότερο ευαίσθητο δείκτη εκτίμησης των συγκεντρώσεων Ι 2 σε σχέση με την TSH και τις θυρεοειδικές ορμόνες (28, 29). Ωστόσο, η Tg δεν έχει υιοθετηθεί ως δείκτης εκτίμησης της ιωδοπενίας. Αυτό οφείλεται κυρίως στην πτωχή επαναληψιμότητα των μεθόδων υπολογισμού της (26). Οι παραπάνω δείκτες εκτίμησης της ιωδοπενίας είναι συμπληρωματικοί, καθώς η συγκέντρωση του Ι 2 στα ούρα αποτελεί ευαίσθητο δείκτη της πρόσφατης πρόσληψης ιωδίου (ημέρες), η Tg του πλάσματος δείκτη ενδιάμεσης ανταπόκρισης (εβδομάδες έως μήνες), ενώ τέλος, οι αλλαγές στο μέγεθος της βρογχοκήλης αντανακλούν την μακροχρόνια πρόσληψη Ι 2 (μήνες έως χρόνια) Επιδημιολογία Μέχρι το 1990, λίγες χώρες είχαν επάρκεια Ι 2 όπως η Ελβετία, οι σκανδιναβικές χώρες, η Αυστραλία, οι ΗΠΑ και ο Καναδάς. Έκτοτε, η χρήση ιωδιούχου άλατος αυξήθηκε σημαντικά παγκοσμίως (από 20% σε 70%), μειώνοντας την ιωδοπενία (30). Πρόσφατα, ο WHO εκτίμησε ότι σχεδόν 1,5 δισεκατομμύριο άτομα έχουν ανεπαρκή πρόσληψη Ι 2, με το ένα τρίτο αυτών να αφορά παιδιά σχολικής ηλικίας (3). Ο επιπολασμός της ιωδοπενίας στην Ευρώπη (52%) είναι μεγάλος, όπου η κάλυψη των νοικοκυριών με ιωδιούχο αλάτι είναι πολύ χαμηλή (περίπου 25%). 19

21 Πολλές ευρωπαϊκές χώρες έχουν ανεπαρκή προγράμματα αντιμετώπισης των ιωδοπενικών διαταραχών. Αντίθετα, χαμηλότερος επιπολασμός παρατηρείται στις ΗΠΑ (10,6%), όπου το ποσοστό των νοικοκυριών που καταναλώνουν ιωδιούχο αλάτι είναι το υψηλότερο παγκοσμίως (90%) (3). Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες παρουσίασαν ότι τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Αυστραλία, η πρόσληψή του έχει μειωθεί (31, 32). Η ιωδοπενία παραμένει δημόσιο πρόβλημα σε 47 χώρες παγκοσμίως, ενώ, αντίθετα η πρόσληψη Ι 2 είναι αυξημένη ή υπερβολική σε 34 χώρες (5). Οι διαφορές αυτές τονίζουν τη σπουδαιότητα της διαρκούς επιτήρησης των συγκεντρώσεων Ι 2, προκειμένου να εντοπιστούν έγκαιρα η χαμηλή αλλά και η υπερβολική κατανάλωση. Όσον αφορά τις περιοχές της νότιας Ασίας και υποσαχάριας Αφρικής, όπου δεν υπάρχουν ικανοποιητικά επιδημιολογικά δεδομένα, εκτιμάται ότι η ιωδοπενία αφορά μεγάλο μέρος του πληθυσμού, καθώς η νομοθεσία για την ιωδίωση του άλατος είναι ανεπαρκής ή απουσιάζει (5). Στην Ελλάδα, παρά το γεγονός ότι δεν υπήρξε συγκεκριμένη πολιτική για την αντιμετώπιση της ιωδοπενίας, η βελτίωση του επιπέδου διαβίωσης και των διατροφικών συνηθειών οδήγησαν σε άμβλυνση του προβλήματος (33). Τέλος, υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την εκτίμηση της ιωδοπενίας στις εγκύους από όλες σχεδόν τις χώρες. Στις περισσότερες χώρες, η προσεκτική επιτήρηση της ιωδίωσης του άλατος, μια χαμηλού κόστους παρέμβαση, αποτελεί την καλύτερη στρατηγική ελέγχου της ιωδοπενίας στον πληθυσμό. Η διεθνής ομάδα καθοδήγησης της ανάπτυξης του παιδιού αναγνώρισε την ιωδοπενία ως έναν από τους τέσσερεις παγκόσμιους παράγοντες κινδύνου διατάραξης της ανάπτυξης του παιδιού, όπου η ανάγκη για παρέμβαση είναι επείγουσα (34). Οι χώρες οφείλουν να επιτηρούν τα επίπεδα του διατροφικού Ι 2 κάθε 3 έτη και να αναφέρουν την πρόοδό τους στη συνέλευση της WHO (35). 20

22 Κεφάλαιο 2. Ιώδιο και εγκυμοσύνη 2.1. Φυσιολογία του θυρεοειδούς στην κύηση σε συνθήκες ιωδοεπάρκειας Οι αλλαγές που επιφέρει η κύηση στον οργανισμό της γυναίκας επηρεάζουν, συν τοις άλλοις, τη θυρεοειδική λειτουργία. Τέτοιες αλλαγές είναι η αύξηση της συγκέντρωσης οιστρογόνων, η αύξηση της χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg) και η αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR). Επιπρόσθετα, ο θυρεοειδής αδένας της εγκύου επηρεάζεται από τις αυξημένες απαιτήσεις σε Ι 2. Αυτές προκύπτουν, αφ' ενός από την ανάγκη για αυξημένη παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών στη μητέρα για τη μεταφορά τους στο έμβρυο κατά το πρώτο τρίμηνο και αφετέρου, από την καθαρή μεταφορά Ι 2 στο έμβρυο από τα μέσα του δευτέρου τριμήνου για τη σύνθεση εμβρυικών θυρεοειδικών ορμονών (36, 37). Οι θυρεοειδικές ορμόνες κυκλοφορούν στο αίμα συνδεδεμένες με πρωτεΐνες, όπως η δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG), η λευκωματίνη και η τρανσθυρετίνη ή προλευκωματίνη. Περίπου τα 2/3 της θυροξίνης είναι συνδεδεμένα και μεταφέρονται από την TBG, λόγω της υψηλής συγγένειάς της με τις θυρεοειδικές ορμόνες. Στην κύηση, ενώ οι συγκεντρώσεις της λευκωματίνης και προλευκωματίνης δεν μεταβάλλονται, η TBG αυξάνεται σταδιακά λόγω της αυξημένης ηπατικής παραγωγής της και της ελαττωμένης ηπατικής κάθαρσης, φθάνοντας σε μέγιστη συγκέντρωση κατά την 20η εβδομάδα, όπου σταθεροποιείται έως τον τοκετό. Σε 4 έως 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό, η TBG και οι θυρεοειδικές ορμόνες επιστρέφουν στα προ της κύησης επίπεδα (36). Έτσι, η αύξηση της TBG οδηγεί σε αύξηση της συνδεδεμένης Τ 4, με αποτέλεσμα την ελάττωση του ελεύθερου κλάσματος της T 4 (ft 4 ). Αυτό προκαλεί, μέσω αρνητικού παλίνδρομου μηχανισμού, διέγερση του άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - θυρεοειδής, 21

23 TBG (mg/dl) TBG (nmol/l) με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή Τ 4, ώστε να διατηρηθεί σταθερή η συγκέντρωση της ft 4. Με το μηχανισμό αυτό, γυναίκες με φυσιολογική θυρεοειδική λειτουργία σε περιβάλλον ιωδοεπάρκειας, παρουσιάζουν ελάττωση της συγκέντρωσης των ft 3 και ft 4 κατά 10-15%, περίπου (36, 37). Στο Σχήμα 1 παρουσιάζονται οι μεταβολές της TBG σε σχέση με τις εβδομάδες κύησης (36). Εβδομάδες κύησης Σχήμα 1. Η συγκέντρωση της TBG πλάσματος μεταβάλλεται με την ηλικία κύησης (36). Η έκκριση της hcg συμβάλλει στην αυξημένη παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών κατά την κύηση. Η hcg εκκρίνεται από τα αρχικά στάδια της κύησης και φθάνει σε μέγιστη συγκέντρωση κατά την 9η - 11η εβδομάδα. Ακολούθως τα επίπεδά της ελαττώνονται έως την 20η εβδομάδα, όπου και σταθεροποιούνται έως τον τοκετό. Η hcg ασκεί, πέραν των άλλων ρόλων της, ήπια θυρεοειδοτρόπο δράση, καθόσον φέρει την ίδια α-υπομονάδα με την TSH (38). Η προοδευτική αύξηση της συγκέντρωσης της hcg προκαλεί παροδική αύξηση της παραγωγής των θυρεοειδικών ορμονών, που παραμένουν συνήθως εντός φυσιολογικών ορίων. Αποτέλεσμα των παραπάνω είναι η κινητοποίηση του άξονα υπόφυση - θυρεοειδής για την ελάττωση της TSH. Πράγματι, η αύξηση 22

24 TSH (mu/l) ( ) hcg (IU/l x 1000) ( ) της hcg κατά τη διάρκεια της κύησης, ειδικά μεταξύ 8ης και 14ης εβδομάδας όπου βρίσκεται στη μέγιστη συγκέντρωση, προκαλεί κατοπτρικά αντίθετη ελάττωση της TSH (Σχήμα 2). Η ήπια θυρεοτρόπος δράση της (1/100 της TSH) προκαλεί αύξηση των ελεύθερων κλασμάτων των θυρεοειδικών ορμονών και ελάττωση της TSH. Περίπου 20% των κυήσεων εμφανίζουν πλήρη καταστολή της TSH, ενώ η παροδική υπερθυροξιναιμία της κύησης εμφανίζεται στο 2% (38). Εβδομάδες κύησης Σχήμα 2. Μεταβολές της TSH και hcg πλάσματος με την εβδομάδα κύησης σε υγιείς έγκυες γυναίκες. Ανάμεσα στην 8η και 14η εβδομάδα κύησης, οι αλλαγές στις συγκεντρώσεις των hcg και TSH είναι κατοπτρικά αντίθετες, καθώς εμφανίζουν αρνητική συσχέτιση μεταξύ τους (p < 0,001) (36). Επιπρόσθετο καθοριστικό παράγοντα για τις μεταβολές των θυρεοειδικών ορμονών κατά την κύηση αποτελεί η ανάπτυξη του 23

25 πλακούντα και η μεταβολή της δραστικότητας των αποϊωδινασών (39). Ο συνδυασμός των ανωτέρω οδηγεί σε αυξημένο ρυθμό αποδόμησης των θυρεοειδικών ορμονών, με άμεση συνεπαγωγή την αυξημένη παραγωγή τους από το θυρεοειδή. Η δραστικότητα της αποϊωδινάσης Ι δεν μεταβάλλεται κατά την κύηση. Μικρό ρόλο στην κύηση επίσης, διαδραματίζει η αποϊωδινάση ΙΙ, καθώς εκφράζεται στον πλακούντα κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο και ελαττώνεται στη συνέχεια, με κύρια δράση της την σταθερή τοπική παραγωγή Τ 3. Τέλος, η αποϊωδινάση ΙΙΙ φαίνεται να κατέχει τον πιο σημαντικό ρόλο στην κύηση καθώς εκφράζεται στον πλακούντα και μετατρέπει την Τ 4 σε rt 3. Πιθανολογείται ότι, σκοπός της είναι να εμποδίσει την ανεξέλεγκτη διέλευση θυρεοειδικών ορμονών προς το έμβρυο. Η δράση της παρατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της κύησης, αυξάνει όμως στο δεύτερο ήμισυ, καθώς αυξάνεται η επιφάνεια του πλακούντα (39). Τέλος, από τις πρώτες εβδομάδες της κύησης, αυξάνονται τόσο ο όγκος του πλάσματος όσο και η νεφρική σπειραματική διήθηση. Η αύξηση του όγκου πλάσματος προκαλεί μια αύξηση του όγκου κατανομής των θυρεοειδικών ορμονών, ενώ η αύξηση του GFR έχει ως επακόλουθο την αύξηση της νεφρικής κάθαρσης Ι 2, δηλαδή την συνεχή απώλεια Ι 2 στα ούρα. Η ελάττωση της συγκέντρωσης Ι 2 στο αίμα προκαλεί αντιρροπιστική αύξηση της θυρεοειδικής κάθαρσης και, ως εκ τούτου, την αυξημένη παροχή του στον θυρεοειδή αδένα για να μείνει ανεπηρέαστη η παραγωγή Τ 3 και Τ 4 (36). Τέλος, από το δεύτερο μισό της κύησης και μετά παρατηρείται συνεχής παροχή Ι 2, μέσω του πλακούντα, από τη μητέρα προς το έμβρυο για τη σύνθεση Τ 3 και Τ 4 από τον εμβρυικό θυρεοειδή. Σε γυναίκες με φυσιολογική θυρεοειδική λειτουργία, που βρίσκονται σε ιωδοεπαρκείς περιοχές, η απώλεια Ι 2 αυξάνει κατά πολύ το έργο του θυρεοειδή, χωρίς ωστόσο, να προκαλεί διαταραχές στη λειτουργία του (36, 37). 24

26 2.2. Φυσιολογία του θυρεοειδούς στην κύηση σε συνθήκες ιωδοπενίας Όπως προαναφέρθηκε, οι απαιτήσεις σε Ι 2 κατά τη διάρκεια της κύησης είναι αυξημένες, εξαιτίας της αυξημένης νεφρικής και θυρεοειδικής κάθαρσης Ι 2 και ταυτοχρόνως, την αυξημένη παροχή Ι 2 από τη μητέρα προς το έμβρυο. Η παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών για την ομαλή εξέλιξη της κύησης υπολογίζεται σε επίπεδα 1,5 φορές παραπάνω εκείνων προ της κύησης. Επί ιωδοπενίας, η παραγωγή των θυροειδικών ορμονών διατηρείται αρχικά σταθερή, ωστόσο μειώνονται γρήγορα τα αποθέματα Ι 2 του θυρεοειδούς. Με την πάροδο του χρόνου, όσο η ιωδοπενία επιμένει, πραγματοποιούνται φυσιολογικές μεταβολές στον άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - θυρεοειδής, με σκοπό τη διατήρηση των συγκεντρώσεων των θυρεοειδικών ορμονών σε φυσιολογικά, κατά το δυνατόν, επίπεδα. Τέτοιες μεταβολές είναι η αύξηση της θυρεοειδικής πρόσληψης Ι 2, η αύξηση του λόγου Τ 3 /Τ 4, η διέγερση της υπόφυσης με σκοπό την αυξημένη έκκριση TSH και η υπερτροφία του θυρεοειδούς (37, 40, 41). Σε ιωδοπενικές περιοχές, η υπερέκκριση της Τ 3 κατά την κύηση έχει ως συνέπεια μικρή μόνο αύξηση της Τ 4 από την hcg, που είναι απαραίτητη για την εμβρυική εγκεφαλική ανάπτυξη κατά το πρώτο τρίμηνο. Επιπρόσθετα, η ταυτόχρονη συνύπαρξη ιωδοπενίας και υπολειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα της εγκύου δεν επιτρέπει την αναλογική αύξηση της ήδη αυξημένης TSH, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της οργανογένεσης (40, 41). Σε περιβάλλον έλλειψης Ι 2, οι φυσιολογικές προσαρμογές, που συμβαίνουν κατά την κύηση και αναφέρθηκαν προηγουμένως, δεν επαρκούν, και ως εκ τούτου, εκδηλώνεται διαταραχή της φυσιολογικής θυρεοειδικής λειτουργίας και ανάπτυξη βρογχοκήλης (36, 37, 49). Στο Σχήμα 3 συνοψίζεται το σύνολο των μεταβολών στη φυσιολογία του θυρεοειδούς κατά την κύηση, σε ιωδοεπαρκές και ιωδοπενικό περιβάλλον (36). 25

27 Σχήμα 3. Οι μεταβολές στη φυσιολογία του θυρεοειδούς κατά την κύηση σε συνθήκες ιωδοεπάρκειας και ιωδοπενίας. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στο ρόλο της ιωδοπενίας, καθώς προκαλεί αυξημένη διέγερση του μητρικού θυρεοειδούς (36) Επιπτώσεις της ιωδοπενίας κατά την κύηση Η ιωδοπενία εμφανίζει πολλές δυσμενείς επιπτώσεις στον άνθρωπο, ιδιαίτερα όταν αυτή συμβαίνει στη διάρκεια της κύησης και της εμβρυικής ζωής. Η σοβαρή ιωδοπενία κατά την κύηση οδηγεί σε μητρική και εμβρυική υποθυροξιναιμία, που έχει ως αποτέλεσμα την πρόκληση διαταραχών στη νευρολογική ανάπτυξη του εμβρύου (40). Οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι απαραίτητες κατά την εμβρυική ζωή για τη 26

28 μετανάστευση και την μυελίνωση των νευρώνων. Η ανεπάρκεια των θυρεοειδικών ορμονών προκαλεί μη αναστρέψιμες εγκεφαλικές βλάβες, που συνίστανται σε ποικίλου βαθμού νοητική υστέρηση και νευρολογικές διαταραχές. Η έκταση της εγκεφαλικής βλάβης εξαρτάται από τη χρονική στιγμή της ιωδοπενίας και τον βαθμό ανεπάρκειας των θυρεοειδικών ορμονών. Οι νευρολογικές διαταραχές ποικίλλουν και μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε δύο μορφές, το νευρολογικό και το μυξοιδηματικό κρετινισμό. Ο πρώτος χαρακτηρίζεται από νοητική στέρηση με έκπτωση κυρίως της αφαιρετικής σκέψης, στραβισμό, κινητική σπαστικότητα στους εγγύς μύες και χαρακτηριστική κώφωση. Ο μυξοιδηματικός τύπος χαρακτηρίζεται από σοβαρό υποθυρεοειδισμό, κοντό ανάστημα και μικρό βαθμό νοητικής στέρησης (40). Τα γνωστικά ελλείμματα που οφείλονται στην ιωδοπενία πιθανόν να μην περιορίζονται σε περιοχές με σοβαρή έλλειψη Ι 2. Πολλές μελέτες συμφωνούν ότι η ήπια έως μέτρια ιωδοπενία κατά την κύηση, που συναντάται σε πολλές χώρες στην Ευρώπη, ίσως επηρεάζει τις γνωστικές και νευρολογικές λειτουργίες στους απογόνους (42, 43). Η χορήγηση Ι 2 σε ιωδοπενικές έγκυες φαίνεται ότι βελτιώνει την περίμετρο της κεφαλής καθώς και τη ψυχοκινητική ανάπτυξη του απογόνου, ιδιαίτερα δε όταν αυτό χορηγείται νωρίς κατά το δεύτερο τρίμηνο (44, 45, 46). Υπάρχουν αναφορές ότι η χορήγηση ιωδίου κατά την κύηση σε μετρίως ιωδοπενικές περιοχές αυξάνει το βάρος γέννησης του απογόνου κατά g (47, 48). Τέλος, είναι γνωστή η θετική συσχέτιση μεταξύ ιωδοπενίας και νεογνικής / βρεφικής θνησιμότητας (2, 4). Η βρεφική επιβίωση αυξάνεται σημαντικά στα νεογνά εκείνα των οποίων οι μητέρες έλαβαν Ι 2 πριν ή κατά τη διάρκεια της κύησης, διορθώνοντας την ιωδοπενία. Ιδιαίτερα σε περιοχές με σοβαρή ένδεια ιωδίου, διαπιστώνεται αντίστροφη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης των θυρεοειδικών ορμονών της εγκύου και της νεογνικής θνησιμότητας (47). Εκτός από τη βελτίωση της νεογνικής και βρεφικής θνησιμότητας, η διόρθωση της ιωδοπενίας σε γυναίκες πριν ή κατά την κύηση ελαττώνει σημαντικά τα ποσοστά πρόωρου τοκετού και αποβολής (48). 27

29 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 28

30 Κεφάλαιο 3. Σκοπός Κύριος στόχος της παρούσας μελέτης χρονικής στιγμής αποτέλεσε η σύγκριση του βαθμού ιωδοπενίας σε έγκυες χωρίς προηγούμενο ιστορικό θυρεοειδοπάθειας, που κατοικούν στους νομούς Χαλκιδικής και Τρικάλων. Ο βαθμός ιωδοπενίας εκτιμήθηκε με τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων α) της TSH, β) της ft 4 και γ) του Ι 2 στα ούρα. Δευτερεύοντα στόχο αποτέλεσε η πρόγνωση της ιωδοπενίας στη Χαλκιδική, με βάση μία σειρά ανεξάρτητων μεταβλητών όπως η εβδομάδα κύησης και η ηλικία της εγκύου, τα σωματομετρικά της χαρακτηριστικά, καθώς επίσης, τις διαιτητικές και καπνιστικές της συνήθειες. 29

31 Κεφάλαιο 4. Μεθοδολογία 4.1. Πληθυσμός της μελέτης Στην παρούσα μελέτη μετείχαν 84 έγκυες γυναίκες, εκ των οποίων 43 προέρχονταν από το νομό Χαλκιδικής και 41 από το νομό Τρικάλων. Οι έγκυες εντάχθηκαν από τα εξωτερικά ιατρεία της Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής των Γενικών Νοσοκομείων Χαλκιδικής και Τρικάλων, μεταξύ Νοεμβρίου και Δεκεμβρίου Πρόκειται για υγιείς έγκυες γυναίκες χωρίς γνωστό ιστορικό θυρεοειδοπάθειας, οι οποίες εθελοντικά δέχθηκαν να συμμετέχουν στη μελέτη. Αρχικά, στις έγκυες υπολογίστηκε η εβδομάδα κύησης και τα σωματομετρικά τους χαρακτηριστικά. Κατόπιν, τους ζητήθηκε να συμπληρώσουν ένα σύντομο ερωτηματολόγιο. Στο τέλος, διενεργήθηκε μία αιμοληψία για τη συλλογή ενός βιοχημικού δείγματος από κάθε έγκυο και έπειτα, τους ζητήθηκε η συλλογή ενός δείγματος ούρων. Για τη συμμετοχή στη μελέτη ήταν απαραίτητη η έγγραφη συγκατάθεση κάθε συμμετέχουσας. Η παρούσα μελέτη εγκρίθηκε από τα επιστημονικά συμβούλια των Γενικών Νοσοκομείων Χαλκιδικής και Τρικάλων καθώς και την Επιτροπή Βιοηθικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης Κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού Στην παρούσα μελέτη συμμετείχαν εθελόντριες έγκυες γυναίκες από τους νομούς Χαλκιδικής και Τρικάλων, ανεξαρτήτου εβδομάδος κύησης και χωρίς γνωστό ιστορικό θυρεοειδοπάθειας. Πρόκειται για έγκυες γυναίκες, που προσήλθαν στα εξωτερικά ιατρεία της Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής των Γενικών Νοσοκομείων Χαλκιδικής και 30

32 Τρικάλων για επανεξέταση και παρακολούθηση. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οι έγκυες με γνωστή θυρεοειδοπάθεια και όσες έλαβαν φάρμακα που επηρεάζουν τον κύκλο του ιωδίου στον οργανισμό (π.χ. αμιωδαρόνη, σκιαγραφικά μέσα) Σωματομετρικά χαρακτηριστικά της εγκύου Τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά (ύψος και βάρος) υπολογίστηκαν για όλες τις συμμετέχουσες. Ο υπολογισμός του βάρους πραγματοποιήθηκε με τις έγκυες να φέρουν ελαφρύ ρουχισμό. Το βάρος μετρήθηκε σε κιλά και η στρογγυλοποίηση έγινε προς τα κάτω. Το ύψος μετρήθηκε χωρίς αυτές να φορούν υποδήματα. Έπειτα, υπολογίσθηκε ο δείκτης μάζας σώματος (BMI) σε kg/m 2, καθώς αποτελεί χρήσιμο μέτρο εκτίμησης της σύστασης του σώματος Εργαστηριακές μετρήσεις Η αιμοληψία και η λήψη του δείγματος ούρων πραγματοποιήθηκε σε τυχαίες χρονικές στιγμές κατά τη διάρκεια λειτουργίας των εξωτερικών ιατρείων τις πρωινές ώρες. Για την αιμοληψία δεν ήταν απαραίτητη η νυκτερινή νηστεία, ενώ για την λήψη δείγματος ούρων δεν ήταν απαραίτητη η λήψη των πρώτων πρωινών ούρων. Στο τέλος της ημέρας, τα δείγματα αίματος φυγοκεντρήθηκαν για περίπου 20 λεπτά στις 5000 στροφές/min και κατόπιν ελήφθησαν περίπου 2 ml από τον ορό (υπερκείμενο) κάθε δείγματος. Τα δείγματα στη συνέχεια καταψύχθηκαν στους -18 ο C. Από κάθε δείγμα ούρων ελήφθησαν περίπου 2 ml ούρων και τοποθετήθηκαν σε πλαστικά φιαλίδια. Στη συνέχεια καταψύχθηκαν στους -18 ο C. Με την ολοκλήρωση της διαδικασίας, τα δείγματα στάλθηκαν καλυμμένα με παγοκύστεις στο Ενδοκρινολογικό Εργαστήριο 31

33 του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. Εκεί, υπολογίστηκαν η TSH, η ft 4 και η Tg με την μέθοδο της χημειοφωταύγειας, τα anti-tpo με την μέθοδο ELISA, καθώς επίσης, το Ι 2 στα ούρα Συμπλήρωση του ερωτηματολογίου Το επόμενο βήμα ήταν η συμπλήρωση ενός σύντομου ερωτηματολογίου, το οποίο παρατίθεται στο παράρτημα 1. Το ερωτηματολόγιο που δόθηκε στις εγκύους περιελάμβανε τη συμπλήρωση των προσωπικών και δημογραφικών τους στοιχείων, καθώς επίσης την απάντηση σε ερωτήσεις σχετικά με το ατομικό αναμνηστικό, τον τρόπο ζωής και τις διαιτητικές συνήθειες. Το ερωτηματολόγιο συμπληρωνόταν από τις ίδιες. Οι όποιες διευκρινίσεις χρειάστηκαν δόθηκαν άμεσα, και κανένα πρόβλημα δεν παρουσιάσθηκε στη συμπλήρωσή του. Η εβδομάδα κύησης υπολογίστηκε με βάση την αναφερόμενη τελευταία έμμηνο ρύση της κάθε εγκύου. Η έγκυος έπρεπε να απαντήσει μονολεκτικά σε μια σειρά από ερωτήσεις που αφορούσαν το ατομικό αναμνηστικό όπως το κάπνισμα, η ύπαρξη θυρεοειδοπάθειας σε συγγενείς α' βαθμού, οι προηγηθέντες τοκετοί, η ύπαρξη προκλητών και αυτόματων αποβολών. Τέλος, οι έγκυες καλούνταν να απαντήσουν αριθμητικώς για τις διαιτητικές τους συνήθειες. Οι ερωτήσεις που αφορούσαν τις διαιτητικές συνήθειες ήταν δύο, η προέλευση των τροφών και το είδος άλατος που χρησιμοποιούν. Η προέλευση των τροφών ήταν μια διχότομη ποσοστιαία μεταβλητή (διάκριση μεταξύ τροφών οικιακής οικονομίας και εμπορίου), που η έγκυος καλούνταν να ποσοτικοποιήσει. Ομοίως, διχότομη ποσοστιαία μεταβλητή ήταν το είδος άλατος που χρησιμοποιούν, όπου γινόταν διάκριση μεταξύ του ψιλού (βιομηχανοποιημένου) και του χοντρού άλατος. 32

34 4.6. Στατιστική ανάλυση Οι μεταβλητές TSH, Tg, UIE και anti-tpo δεν ακολουθούσαν την κανονική κατανομή και περιγράφθηκαν ως διάμεση τιμή (median) και ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR). Αντίθετα, η μεταβλητή ft 4 ακολουθούσε την κανονική κατανομή και περιγράφθηκε ως μέσος όρος (mean) ± σταθερή απόκλιση (SD). Επομένως, οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων για τις μεταβλητές TSH, Tg και UIE έγινε με μη παραμετρικές δοκιμασίες (Mann-Whitney U test, Kruskal-Wallis test), ενώ οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων για τη μεταβλητή ft 4 έγινε με παραμετρικές δοκιμασίες (Student's t-test, ANOVA). Οι συσχετίσεις μεταξύ των μεταβλητών έγινε με τη δοκιμασία Spearman (συντελεστής συσχέτισης r). Το επίπεδο σημαντικότητας ορίσθηκε στο p<0,05, ενώ το κριτήριο εισόδου σε πολυπαραγοντικό μοντέλο ήταν το p<0,20. Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια του SPSS v21. 33

35 Κεφάλαιο 5. Αποτελέσματα 5.1. Περιγραφικά χαρακτηριστικά του μελετώμενου πληθυσμού Η περιγραφική στατιστική των εγκύων της Χαλκιδικής και των Τρικάλων παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.1. Πίνακας 5.1. Δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά, καθώς και στοιχεία του ατομικού αναμνηστικού στον υπό μελέτη πληθυσμό. Έγκυες (n=84) Χαλκιδική Τρίκαλα (n=43) (n=41) Τρίμηνο, n (%) 1ο 2ο 3ο 1 (2,3%) 8 (18,6%) 34 (79,1%) Ηλικία (έτη) 27,6 ± 5,8 Ύψος (m) 1,64 ± 0,05 Βάρος (kg) 72 (17) BMI (kg/m 2 ) 27,54 ± 3,76 Διαμονή, n (%) Κάπνισμα, n (%) Θυρεοειδοπάθεια σε α' βαθμού συγγενείς, n (%) Προηγηθέντες τοκετοί, n (%) Αυτόματες αποβολές, n (%) Παραθαλάσσια Ηπειρωτικά >15/ημέρα <15/ημέρα Όχι Ναι Όχι Ναι Όχι Ναι Όχι 23 (53,5%) 20 (46,5%) 3 (7,0%) 4 (9,3%) 36 (83,7%) 8 (18,6%) 35 (81,4%) 23 (53,5%) 20 (46,5%) 7 (16,3%) 36 (83,7%) 9 (22,0%) 15 (36,5%) 17 (41,5%) 34

36 Προκλητές αποβολές, n (%) Τροφές τοπικής παραγωγής (%) Ναι Όχι 7 (16,3%) 36 (83,7%) 20 (35) Ψιλό αλάτι (%) 90 (30) TSH (miu/l) 1,56 (1,21) 1,43 (1,74) ft 4 (ng/dl) 0,99 (0,21) 1,01 (0,24) anti-tpo (IU/ml) 13,56 (6,03) 11,70 (10,15) Tg (ng/ml) 10,32 (11,73) UIE (μg/l) 94,1 (64,3) 171,6 (144,7) Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέση τιμή (mean) ± τυπική απόκλιση (SD) ή ως διάμεση τιμή (median) με ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR) Ιωδοπενία στις έγκυες της Χαλκιδικής και των Τρικάλων Σύγκριση του βαθμού ιωδοπενίας των εγκύων στους νομούς Χαλκιδικής και Τρικάλων Η διαφορά στο βαθμό ιωδοπενίας των εγκύων που διαμένουν στους δύο νομούς, πραγματοποιήθηκε με τη σύγκριση των συγκεντρώσεων της TSH, της ft 4 και τέλος, της UIE (Πίνακας και Σχήμα ). Πίνακας Σύγκριση του βαθμού ιωδοπενίας στις έγκυες των νομών Χαλκιδικής και Τρικάλων. Χαλκιδική Τρίκαλα Σύνολο p (n=43) (n=41) (n=84) TSH (miu/l) 1,56 (1,21) 1,43 (1,74) 0,72 1,54 (1,29) 35

37 ft 4 (ng/dl) 0,99 ± 0,16 1,03 ± 0,19 0,42 1,01 ± 0,18 UIE (μg/l) 94,1 (64,3) 171,6 (144,7) <0, ,7 (100,4) anti-tpo (IU/ml) 13,56 (6,03) 11,70 (10,15) 0,26 12,62 (7,28) Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέση τιμή (mean) ± σταθερή απόκλιση (SD) ή ως διάμεση τιμή (median) και ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR). Σχήμα Σύγκριση των συγκεντρώσεων α) της TSH, β) της ft 4, γ) της UIE και δ) των anti-tpo στις έγκυες των δύο νομών. (α) (β) Χαλκιδική Χαλκιδική (γ) (δ) Χαλκιδική Χαλκιδική 36

38 Εκτίμηση του βαθμού ιωδοπενίας στις έγκυες των νομών Χαλκιδικής και Τρικάλων ανάλογα με το τρίμηνο της κύησης Στον παρακάτω πίνακα ( Πίνακας ), εκτιμάται ο βαθμός ιωδοπενίας στις έγκυες των δύο νομών με την πρόοδο της κύησης. Περιλαμβάνει τη σύγκριση των συγκεντρώσεων της TSH, της ft 4, της UIE και των anti- TPO με το τρίμηνο της κύησης. Πίνακας Σύγκριση των συγκεντρώσεων της TSH, της ft 4, της UIE και των anti-tpo με το τρίμηνο της κύησης. Τρίμηνο κύησης p 1ο 2ο 3ο (n=10) (n=23) (n=51) 1o vs 2o 1o vs 3o 2o vs 3o TSH 1,01 (0,39) 1,49 (1,51) 1,75 (1,16) 0,047 0,008 0,74 ft 4 1,26 ± 0,21 1,03 ± 0,15 0,96 ± 0,14 <0,001 <0,001 0,30 UIE 188,95 (78,10) 137,10 (159,50) 109,20 (66,20) 0,43 <0,001 0,007 anti-tpo 13,45 (14,64) 11,50 (7,13) 12,70 (7,26) 0,43 0,80 0,25 Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέση τιμή (mean) ± τυπική απόκλιση (SD) ή ως διάμεση τιμή (median) με ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR). Οι διαφορές των συγκεντρώσεων της TSH, της ft 4 και της UIE με το τρίμηνο κύησης εμφανίζονται στο Σχήμα

39 ft4 (ng/dl) Σχήμα Σύγκριση του τριμήνου κύησης με τις συγκεντρώσεις των α) TSH, β) ft 4 και γ) UIE. α) Μεταβολή της TSH. β) Μεταβολή της ft 4. γ) Μεταβολή της UIE. 38

40 5.3. Εκτίμηση της ιωδοπενίας στις έγκυες του νομού Χαλκιδικής Στην παρούσα ενότητα περιγράφεται η πρόγνωση της ιωδοπενίας στις έγκυες του νομού Χαλκιδικής με βάση μία σειρά ανεξάρτητων μεταβλητών. Η εκτίμηση της ιωδοπενίας στις έγκυες της Χαλκιδικής βασίζεται στον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων της TSH, της ft 4, της Tg και της UIE Μεταβολή στη συγκέντρωση της TSH των εγκύων Στον πίνακα που ακολουθεί (Πίνακας ), παρουσιάζονται οι μεταβολές στη συγκέντρωση της TSH, ανάλογα με μία σειρά μεταβλητών του δείγματος. Πίνακας Μεταβολές στη συγκέντρωση της TSH ανάλογα με μεταβλητές του δείγματος. TSH Τρίμηνο κύησης Τόπος διαμονής Θυρεοειδοπάθεια σε α' συγγενείς Προηγούμενοι τοκετοί Αυτόματες αποβολές 1ο και 2ο 3ο Παραθαλάσσια Ηπειρωτικά Ναι Όχι Ναι Όχι Ναι Όχι n (%) 9 (20,9) 34 (79,1) 23 (53,5) 20 (46,5) 8 (18,6) 35 (81,4) 23 (53,5) 20 (46,5) 7 (16,3) 36 (83,7) 1,23 ± 0,67 1,86 ± 1,07 1,85 (1,25) 1,51 (1,07) 1,94 ± 1,15 1,68 ± 1,01 1,53 ± 0,68 1,94 ± 1,31 1,48 ± 0,86 1,77 ± 1,06 p 0,06 0,90 0,59 0,32 0,71 39

41 Κάπνισμα (διχότομη) Ναι Όχι 7 (16,3) 36 (83,7) 1,33 ± 0,65 1,80 ± 1,07 0,22 Α vs Β 0,06 Κάπνισμα Α (>15/ημέρα) Β (<15/ημέρα) Γ (Όχι) 3 (7,0) 4 (9,3) 36 (83,7) 0,70 ± 0,16 1,81 ± 0,37 1,80 ± 1,07 Α vs Γ 0,03 Β vs Γ 0,91 Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της TSH που παρατηρούνται με την πρόοδο της κύησης και το κάπνισμα, απεικονίζονται στο Σχήμα Σχήμα Μεταβολές στη συγκέντρωση της TSH, ανάλογα με το τρίμηνο της κύησης (α) και το κάπνισμα (β). (α) (β) 40

42 Στον Πίνακα , παρουσιάζονται οι συσχετίσεις της συγκέντρωσης της TSH των εγκύων με μία σειρά μεταβλητών. Πίνακας Συσχέτιση της TSH με μεταβλητές του δείγματος. TSH Συντελεστής r Τιμή p Ηλικία 0,129 0,41 Ύψος -0,222 0,15 Βάρος 0,008 0,96 ΒΜΙ 0,137 0,38 Τροφές τοπικής παραγωγής 0,132 0,40 Ψιλό αλάτι -0,128 0,41 ft 4-0,232 0,13 anti-tpo -0,161 0,30 Tg 0,030 0,85 UIE 0,010 0,95 Στον Πίνακα εμφανίζεται η πολυπαραγοντική ανάλυση για τη συγκέντρωση της TSH. Πίνακας Πολυπαραγοντικό μοντέλο για την μεταβολή της συγκέντρωσης της TSH στις έγκυες του νομού Χαλκιδικής. TSH Μονοπαραγοντικά Πολυπαραγοντικά* Προσδιοριστικοί παράγοντες p p Κάπνισμα 0,08 0,09 Τρίμηνο (διχότομη) 0,06 0,33 ft 4 0,13 0,09 Ύψος 0,15 0,39 *Με την μέθοδο enter.(adjusted R 2 =0,115, p=0,07, Tol>0,2 & VIF<4) 41

43 Μεταβολή στη συγκέντρωση της ft 4 των εγκύων Στον πίνακα που ακολουθεί (Πίνακας ), παρουσιάζονται οι μεταβολές στη συγκέντρωση της ft 4, ανάλογα με μεταβλητές του δείγματος. Πίνακας Μεταβολές στη συγκέντρωση της ft 4 ανάλογα με μεταβλητές του δείγματος. Τρίμηνο κύησης 1ο και 2ο 3ο n (%) 9 (20,9) 34 (79,1) ft 4 1,11 ± 0,18 0,97 ± 0,15 p 0,025 Τόπος διαμονής Παραθαλάσσια Ηπειρωτικά 23 (53,5) 20 (46,5) 1,01 ± 0,13 0,98 ± 0,20 0,55 Θυρεοειδοπάθεια σε α' συγγενείς Ναι Όχι 8 (18,6) 35 (81,4) 1,04 ± 0,19 0,99 ± 0,16 0,42 Προηγούμενοι τοκετοί Ναι Όχι 23 (53,5) 20 (46,5) 0,97 ± 0,14 1,04 ± 0,19 0,16 Αυτόματες αποβολές Ναι Όχι 7 (16,3) 36 (83,7) 0,95 ± 0,13 1,01 ± 0,17 0,40 Κάπνισμα (διχότομη) Ναι Όχι 7 (16,3) 36 (83,7) 0,96 ± 0,08 1,01 ± 0,18 0,48 Α vs Β 0,88 Κάπνισμα Α (>15/ημέρα) Β (<15/ημέρα) Γ (Όχι) 3 (7,0) 4 (9,3) 36 (83,7) 0,96 ± 0,08 0,95 ± 0,10 1,01 ± 0,18 Α vs Γ 0,68 Β vs Γ 0,56 42

44 Στον Πίνακα παρουσιάζονται οι μεταβολές στη συγκέντρωση της ft 4 των εγκύων ανάλογα με μεταβλητές του δείγματος. Πίνακας Συσχέτιση της ft 4 με μεταβλητές του δείγματος. ft 4 Συντελεστής r Τιμή p Ηλικία -0,38 0,01 Ύψος -0,06 0,71 Βάρος -0,31 0,04 ΒΜΙ -0,34 0,03 Τροφές τοπικής παραγωγής 0,02 0,90 Ψιλό αλάτι -0,02 0,89 TSH -0,23 0,13 anti-tpo -0,12 0,44 Tg -0,07 0,65 UIE 0,47 0,002 Στον Πίνακα , παρουσιάζεται η πολυπαραγοντική ανάλυση για τη συγκέντρωση της ft 4. Πίνακας Πολυπαραγοντικό μοντέλο για την μεταβολή της συγκέντρωσης της ft 4 για τις έγκυες του νομού Χαλκιδικής. ft 4 Μονοπαραγοντικά Πολυπαραγοντικά* Προσδιοριστικοί παράγοντες p p Ηλικία 0,01 0,47 BMI 0,02 0,09 TSH 0,13 0,05 UIE 0,002 0,02 Τρίμηνο κύησης 0,03 0,73 Προηγηθέντες τοκετοί 0,18 0,37 * Με την μέθοδο enter. (adjusted R 2 =0,30, p=0,003, Tol>0,2 & VIF<4) 43

45 Μεταβολή στη συγκέντρωση της Tg των εγκύων Στον Πίνακα , παρουσιάζονται οι μεταβολές στη συγκέντρωση της Tg, ανάλογα με μία σειρά μεταβλητών του δείγματος. Πίνακας Μεταβολές στη συγκέντρωση της Tg ανάλογα με μεταβλητές του δείγματος. Tg Τρίμηνο κύησης Τόπος διαμονής Θυρεοειδοπάθεια σε α' συγγενείς Προηγούμενοι τοκετοί Αυτόματες αποβολές Κάπνισμα (διχότομη) 1ο και 2ο 3ο Παραθαλάσσια Ηπειρωτικά Ναι Όχι Ναι Όχι Ναι Όχι Ναι Όχι n (%) 9 (20,9) 34 (79,1) 23 (53,5) 20 (46,5) 8 (18,6) 35 (81,4) 23 (53,5) 20 (46,5) 7 (16,3) 36 (83,7) 7 (16,3) 36 (83,7) 12,62 ± 5,94 11,90 ± 8,81 10,41 ± 7,69 13,93 ± 8,63 13,61 ± 7,79 11,69 ± 8,40 11,80 ± 7,49 12,33 ± 9,21 9,84 ± 9,14 12,48 ± 8,12 9,60 ± 6,21 12,52 ± 8,56 p 0,82 0,16 0,56 0,84 0,44 0,40 Α vs Β 0,83 Κάπνισμα Α (>15/ημέρα) Β (<15/ημέρα) Γ (Όχι) 3 (7,0) 4 (9,3) 36 (83,7) 10,27 ± 9,06 9,10 ± 4,64 12,52 ± 8,56 Α vs Γ 0,66 Β vs Γ 0,44 44

46 Στον Πίνακα παρουσιάζονται οι αλλαγές στη συγκέντρωση της Tg των εγκύων, που οφείλονται στις ανεξάρτητες ποσοτικές μεταβλητές. Πίνακας Συσχέτιση της Tg με μεταβλητές του δείγματος. Tg Συντελεστής r Τιμή p Ηλικία -0,12 0,45 Ύψος 0,17 0,29 Βάρος 0,08 0,61 ΒΜΙ 0,09 0,55 Τροφές τοπικής παραγωγής -0,23 0,14 Ψιλό άλας 0,07 0,65 TSH 0,03 0,85 ft 4-0,07 0,65 anti-tpo 0,05 0,77 UIE -0,006 0,97 Η πολυπαραγοντική ανάλυση για τη συγκέντρωση της Tg παρουσιάζεται στον Πίνακα Πίνακας Πολυπαραγοντική ανάλυση για την μεταβολή της Tg πλάσματος. Tg Μονοπαραγοντικά Πολυπαραγοντικά* Προσδιοριστικοί παράγοντες p p Τροφές τοπικής παραγωγής 0,14 0,08 Τόπος διαμονής 0,13 0,10 *Με τη μέθοδο enter.(adjusted R 2 =0,07, p=0,08, Tol>0,2 & VIF<4) 45