ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΥΓΕΙΑΣ» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΝΔΟΡΙΝΙΚΩΝ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΪΔΩΝ ΚΑΙ ΟΞΥΜΕΤΑΖΟΛΙΝΗΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΡΙΝΙΤΙΔΑ: ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ ΔΑΣΚΑΛΑΚΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ MAΡΚΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΚΑΡΚΟΣ ΠΕΤΡΟΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ ΙΟΡΔΑΝΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2017 Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.1

2 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ιδιαίτερη τιμή για εμένα ήταν η αποδοχή του Αναπληρωτή Καθηγητή και Διευθυντή της Β ΩΡΛ Κλινικής του ΑΠΘ κύριου Μάρκου Κωνσταντίνου να αποτελέσει τον επιβλέποντα της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Παρά τον τεράστιο φόρτο εργασίας του, στάθηκε αρωγός και πολύτιμος σύμβουλος συμβάλλοντας καθοριστικά στην ολοκλήρωση της παρούσας εργασίας και γι αυτό το λόγο θα ήθελα να τον ευχαριστήσω θερμά. Επιπλέον, θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαιτέρως τον Επιμελητή της ΩΡΛ Κλινικής του 424 ΓΣΝΕ κύριο Γκουντάκο Ιωάννη για τη συμβολή του στην επιλογή του θέματος όπως επίσης και την αμέριστη συμπαράσταση και καθοδήγηση του καθ όλη την διάρκεια της συγγραφής της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Θα ήταν παράλειψη να μην ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή της Β ΩΡΛ Κλινικής του ΑΠΘ κύριο Κωνσταντινίδη Ιορδάνη και τον Επίκουρο Καθηγητή της Α ΩΡΛ Κλινικής του ΑΠΘ κύριο Κάρκο Πέτρο οι οποίοι και συνέθεσαν την τριμελή συμβουλευτική επιτροπή. Επιπρόσθετα, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Πρόεδρο ΩΡΛ Εταιρείας Βορείου Αγγλίας και Διευθυντή μου στη Διανοσοκομειακή ΩΡΛ Κλινική του Northern Lincolnshire and Goole NHS Trust, Mr Michael Bellini, για την αμέριστη υποστήριξή του στη ρύθμιση των επαγγελματικών μου υποχρεώσεων κατά το ωφελιμότερο δυνατό προς ολοκλήρωση του παρόντος πονήματος. Τέλος ένα μεγάλο ευχαριστώ οφείλω στην οικογένεια μου και στη σύντροφό μου, χωρίς την ηθική υποστήριξη των οποίων η ολοκλήρωση της παρούσας διπλωματικής εργασίας θα ήταν αδύνατη. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.2

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. ΟΡΙΣΜΟΣ 3. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ 3.1 Ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα 3.2 Πρώιμες και ώριμες αντιδράσεις 3.3 Φάση φλεγμονής νευρικών απολήξεων 3.4 Μη ειδική υπεραντιδραστηκότητα 3.5 «Ένας αεραγωγός, μια ασθένεια», σχέση μεταξύ αλλεργικής ρινίτιδας κι άσθματος 4. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΗ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΟΥΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ 4.1 Μη αλλεργική, νευρογενής ρινοπάθεια 4.2 Τοπική αλλεργική ρινίτιδα 4.3 Ρινοπάθεια σε δυσλειτουργία αυτόνομου νευρικού συστήματος, «δυσαυτονομία» 5. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΡΙΝΙΤΙΔΑ 5.1 Παθοφυσιολογία φαρμακευτικής ρινίτιδας 5.2 Ιστολογία φαρμακευτικής ρινίτιδας 6. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 7. ΔΙΑΓΝΩΣΗ 8. ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 8.1 Κορτικοστεροειδή 8.2 Αντιισταμινικά 8.3 Αντιλευκοτριενικά Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.3

4 8.4 Αποσυμφορητικά 8.5 Χρωμολύνη 8.6 Ενδορινικά αντιχολινεργικά Ιπρατρόπιο 8.7 Ρινοπλύσεις 9. ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΡΙΝΙΤΙΔΑ 10. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 1. ΛΟΓΙΚΗ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 3. ΜΕΘΟΔΟΙ 3.1 Στρατηγική αναζήτησης 3.2 Επιλογή μελετών 3.3 Εξαγωγή δεδομένων 3.4 Αξιολόγηση ποιότητας μελετών 4. ΕΚΒΑΣΕΙΣ 5. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 6.1 Βιβλιογραφική αναζήτηση 6.2 Χαρακτηριστικά μελετών 6.3 Ανάλυση μελετών συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης στη χρόνια ρινίτιδα αλλεργική ή μη, χωρίς άλλη συνυπάρχουσα παθολογία ρινός, παραρρινίων ή ρινοφάρυγγα Σκορ ρινικής συμφόρησης (CS) Συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων (TNSS) Ποιότητα ζωής Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.4

5 6.3.4 Ακουστική ρινομετρία Μεγιστη ρινική εισπνευστική ροή (PNIF) Αξιολόγηση παραγόντων bias για τις μελέτες που αφορούν αποκλειστικά τη χρόνια ρινίτιδα Ανεπιθύμητες ενέργειες Φαρμακευτική ρινίτιδα Λοιπές ανεπιθήμητες ενέργειες 6.4 Ανάλυση μελετών συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης στη χρόνια ρινίτιδα αλλεργική ή μη, με άλλη συνυπάρχουσα παθολογία ρινός, παραρρινίων ή ρινοφάρυγγα Μελέτη Kirtsreesakul et al και Μελέτη Liu et al Ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες των Kirtsreesakul et al και Liu et al Αξιολόγηση παραγόντων bias για όλες τις μελέτες που σχολιάστηκαν σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Β ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.5

6 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: H χρόνια ρινίτιδα αποτελεί μια χρόνια πάθηση της ρινικής κοιλότητας, της οποίας η αποτελεσματική αντιμετώπιση παρά τις πολυάριθμες θεραπευτικές επιλογές που έχουν προταθεί, παραμένει αδύνατη. Ρινικά κορτικοστεροειδή, ρινικά και συστηματικώς χορηγούμενα αντιισταμινικά, αντι-λευκοτριενικά κι αποσυμφορητικά, είναι φάρμακα των οποίων η αποτελεσματικότητα στη συγκεκριμένη πάθηση έχει μελετηθεί σε αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Ιδιαίτερα η χρήση των αποσυμφορητικών έχει γίνει αντικείμενο μελέτης σχετικά με το μέγιστο χρονικό διάστημα χορήγησής τους, λόγω της ενδεχόμενης ανάπτυξης φαρμακευτικής ρινίτιδας, ως επιπλοκής..στόχοι: O σκοπός της συγκεκριμένης συστηματικής ανασκόπησης ήταν να μελετήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης για τη θεραπεία της χρόνιας ρινίτιδας. Υλικά και μέθοδοι: H βιβλιογραφική αναζήτηση περιελάμβανε τις ηλεκτρονικές βάσεις Medline, Embase και Cochrane Library, όπως επίσης και βάσεις κλινικών δοκιμών ακολουθούμενη από εκτεταμένη έρευνα των βιβλιογραφικών αναφορών όλων των συναφών μελετών. Μόνο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που συνέκριναν τη συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης σε ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα, αλλεργική ή μη συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Χωριστή ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε δεύτερο στάδιο μετά από προσθήκη μελετών που συνέκριναν τη συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης σε ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα, αλλεργική ή μη, με συνυπάρχουσα όμως παθολογία της ρινός, παραρρινίων ή ρινοφάρυγγα, που συνεισέφερε στη ρινική συμφόρηση. Aποτελέσματα: Έξι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με ένα σύνολο 974 ασθενών τελικά αναγνωρίστηκαν και ανασκοπήθηκαν συστηματικά. Εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα σε μια μελέτη, εμμένουσα αλλεργική ή μη ρινίτιδα σε δυο μελέτες, εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα με συμπτώματα στη φάση της μελέτης σε μια μελέτη, χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες σε μια μελέτη, εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα με υπερτροφία αδενοειδών σε παιδιά κάτω των 12 ετών σε μια μελέτη. Όλες οι μελέτες έδειξαν σημαντική βελτίωση της συμφόρησης (CS) ή του συνολικού σκορ ρινικών συμτωμάτων (TNSS) μεταξύ της ομάδας συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης έναντι της ομάδας χορήγησης μόνο ρινικών κορτιοστεροειδών, σε διάφορα χρονικά σημεία. Τρεις μελέτες Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.6

7 έδειξαν σημαντική διαφορά σε πρώιμο θεραπευτικό στάδιο (<7 ημέρες), μια μελέτη σε μεταγενέστερο θεραπευτικό στάδιο (>15 ημέρες) και δυο μελέτες σε όλα τα στάδια της μελέτης. Αντικειμενικά διαγνωστικά εργαλεία, όπως ακουστική ρινομανομετρία, μέγιστη ρινική εισπνευστική ροή αέρα (PNIF), ρινική βλεννοκροσσωτή λειτουργία (NMCCT) χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες και αξιολογήθηκαν και σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση. Φαρμακευτική ρινίτιδα δε διαπιστώθηκε στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία συγχορήγησης, ωστόσο η αξιολόγησή της ήταν επισφαλής ή/και αμφισβητίσημη σε ορισμένες μελέτες..συμπεράσματα: Αυτή η μελέτη αποτελεί την πρώτη συστηματική ανασκόπηση που δείχνει συγκρατημένα αισιόδοξα συμπεράσματα υπέρ της περαιτέρω έρευνας στο τομέα συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης στη χρόνια ρινίτιδα, ιδιαίτερα όταν το προεξάρχον σύμπτωμα είναι η ρινική συμφόρηση και κανένα όφελος από ποιο συντηρητικές φαρμακευτικές παρεμβάσεις έχει διαπιστωθεί. Παράλληλα επισημαίνεται η ανάγκη για το σχεδιασμό επιπλέον καλά δομημένων και με μεγαλύτερο πληθυσμό τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, για τη θεμελίωση πιο ισχυρών συμπερασμάτων. Λέξεις-Κλειδιά: Χρόνια ρινίτιδα, ρινική συμφόρηση, ενδορρινικά κορτικοστεροειδή, οξυμεταζολίνη Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.7

8 ΑBSTRACT Background: Chronic rhinitis is a chronic disease of the nasal cavity and effective management, despite many treatment options proposed, remains elusive. Intranasal steroids, intranasal and oral antihistamines, antileukotriene medication and decongestants are investigated in several RCTs. The use of decongestants has been subject of investigation regarding the allowed length of their use, due to their potential complication, rhinitis medicamentosa. Objectives: The purpose of this systematic review was to evaluate the efficacy and safety of concomitant use of intranasal steroids and oxymetazoline for the management of chronic rhinitis. Methods: An electronic literature search was performed in Medline, Embase, the Cochrane Library electronic databases and multiple trial registries followed by extensive hand-searching for the identification of relevant studies. Only RCTs comparing the use of intranasal steroids with oxymetazoline in patients with chronic rhinitis, allergic and nonallergic were included in this study. Separate analysis has been performed in a second stage after inclusion of studies that compared the use of intranasal steroids with oxymetazoline in patients with chronic rhinitis, allergic and non-allergic with additional nasal, paranasal or nasopharyngeal pathology contributing to the nasal airway obstruction. Results: Six trials with a total of 974 patients were eventually identified and systematically reviewed. Perennial allergic rhinitis in 1 study, perennial allergic or nonallergic rhinitis in 2 studies, seasonal allergic rhinitis symptomatic at the time of assessment in 1 study, chronic rhinosinusitis with polyps in 1 study, perennial allergic rhinitis with adenoid hypertrophy in children less than 12 years old in 1 study. All studies showed significant difference in congestion or total nasal symptom score between the combination group(s) and the intranasal steroid only group, in various timeline stages. Three studies showed significant differences in early stage (<7 days); one study in later stage (>15 days); and two studies in all stages. Objective tests, like acoustic rhinometry, peak nasal inspiratory flow (PNIF) and nasal mucociliary clearance time (NMCCT) were also used in the RCTs and were assessed in this systematic review. Rhinitis medicamentosa was not identified in the combination treatment groups of the RCTs, but the tool of assessment in some of the studies is questionable. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.8

9 Conclusions: This is the first systematic review showing relatively encouraging results to support further research on the concomitant use of intranasal steroids and oxymetazoline in chronic rhinitis patients, especially where nasal congestion is the primary symptom and no benefit from more conservative treatments has been seen. It also highlights though, the need for further well-designed and with larger sample sizes RCTs for establishment of more concrete conclusions. Key-Words: Chronic rhinitis, nasal congestion, intranasal steroids, oxymetazoline Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.9

10 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η χρόνια ρινίτιδα (ΧΡ) αποτελεί μια ετερογενή ομάδα ρινικών διαταραχών. Ετοιμολογικά, ο όρος ρινίτιδα υπονοεί φλεγμονή του ρινικού βλεννογόνου. Ωστόσο, φλεγμονώδη κύτταρα δεν είναι χαρακτηριστικά όλων των τύπων ρινίτιδας. Η ρινίτιδα προκαλείται από αλλεργιογόνα, μη-αλλεργιογόνα, λοιμώδη, ορμονικά, σχετιζόμενα με το εργασιακό περιβάλλον κι άλλα αίτια. Η αλλεργική ρινίτιδα είναι ο πιο συχνός τύπος χρόνιας ρινίτιδας, αλλα το 30-50% των ασθενών με ρινίτιδα δεν έχουν αλλεργιογόνο αίτιο. Πρόσφατα δεδομένα φανερώνουν ότι το 44-87% των ασθενών με ρινίτιδα έχουν μικτού τύπου ρινίτιδα, που αποτελεί συνδυασμό αλλεργικής και μη-αλλεργικής ρινίτιδας 1,2,3,4. Η αλλεγική ρινίτιδα προσβάλλει περίπου το 10-25% του πληθυσμού στην Ευρώπη και τις Η.Π.Α, καθιστώντας τη, μια νοσολογική οντότητα με ιδιαίτερο κοινωνικό και οικονομικό αντίκτυπο 1,2,4,5,. Η μεγάλη ετερογένεια που εμφανίζει η νόσος είναι αποτέλεσμα των πολυάριθμων και σύνθετων παθοφυσιολογικών μηχανισμών που υποβόσκουν και καθιστούν πρόκληση την αποτελεσματική της θεραπεία. Την τελευταία δεκαετία έχουν γίνει προσπάθειες θέσπισης κατευθυντήριων οδηγιών και συναινετικών κειμένων που αφορούν την επιδημιολογία, τη διάγνωση και τη θεραπεία της χρόνιας ρινίτιδας. Έτσι το 2001 δημοσιεύτηκε το πρώτο τεκμηριωμένο κείμενο που αφορούσε τη διάγνωση και θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, καθώς και της επίπτωσής της στο αλλεργικό άσθμα (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma- ARIA 6 ) μια ενέργεια που είχε ξεκινήσει κατά τη διάρκεια ενός σχετικού workshop του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, το Το κείμενο αυτό ενημερώνεται έκτοτε τακτικά και η τελευταία αναθεώρηση έγινε το Με το κείμενο αυτό θεμελιώνεται κλινική καθοδήγηση βασισμένη στα ισχύοντα δεδομένα, με βαθμονόμηση ωστόσο, του επιπέδου βεβαιότητας της συμβουλευτικής. Στη τελευταία αυτή έκδοση ο επιπολασμός της αλλεργικής ρινίτιδας φαίνεται να αυξάνεται ακόμη περισσότερο, καθώς αναφέρεται ότι επηρρεάζει πλέον το 10-40% του πληθυσμού. Παράλληλα, η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) (EAACI) εξέδωσε το 2011 ένα σχετικό κείμενο με τα διαγνωστικά εργαλεία που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη ρινολογία (Diagnostic tools in Rhinology - EAACI position paper 7 ) και στο πλαίσιο αυτό στη διάγνωση και θεραπεία της χρόνιας ρινίτιδας. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.10

11 2. ΟΡΙΣΜΟΣ Έχει πλέον γίνει ευρέως αποδεκτό ότι η ΧΡ δεν είναι απλά μια νόσος αλλά πολύ περισσότερο ένα φάσμα από διαφορετικές νοσολογικές οντότητες, που χαρακτηρίζονται από 1 ή περισσότερα από τα παρακάτω συμπώματα: πταρμός, αίσθηση ρινικού κνησμού, ρινόρροια και ρινική συμφόρηση. Η εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα, που πλέον καλείται πιο ορθά διαλείπουσα αλλεργική ρινίτιδα (ΔΑΡ) «intermittent rhinitis» είναι σχετικά εύκολο να ορισθεί και να διαγνωσθεί, καθώς τα συμπτώματα αναπαράγονται κατά την έκθεση στο αλλεργιογόνο 8. Η εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα (ΕΑΡ) «persistent rhinitis», είναι περισσότερο δύσκολο να διαγνωσθεί, καθώς συχνά αλληλοεπικαλύπτεται με ρινοκολπίτιδα, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, αγγειοκινητική ρινίτιδα 8. Σχετικά με την εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα δεν υπάρχει συγκεκριμένο καθιερωμένο χρονικό διάστημα παγκόσμια αποδεκτό για τον ορισμό της. Συναντούμε ορισμούς που προβλέπουν παρουσία συμτωμάτων 9 από τους 12 μήνες του χρόνου 8, αλλά και ορισμούς που απαιτούν πάνω από 4 εβδομάδες συνεχούς παρουσίας συμπτωμάτων 7. Ακόμα θεωρείται ότι οι περιπτώσεις σαφούς διαλείπουσας αλλεργικής ρινίτιδας αποτελούν το 20%, εμμένουσας αλλεργικής ρινίτιδας το 40% και το υπόλοιπο 40% αποτελεί περιπτώσεις μικτής αλλεργικής ρινίτιδας 8. Στην εισαγωγή αναφέρθηκε ακόμα η συχνή παρουσία μικτού τύπου ρινίτιδας, αλλεργικής και μη-αλλεργικης/ μη-λοιμώδους ρινίτιδας. Η νόσος μπορεί να ταξινομηθεί σύμφωνα με την EAACI και το κείμενο τοποθετήσεώς της (Diagnostic tools in Rhinology - EAACI position paper) σε τρεις κύριους υποτύπους, την αλλεργική ρινίτιδα (η οποία χωρίζεται περαιτέρω σε εποχιακή ή διαλείπουσα, εμμένουσα και επαγγελματική από την οπτική της βαρύτητάς της χωρίζεται σε ελαφρά, μέση και βαριά), τη λοιμώδη ρινίτιδα (ιογενής, βακτηριακή, μη-ιογενης/βακτηριακή προκαλούμενη από πρωτόζωα ή μύκητες) και τη μη-αλλεργική / μη-λοιμώδη ρινίτιδα [φαρμακευτική (bblockers, αγγειοδιασταλτικά/αγγειοσυσπαστικα, αντισυλληπτικά, ασπιρίνη, αντιφλεγμονώδη), ορμονική (υποθυρεοειδισμός, εγκυμοσύνη), NARES (μη-αλλεργική ρινίτιδα με ηωσινοφιλικό σύνδρομο, μερικές μορφές παρουσιάζουν τοπική παραγωγή IgE), επαγγελματική (σε παράγοντες χαμηλού μοριακού βάρους ή σε ερεθιστικούς παράγοντες όπως η χλωρίνη), ατροφική, ρινίτιδα των ηλικιωμένων, ιδιοπαθής]. Εάν ταυτόχρονα υπάρχουν συμπτώματα ή κλινικά και διαγνωστικά ευρήματα στους παραρρίνιους κόλπους η νόσος καλείται ρινοκολπίτιδα 7. Eπιπλέον σε άλλα αξιόλογα πονήματα περιγράφονται και άλλοι υπότυποι όπως η αγγειοκινητική ρινίτιδα 1, ως Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.11

12 υποκατηγορία της μη-αλλεργικής και μη-λοιμώδους ρινίτιδας, η οποία μπορεί να προκληθεί από ερεθιστικές ουσίες, το κρύο αέρα, την άσκηση κι αδιευκρίνιστους παράγοντες. Επίσης ένας άλλος υποτύπος μη-αλλεργικής και μη-λοιμώδους ρινίτιδας είναι η ρινίτιδα σχετιζόμενη με άλλη φλεγμονώδη συστηματική ανοσολογική διαταραχή 1, όπως κοκκιοματώδη νόσο, αγγειίτιδα, σαρκοείδωση, κοκκίωμα μέσου τριτημορίου του προσώπου, Churg-Strauss, πολυχονδρίτιδα, αμυλοείδωση κτλ. Γίνεται ευκόλως αντιληπτό ότι οι κατηγορίες χρόνιας ρινίτιδας δε μπορούν εύκολα να διιαχωρισθούν με ορισμούς, καθώς συχνά συνυπάρχουν ή μεταβάλλονται και για αυτό θα υιοθετηθεί και σε αυτή τη μελέτη ένα σχεδιάγραμμα που παρουσιάζει το χαρακτηρισμό της κάθε περίπτωσης χρόνιας ρινίτιδας, ως αποτέλεσμα ενός αλγορίθμου (Εικ. 1 Παράρτημα Α). Ο αλγόριθμος αυτός αποτελεί αυτούσια ανοικτή παραπομπή από το κείμενο τοποθετήσεώς της EAACI (Diagnostic tools in Rhinology - EAACI position paper) και το δεύτερο μισό του, δηλαδή το πολλαπλό βέλος σχήματος «Χ» προκύπτει από τη κατευθυντήρια οδηγία «ARIA». 3. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ 3.1 Ευαισθητοποίση σε αλλεργιογόνα Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, όπως τα δενδριτικά κύτταρα του ρινικού βλεννογόνου, επεξεργάζονται τα αλλεργιογόνα και παρουσιάζουν ορισμένα πεπτίδια από αυτά τα αντιγόνα στο μόριο κλάσεως ΙΙ του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC II) 9. Το MHC II μόριο και το σύμπλεγμα του αντιγόνου αποτελούν το σύνδεσμο που οδηγεί στη διαφοροποίηση των άωρων CD4+ T κυττάρων σε ειδικά-ενεργοποιημένα Th2 κύτταρα. Τα τελευταία εκκρίνουν κυτοκίνες, που προκαλούν ενεργοποίηση Β κυττάρων να παράξουν ειδικές IgE ανοσοσφαιρίνες και πολλαπλασιασμό των ηωσινοφίλων, των μαστικών κυττάρων και των ουδετεροφίλων. Οι ειδικές IgE ανοσοσφαιρίνες προσδένονται σε υψηλής συσχέτισης IgE υποδοχείς των μαστικών κυττάρων και των βασεοφίλων. 3.2 Πρώιμες και ώριμες αντιδράσεις Όταν ασθενείς που πάσχουν από αλλεργική ρινίτιτδα εκτεθούν σε αλλεργιογόνα, αλλεργικές αντιδράσεις εξελίσσονται σε 2 διαφορετικά επίπεδα σύμφωνα με χρονολογική σειρά. Η πρώιμη αντίδραση, κατά την οποία πταρμός και ρινόρροια παρατηρούνται εντός 30 λεπτών κι εν συνεχεία υποχωρούν. Η όψιμη αντίδραση, κατά την οποία ρινική Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.12

13 συμφόρηση παρατηρείται 6 ώρες μετά την έκθεση στο αλλεργιογόνο και υποχωρεί αργά. Η πρώιμη αντίδραση είναι αποτέλεσμα της αποκοκκίωσης των μαστικών κυττάρων στο αλλεργιογόνο (υπερευαισθησία τύπου 1). Τα μαστικά κύτταρα προκαλούν αυτή την αντίδραση μέσω της απελευθέρωσης χημικών μεσολαβητών όπως ισταμίνη, προσταγλανδίνες και λευκοτριένια 10. Σε αντίθεση με την πρώιμη αντίδραση, η όψιμη αντίδραση είναι αποτέλεσμα μετανάστευσης κυττάρων φλεγμονής, ηωσινοφίλων, μαστικών και Τ κυττάρων στο ρινικό βλεννογόνο, τα οποία τον καταστρέφουν και στη συνέχεια συμμετέχουν στη διαδικασία της αναδόμησης/ανασχηματισμού (remodeling) 11. Αυτή η διαδικασία οδηγεί στη ρινική συμφόρηση που είναι συχνά το προεξάρχον σύμπτωμα της αλλεργικής ρινίτιδας. 3.3 Φάση φλεγμονής νευρικών απολήξεων Όταν το αναπνευστικό επιθήλιο έχει καταστραφεί, οι υποκείμενες νευρικές απολήξεις εκτίθενται σε κυτταροτοξικούς πρωτεϊνικούς παράγοντες των ηωσινοφίλων. Οι αισθητικές νευρικές απολήξεις ερεθίζονται από μη-ειδικά ερεθίσματα και ενεργοποιούν το παλίνδρομο αξονικό αντανακλαστικό του νευρώνα. Αυτό οδηγεί τους αισθητικούς νευρώνες να εκκρίνουν νευροπεπτίδια, όπως το νευροπεπτίδιο P και η νευροκινίνη Α, που προκαλούν σύσπαση λείων μυικών ινών, έκκριση βλέννης από τα βλεννογόνα κύτταρα goblet και εξαγγείωση πλάσματος από τα τριχοειδή αγγεία Μη-ειδική υπεραντιδραστικότητα Η μη-ειδική υπεραντιδραστικότητα είναι ένα από τα κλινικά χαρακτηριστικά της αλλεργικής αντίδρασης. Εξαιτίας της ηωσινιφιλικής διήθησης και της καταστροφής του ρινικού βλεννογόνου, ο βλεννογόνος γίνεται υπεραντιδραστικός σε φυσιολογικά ερεθίσματα και προκαλεί ρινικά συμπτώματα όπως πταρμό, ρινόρροια, ρινικό κνησμό και ρινική συμφόρηση 13. Αυτή είναι μια μη-ειδική ανοσοαντίδραση σε μη-ειδικά ερεθίσματα όπως ο καπνός του τσιγάρου ή ο κρύος και ξηρός αέρας, όπως επίσης και σε ειδικά αλλεργιογόνα. Η μη-ειδική ανοσοαντίδραση είναι πιο έντονη σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα, αλλά δεν είναι IgE-μεσολαβούμενη. 3.5 «Ένας αεραγωγός, μια ασθένεια», σχέση μεταξύ αλλεργικής ρινίτιδας και άσθματος Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναφέρει ότι σχεδόν όλοι οι ασθενείς με άσθμα έχουν και συμπτώματα αλλεργικής ρινίτιδας 14,15 και ηωσινοφιλική διήθηση του ρινικού βλεννογόνου Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.13

14 ανεξαρτήτου ρινικών συμπτωμάτων 16. Αυτό το χαρακτηριστικό του άσθματος δεν ανευρίσκεται σε ασθενείς με άλλες πνευμονολογικές παθήσεις και είναι ενδεικτικό του ότι το άσθμα είναι μια συστηματική νόσος. Ο επιπολασμός του άσθματος σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα έχει αναφερθεί να είναι από 10-40% 14, Μερικές κλινικές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα που δεν έχουν άσθμα, έχει ανευρεθεί ηωσινοφιλική διήθηση του βρογχικού βλεννογόνου Οι Madonini et al 23 έχουν ανακοινώσει ότι ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα στη γύρη, έχουν βρογχική υπεραντιδραστικότητα κατά την περίοδο της ανθοφορίας. Οι Corren et al 24 έχουν δείξει ότι η ευαισθητοποίηση του ρινικού βλεννογόνου σε αλλεργιογόνα σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα προκαλεί και βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Με αυξάνοντα διαρκώς στοιχεία για τη δομική αναλογικότητα 25,26 και συνάμα την ομοιότητα των φλεγμονωδών κυττάρων των σχετιζομένων με την αλλεργική αντίδραση, των διαμεσολαβητών της φλεγμονής αλλά και των κυτταροκινών του ανώτερου και κατώτερου αεραγωγού 11,27, η έννοια του «Ένας αεραγωγός, μια ασθένεια» εισήχθη. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι η αλλεργική ρινίτιδα και το αλλεργικό άσθμα δε θεωρούνται πλέον δυο διαφορετικές νοσολογικές οντότητες κι ότι η παρουσία του ενός πρέπει να υποψιάζει για τη ταυτόχρονη παρουσία του άλλου ώστε να εφαρμόζεται ταυτόχρονα θεραπεία και των δυο. Η κατευθυντήρια οδηγία ARIA (2008) συμβουλεύει τη διερεύνηση για παρουσία αλλεργικού άσθματος σε ασθενείς με μέτριας ή σοβαρής βαρύτητας αλλεργική ρινίτιδα ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΗ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΟΥΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ Όπως αναφέρθηκε και προηγούμενα η μη αλλεγική μη λοιμώδης ρινίτιδα είναι ένα συνοθύλευμα ρινικών νοσολογικών οντοτήτων που πληρούν τα κριτήρια της ρινίτιδας, αλλά απουσιάζει η συστηματική αλλεργική αντίδραση (αρνητικά τεστ νυγμού ή/και απουσία ειδικού IgE προς συγκεκριμένο αερο-αλλεργιογόνο) και το λοιμώδες αίτιο. Εξαιτίας αυτού του ορισμού ωστόσο, αυτές οι καταστάσεις είναι ετερογενείς και παρουσιάζουν μεγάλη διαφορετικότητα ως προς την παθοφυσιολογία. Επιπρόσθετα η έλλειψη συμφωνίας ως προς συγκεκριμένους κλινικούς φαινοτύπους, όπως επίσης και η απουσία συγκεκριμένων αυστηρών διαγνωστικών κριτηρίων, καθιστά τις περισσότερες από αυτές τις νοσολογικές οντότητες δύσκολο να μελετηθούν. Η πιο συνήθης μορφή μη αλλεργικής και μη λοιμώδους ρινίτιδας είναι η αγγειοκινητική. Οι ασθενείς που εντάσσονται σε αυτή τη κατηγορία, είναι αυτοί στους οποίους όχι μόνο απουσιάζει η αλλεργική αντίδραση, αλλά επίσης έχουν αποκλεισθεί στοιχεία Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.14

15 ρινοκολπίτιδας/ρινικής πολυποδίασης, ανατομικές ανωμαλίες, λοιμώδες αίτιο και φλεγμονώδης συστηματική νόσος. Επιπλέον, φαρμακευτικά ή ενδοκρινολογικά αίτια πρέπει να έχουν αποκλεισθεί. Τα ρινικά συμπτώματα είναι χρόνια, χωρίς εποχιακό χαρακτήρα (παρόλο που εποχιακή συμπτωματολογία έχει περιγραφεί) και συνήθως περιλαμβάνουν ρινική συμφόρηση και ρινόρροια πιο σπάνια πταρμό, και ρινικό κνησμό. Οι ασθενείς αυτοί αναφέρουν σπανιότερα οικογενειακό ιστορικό ρινίτιδας σε αντίθεση με ασθενείς που πάσχουν από αλλεργική ρινίτιδα. Ευαισθησία σε ερεθιστικές ουσίες και σε ατμοσφαιρικές / θερμοκρασιακές αλλαγές είναι συνήθης, αλλά δεν είναι γνωστό εάν είναι περισσότερο συνήθης από ότι σε ασθενείς με εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα. Αυτοί οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από σχετικά μέτρια ανταπόκριση σε ρινικά κορτικοστεροειδή 29. Το ρινικό αντιισταμινικό αζελαστίνη έχει δείξει επίσης μέτρια αποτελεσματικότητα, εγείροντας ενδιαφέρουσες υποθέσεις για τη παθοφυσιολογία αυτού του τύπου χρόνιας ρινίτιδας 30. Μια άλλη σημαντική παρατήρηση είναι ότι μέχρι και το 25% αυτών των ασθενών μπορεί να δείξουν στοιχεία ευαισθητοποίησης σε αλλεργιογόνο σε μεταγενέστερο στάδιο κι ως εκ τούτου να επανα-σταδιοποιηθούν στη κατηγορία των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα 31. Παρόλο που επαρκής έρευνα στη παθοφυσιολογία της ιδιοπαθούς ρινίτιδας απουσιάζει, έχει παρατηρηθεί ότι αυτή η νόσος μάλλον ενσωματώνει έναν αριθμό διαφορετικών νοσολογικών οντοτήτων. Κάτωθι, παρουσιάζονται στοιχεία για τρεις καταστάσεις που έχουν πιθανά διαφορετικά παθοφυσιολογικά μονοπάτια και χρήζουν νοσολογικής τεκμηρίωσης, όπως επίσης κι ενδελεχούς έρευνας για να καθοριστούν οι μηχανισμοί ανάπτυξής τους και η κατάλληλη θεραπεία Μη αλλεργική, νευρογενής ρινοπάθεια Μια σειρά μελετών έχουν πραγματοποιηθεί, κυρίως στην Ολλανδία, που οδήγησαν στην υπόθεση ότι σε μια υπο-ομάδα ασθενών με μη αλλεργική ρινίτιδα, νευρολογική δυσλειτουργία μπορεί να είναι η αιτία των συμπτωμάτων τους. Οι Ολλανδοί ερευνητές έκαναν τις κάτωθι παρατηρήσεις: (1) ο ρινικός βλεννογόνος αυτών των ασθενών είναι όμοιος (χωρίς στοιχεία διαφοροποίησής του) από το ρινικό βλεννογόνο υγιών ατόμων (control group), χωρίς στοιχεία διήθησής του από φλεγμονώδη ή άλλο τύπο κυττάρων 33 (2) η ρινική αντιδραστικότητα στην ισταμίνη είναι φυσιολογική 34 (3) σε αντίθεση με την ισταμίνη ο ρινικός βλεννογόνος αυτών των ασθενών φαίνεται να είναι υπεραντιδραστικός στον κρύο αέρα 34 (4) επαναλήψιμη τοποθέτηση καψαϊκίνης στο ρινικό βλεννογόνο, που πρακτικά ενεργοποιεί τις νευρικές ίνες τύπου C οδηγεί σε παρατεταμένη (έως και 6 μήνες) Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.15

16 βελτίωση της συμπτωματολογίας, μια παρατήρηση που έχει επιβεβαιωθεί από αρκετές Ευρωπαϊκές ερευνητικές ομάδες (5) η βελτίωση που προκαλείται από την καψαϊκίνη συνοδεύεται από μείωση της ρινικής απαντητικότητας στο κρύο αέρα 35. Λαμβάνοντας υπόψη όλες αυτές τις παρατηρήσεις συνολικά, υπονοείται μια νευροαισθητηριακή διαταραχή, στην οποία η καψαϊκινο-ευαίσθητες νευρικές απολήξεις παίζουν κεντρικό ρόλο. Η ευαισθησία στον κρύο αέρα μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η πρωτογενής απάντηση στο κρύο είναι η υπερωσμωτικότητα και ο υποδοχέας της καψαϊκίνης TRPV1 πάνω στις νευρικές ίνες είναι επίσης ευαίσθητος στην υπερτονία. Προθεραπεία με καψαϊκίνη 38 μπορεί να μειώσει την υπερέκκριση ρινικών εκκρίσσεων σε υπέρτονες ρινοπλύσεις. Η έλλειψη φλεγμονής του βλεννογόνου δικαιολογεί τον όρο «ρινοπάθεια», σε αντίθεση με τον όρο «ρινίτιδα». 4.2 Τοπική αλλεργική ρινίτιδα Βρετανοί ερευνητές και περισσότερο πρόσφατα ερευνητές από την Ισπανία δημοσίευσαν μια σειρά από ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις που εγείρουν την υπόθεση ότι μια άλλη υποομάδα ασθενών με ιδιοπαθή ρινίτιδα υποφέρει από μια μορφή τοπικής αλλεργικής νόσου. Σε αντίθεση με τη νευρογενή ρινοπάθεια, οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν στοιχεία φλεγμονής στο ρινικό τους βλεννογόνο, κυρίως ηωσινόφιλα και πιθανώς αυξημένο αριθμό μαστικών κυττάρων 39. Στη πραγματικότητα δε θα είναι απορίας άξιο εάν αυτοί οι ασθενείς είναι ουσιαστικά ασθενείς με μη αλλεργική ρινίτιδα με ηωσινοφιλικό σύνδρομο (NARES) 40, όπως έχουν κατηγοριοποιηθεί εδώ και τρεις δεκαετίες. Παρά το γεγονός ότι αυτοί οι ασθενείς έχουν αρνητικά τεστ νυγμού και μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ειδικών IgE αυτοαντισωμάτων, αναπτύσσουν ρινικά συμπτώματα στην έκθεση σε διάφορα αερο-αλλεργιογόνα 41,42. Επιπλέον των ρινικών συμπτωμάτων, διαμεσολαβητές φλεγμονής που δεικνύουν ενεργοποίηση των μαστικών κυττάρων (τρυπτάση) κι ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων (ECP) ελευθερώνονται στις ρινικές εκκρίσεις σε αρχικά και προχωρημένα στάδια μετά την έκθεση στο αλλεργιογόνο αντίστοιχα 42,43. Σε απουσία πειραματικής έκθεσης σε αλλεργιογόνο, οι ρινικές εκκρίσσεις ορισμένων από αυτούς τους ασθενείς περιέχουν ειδικά IgE αυτό-αντισώματα ενάντια σε αλλεργιογόνα προς τα οποια αντιδρούν τοπικά. Αυτό που δεν έχει καταγραφεί ακόμα είναι η παρουσία B κυττάρων που παράγουν IgE στο ρινικό βλεννογόνο αυτών των ασθενών και η ικανότητα τμημάτων αυτού του ιστού να παράγουν IgE ex vivo μετά από έκθεση στο αλλεργιογόνο, όπως έχει πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα 44. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.16

17 4.3 Ρινοπάθεια σε δυσλειτουργία αυτόνομου νευρικού συστήματος, «δυσαυτονομία» Ακόμα λιγότερο σε σύγκριση με τις προηγούμενες μορφές ρινοπάθειας έχουν μελετηθεί ασθενείς με μη αλλεργική - μη λοιμώδη ρινίτιδα που παρουσιάζονται με στοιχεία συστηματικής διαταραχής του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Θεωρητικά, υπερδιέγερση του παρασυμπαθητικού συστήματος προκαλεί ρινόρροια, ενώ δυσλειτουργία (μειωμένη διέγερση) του συμπαθητικού συστήματος οδηγεί σε ρινική συμφόρηση. Υπαρχουν λίγες μελέτες που παρουσιάζουν στοιχεία που δείχνουν ανώμαλη απαντητικότητα σε τεστ του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε ασθενείς με μη αλλεργική μη λοιμώδη ρινίτιδα. Σε μια μελέτη καταγράφηκε μεγαλύτερη μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού σε ασθενείς με αγγειοκινητική ρινίτιδα, χωρίς ρινική ηωσινοφιλία, συγκριτικά με την ομαδά υγιών ομοίων χωρίς ρινίτιδα, δεικνύοντας αυξημένη λειτουργία του παρασυμπαθητικού συστήματος 45. Περισσότερο γενικευμένη δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος, που περιλαμβάνει το παρασυμπαθητικό και το συμπαθητικό σύστημα έχει προταθεί από άλλες μελέτες Παραμένει να διαλευκανθεί εάν αυτή η δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος χαρακτηρίζει μια συγκεκριμένη ομάδα ασθενών με ιδιοπαθή μη αλλεργική μη λοιμώδη ρινίτιδα κι αν έτσι, ποια είναι τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των ασθενών. Επιπρόσθετα παραμένει να διευκρινιστεί εάν η δυσ-αυτονομία (όπως περιγράφεται) θα αποτελεί προγνωστικό παράγοντα απαντητικότητας σε συγκεκριμένες θεραπείες, όπως το ρινικό ιπρατρόπιο, που ενδείκνυται σε ασθενείς με δύσκολα διαχειρίσιμη ρινόρροια, ως προεξάρχον σύμπτωμα. 5. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΡΙΝΙΤΙΔΑ Ο όρος φαρμακευτική ρινίτιδα, ή διαφορετικά χημική ή παλίνδρομη ρινίτιδα (rhinitis medicamentosa, rebound or chemical) χρησιμοποιείται για να περιγράψει την ανάπτυξη ρινικής συμφόρησης ως ανεπιθύμητης ενέργειας μετά από χρήση συγκεκριμένων φαρμακευτικών σκευασμάτων, αλλά κυρίως τοπικών αποσυμφορητικών. Τέτοια φάρμακα περιλαμβάνουν b blockers (b αδρενεργικούς ανταγωνιστές), αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5, αντιψυχωσικά, αντισυλληπτικά κι αντιυπερτασικά Θεωρείται ωστόσο ότι ειδικά για τα τοπικά αποσυμφορητικά μπορεί να είναι διαφορετικός ο μηχανισμός της φαρμακευτικής ρινίτιδας, γι αυτό για τη φαρμακευτική ρινίτιδα που είναι αποτέλεσμα συστηματικής φαρμακευτικής αγωγής χρησιμοποιείται ο όρος «ρινίτιδα προκαλούμενη από φαρμακευτική αγωγή» (drug-induced rhinitis). Η αλήθεια είναι ότι Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.17

18 στην Ελληνική, η ορολογία δεν είναι ιδιαίτερα δόκιμη. Οι πίνακες 1 και 2 στο παράρτημα Β, αποτελούν αυτούσια ανοικτή παραπομπή από το review των JT Ramey et al. για τη φαρμακευτική ρινίτιδα και περιλαμβάνουν τις φαρμακευτικές ουσίες που μπορεί να προκαλέσουν φαρμακευτική ρινίτιδα. Τα πρώτα κριτήρια για τη φαρμακευτική ρινίτιδα θεμελιώθηκαν το 1952 και περιελάμβαναν: (1) ιστορικό παρατεταμένης χρήσης ενδορρινικής φαρμακευτικής θεραπείας, (2) μόνιμη ρινική συμφόρηση και (3) μικρή συρρίκνωση του ρινικού βλεννογόνου κατά την κλινική εξέταση. Πολλά κριτήρια έχουν χρησιμοποιηθεί έκτοτε για να χαρακτηρίσουν τη φαρμακευτική ρινίτιδα, ωστόσο θεμελιωμένα κι επίσημα κριτήρια δεν υπάρχουν, όπως επίσης κι από τις μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί για τη διερεύνηση του χρόνου έναρξης της φαρμακευτικής ρινίτιδας, συγκεκριμένο consensus δεν υπάρχει 52. Υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν παρουσία φαρμακευτικής ρινίτιδας μετά από 3-10 ημέρες συνεχούς χρήσης τοπικών αποσυμφορητικών 49,53 όπως κι από την άλλη μελέτες που μετά από 8 εβδομάδες συνεχούς χρήσης αποσυμφορητικών δεν κατέγραψαν φαρμακευτική ρινίτιδα 54,55. Τα αποτελέσματα των μελετών δε μπορούν να οδηγήσουν σε ασφαλή συμπεράσματα. Ωστόσο, έχει προταθεί από μια σειρά μελετών σε ανθρώπους ότι τα ρινικά αποσυμφορητικά είναι περισσότερο πιθανό να οδηγήσουν σε φαρμακευτική ρινίτιδα σε άτομα με προηγούμενη ρινική συμφόρηση, όπως επίσης και να προκαλέσουν αντιδραστική/παλίνδρομη συμφόρηση σε υγιή άτομα μετά από χρήση 10 ημερών Παθοφυσιολογία φαρμακευτικής ρινίτιδας Η παθοφυσιολογία της φαρμακευτικής ρινίτιδας είναι άγνωστη. Υπάρχουν διάφορες υποθέσεις για την αιτιολογία ύπαρξής της. Μια θεωρία αναφέρει ότι είναι αποτέλεσμα της μειωμένης παραγωγής ενδογενούς νορεπινεφρίνης, ως επιπλοκής του αρνητικού μηχανισμού ανατροφοδότησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος 49. Επομένως σε παρατεταμένη χρήση ή σε απότομη διακοπή συμπαθητικομιμητικών εξωγενών ουσιών οι νευρώνες του συμπαθητικού θεωρείται ότι αδυνατούν να διατηρήσουν την αγγειοσύσπαση στο ρινικό βλεννογόνο, λόγω καταστολής αποκοκκίωσης νορεπινεφρίνης σπο τους νευρώνες του συμπαθητικού. Σε μια μελέτη, που συμμετείχαν άνθρωποι, των Cauna et al 61 πλασματοκύτταρα ανευρέθησαν να περιβάλλουν εκφυλισμένες νευρικές απολήξεις του αυτόνομου νευρικού συστήματος στο ρινικό βλεννογόνο. Σε μια μελέτη που περιελάμβανε κονίκλους στους οποίους χορηγήθηκε οξυμεταζολίνη ή φαινυλεφρίνη, αναπτύχθηκε οξεία ιγμορίτιδα στο 13.3% και 33.3% αντίστοιχα 62. Η ιστολογική εξέταση του βλεννογόνου Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.18

19 των ιγμορίων αποκάλυψε απόπτωση των κροσσών, οίδημα και διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα. Επιπλέον έχει παρατηρηθεί σε μελέτες ότι ένα συστατικό ρινικών αποσυμφορητικών, το Benzalkonium chloride (BKC), προκαλεί οίδημα του ρινικού βλεννογόνου και γι αυτό συνιστάται να χρησιμοποιούνται BKC-free ρινικά αποσυμφορητικά Παρόλο που κάτι παρόμοιο δεν έχει παρατηρηθεί σε ρινικά κορτικοστεροειδή που περιέχουν BKC 68, Ιστολογία φαρμακευτικής ρινίτιδας Σχετικά με την ιστολογία της φαρμακευτικής ρινίτιδας έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες σε κονίκλους, ινδικά χοιρίδια, αλλά και σε ανθρώπους. Οι ιστολογικές διαταραχές που θεωρείται ότι συσχετίζονται με φαρμακευτική ρινίτιδα και διαπιστώθηκαν με χρήση μικροσκοπίου φωτός και ηλεκτρονικού, αλλά και ιστοχημικές μελέτες είναι: (1) απόπτωση κροσσών και διαταραχή κροσσωτής λειτουργίας του επιθηλίου 70 73, (2) μεταπλασία σε πλακώδες επιθήλιο 74, (3) αυξημένη παραγωγή βλέννης 71,73, (4) τα επιθηλιακά κύτταρα του ρινικού βλεννογόνου μετατρέπονται από κροσσωτά κυλινδρικά σε μη κροσσωτά πλακώδη 70,71, (5) ατροφία του επιθηλίου 70, (6) αύξηση του διακυττάριου χώρου, της αγγείωσης, του ινώδους ιστού, και του οιδήματος των επιθηλικών κυττάρων 70 74, (7) υπερπλασία των κυττάρων Goblet 74,75, (8) αύξηση του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα στα κύτταρα του ρινικού επιθηλίου 75, (9) αύξηση των λεμφοκυττάρων, των ινοβλαστών και των πλασματοκυττάρων 72, ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Όπως αναφέρθηκε στον ορισμό της νόσου η διάγνωση της χρόνιας ρινίτιδας (ΧΡ) βασίζεται στην παρουσία τουλάχιστον ενός ή περισσοτέρων από τα παρακάτω ρινικά συμπώματα: πταρμός, αίσθηση ρινικού κνησμού, ρινόρροια και ρινική συμφόρηση. Επίσης, έχει γίνει ήδη σαφές οτι η χρόνια ρινίτιδα αποτελεί μια ετερογενή ομάδα νοσολογικών οντοτήτων, που απαρτίζεται απο τρεις κύριους υποτύπους, την αλλεργική ρινίτιδα, τη λοιμώδη ρινίτιδα και τη μη-αλλεργική / μη-λοιμώδη ρινίτιδα (φαρμακευτική, ορμονική, NARES, επαγγελματική, ατροφική, ρινίτιδα των ηλικιωμένων, ιδιοπαθής/αγγειοκινητική, ρινίτιδα σχετιζόμενη με άλλη φλεγμονώδη συστηματική ανοσολογική διαταραχή) Εάν ταυτόχρονα υπάρχουν συμπτώματα ή κλινικά και διαγνωστικά ευρήματα στους παραρρίνιους κόλπους η νόσος καλείται ρινοκολπίτιδα 7. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.19

20 Η ρινική απόφραξη είναι από τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα. Η συμφόρηση προκαλείται λόγω διαστολής των φλεβωδών κόλπων των σηραγγωδών σωμάτων των ρινικών κογχών. Η ρινική έκκριση διακρίνεται σε πρόσθια και οπίσθια, διαφέρει σημαντικά στη σύνθεση από άτομο σε άτομο και μπορεί να κυμαίνεται από άφθονη υδαρή ρινική έκκριση σε μερικούς έως παχύρρευστη έκκριση σε άλλους. Ο πταρμός επίσης είναι ιδιαίτερα συχνό σύμπτωμα και παρατηρείται περισσότερο στους ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα. Αίσθημα ρινικού κνησμού αναφέρεται επίσης κυρίως από ασθενείς που πάσχουν από αλλεργική μορφή χρόνιας ρινίτιδας. Οι διαταραχές της οσφρητικής λειτουργίας μπορούν να παρατηρηθούν και οφείλονται στην παρεμπόδιση των οσφρητικών ουσιών να φτάσουν στην οσφρητική σχισμή του ρινικού βλεννογόνου λόγω του οιδήματος της περιοχής. Υποτροπιάζουσες ρινορραγίες μπορεί να παρατηρηθούν είτε στα πλαίσια έξαρσης των συμπτωμάτων, είτε ως ανεπιθύμητη ενέργεια κατάχρησης ρινικών κορτικοστεροειδών. Προσωπαλγία μπορεί επίσης να παρατηρηθεί, αν κι αυτό το σύμπτωμα πρέπει να μας υποψιάσει για ανάπτυξη ρινοκολπίτιδας περισσότερο. Τέλος, οι διαταραχές του ύπνου είναι σημαντικό πρόβλημα σε ασθενείς με παθήσεις των ανώτερων αναπνευστικών οδών. Η ρινική συμφόρηση σχετίζεται άμεσα με τη δυσχέρεια της ρινικής αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου οδηγώντας σε διαταραχή της ποιότητάς του. Κακή ποιότητα ύπνου μπορεί να οδηγήσει με τη σειρά της σε κούραση και υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας και κατ επέκταση σε χαμηλά επίπεδα παραγωγικότητας στο σχολείο και την εργασία και φυσικά ελαττωμένη ποιότητα ζωής 76,77. Η θεραπεία με ρινικά κορτικοστεροειδή λόγω της αντιφλεγμονώδους τους δράσης, οδηγεί σε βελτίωση της ρινικής συμφόρησης και κατ επέκταση ελαττωμένη ημερήσια υπνηλία και καλύτερη ποιότητα ζωής ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η πρόσθια ρινοσκόπηση θα πρέπει να αποτελεί το πρώτο βήμα στη διαγνωστική διερεύνηση. Το μέγεθος των κάτω ρινικών κογχών, το χρώμα τους και η παρουσία εκκρίσεων στη ρινική κοιλότητα μπορούν να αξιολογηθούν γρήγορα με τη πρόσθια ρινοσκόπηση. Μεγαλύτερη όμως, είναι η διαγνωστική αξία της ρινοενδοσκόπησης η οποία μπορεί να πραγματοποιηθεί με ή χωρίς αποσυμφόρηση και προσφέρει καλύτερο φωτισμό και θέαση σε σύγκριση με την πρόσθια ρινοσκόπηση για εξέταση του μέσου και του κάτω ρινικού πόρου, των οδών της βλεννοκροσσωτής παροχέτευσης καθώς και του ρινοφάρυγγα. Η ρινοενδοσκόπηση πρέπει να πραγματοποιείται απαραίτητα τη πρώτη Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.20

21 φορά που ένας ασθενής με χρόνια ρινίτιδα παρουσιάζεται προς εξέταση για να αποκλεισθούν άλλες ρινολογικές παθολογικές καταστάσεις που εν δυνάμει έχουν την ίδια συμπτωματολογια (ρινοκολπίτιδα με ή χωρίς ρινικούς πολύποδες, καλοήθης ή κακοήθης βλάβη, ιδιαίτερα όταν τα συμπτώματα είναι μονόπλευρα, υπερτροφία αδενοειδών εκβλαστήσεων κτλ). Τέλος δεν πρέπει να λησμονείται η δυνατότητα λήψης εκκρίσεων για καλλιέργεια, καθώς και η δυνατότητα λήψης βιοψίας κατά τη διάρκεια της ενδοσκόπησης. Η απλή ακτινογραφία κόλπων προσώπου παρά τη διαθεσιμότητά της και το χαμηλό της κόστος έχει περιορισμένη χρησιμότητα στη διάγνωση της χρόνιας ρινίτιδας. Χρησιμοποιούνταν για να αποκλεισθεί συνοδός παθολογία των παραρρινίων κόλπων, αλλά έχει περισσότερο ιστορικό χαρακτήρα σήμερα, αφού υποεκτιμά την παθολογία τόσο των οστικών όσο και των μαλακών ιστών σε σύγκριση με την αξονική (CT) και τη μαγνητική τομογραφία (ΜRΙ) όταν οι παραρρίνιοι κόλποι πρέπει να απεικονισθούν. Για τη διάγνωση της αλλεργικής ρινίτιδας τα τεστ νυγμού κι ο έλεγχος ειδικών IgE αντισωμάτων για αερο-αλλεργιογόνα (PRIST, RAST) στον ορό του αίματος αποτελούν θεμέλιο λίθο στη διαφοροποίηση μεταξύ αλλεργικής και μη-αλλεργικής ρινίτιδας. Ειδικά ερωτηματολόγια για την αξιολόγηση της βαρύτητας κι εν συνεχεία της προόδου της θεραπείας έχουν αναπτυχθεί [SF-36, SF-12, 15D EuroQol 5D, RQLQ, standardized RQLQ, mini-rqlq, Nocturnal Quality of Life Questionnaire (NQLQ), Rhinitis Outcome Questionnaire, Rhinitis Symptom Utility Index (RSUI), Pediatric RQLQ, adolescent RQLQ] 7,79,80. Η δοκιμασία πρόκλησης των ρινικών συμπτωμάτων έχει αναφερθεί επίσης, αλλά δεν εφαρμοζεται τόσο συχνά στη καθημερινή κλινική πρακτική. Η βατότητα του ρινικού αεραγωγού 7 μπορεί να καταγραφεί αντικειμενικά με μια από τις κάτωθι εξετάσεις: (1) η δοκιμασία μέγιστης εισπνευστικής κι εκπνευστικής ρινικής ροής αέρα (PNIF και PNEF αντίστοιχα), (2) η χωρητικότητα της ρινικής κοιλοτητας μπορεί να υπολογισθεί με την ακουστική ρινομετρία κι (3) ο ρινικός αεραγωγός και η ρινική αντίσταση κατά τη ρινική εισπνοή/εκπνοή μπορεί να υπολογισθεί με τη ρινομανομετρία. Τέλος η λειτουργικότητα του συστήματος αυτοκαθαρισμού του ρινικού βλεννογόνου μέσω της φυσιολογικής λειτουργίας των κροσσών των κυττάρων του, μπορεί να εξετασθεί με το τεστ βλεννοκροσσωτης λειτουργικότητας (NMCCT) που πρακτικά υπολογίζεται από το χρόνο καθαρισμού της σακχαρίνης (χρόνου να γίνει αντιληπτή γλυκειά γεύση) από τη στιγμή της επίθεσης 1-2 mm σακχαρίνης 1 cm από το πρόσθιο όριο της κάτω ρινικής κόγχης 7. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.21

22 8. ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 1,4 Λαμβάνοντας υπόψιν το τεράστιο φάσμα των αιτιολογικών παραγόντων και των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου είναι εύκολο να κατανοήσουμε το λόγο ύπαρξης αυτού του τόσο μεγάλου φάσματος φαρμακευτικών επιλογών που διατίθενται σήμερα κι ακόμη περισσότερο το μεγάλο ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας προς την κατεύθυνση της παραγωγής νέων κι αποτελεσματικότερων φαρμάκων. Οι θεραπευτικές ουσίες που χρησιμοποιούνται, ως μονοθεραπεία ή ως μέρος θεραπευτικού σχήματος περιγράφονται παρακάτω με βάση τις οδηγιες της Αμερικανικής Ακαδημίας Αλλεργιολογίας, Άσθματος κι Ανοσολογίας (AAAAI) και του Αμερικανικού Κολλεγίου Αλλεργιολογίας, Ασθματος κι Ανοσολογίας (ACAAI) 1, Κορτικοστεροειδή Τα κορτικοστεροεδή και ιδίως τα τοπικά αποτελούν το στυλοβάτη στη θεραπεία της χρόνιας ρινίτιδας. Mειώνουν άμεσα τη βιωσιμότητα και τη δραστηριότητα των ηωσινοφίλων κι έμμεσα ελαττώνουν την έκκριση χημειοτακτικών κυτταροκινών των επιθηλιακών κυττάρων του ρινικού βλεννογόνου. Τα κορτικοστεροειδή μπορούν να χορηγηθούν τόσο τοπικά όσο και συστηματικά. Η συστηματική θεραπεία προτείνεται μόνο στις ιδιαίτερα σοβαρές περιπτώσεις ρινίτιδας και πρέπει να κυμαίνεται στις 5-7 ημέρες 4. Ωστόσο συνεπάγεται μεγαλύτερους κινδύνους για ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αυπνία, ακμή, αύξηση βάρους, γαστρεντερικές διαταραχές, καταστολή των επινεφριδίων, ελαττωμένη οστεοβλαστική δραστηριότητα, επιθετικότητα, φαρμακευτικό σακχαρώδη διαβήτη. Ευτυχώς, για σύντομη θεραπεία αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίζονται ή τουλάχιστον συμβαίνουν παροδικά. Τα σύγχρονα τοπικά κορτικοστεροείδη δεν έχουν συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να προκαλέσουν μόνο τοπικά ρινικό ερεθισμό, ξηρότητα της ρινός ή επίσταξη 81. Σε παιδιά με εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα που λαμβάνουν ρινικά κορτικοστεροειδή σε χρόνια βάση δεν έχει παρατηρηθεί μείωση του ρυθμού ανάπτυξης. Τα ρινικα κορτικοστεροειδή αποτελούν την αποτελεσματικότερη μονοθεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας. Είναι αποτελεσματικά ενάντια σε όλο το φάσμα ρινικών συμτωμάτων της εποχιακής/διαλείπουσας και της εμμένουσας αλλεργικής ρινίτιδας, συμπεριλαμβανομένου και της ρινικής συμφόρησης. Η έναρξη δράσης των ρινικών κορτικοστεροειδών δεν είναι τόσο άμεση όσο των ρινικών και συστηματικών αντιισταμινικών και παρατηρείται Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.22

23 συνήθως από 3 έως και 12 ώρες μετά την έναρξή τους. Τα ρινικά κορτικοστεροειδή είναι αποτελεσματικά ακόμα κι όταν δε λαμβάνονται καθημερινά, αλλά λαμβάνονται όταν υπάρχουν συμπτώματα (συνήθως όμως περισσότερο από το 50% των ημερών). Εχει φανεί ότι είναι πιο αποτελεσματικά από το συνδυασμό συστηματικώς χορηγουμένων αντιισταμινικών και ανταγωνιστών λευκοτριενίων για την εποχιακή και την εμμένουσα αλλερική ρινίτιδα. Είναι επίσης αποτελεσματικά σε περιπτώσεις μικτής ρινίτιδας ή ακόμα και μη-αλλεργικής ρινίτιδας. 8.2 Αντιισταμινικά Τα ανιισταμινικά (ανταγωνιστές Η1 υποδοχέων) μπορούν να χορηγηθούν συστηματικά και ενδορρινικά. Τα συστηματικώς χορηγούμενα είναι αποτελεσματικά στις περιπτώσεις αλλεργικής ρινίτιδας εποχιακής κι εμμένουσας σε μακροχρόνια, αλλά κι άμεση χρήση, καθώς έχουν ταχεία έναρξη δράσης. Είναι αποτελεσματικά ενάντια σε όλα τα ρινικά συμπτώματα, αλλά λιγότερο στη ρινική συμφόρηση. Ως μονοθεραπεία είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τα ρινικά κορτικοστεροειδή. Ακόμα επειδή δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά ενάντια στη μη-αλλεργική ρινίτιδα, άλλες φαρμακευτικές επιλογές είναι πιο αποτελεσματικές σε περιπτώσεις μικτής ρινίτιδας. Τα αντιισταμινικά πρώτης γενιάς προκαλούν υπνηλία, γι αυτό πλέον χρησιμοποιούνται σε τακτική βάση αντιισταμινικά δεύτερης γενιάς και ιδιαίτερα η φεξοφεναδίνη, η λοραταδίνη και η δεσλοραταδίνη. Τα ρινικά αντιισταμινικά είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά ενάντια στις περιπτώσεις αλλεργικής ρινίτιδας, με σημαντική συνεισφορά στην καταπολέμηση της ρινικής συμφόρησης, ιδιαίτερα σε σύγκριση με τα συστηματικώς λαμβανόμενα αντιισταμινικά. Ως μονοθεραπεία τα ρινικά αντιισταμινικά είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τα κορτικοστεροειδή. Η αζελαστίνη έχει εγκριθεί για χρήση στην αγγειοκινητική ρινίτιδα και για αυτό θεωρείται κατάλληλο σκεύασμα και στη καταπολέμηση της μικτής ρινίτιδας. Ανεπιθύμητες ενέργειες της ενδορρινικής αζελαστίνης είναι η πικρή γεύση και η υπνηλία. 8.3 Αντιλευκοτριενικά Τα επίπεδα των λευκοτριενίων φαίνεται να είναι αυξημένα σε ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα, ειδικά στη περίπτωση της αλλεργικής ρινίτιδας. Οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα με τα συστηματικώς χορηγούμενα ανιισταμινικά. Η μοντελουκάστη έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, του αλλεργικού άσθματος και ιδιαίτερα του συνδυασμού τους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ελάχιστες. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.23

24 8.4 Αποσυμφορητικά Τα αποσυμφορητικά μπορούν επίσης να χορηγηθούν συστηματικά κι ενδορρινικά. Τα συστηματικώς χορηγούμενα (ψευδοεφεδρίνη) μειώνουν το αίσθημα ρινικής συμφόρησης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αϋπνία, ευερεθιστότητα, αίσθημα παλμών και υπέρταση. Τα ρινικά αποσυμφορητικά είναι χρήσιμα σε θεραπευτικά σχήματα μικρής διάρκειας για την αντιμετώπιση της ρινικής συμφόρησης, αλλά ακατάλληλα για καθημερινή χρήση, λόγω του κινδύνου πρόκλησης φαρμακευτικής ρινίτιδας. 8.5 Χρωμολύνη Η ενδορρινική χρωμολύνη χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης στην αλλεργική ρινίτιδα. Η έναρξη δράσης παρατηρείται περίπου 4 ημέρες από την έναρξη χορήγησης και η πλήρης αποτελεσματικότητα μπορεί να χρειαστεί εβδομάδες για να γίνει ορατή. Στην αλλεργική ρινίτιδα προτείνεται η χρήση της χρωμολύνης πριν την έκθεση στο αλλεργιογόνο, καθώς προστατεύει για 4-8 ώρες από την αλλεργική αντίδραση. Είναι λιγότερο αποτελεσματική από τα ρινικά κορτικοστεροειδή με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες. 8.6 Ενδορρινικά αντιχολινεργικά - Ιπρατρόπιο Το ιπρατρόπιο χορηγείται ενδορρινικά για την καταπολέμηση της ρινόρροιας στην αλλεργική ρινίτιδα, αλλά δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό ενάντια σε άλλα ρινικά συμπτώματα. Έχει ταχεία έναρξη δράσης, γι αυτό θεωρείται κατάλληλο στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις ασθενών που παρουσιάζονται με επεισοδιακή έξαρση των συμπτωμάτων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ελάχιστες, αλλά αίσθημα ξηρότητας του ρινικού βλεννογόνου μπορεί να παρατηρηθεί. 8.7 Ρινοπλύσεις Οι πλύσεις με φυσιολογικό ορό χρησιμοποιούνται για τον καθαρισμό της ρινός, την απαλλαγή από τις πυώδεις εκκρίσεις και τις κρούστες που οδηγούν σε φαύλους κύκλους ερεθισμού και φλεγμονής. Η μύτη από μόνη της δεν είναι πλέον ικανή να απομακρύνει τα άχρηστα παράγωγα της φλεγμονώδους αντίδρασης από τη ρινική κοιλότητα, λόγω διαταραχής της βλεννοκροσσωτής λειτουργίας. Ο φυσιολογικος ορός με τη μορφή ρινοπλύσεων παρέχει μια υποκειμενική αίσθηση φρεσκάδας, απομακρύνει αλλεργιογόνα Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.24

25 κι ερεθιστικές ουσίες και μειώνει την οπισθορρινική έκκριση. Η χρήση ισότονων διαλυμάτων προτιμάται των υπέρτονων και η πλύση (με τουλάχιστον 200 ml ζεστού διαλύματος σε κάθε πλευρά) μπορεί να εφαρμοστεί χωρίς συνταγογράφηση και με ποικίλες συσκευές χορήγησης όπως σύριγγες και μπουκάλια συμπίεσης. Απαραίτητος είναι ο κατάλληλος καθαρισμός για αποφυγή επιμόλυνσης ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΦΑΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΡΙΝΙΤΙΔΑ 1,4 Οι συνδυασμοί φαρμακευτικών σκευασμάτων στην αλλεργική ρινίτιδα και οι θεραπευτικοί τους στόχοι: Συνδυασμός ανιισταμινικών κι αποσυμφορητικών από του στόματος Συνδυασμός αντιισταμινικών κι αντιλευκοτριενικών από του στόματος Συνδυασμός αντιισταμινικών από του στόματος κι ενδορρινικών Συνδυασμός αντιισταμινικών από του στόματος κι ρινικών κορτικοστεροειδών Ιπρατοπιο και κορτικοστεροειδή χορηγούμενα ενδορρινικά Αντιισταμινικά και κορτικοστεροειδή χορηγούμενα ενδορρινικά Περισσότερη ανακούφιση της ρινικής συμφόρησης απο μονοθεραπεία με αντιισταμινικά Εναλλακτική λύση σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε ενδορρινικά κορτικοστεροειδή ή αντενδείκνυνται Πιθανολογείται μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με μονοθεραπεία αμφοτέρων Ο συνδυασμός είναι λιγότερο αποτελεσματικός από τα ρινικά κορτικοστεροειδή Ο συνδυασμός μπορεί να χορηγηθεί, παρόλο που μελέτες διερεύνησης του επιπρόσθετου οφέλους απουσιάζουν Ο συνδυασμός μπορεί να χορηγηθεί, παρόλο που μελέτες που περιγράφουν όφελος από το συνδυασμό είναι περιορισμένες, ενώ μελέτες που δε διαπίστωσαν όφελος στη προσθήκη αντιισταμινικού σε ρινικά κορτικοστεροειδή είναι αρκετές Ο συνδυασμός είναι περισσότερο αποτελεσματικός στη θεραπεία της ρινόρροιας από μονοθεραπεία των αμφοτέρων Μικρός αριθμός μελετών περιγράφει όφελος από το συνδυασμό συγκριτικά με μονοθεραπεία. Ανεπαρκή στοιχεία ωστόσο σχετικά με την ιδανική χρονική απόσταση Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.25

26 μεταξύ των σπρέι Αντιλευκοτριενικά από του στόματος και ρινικά κορτικοστεροειδή Συνδυασμοι φαρμακευτικών σκευασμάτων στη μη αλλεργική ρινίτιδα Περιορισμένος αριθμός μελετών περιγράφει όφελος. Τα στοιχεία είναι ανεπαρκή Ανεπαρκή στοιχεία για τη παροχή συμβουλευτικής 10. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σχετικά με τη χειρουργική θεραπεία της χρόνιας ρινίτιδας πρέπει να αναφερθεί ότι έχουν δοκιμασθεί διάφορες τεχνικές χωρίς ωστόσο θεμελιωμένη ένδειξη στη θεραπεία της χρόνιας ρινίτιδας. Περισσότερο θα λέγαμε ότι πρόκειται για συμπτωματική χειρουργική θεραπεία παρά για θεραπεία της ίδιας της ρινιτίδας, καθώς το όποιο αίτιο, διευκρινισμένο (όπως στην αλεργική ρινίτιδα) ή μη (όπως στη μη αλλεργική και ιδίως στην υποκατηγορία αυτής, την ιδιοπαθή) δεν αντιμετωπίζεται χειρουργικά. Για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής χρόνιας ρινικής συμφόρησης ωστόσο, που δε παρουσιάζει βελτίωση παρά τη φαρμακευτική θεραπεία έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες τεχνικές για τη σμίκρυνση των κάτω ρινικών κογχών, όπως χρήση ραδιοσυχνοτήτων, υποβλεννογόνιος διαθερμία 83, υποβλεννογόνιος κογχοτομή, ή ακόμα και ολική κογχοτομή. Νεότερες πειραματικές χειρουργικές θεραπέιες όπως σμίκρυνση κάτω ρινικών κογχών με χρήση microdebrider ή χρήση laser 84 έχουν δείξει καλά αποτελέσματα, αλλά το κόστος παραμένει υψηλό και δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες να αποδεικνύοουν ανωτερότητά τους συγκριτικά με οικονομικότερες χειρουργικές μεθόδους. Εξαίρεση ενδεχομένως μελλοντικά να αποτελέσει η χειρουργική των οπισθίων πλαγίων ρινικών νεύρων (superior and inferior lateral nasal nerves), που αποτελούν κλάδους του σφηνοϋπερωίου γαγγλίου με παρασυμπαθητικές ίνες (από το μειζον επιπολής λιθοειδές νεύρο, μέσω του νεύρου του Vidi), συμπαθητικές και ίνες από το τρίδυμο νεύρο μέσω του γασσερίου γαγγλίου και του γναθιαίου νεύρου 85. Πρόσφατες κλινικές μελέτες αναφέρουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη συμπτωματική χειρουργική αντιμετώπιση της χρόνιας ρινίτιδας με χρήση κρυοπηξίας κι ενέσεων botox στη περιοχή των οπισθίων πλαγίων ρινικών νεύρων 86,87. Από την άλλη μεριά βέβαια μια επίσης πρόσφατη μελέτη (2013) σύγκρισης ενέσεων botox (botulinum Toxin-A) στη μια ομάδα και λήψη σετιριζίνης στην άλλη για έλεγχο των συμπτωμάτων σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα δε διαπίστωσε υπεροχή της μιας ως προς την άλλη 88. Γι αυτό οι ερευνητές προτείνουν μόνο σε ανθεκτική αλλεργική ρινίτιδα να θεωρείται ως Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.26

27 πιθανή η χρήση ενέσεων botox κι όχι πριν την αποτυχία συντηρητικότερων παρεμβάσεων. Στο ίδιο πλαίσιο η νευρεκτομή του νεύρου του Vidi έχει επίσης δοκιμασθεί. Η ανοικτή προσπέλαση δεν έχει χαρακτηρισθεί ως ιδιαίτερα αποτελεσματική, κυρίως λόγω των επιπλοκών. Ωστόσο προσφατα έχει επιχειρηθεί ενδοσκοπική νευρεκτομή του νεύρου του Vidi με ενθαρρυντικά αποτελέσματα ιδιαίτερα στην αντιμετώπιση της ρινόρροιας και δευτερευόντως της ρινικής συμφόρησης με διατήρηση του αποτελέσματος για έτη, χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες 89. Σε μια επίσης πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση που μελέτησε 8 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες για την ενδοσκοπική νευρεκτομή του νεύρου του Vidi φάνηκε από όλες τις μελέτες σημαντική μείωση ρινικών συμπτωμάτων και ιδιαίτερα της ρινόρροιας χωρίς σημαντικές επιπλοκές. Στο ¼ των ασθενών υπήρξε παροδική ξηροφθαλμία, αλλά όχι άλλες νευρολογικές ή οφθαλμικές επιπλοκές 90. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.27

28 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΛΟΓΙΚΗ Είναι γνωστό κι αναφέρθηκε προηγουμένως στο εισαγωγικό τμήμα της εργασίας ότι η χρήση ρινικών αποσυμφορητικών είναι ωφέλιμη μόνο για μικρής διάρκειας χρήση, καθώς υπάρχει κίνδυνος πρόκλησης φαρμακευτικής ρινίτιδας. Ωστόσο διαφορετικές μελέτες έχουν δείξει μεγάλη ετερογένεια στα αποτελέσματα σχετικά με το εάν προέκυψε φαρμακευτική ρινίτιδα και πότε αυτή παρατηρήθηκε. Όπως σημειώθηκε προηγούμενα υπήρξαν μελέτες που αναφέρουν παρουσία φαρμακευτικής ρινίτιδας λόγω χρήσης αποσυμφορητικών μετά απο χρήση μόλις 3-10 ημερών 49,53 όπως κι από την άλλη μελέτες που μετά από 8 εβδομάδες συνεχούς χρήσης αποσυμφορητικών δεν κατέγραψαν φαρμακευτική ρινίτιδα 54,55. Έχει φανεί επίσης ότι η χρήση ενδορρινικών κορτικοστεροειδών μειώνει το οίδημα του ρινικού βλεννογόνου, τη φλεγμονή και τη ρινική συμφόρηση που σχετίζεται με τη φαρμακευτική ρινίτιδα σε μελέτες που περιελάμβαναν ζώα, αλλά και σε μικρό αριθμό τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών σε ανθρώπους Ωστόσο καμία από τις κλινικές μελέτες δεν είχε επαρκή ισχύ στη βεβαιότητα των συμπερασμάτων και είναι επίσης αμφισβητίσιμο εάν τα υποκείμενα είχαν πράγματι φαρμακευτική ρινίτιδα. 91,96,97. Αυτό γιατί η ρινική συμφόρηση σε ασθενείς με υποτιθέμενη φαρμακευτική ρινίτιδα μπορεί εν τέλει να μη προκλήθηκε ως rebound από τα ρινικά αποσυμφορητικά, αλλά μπορεί να προκλήθηκε από επιδείνωση μιας προϋπάρχουσας ή νέο-προκληθείσας κατάστασης όπως αλλεργική ρινίτιδα, μη αλλεργική ρινίτιδα ή άλλη παθολογία της ρινός 52. Προς το παρόν δεν είναι δόκιμο να επιβεβαιωθεί ως αίτιο ρινικής συμφόρησης η φαρμακευτική ρινίτιδα, καθώς δεν υπάρχει κοινά αποδεκτός επίσημος ορισμός με καθιερωμένα κριτήρια 52. Επίσημα κριτήρια πρέπει να θεμελιωθούν, που να βασίζονται σε κλινικά, αλλά και ιστολογικά χαρακτηριστικά 52. Στο πλαίσιο αυτό έχουν πραγματοποιηθεί τελευταία ορισμένες τυχαιοποιημένες μελέτες συγχορήγησης ενδορρινικών κορτικοστεροειδών κι αποσυμφορητικών με σκοπό να φανεί εάν ο συνδυασμός επιφέρει καλύτερη αποτελεσματικότητα στη χρόνια ρινίτιδα με πρόκληση ή μη φαρμακευτικής ρινίτιδας στο τέλος της θεραπείας, αλλά και σε μεταγενέστερα στάδια. Η λογική σε αυτές τις μελέτες είναι ότι η συγχορήγηση επι μακρόν (>10 ημέρες) πιθανά να έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από τη μονοθεραπεία με ρινικά κορτικοστεροειδή και καθώς τα τελευταία αποτελούν την επι του παρόντος Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.28

29 ενδεικνυόμενη θεραπεία της φαρμακευτικής ρινίτιδας, ενδέχεται πρόκληση αυτής να μη παρατηρηθεί. 2. ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Σκοπός της συγκεκριμένης εργασίας ήταν η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών κι αποσυμφορητικών επι μακρόν (>10 ημέρες) συγκριτικά με μονοθεραπεία ρινικών κορτικοστεροειδών σε περιπτώσεις χρόνιας ρινίτιδας. Για το σκοπό αυτό εφαρμόστηκε μια συστηματική ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών που μελέτησαν τη συγχορήγηση οξυμεταζολίνης και οιουδήποτε ρινικού κορτικοστεροειδούς συγκριτικά με τη μονοθεραπεία ρινικών κορτικοστεροειδών ή/και εικονικό φάρμακο (placebo). Η εκτενής αναζήτηση στη βιβλιογραφία δεν ανέδειξε κάποια συστηματική ανασκόπηση που να εξετάζει τη συγχορήγηση οξυμεταζολίνης ή αλλου αποσυμφορητικού με ρινικό κορτικοστεροειδές έναντι της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα, κάτι που αναδεικνύει και τη μοναδικότητα της συγκεκριμένης μελέτης. H παρουσίαση των μεθόδων και των αποτελεσμάτων της συγκεκριμένης συστηματικής ανασκόπησης έγινε με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) ΜΕΘΟΔΟΙ 3.1 Στρατηγική αναζήτησης Δυο ανεξάρτητοι ερευνητές (Δ.Δ. και Ν.Τ.) διεξήγαγαν μια εκτεταμένη αναζήτηση της βιβλιογραφίας στις ηλεκτρονικές βάσεις Μedline, Embase και Cochrane Library από τις 20 Ιουνίου έως και τις 20 Αυγούστου του 2017 για την ανεύρεση όλων των μελετών που απαντούσαν στο ερευνητικό ερώτημα. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν συγκεκριμένες λέξεις κλειδιά οδηγώντας στο συνδυασμό που αναφέρεται παρακάτω όπως αυτός πραγματοποιήθηκε στη βάση δεδομένων Medline και προσαρμοζόταν ανάλογα με την κάθε ηλεκτρονική βάση: (((((((((((((((oxymetazoline) OR ephedrine) OR levomethamphetamine) OR naphazoline) OR phenylephrine) OR phenylpropanolamine) OR propylhexedrine) OR pseudoephedrine) OR synephrine) OR tetryzoline) OR tramazoline) OR xylometazoline) OR decongestants) AND ((((((corticosteroids) OR topical steroids) OR mometazone) OR budesonide) OR fluticasone) OR beclomethasone) AND ((rhinitis) OR nasal Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.29

30 congestion) με μοναδικό περιορισμό τις μελέτες που αφορούσαν σε ανθρώπους. Επιπλέον, πολλαπλές βάσεις κλινικών μελετών συμπεριλαμβανομένων των clinicaltrial.gov, EU Clinical Trials Register και International Clinical Trials Registry Platform ελέγχθηκαν για την πιθανή απομόνωση συναφών μελετών. Η βάση Pro Quest Dissertations & Theses (PQDT) ερευνήθηκε σα πηγή γκρίζας βιβλιογραφίας (grey literature). Η αναζήτηση συνοδεύτηκε από εκτεταμένο έλεγχο όλων των βιβλιογραφιών στις οποίες ελέγχθηκε το πλήρες κείμενο. Κανένας χρονικός ή γλωσσικός περιορισμός δεν τέθηκε κατά τη στρατηγική αναζήτησης. Εφόσον η συγκεκριμένη μελέτη αποτελεί ανασκόπηση δημοσιευμένων μελετών κανενός είδους συγκατάθεση ή έγκριση από επιτροπή βιοηθικής απαιτήθηκε. 3.2 Επιλογή μελετών Η επιλογή των μελετών πραγματοποιήθηκε εις διπλούν από τους δυο ερευνητές και τυχόν διαφωνίες λύθηκαν με ομοφωνία. Τα κριτήρια εισόδου καθορίστηκαν πριν από την έναρξη της αναζήτησης. Οι μελέτες που πληρούσαν τα συγκεκριμένα κριτήρια κρίνονταν κατάλληλες για επιλογή: (1) τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs) που συνέκριναν τη συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών κι αποσυμφορητικών έναντι μονοθεραπείας ρινικών κορτικοστεροειδών ή/και εικονικό φάρμακο, (2) ο υπο μελέτη πληθυσμός έπρεπε να πάσχει από χρόνια ρινίτιδα «αλλεργική» ή/και «μη αλλεργική και μη λοιμώδη» (3) στις εκβάσεις των μελετών να συμπεριλαμβάνονται αλλαγές στο συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων ή/και ρινικής συμφόρησης, ή/και αντικειμενικές διαγνωστικές εξετάσεις καταγραφής του θεραπευτικού αποτελέσματος, όπως ακουστική ρινομετρία, μέγιστη εισπνευστική ρινική ροή, καταγραφή του χρόνου αυτοκαθαρισμού της ρινός, λόγω βλεννοκροσσωτής λειτουργίας. 3.3 Εξαγωγή δεδομένων Δυο ερευνητές (ΔΔ και ΝΤ) ανεξάρτητα έλεγξαν κάθε μελέτη σύμφωνα με τα προκαθορισμένα κριτήρια για επιλογή και τελικά εξήγαγαν τα δεδομένα. Οποιαδήποτε διαφωνία κατά τη διάρκεια της διαδικασίας επιλογής κι εξαγωγής των δεδομένων λύθηκε κατόπιν ομοφωνίας. Μια προκαθορισμένη φόρμα εξαγωγής δεδομένων χρησιμοποιήθηκε για κάθε μελέτη ξεχωριστά. Πραγματοποιήθηκε για κάθε μελέτη καταγραφή των εξής δεδομένων: πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, χώρα, είδος μελέτης, αριθμός ασθενών, ηλικία και φύλο, χρόνος επανεξέτασης (follow-up), είδος παρέμβασης, Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.30

31 πρωτόκολλο μελέτης, αποτελέσματα μελετών [αλλαγή στο σκορ ρινικής συμφόρησης και στο συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων, αλλαγή στο σκορ του ερωτηματολογίου ποιότητας ζωής σε ασθενείς με ρινίτιδα (RQLQ), αλλαγή στο χρόνο αυτοκαθαρισμού της ρινός (βλεννοκροσσωτή λειτουργία), αλλαγή στην ακουστική ρινομετρία, τη ρινοενδοσκόπηση με εύκαμπτο και τη μέγιστη εισπνευστική ροή αέρα (PNIF)] και τέλος οι ανεπιθύμητες ενέργειες, με έμφαση στη καταγραφή παρουσίας ή απουσίας φαρμακευτικής ρινίτιδας, αλλά και πώς αυτή αξιολογήθηκε. 3.4 Αξιολόγηση ποιότητας μελετών Για την αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών χρησιμοποιήθηκε το εργαλείο που προτείνεται από το Cochrane Collaboration 101. Χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα Review Manager 5 (RevMan 5) και συγκεκριμένα αξιολογήθηκαν οι εξής κατηγορίες: (1) διαδικασία τυχαιοποίησης (random sequence generation), (2) απόκρυψη κατανομής (allocation concealment), (3) τυφλοποίηση συμμετεχόντων και προσωπικού (blinding of participants and personnel), (4) τυφλοποίηση αξιολογητών αποτελέσματος (blinding of outcome assessment), (5) ελλιπή δεδομένα αποτελεσμάτων (incomplete outcome data), (6) επιλεκτική αναφορά αποτελεσμάτων (selective outcome reporting), (7) άλλες πηγές σφάλματος (other sources of bias). Κάθε μελέτη αξιολογήθηκε για κάθε μια από τις επιμέρους αυτές κατηγορίες ως χαμηλού, υψηλού ή ασαφούς κινδύνου για ύπαρξη συστηματικού σφάλματος. 4. ΕΚΒΑΣΕΙΣ Ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης καθορίστηκε η αλλαγή στο σκορ ρινικής συμφόρησης. Για το σκοπό αυτό το σκορ ρινικής συμφόρησης (αριθμητική κλίμακα από 0 έως 3 με το 0 να μεταφράζεται σε απουσία ρινικής συμφόρησης και το 3 στη μέγιστη δυνατή συμφόρηση) καταγράφονταν σε ημερολόγιο καθημερινά το πρωί κατά την έγερση από το κρεββάτι (ενδεικτικό των νυχτερινών συμπτωμάτων) και το βράδυ (ενδεικτικό των συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της ημέρας). Ως δευτερογενή καταληκτικά σημεία ορίστηκαν η αλλαγή στο συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων, μεταβολή στο RQLQ σκορ, μεταβολή στο χρόνο αυτοκαθαρισμού της ρινός (NMCCT), μεταβολή στην ακουστική ρινομετρία και στη μέγιστη εισπνευστική ρινική ροή (PNIF). Στατιστικά στοιχεία όπως επίπεδο σημαντικότητας, διαστήματα εμπιστοσύνης, τυπικές αποκλίσεις κτλ Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.31

32 όπου ήταν διαθέσιμα αναφέρονταν σε διαφορετική περίπτωση τα αποτελέσματα παρουσιάζονταν περιγραφικά. 5. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Ο απώτερος σκοπός της συγκεκριμένης συστηματικής ανασκόπησης ήταν να οδηγήσει σε ποσοτική σύνθεση των δεδομένων. Ωστόσο ο μικρός αριθμός των μελετών, το μικρό μέγεθος του πληθυσμού, η έλλειψη δεδομένων στην πλειοψηφία των μελετών (η προσπάθεια για συλλογή δεδομένων κατόπιν επικοινωνίας με τους συγγραφείς απέβη άκαρπη στις περισσότερες των περιπτώσεων) σε συνδυασμό με την ποικιλομορφία στην παρουσίαση των δεδομένων κατέστησαν αδύνατη τη διενέργεια μιας μετα-ανάλυσης. 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 6.1 Βιβλιογραφική αναζήτηση H συστηματική αναζήτηση απέδωσε έναν αριθμό 588 μελετών. Τέσσερις σχετικές μελέτες ανευρέθησαν στο clinicaltrial.gov, απο τις οποίες 3 είχαν ήδη δημοσιευθεί κι ενταχθεί στη συστηματική αναζήτηση και 1 δεν πραγματοποιήθηκε εν τέλει, καθώς ο προμηθευτής δε διέθεσε τα φαρμακευτικά σκευάσματα. Η ίδια τελευταία μελέτη που δε πραγματοποιήθηκε ήταν αναρτημένη και στο EU Clinical Trials Register. Καμία σχετική μελέτη δεν ανευρέθει κατά την αναζήτηση στο International Clinical Trials Registry Platform και στη βάση και συνάμα πηγή γκρίζας βιβλιογραφίας Pro Quest Dissertations & Theses (PQDT). Μετά την απομάκρυνση των διπλοεγγραφών, 419 μελέτες παρέμειναν για έλεγχο των περιλήψεων. Τελικά 8 μελέτες κρίθηκε ότι πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής και το πλήρες κείμενό τους ελέγχθηκε λεπτομερώς οδηγώντας σε 6 RCTs που απαντούσαν το ερευνητικό ερώτημα. Οι δυο ερευνητές (ΔΔ και ΝΤ) έλεγξαν κάθε μελέτη ξεχωριστά για επιλογή και κάθε διαφωνία επιλύθηκε με ομοφωνία. Το διάγραμμα ροής απεικονίζεται στην Εικόνα Χαρακτηριστικά μελετών Έξι μελέτες ικανοποιούσαν τα κριτήρια εισόδου Όλες ήταν RCTs δημοσιευμένες μεταξύ 2011 και Ένα σύνολο 974 ασθενών ελέγχθηκαν, 375 από τους οποίους έλαβαν συνδυασμό ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης συν έναν αδιευκρίνιστο αριθμό ασθενών που πιθανολογούνται περι τους από τη μελέτη των Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.32

33 Rael et al 102, που επίσης έλαβαν συνδυασμό ρινικού κορτικοστεροειδούς και οξυμεταζολίνης, αλλά δε διευκρινίζεται στο κείμενο της μελέτης ο ακριβής αριθμός τους. Ένα σύνολο 230 έλαβαν μονοθεραπεία με ρινικά κορτικοστεροειδη συν έναν αδιευκρίνιστο αριθμό ασθενών που πιθανολογούνται περι τους από τη μελέτη των Rael et al 102, που έλαβαν μόνο ρινικά κορτικοστεροειδή. Η δεύτερη αυτή ομάδα ασθενών αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου σε αυτή την εργασία. Οι υπόλοιποι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν κατηγοριοποιημένοι σε 3 RCTs, είτε να λάβουν μονοθεραπεία με οξυμεταζολίνη (173 ασθενείς), είτε μόνο εικονικό φάρμακο (173 ασθενείς). Ο αριθμός των συμμετεχόντων σε κάθε μελέτη κυμαινόταν από 23 ασθενείς 102 έως 705 ασθενείς 104. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν αγωγή με μομεταζόνη και οξυμεταζολίνη σε 4 μελέτες 102,104,106,107 έναντι μονοθεραπείας με μομεταζόνη, αγωγή με φλουτικαζόνη και οξυμεταζολίνη έναντι μονοθεραπείας με φλουτικαζόνη σε 1 μελέτη 105 και τέλος αγωγή με βουδεσονίδη και οξυμεταζολίνη σε 1 μελέτη 103 έναντι μονοθεραπείας με βουδεσονίδη. Σε αυτή τη τελευταία μελέτη οι συμμετέχοντες και των δύο ομάδων λάμβαναν ταυτόχρονα και 10 mg σετιριζίνης ημερησίως, χωρίς διαφορά μεταξύ των ομάδων. Όλοι οι συμμετέχοντες έπασχαν από χρόνια ρινίτιδα. Σε 4 μελέτες 102,103,105,106 οι ασθενείς ήταν ηλικίας >18 ετών. Στη μεγαλύτερη μελέτη 104 των Meltzer et al που ήταν και πολυκεντρική με 705 συμμετέχοντες η ηλικία εισόδου στη μελέτη καθορίστηκε ως >12 ετών. Στη μελέτη των Liu et al 107 ο πληθυσμός στόχος ήταν παιδιά ηλικίας 6-12 ετών που έπασχαν από χρόνια ρινίτιδα και συνάμα από υπερτροφία αδενοειδών εκβλαστήσεων. Μια μελέτη, των Kirtsreesakul et al 106, αφορούσε ασθενείς που είχαν όχι μόνο χρόνια ρινίτιδα, αλλά χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες. Η παρέμβαση ήταν και στις 6 μελέτες η ίδια και ήταν η συγχορήγηση ρινικού κορτικοστεροειδούς και οξυμεταζολίνης με στόχο τη διερεύνηση ανώτερης αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με μονοθεραπεία ρινικού κορτικοστεροειδούς. Όπως σημειώθηκε ανωτέρω, στη μελέτη των Thongngram et al 103 η ομάδα παρέμβασης και η ομάδα ελέγχου εκτός από ίδια δόση ρινικού κορτικοστεροειδούς (βουδεσονίδη) λάμβαναν συνάμα και 10mg σετιριζίνης ημερησίως. Η ρινική βουδεσονίδη και η σετριζίνη ήταν σταθερά και στις δυο ομάδες και διέφεραν μόνο στην οξυμεταζολίνη, η οποία φυσικά χορηγούνταν στην ομάδα παρέμβασης. Αυτή η μελέτη επομένως καταγράφει το όποιο ενδεχόμενο όφελος της προσθήκης οξυμεταζολίνης έναντι όχι μονοθεραπείας, αλλά συνδυασμού ρινικών στεροειδών και συστηματικώς χορηγουμένων αντιισταμινικών. Για το λόγο αυτό κι επειδή η μόνη διαφορά μεταξύ της ομάδας παρέμβασης κι ελέγχου ήταν η οξυμεταζολίνη θα παραμείνει ως μελέτη στη συστηματική ανασκόπηση, αλλά η συμμετοχή της σετιριζίνης περιορίζει τη συμβατικότητα με τις λοιπές Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.33

34 μελέτες. Ακόμα, πρέπει να αναφερθεί οτι στις 2 μελέτες των Liu et al 107 και Kirtsreesakul et al 106 ο πληθυσμός που μελετήθηκε ήταν αφενός στη μεν πρώτη παιδιά με συνυπάρχουσα υπερτροφία αδενοειδών πέρα από τη χρόνια ρινίτιδα και στη δε δεύτερη ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα. Για αυτό εν τέλει πραγματοποιήθηκε πρωτίστως ανάλυση των 4 μελετών με κοινό PICO (Patients Intervention Control group Outcomes) και οι δυο προαναφερθείσες μελέτες σχολιάζονται χωριστά, σε αφιερωμένο υπο-κεφάλαιο, καθώς θεωρήθηκε από τους ερευνητές ότι τα αποτελέσματά τους ενδεχομένως να παρουσιάζουν μια συνεισφορά στη τελική συζήτηση της εργασίας, αλλά δε μπορούν να ενταχθούν στην ίδια ανάλυση με τις άλλες τέσσερις μελέτες. Tα βασικά χαρακτηριστικά των μελετών όπως επίσης τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη των μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και 2. Τέλος, η αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών παρουσιάζεται στις Εικόνες 2, 3, 4 και 5. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.34

35 Included Eligibility Screening Identification Records identified through database searching (n = 588 ) Records after duplicates removed (n =419 ) Records screened (n =33 ) Full-text articles assessed for eligibility (n = 8 ) Studies included in qualitative synthesis (n = 6 ) Studies included in quantitative synthesis (meta-analysis) (n = 0 ) Additional records identified through other sources (n = 0 ) Records excluded (n = 25 ) Full-text articles excluded (n = 2) Εικόνα 1.Στρατηγική αναζήτησης. PRISMΑ flowchart. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.35

36 Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά των μελετών (RCTs) που εντάχθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση Μελέτη Χώρα Σχεδιασμός Ασθενείς Πληθυσμός στόχος Πρωτόκολλο παρέμβασης Τλευταία επίσκεψη Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Σύνολο IVG CRG Rael et al. (2011) ΗΠΑ Randomised, double-blind, placebo controlled study 23 NM NM Ασθενείς με ιστορικό τουλάχιστον 1 έτους μέτριας ή σοβαρής εμμένουσας αλλεργικής ή μη αλλεργικής ρινίτιδας, που απέτυχε να βελτιωθεί με ρινικά κορτικοστεροειδή MF 100μg OD plus OXY 0.05% 2 sprays/nostril BD versus MF 100 μg OD plus PL 2 sprays/nostril BD 43 ημ Αλλαγή στο σκορ ρινικής συμφόρηση Μεταβολή στο mini- RQLQ Baroody et al. (2011) ΗΠΑ Randomised, double-blind, double dummy, placebo controlled study 60 SP 15 OP 16 SO 15 PP 14 Ασθενείς με εμμένουσα αλλεγική ρινίτιδα (θετικό τεστ νυγμού) 4 groups with 2 sprays each: PL/PL 2puffs OD PL/OXY 2 puffs OD PL/FF 2 puffs OD FF/OXY 2 puffs OD 42 ημ Αλλαγή στο σκόρ ρινικής συμφόρησης Αλλαγή στο συνολικό σκόρ ρινικών συμπτωμάτων, μεταβολή στο RQLQ, την ακουστική ρινομετρία, την PNIF IVG 5 groups: Meltzer et al. (2013) ΗΠΑ Randomised, placebo controlled study (questionable blind) 705 SO SO S 139 O 140 PP 142 Ασθενείς με ιστορικό τουλάχιστον 2 ετών εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας (θετικό τεστ νυγμού) κλινικά συμπτωματικών στο screening PL 2 puffs BD /PL 3 puffs AM PL 2 puffs AM /OXY 2 puffs BD PL 1 puff AM / PL 2 puffs PM /ΜF 2 puffs AM ΜF 2 puffs AM /OXY1 1 puff AM / PL 2 puffs PM ΜF 2 puffs AM /OXY3 3 puffs AM / PL 2 puffs PM 22 ημ Αλλαγή στο σκόρ ρινικής συμφόρησης Αλλαγή στο συνολικό σκόρ ρινικών συμπτωμάτων, μεταβολή στο RQLQ, την PNIF Kirtsreesakul Ταϋλάνδη Randomised, 68 IVG 34 Ασθενείς με MF 2 puffs BD plus OXY 42 ημ Αλλαγή στο σκόρ ρινικής Αλλαγή στο συνολικό Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.36

37 et al. (2016) double-blind, placebo controlled study 34 συμπτωματική χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες (CRSwP) με ή χωρίς άσθμα 0.05% 2 puffs BD versus MF 2puffs BD plus PL 2 puffs BD συμφόρησης σκόρ ρινικών πολυπόδων (TNPS), μεταβολή στο χρόνου αυτοκαθαρισμού της ρινός (NMCCT), την PNIF Thongngarm et al. (2016) Ταϋλάνδη Randomised, double-blind, placebo controlled study Ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα, αλλεργική ή μη (τεστ νυγμού και ειδικά IgE ελέγχθηκαν) με ρινικά συμτπώματα για τουλαχιστον 3 μήνες BUD 2 puffs BD plus OXY 0.05% 2 puffs BD and CET 10mg OD versus BUD 2puffs BD plus PL 2 puffs BD and CET 10mg OD 42 ημ Αλλαγή στο σκόρ ρινικής συμφόρησης Μεταβολή στο RQLQ Liu et al. (2017) Κίνα Randomised, twostage, double-blind, placebo controlled study 68 SP 17 IVG SO 17 OP 17 PP 17 Ασθενείς με εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα (θετικό τεστ νυγμού) με υπερτροφία αδενοειδών σε παιδιά 6-12 ετών με >12 μήνες ρινική συμφόρηση και συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων 8 και σκορ ρινικής συμφόρησης 2 4 groups: PL/PL 1 puff OD PL/OXY 1 puff OD PL/MF 1 puffs OD MF/OXY 1 puff OD OXY 0.05% (1 week on OXY or PL / 1 week off, for a period of 8 weekes) MF 50 μg 2 ο στάδιο: 56 ημ (παρέμβασ η) 6 μήνες (F/U) Αλλαγή στο σκόρ ρινικής συμφόρησης Αλλαγή στο συνολικό σκόρ ρινικών συμπτωμάτων, μεταβολή στην ακουστική ρινομετρία και την αδενο-χοανική αναλογία (adenoid/choana ratio) IVG: intervention group, CRG: control group, NM: not measured, INS: intranasal steroids, OXY: oxymetazoline, MF: mometasone furoate, OD: once daily, BD: twice daily, PL:placebo, SP: intranasal steroid and placebo, SO: intranasal steroid and oxymetazoline, OP: oxymetazoline and placebo, PP: placebo and placebo, FF: fluticasone furoate, SO 3 : intranasal steroid and 3 puffs of oxymetazoline, SO 1 : intranasal steroid and 1 puff of oxymetazoline, S: intranasal steroid, O: oxymetazoline, F/U: follow up, AM :morning, PM: evening, TNSS: total nasal symptom score, CRSwP: chronic rhinosinusitis with polyps, NMCCT: nasal mucociliary clearance time, BUD: budesonide CET: cetirizine, PNIF: peak nasal inspiratory flow, RQLQ: rhinitis quality of care questionnaire, Rcq: Rhinoconjuctivitis quality of life questionnaire Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.37

38 Πίνακας 3. Βασικά Δημογραφικά και Κλινικά Χαρακτηριστικά των Ασθενών Rael et al. (2011) Baroody et al. (2011) Meltzer et al. (2013) Kirtsreesakul et al. (2016) Thongngarm et al. (2016) Liu et al. (2017) IVG CRG SP OP SO CRG SO 3 SO 1 S O CRG IVG CRG IVG CGR SP SO OP CRG Ηλικία >18 > ± ± ± ± ± ± ± ± ± (18-64) 47.4 (26-63) 38.6 ± ± ± ±2 8.1 ± ±2.04 έτη έτη (±SEM) έτη (±SD) έτη (εύρος) έτη (μέσος ±SD) έτη (μέσος ±SD) Φύλο (Α:Θ) NR 3:12 7:9 6:9 5:9 46: 93 52: 93 38: : 95 53: 89 17: 17 19: 15 4:21 4:21 8:7 7:9 8:8 9: BMI (Kg/m 2 ) NR NR ±22. 0 ±19. 6 ±22. 2 ± ±20. 2 NR NR NR 18.3 ± ± ± ±3.1 Βάρος (Kg) ±SD Άσθμα NR Ασθενείς με χρόνια αντι-ασθματική αγωγή εξαιρέθηκαν NR Συμπεριελήφθη σαν NR Εξαιρέθηκαν Προηγούμενο χειρουργείο ρινός NR NR NR Εξαιρέθηκαν NR Όχι προηγούμενη επέμβαση αδενοειδών Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.38

39 Ρινοκολπίες ανατομικές ανωμαλίες/ ασθένειες NR NR NR CRSwP Ασθενείς με σημαντικά στραβό διάφραγμα εξαιρέθηκαν Εξαιρέθηκαν Καρδιαγγειακές νόσοι Μευρολογικές νόσοι NR Εξαιρέθηκαν NR Εξαιρέθηκαν Εξαιρέθηκαν Εξαιρέθηκαν NR NR NR NR NR Εξαιρέθηκαν Κύηση NR Εξαιρέθηκαν NR NR Εξαιρέθηκαν Εξαιρέθηκαν (εξ ορισμού) Ανοσοανεπάρκει α NR NR NR Εξαιρέθηκαν NR Εξαιρέθηκαν Ενδορρινική, τοπική ή συστηματική χρήση κορτικοστεροειδ ών ή αντιβιοτικών κατά το screening NR (Οι ασθενείς άρχισαν MF σπρέι την ημέρα του screening και για 7 ημέρες, έως την ημέρα του baseline Ασθενείς που χρησιμοποίησαν ρινικά, εισπνεόμενα ή συστηματικά κορτικοστεροειδή τον τελευταίο μήνα, ή αντιισταμινικά ή αποσυμφορητικά τις τελευταίες 7 ημέρες πριν το screening εξαιρέθηκαν. Ασθενείς με λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού τις τελευταίες 14 ημέρες επίσης εξαιρέθηκαν NR Ασθενείς που χρησιμοποίησα ν ρινικά, εισπνεόμενα ή συστηματικά κορτικοστεροει δή τους τελευταίους 2 μήνες, ή αντιισταμινικά τις τελευταίες 7 ημέρες ή αποσυμφορητι κά τις τελευταίες 2 ημέρες πριν το screening εξαιρέθηκαν. Ασθενείς με λοίμωξη τους τελευταίους 2 Ασθενείς που χρησιμοποίησα ν αποσυμφορητι κά τις τελευταίες 7 ημέρες πριν το screening εξαιρέθηκαν. Ασθενείς με λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού τις τελευταίες 14 ημέρες επίσης εξαιρέθηκαν (Στους ασθενείς χορηγήθηκαν ρινική βουδεσονίδη Εξαιρέθηκαν εάν έκαναν χρήση τις τελευταίες 4 εβδομάδες Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.39

40 μήνες επίσης εξαιρέθηκαν και σετιριζίνη για 2 εβδομάδες πριν τη μελέτη και παρέμεναν συμφορημένοι) Αλλεργική Ρινίτιδα (AR) Συμπεριλήφθηκ αν (χρήση θετικού τεστ νυγμού). Ο ακριβής αριθμός δεν αναφέρεται Συμπεριλήφθηκαν (κριτήριο εισόδου με θετικό τεστ νυγμού) Συμπεριλήφθηκαν (κριτήριο εισόδου με θετικό τεστ νυγμού) Συμπεριλήφθηκ αν (30 από τους 68 είχαν θετικό τεστ νυγμού) Συμπεριλήφθηκ αν( 34 ασθενείς από τους 50 διαγνώσθηκαν με AR με θετικό τεστ νυγμού ή ειδικό IgE) Συμπεριλήφθηκαν (κριτήριο εισόδου με θετικό τεστ νυγμού, TIgE και ECP) Ανοσοθεραπεία σε αλλεργιογόνο Συμπεριλήφθηκ αν. Ο ακριβής αριθμός δεν αναφέρεται. Η ανοσοθεραπεία συνεχίστηκε ανεπηρρέαστη Εξαιρέθηκαν NR NR Εξαιρέθηκαν NR Ρινική πολυποδίαση NR Εξαιρέθηκαν NR Συμπεριλήφθηκ αν Εξαιρέθηκαν Εξαιρέθηκαν Υπερτροφία αδενοειδών NR NR NR NR NR Κριτήριο εισόδου Άλλη μη αλλεργική και μη λοιμώδης ρινίτιδα Συμπεριλήφθηκ αν VR και NARES. Ο ακριβής αριθμός δεν Εξαιρέθηκαν Εξαιρέθηκαν NR Εξαιρέθηκαν NR (υπονοείται πως όχι) Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.40

41 αναφέρεται CS Baseline σκορ IVG CRG SP OP SO CRG IVG CRG IVG CGR SP SO OP CRG (0-3 ±SD σε όλες τις μελέτες εκτός από των Kirtsreesakul et al όπου είναι 0-6 ±SD) /Στων Baroody et al είναι μέση τιμή [Εύρος] Πραγματοποιήθ ηκε Baseline NR 4.0 [2-6] 4.0 [0-5] 4.0 [0-6] 4.0 [2-6] μέσο CS σκορ 1 ης ημέρας [Εύρος] NR 3.74 ± ± ± ± ± ± ± ±0.4 RQLQ Πραγματοποιήθ ηκε -NR 3.25 (0.29) (0.28) (0.22) μέσος (SEM) 3.07 (0.28) Το συνολικό baseline RQLQ σκορ είχε εύρος ανάμεσα στις ομάδες (δε δίνονται οι τιμές στη μελέτη) NP Rcq Πραγματοποιήθ ηκε - NR NP NP NP NP Ρινοενδοσκόπησ η Πραγματοποιήθ ηκε -NR NR NR Πραγματοποιήθ ηκε -NR NR ±12 ±11.1 ±11.5 ±11.2 Αδενο/χοανική αναλογία (%) ± SD Ακουστική ρινομετρία (cm 3 SD) NP 11.3 (0.6) 12.0 (1.1) 12.5 (0.8) μέσος (SEM) 11.7 (0.7) NR NR NP 10.5 ± ± ± ±0.4 PNIF NP 90 (50-200) 90 (50-150) 90 (50-200) μέσος (εύρος) 90 (70-190) AUC στις ημέρες 1,15 και στο τέλος της ± ±0.02 Πραγματοποιήθ ηκε -NR NP NP NP NP Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.41

42 μελέτης ECP (ng/ml) (Εύρος) NP NP NP NR NP 32.2 ( ) 41.9 ( ) 36.8 ( ) 31.2 ( ) TIgE (IU/ml) (Range) NP NR NR NR NR ( ) 406 ( ) ( ) 386 ( ) IVG: intervention group, CRG: control group, NM: not measured, INS: intranasal steroids, OXY: oxymetazoline,, PL:placebo, SP: intranasal steroid and placebo, SO: intranasal steroid and oxymetazoline, OP: oxymetazoline and placebo, PP: placebo and placebo, SO 3 : intranasal steroid and 3 puffs of oxymetazoline, SO 1 : intranasal steroid and 1 puff of oxymetazoline, S: intranasal steroid, O: oxymetazoline, MF: mometasone furoate, TNSS: total nasal symptom score, CRSwP: chronic rhinosinusitis with polyps, CS: congestion score, ECP: eosinophilic cationic protein, TIgE: total IgE, VR: vasomotor rhinitis αγγειοκινητική ρινίτιδα, NARES: non-allergic rhinitis with eosinoplinic syndrome- μη αλλεργική ρινίτιδα με ηωσινοφιλικό σύνδρομο, AH: adenoid hypertrophy, PNIF: peak nasal inspiratory flow, SD: standard deviation, SEM: standard error of mean, AUC: area under the curve, NR: not recorded, NP: not performed, RQLQ: rhinitis quality of care questionnaire, Rcq: rhinoconjuctivitis quality of life questionnaire Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.42

43 6.3 Ανάλυση μελετών συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης στη χρόνια ρινίτιδα αλλεργική ή μη, χωρίς άλλη συνυπάρχουσα παθολογία ρινός, παραρρινίων ή ρινοφάρυγγα Σκορ Ρινικής Συμφόρησης (CS) Η μεταβολή στο CS μελετήθηκε και στις έξι μελέτες προς σχολιασμό στη συστηματική ανασκόπηση (Πίνακας 4). Ωστόσο, όπως αναφέρθηκε κι ανωτέρω η ανάλυση της συστηματικής ανασκόπησης θα εστιάσει στις τέσσερις μελέτες που δεν υπήρχε κι άλλη συνυπάρχουσα παθολογία ρινός, παραρρινίων ή ρινοφάρυγγα για αποφυγή bias και θα υπάρξει ξεχωριστό κεφάλαιο όπου θα σχολιαστούν οι λοιπές δυο μελέτες 106,107. Στις τρεις από τις τέσσερις μελέτες η χρήση του συνδυασμού ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης φάνηκε σημαντικά ανώτερη της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή, αλλά σε διαφορετικά χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια των μελετών. Έτσι η μελέτη των Rael et al 102 έδειξε σημαντική υπεροχή της ομάδας συνδυασμού από την ομάδα μονοθεραπείας στη βελτίωση της ρινικής συμφόρησης στο αρχικό στάδιο της θεραπείας (ημέρες 5-7). Παρομοίως η μελέτη των Meltzer et al 104 έδειξε σημαντική υπεροχή της ομάδας συνδυασμού από την ομάδα μονοθεραπείας στη βελτίωση της ρινικής συμφόρησης στο αρχικό στάδιο της θεραπείας και συγκεκριμένα η ομάδα που ελάμβανε 3 ψεκασμούς οξυμεταζολίνης και ρινικά κορτικοστεροειδή υπερείχε σημαντικά έναντι της μονοθεραπείας την 2 η ημέρα και συνολικά τις ημέρες 1-8, ενώ η ομάδα που ελάμβανε 1 ψεκασμό οξυμεταζολίνης και ρινικά κορτικοστεροειδή υπερείχε σημαντικά έναντι της μονοθεραπείας την 1 η ημέρα μόνο. Από την άλλη, η μελέτη των Thongngarm et al 103 έδειξε σημαντική υπεροχή της ομάδας παρέμβασης από την ομάδα ελέγχου [ρινικά κορτικοστεροειδή (INS) και συστηματικά αντιισταμινικά (CET)] στη βελτίωση της ρινικής συμφόρησης σε μεταγενέστερο στάδιο της θεραπείας (ημέρες και 29-42). Ωστόσο σε υπο-ανάλυση των ασθενών που έπασχαν από αλλεργική χρόνια ρινίτιδα σε αυτή τη μελέτη η υπεροχή παρουσιάζεται σχεδόν καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας (ημέρες 4-7, 8-14, 15-28, 29-42). Η μελέτη των Baroody et al 105 δεν έδειξε σημαντική διαφορά στη βελτίωση της ρινικής συμφόρησης μεταξύ των ομάδων συνδυασμού και μονοθεραπείας Συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων (TNSS) Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.43

44 Η μεταβολή που παρουσιάστηκε στο συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων (TNSS) μελετήθηκε σε δύο από τις τέσσερις μελέτες. Η μελέτη των Rael et al 102 δε περιελάμβανε καθημερινή καταγραφή από τους συμμετέχοντες άλλων ρινικών συμπτωμάτων εκτός από τη ρινική συμφόρηση που αναφέρθηκε στη προηγούμενη παράγραφο. Η μελέτη των Thongngram et al 103 από την άλλη περιελάμβανε καταγραφή δυο ακόμα συμπτωμάτων, του πταρμού και της ανοσμίας, αλλά όχι υπολογισμό ενός συνολικού σκορ ρινικών συμπτωμάτων. Η ομάδα παρέμβασης παρουσίασε σημαντική υπεροχή έναντι της ομάδας ελέγχου (INS + CET) και στα δυο αυτά συμπτώματα τις ημέρες (p=0.042 και p=0.008 αντίστοιχα). Σε υπο-ανάλυση μόνο των ασθενών που έπασχαν από χρόνια αλλεργική ρινίτιδα, η ομάδα συνδυασμού υπερείχε σημαντικά στη βελτίωση της ανοσμίας τις ημέρες 4-7, 8-14, και (p=0.023, 0.007, και αντίστοιχα), ενώ το σύμπτωμα του πταρμού δε διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Στη μελέτη των Baroody et al 105, αναφέρθηκε ανωτέρω ότι δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στη ρινική συμφόρηση, ωστόσο παρατηρήθηκε στο συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων στο αρχικό στάδιο της θεραπείας (τη 3 η ημέρα) σημαντική υπεροχή της ομάδας συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας. Η υπεροχή παρέμεινε και στις 28 ημέρες, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Τέλος στη μελέτη των Meltzer et al 104, οι ομάδες που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού (δυο ομάδες η μια έλαβε 3 ψεκασμούς οξυμεταζολίνης και ρινικα κορτικοστεροειδή και η δεύτερη 1 ψεκασμό οξυμεταζολίνης και ρινικά κορτικοστεροειδη) πέτυχαν μεγαλύτερη μείωση του συνολικού σκορ ρινικών συμπτωμάτων τις ημέρες 1-8, 9-15, αλλά και συνολικά τις ημέρες 1-15, αλλά η διαφορά μεταξύ των συνδυασμών, αλλά και μεταξύ του κάθε συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας δεν ήταν σημαντική Ποιότητα Ζωής Αρκετές μέθοδοι έχουν σχεδιαστεί προκειμένου να εξετάζεται η σχετιζόμενη με την παθολογική κατάσταση ποιότητα ζωής ασθενών με χρόνια ρινίτιδα. Διαφορετικά είδη ερωτηματολογίων χρησιμοποιήθηκαν για αυτό το σκοπό στις μελέτες. Συγκεκριμένα, οι Rael et al 102 χρησιμοποίησαν το Mini-RQLQ (mini- Rhinitis Quality of Life Questionnaire) κι έδειξαν ότι από τους 5 παράγοντες σχετιζόμενους με την ποιότητα ζωής σε αυτό το τεστ, το μεγαλύτερο όφελος (και μάλιστα στατιστικά σημαντικό p=0.04) παρατηρήθηκε στη βελτίωση των καθημερινών δραστηριοτήτων στη θεραπεία συνδυασμού έναντι μονοθεραπείας. Η βελτίωση αυτή ήταν 36% τις ημέρες 6-10 και Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.44

45 έφτασε το 45% τις ημέρες 13-20, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά στη μονοθεραπεία ήταν 11% και 31% αντίστοιχα. Η βελτίωση στις ψυχαγωγικές δραστηριότητες ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα συνδυασμού έναντι της ομάδας μονοθεραπείας κι άγγιξε το 28% τις ημέρες 6-10 και το 57% τις ημέρες 13-20, έναντι 15% και 22% αντίστοιχα, μια διαφορά που δεν αναφέρεται ως στατιστικά σημαντική ωστόσο στο κείμενο. Πρέπει να αναφερθεί εδώ ωστόσο ότι τα ακριβή σκορ RQLQ δεν αναφέρονται στο κείμενο και μόνο τα σκορ σχετικά με τις καθημερινές δραστηριότητες απεικονίζονται σε ένα διάγραμμα, αλλά χωρίς και πάλι δυνατότητα να εξαχθούν οι ακριβείς μετρήσεις από αυτό. Στη μελέτη των Baroody et al 105 χρησιμοποιήθηκε το RQLQ ερωτηματολόγιο. Τα συνολικά σκορ βελτιώθηκαν σημαντικά σε όλες τις ομάδες συγκριτικά με το baseline (ακόμα και η placebo ομάδα, που όπως φαίνεται στον πίνακα 2 δεν έλαβε καμία θεραπεία εκτός από εικονικό φάρμακο σε μορφή σπρέι). Ωστόσο δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων και σε κανένα χρονικό σημείο της μελέτης (στις 2, 4 και 6 εβδομάδες οπότε κι αυτά ελέγχθηκαν). Τα ακριβή σκορ δε δίνονται, δίνεται ωστόσο ένα διάγραμμα που απεικονίζει τις σχετικά παράλληλες πτωτικές πορείες των RQLQ σκορ όλων των ομάδων της μελέτης). Στη μελέτη των Meltzer et al 104 το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιήθηκε είναι και πάλι το RQLQ, το οποίο συμπληρώθηκε την ημερά του baseline, τη 15 η ημέρα και στο τέλος της θεραπείας ωστόσο τα ακριβή σκορ δε δίνονται και σε αυτή τη μελέτη δίνεται ένα διάγραμμα που αφορά μόνο τα σκορ τη 15 η ημέρα (τα οποία φαίνονται αδρά), ενώ στοιχεία στο κείμενο ή το διάγραμμα για τα σκορ στο τέλος της θεραπείας δεν είναι διαθέσιμα. Οι θεραπείες συνδυασμού σε αυτή τη μελέτη φαίνεται να κατάφεραν μεγαλύτερη μείωση των σκορ τη 15 ημέρα, με την ομάδα που ελάμβανε τους 3 ψεκασμούς οξυμεταζολίνης να επιτυγχάνει μεγαλύτερη μείωση έναντι της ομάδας που ελάμβανε τον 1 ψεκασμό. Τα συνολικά σκορ των ομάδων συνδυασμού και της ομάδας που ελάμβανε μονο ρινικά κορτικοστεροειδή παρουσίασαν σημαντική μείωση έναντι της ομάδας placebo, αλλά οι διαφορές μεταξύ των ομάδων συνδυασμού, αλλά και μεταξυ της κάθε ομάδας συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή δεν ήταν σημαντικές. Τέλος στη μελέτη των Thongngram et al 103, το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιήθηκε ήταν το Rcq (Rhinoconjuctivitis Quality of Life questionnaire), το οποίο συμπληρώθηκε τις ημέρες 3, 7, 14, 28 και 42, του οποίου όμως τις τιμές δε μπορούμε να δούμε στο κείμενο, σε πίνακα ή σε διάγραμμα. Ωστόσο, οι μελετητές αναφέρουν οι τα σκορ δε παρουσίαζαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε όλα τα στάδια της μελέτης. Υπήρχε κατά τους μελετητές ωστόσο σημαντική διαφορά συγκριτικά με τις baseline τιμές και στις δυο ομάδες (ομάδα οξυμεταζολίνης + INS + CET έναντι ομάδας INS + CET). Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.45

46 6.3.4 Ακουστική Ρινομετρία Η ακουστική ρινομετρία χρησιμοποιήθηκε ως αντικειμενική διαγνωστική εξέταση αξιολόγησης του ρινικού αεραγωγού σε μια μόνο μελέτη από τις τέσσερις που εντάχθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση. Οι Baroody et al 105 πραγματοποίησαν μετρήσεις της ρινικής χωρητικότητας σε cm 3. Μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν την ημέρα του baseline, τη 2 η (μέση της θεραπείας), 4 η (τέλος θεραπείας) και την 6 η εβδομάδα. Δε καταγράφηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων την ημέρα του baseline. Στις 2 και στις 4 εβδομάδες η ομάδα της θεραπείας συνδυασμού υπερείχε σημαντικά των ομάδων εικονικού φαρμάκου αφενός (p=0.01 και αντίστοιχα) και μονοθεραπείας με οξυμεταζολίνη αφετέρου (p=0.02 και αντίστοιχα) δεν υπερείχε σημαντικά ωστόσο έναντι της ομάδας μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή. Έναντι της τελευταίας, η ομάδα συνδυασμού υπερείχε μόνο αριθμητικά. Η ομάδα μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή δεν κατόρθωσε να επιτύχει στατιστικά σημαντική βελτίωση της ρινικής χωρητικότητας ούτε στις δυο, ούτε στις τέσσερις εβδομάδες έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Στις 6 εβδομάδες και η ομάδα συνδυασμού και η ομάδα μονοθεραπείας INS εξακολουθούσε να παρουσιάζει στατιστικά σημαντική βελτίωση της ρινικής χωρητικότητας έναντι των αντιστοίχων baseline τιμών (p<0.04) κάτι που δεικνύει απουσία rebound effect και φαρμακευτικής ρινίτιδας Μέγιστη Ρινική Εισπνευστική Ροή (PNIF) Η PNIF μετρήθηκε σε δυο από τις τέσσερις μελέτες που εντάχθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση. Στη μελέτη των Baroody et al 105 PNIF μετρώνταν κάθε πρωί και κάθε βράδυ από τους συμμετέχοντες για 6 εβδομάδες. Δε διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων στις πρωινές ή τις συνολικές (συψηφισμός πρωινών και βραδυνών τιμών) μετρήσεις σε κανένα χρονικό σημείο, παρόλο που οι τιμές στις ομάδες συνδυασμού και μονοθεραπείας INS ήταν αριθμητικά ανώτερες συγκριτικά με την ομάδα εικονικού φαρμάκου και την ομάδα λήψης μόνο οξυμεταζολίνης. Στις νυκτερινές μετρήσεις ωστόσο η ομάδα συνδυασμού, αλλά και η ομάδα INS είχαν σημαντικά καλύτερες PNIF μετρήσεις (p=0.027 και p=0.009 αντίστοιχα) έναντι της ομάδας οξυμεταζολίνης. Αυτό βέβαια μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι οι ψεκασμοί οξυμεταζολίνης σε εκείνη την ομάδα γίνονταν πριν τη κατάκλιση για καλή ποιότητα ύπνου, έτσι η δράση είχε περάσει μέχρι την επόμενη δραδυνή μέτρηση PNIF. Για έλεγχο rebound effect πραγματοποιήθηκε σύγκριση των τιμών της πρώτης και της τελευταίας ημέρας της μελέτης (2 εβδομάδες μετά τη διακοπή Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.46

47 της θεραπείας) και δε βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στις ομάδες συνδυασμού, οξυμεταζολίνης και εικονικού φαρμάκου. Η ομάδα μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή ωστόσο είχε σημαντικά υψηλότερη PNIF (p=0.02) συγκριτικά με τη 1 η ημέρα της μελέτης. Στη μελέτη των Meltzer et al 104 αναφέρεται ότι διενεργήθηκαν μετρήσεις PNIF ΑΜ και PM, αλλά δεν αποσαφηνίζεται εάν αυτές ήταν καθημερινές. Σε πίνακα καταγράφεται μέτρηση πρωινή και βραδυνή της PNIF τις ημέρες 1,2,3,4,1-8,9-15,16-22 και 1-15, αλλά οι τιμές αυτές δε δίνονται. Επίσης τις ημέρες 1, 15 και την τελευταία ημέρα της μελέτης μετρήθηκαν οι AUC 0-4h της PNIF στις ομάδες και συγκρίθηκε η μεταβολή με τη τιμή του baseline, αλλά και μεταξύ των ομάδων. Στο κείμενο αναφέρονται κάποιες σποραδικές συγκρίσεις. Δεν υπονοείται ή αναφέρεται στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών συνδυασμού και της μονοθεραπείας INS σε κάποιο σημείο της μελέτης. Αναφέρεται ωστόσο και δίδεται σε πίνακα στατιστικώς σημαντική διαφορά και των δυο θεραπειών συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή και στις τρεις μετρήσεις της AUC 0-4h της PNIF την 1 η, 15 η (τελευταία ημέρα θεραπείας) και 22 η (τελευταία ημέρα της μελέτης). Αυτό το εύρημα ωστόσο ούτε περιγράφεται στη συζήτηση για τη σημασία του, αλλά ούτε και πως ακριβώς έγινε η 4ωρη αυτή καταγραφή της PNIF. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία, Δασκαλακης Δημήτριος, Σελ.47

48 Πίνακας 4. Σύνοψη αποτελεσμάτων μελετών Μελέτη Αλλαγή στο σκορ ρινικής συμφόρησης (CS) Αλλαγή στο συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων (TNSS) Αλλαγή στη λειτουργία αυτοκαθαρισμού της ρινός Βλεννοκροσσωτή λειτουργία (NMCCT) Ποιότητα ζωής (Αλλαγή από το baseline) RQLQ (Rhinitis Quality of Life Questionnaire) IVG CRG Rael et al. (2011) IVG (CI) CRG (CI) 1.56 ( ) 2.16 ( ) 1.71 ( ) 1.93 ( ) 1.73 ( ) 1.99 ( ) 1.87 ( ) 1.92 ( ) NR NR Βελτίωση στις δραστηριότ ητες (6-10 d) Βελτίωση στις δραστηριότ ητες (13-20 d) Βελτίωση στις ψυχαγωγικ ές δραστηριότ ητες ( (6-10 d) 36% 11% 45% 31% 28% 15% Μεταξύ των 5 mini-rqlq παραμέτρων η IVG ομάδα ανέφερε το μεγαλύτερο όφελος στις δραστηριότητες (P=0.04) έναντι της CRG. Τα ακριβή RQLQ σκορ δε δίνονται στο κείμενο. Μόνο τα RQLQ σκορ των δραστηριοτήτων απεικονίζονται αδρά σε γράφημα. Στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ του CS της ομάδας IVG και CRG τις ημέρες 5-7. Το baseline CS δε δίνεται. Στο κείμενο αναφέρεται ότι όλοι οι συμμετέχοντες είχαν CS 1.5, αλλά το CS των 2 ομάδων στο Βελτίωση στις ψυχαγωγικ ές δραστηριότ 57% 22% Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.48

49 baseline (η 1 η ημέρα της μελέτης ήταν η 2 η επίσκεψη) δε δίνεται. ητες ( (13-20 d) 3d 28d 3d 28d Baroody et al. (2011) SO 8 (0-17) 68 (2-115) SO 20 (0-56) 143 (30-316) SP 12 (6-18) 70 (34-151) SP 33 (9-50) 201 (68-395) Αθροιστικό σκορ ρινικής συμφόρησης. Μη σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων Αθροιστικό TNSS. Σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων τις πρώτες 3 ημέρες, αλλά όχι στις 28 NP Το συνολικό RQLQ σκορ βελτιώθηκε σημαντικά εντός της κάθε ομάδας (ακόμα και στη placebo). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε κανένα από τα χρονικά σημεία μέτρησης ή μεταξύ των σκορ των διαφόρων υποκατηγοριών του ερωτηματολογίου Meltzer et al. (2013) SO # # 0.95 SO # S Μείωση του CS από το baseline #: Στατιστική σημαντικότητα (p<0.05) έναντι της ομάδας της Μομεταζόνης Οι θεραπείες συνδυασμού πέτυχαν μεγαλύτερη μείωση του TNSS τις ημέρες 1-8, 9-15 και συνολικά τις ημέρες Αλλά οι διαφορές μεταξύ των συνδυασμών ή μεταξύ του κάθε συνδυασμού και της ομάδας μομεταζόνης δεν ήταν σημαντικές NP Τα RQLQ σκορ δίνονται σε γράφημα (οι ακριβείς τιμές δε δίνονται). Οι θεραπείες συνδυασμού πέτυχαν μεγαλύτερη μείωση των RQLQ σκορ την 15 η μέρα, με την ομάδα SO 3 να πετυχαίνει μεγαλύτερη μείωση από την SO 1 ομάδα. Οι συνολικές αλλαγές των RQLQ σκορ από το baseline ήταν σημαντικές έναντι της placebo ομάδας για τις ομάδες συνδυασμού και για την ομάδα της μομεταζόνης, αλλά οι διαφορές μεταξύ των ομάδων συνδυασμού, αλλά και μεταξύ του καάθε συνδυασμού έναντι της ομάδας μομεταζόνης δεν ήταν σημαντικές IVG CRG IVG CRG IVG CRG 4 εβδ IVG vs CRG sig lower scores (p=0.009) 4 εβδ IVG vs CRG sig lower scores (p<0.001) 4 εβδ IVG vs CRG sig lower scores (p=0.004) Kirtsreesa kul et al. (2016) 6 εβδ IVG vs CRG sig lower scores (p=0.039) 6 εβδ IVG vs CRG sig lower scores (p=0.007) 6 εβδ IVG vs CRG sig lower scores (p=0.004) NP Οι ομάδες σταμάτησαν την OXY ή το PL την 4 εβδ, αλλά συνέχισαν τα INS για άλλες 2 Το συνολικό σκορ ρινικών πολυπόδων (TNPS) μετρήθηκε αντι τουtnss Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.49

50 εβδ. Τιμές δε δίνονται σε κείμενο ή πίνακα IVG CRG AR N-AR AR N-AR 1-3d 1.99 ( ) 2.41 ( ) 2.15 ( ) 1.94 ( ) 4-7d 1.55 ( ) 2.13 ( ) 1.98 ( ) 1.78 ( ) Thongngar m et al. (2016) 8-14d 15-28d 1.26 ( ) 1.06 ( ) 2.39 ( ) 2.22 ( ) 1.81 ( ) 1.74 ( ) 1.71 ( ) 1.54 ( ) NR NR Διενεργήθηκε - NR. Οι συγγραφείς δεν αναφέρουν σημαντική διαφορά του Rcq σκορ μεταξύ των ομάδων σε όλα τα στάδια. Αναφέρουν ωστόσο σημντική βελτίωση των Rcq σκορ στο τέλος της μελέτης σε σύγκριση με το baseline, αλλά τα ακριβή σκορ δε δίνονται 29-42d 1.34 ( ) 1.75 ( ) 1.76 ( ) 1.42 ( ) Μέση τιμή τιης τετραγωνικής ρίζας του μέσου CS με 95% CI (μετρήθηκε σε 10βαθμη κλίμακα). Στους ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα η SO ομάδα μείωσε σημαντικά το CS έναντι στην SP ομάδα τις ημέρες και Σε ασθενείς με αλλεργική χρόνια ρινίτιδα η SO ομάδα είχε σημαντική μείωση του CS έναντι της SP ομάδας τις ημέρες 4-7, 8-14, Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.50

51 15-28 and SP SO OP CRG SP SO OP CRG ±0.4 ±0.2 ±0.2 ±0.3 ±1.5 ±1.8 ±1.4 ± ±0.3 ±0.2 ±0.2 ±0.2 ±1.6 ±0.8 ±1.5 ±1.4 Liu et al. (2017) 2.6 ± ± ± ± ± ± ± ±1.3 NP NP NP Το μέσο CS σκορ με SD δίνεται σε χρονολογική σειρά και υπολογίστηκε τη πρώτη (1 η γραμμή), και τη τελευταία εβδομάδα ενεργού θεραπείας (2 η γραμμή) και τη τελευταία εβδομάδα της μελέτης (3 η γραμμή 6 μήνες). Σημαντικές διαφορές μεταξύ της ομάδας SO και όλων των άλλων 3 ομάδων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (την τελευταία εβδομάδα θεραπείας, αλλά και της μελέτης). Το μέσο TNSS σκορ με SD δίνεται σε χρονολογική σειρά και υπολογίστηκε τη πρώτη (1 η γραμμή), και τη τελευταία εβδομάδα ενεργού θεραπείας (2 η γραμμή) και τη τελευταία εβδομάδα της μελέτης (3 η γραμμή 6 μήνες). To TNSS ήταν αποτέλεσμα του αθροίσματος 6 ρινικών συμπτωμάτων (συμφόρηση, κνησμός, πταρμός, ρινόρροια, ροχαλητό, βήχας) IVG: intervention group, CRG: control group, NM: not measured, INS: intranasal steroids, OXY: oxymetazoline,, PL:placebo, SP: intranasal steroid and placebo, SO: intranasal steroid and oxymetazoline, OP: oxymetazoline and placebo, PP: placebo and placebo, SO 3 : intranasal steroid and 3 puffs of oxymetazoline, SO 1 : intranasal steroid and 1 puff of oxymetazoline, S: intranasal steroid, O: oxymetazoline, MF: mometasone furoate, TNSS: total nasal symptom score, CRSwP: chronic rhinosinusitis with polyps, CS: congestion score, ECP: eosinophilic cationic protein, TIgE: total IgE, VR: vasomotor rhinitis αγγειοκινητική ρινίτιδα, NARES: non-allergic rhinitis with eosinoplinic syndrome- μη αλλεργική ρινίτιδα με ηωσινοφιλικό σύνδρομο, AH: adenoid hypertrophy, PNIF: peak nasal inspiratory flow, SD: standard deviation, SEM: standard error of mean, AUC: area under the curve, NR: not recorded, NP: not performed, RQLQ: rhinitis quality of care questionnaire, Rcq: rhinoconjuctivitis quality of life questionnaire Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.51

52 Πίνακας 4. Σύνοψη αποτελεσμάτων μελετών (Συνέχεια) Study Ανεπιθύμητες Ενέργειες Ακουστική Ρινομετρία Μέγιστη Ρινκή Εισπνευστική Ροή (PNIF) Ρινοενδοσκόπηση Φαρμακευτική Ρινίτιδα (RM) Σχόλια Rael et al. (2011) NP NP Αναφέρεται στο κείμενο ως διενεργηθείσα (NR) Δε καταγράφηκε στην ομάδα παρέμβασης ή την ομάδα control (αναφέρεται στο κείμενο άγνωστο εργαλείο αξιολόγησης) Δεν αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ομάδες συνέχισαν τα INS αφοού σταμάτησαν την οξυμεταζολίνη. Το CS της IVG ομάδας αυξήθηκε μετά τη θεραπεία, αλλά δε μπορεί να συγκριθεί με το baseline CS καθώς δε δίνεται Baroody et al. (2011) Η ομάδα συνδυασμού (SO group) είχε αριθμητικά μεγαλύτερη ρινική χωρητικότητα έναντι της ομάδας μονοθεραπείας ρινικών κορτικοστεροειδών (SP). Αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές της PNIF μεταξύ των ομάδων στις πρωινές τιμές, αλλά και στις μέσες ημερήσιες τιμές. NR Αμφισβητήσιμο. Η SO και SP ομάδα είχαν μεγαλύτερες ρινικές χωρητικότητες 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας συγκριτικά με το to baseline (p<0.04). Οι SO, OP, CRG δεν είχαν σημαντική διαφορά στο PNIF μεταξύ της πρώτης ημέρας θεραπείας και της τελευταίας ημέρας μετά τη διακοπή. Οι ασθενείς της ομάδας SP είχαν σημαντικά μεγαλύτερη PNIF μετά τη διακοπή της θεραπείας έναντι της 1 ης ημέρας ενεργού θεραπείας. Το TNSS δεν Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λίγες και ομοιόμορφα κατανεμημένες μεταξύ των ομάδων Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.52

53 ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ 1 ης ημέρας θεραπείας και τελευταίας ημέρας της μελέτης για τις ομάδες SO, OP, CRG, αλλά ήταν σημαντικά χαμηλότερο στην ομάδα SP. Meltzer et al. (2013) NR Για τις AM PNIF δεν αναφέρεται ή υπονοείται σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών συνδυασμού ή μεταξύ κάθε συνδυασμού και της ομάδας μομεταζόνης SO 3 SO 1 S 1ημ ημ Τέλος Στον πίνακα καταγράφεται η αλλαγή από το baseline της AUC (0-4h) της PNIF. Σε όλα τα στάδια υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ του κάθε συνδυασμού και της ομάδας μονοθεραπείας (S), αλλά όχι μεταξύ των συνδυασμών. NR Δε καταγράφηκε στην ομάδα παρέμβασης ή την ομάδα control (αναφέρεται στο κείμενο το εργαλείο αξιολόγησης ήταν η κλινική εξέταση στο F/U) Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν μια αδυναμία στη μελέτη. Τα ημερήσια συμπτώματα δεν καταγράφονται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας του F/U κάνοντας δύσκολη την αξιολόγηση εάν υπήρξε rebound συμφόρηση μετά το τέλος της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λίγες και ομοιόμορφα κατανεμημένες μεταξύ των ομάδων. Δυο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφηκαν. Μια οισοφαγική αιμορραγία (S group) και θωρακικό άλγος λόγω ΓΟΠ (PL group) Καμία επιπλοκή δε θεωρήθηκε σχετιζόμενη με τη θεραπεία. Kirtsreesa kul et al. (2016) NP 4 th week 6 th week IVG CRG IVG vs CRG sig higher average score of PNIF (p=0.004) Both groups continued improving no statistically significant difference. NR Δεν καταγράφηκαν σημεία rebound ρινικής συμφόρησης μετά τη διακοπή της οξυμεταζολίνης. Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφηκαν μεταξύ των ομάδων και μικρής βαρύτητας. Ρινικός και φαρυγγικός ερεθισμός, όπως και κεφαλαλγία ήταν τα πιο συνήθη και χωρίς σημαντική διαφορά στη συχνότητα μεταξύ των δυο ομάδων. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.53

54 Thongngar m et al. (2016) NP NR NR Δε καταγράφηκε στην ομάδα παρέμβασης ή την ομάδα control (χωρίς σημαντική αλλαγή στο μέσο σκορ ρινικής συμφόρησης μετά τη διακοπή της οξυμεταζολίνης την 28 η μέρα μέχρι τη διακοπή των INS την 42 η μέρα) Δε δίνονται τιμές PNIF στη μέρα baseline αλλά και κατά τη διάρκεια της μελέτης για να γίνουν συγκρίσεις. Το μέσο baseline CS δίνεται για ολόκληρες τις ομάδες IVG και CRG, αλλά κατά τη διάρκεια των σταδίων της μελέτης το CS δίνεται χωριστά για τους ασθενείς με αλλεργική και μη-αλλεργική ρινίτιδα μέσα στις ομάδες IVG και CRG αντίστοιχα, κάνοντας τη διαξαγωγή συσχετίσεων αδύνατη. 4 th w 8 th w 6 th m Liu et al. (2017) SO SP 15.6 ±0.9 NR 16.8 ± ± ± ±0.4 Η ρινική χωρητικότητα της SO ομάδας αυξήθηκε σημαντικά σε σύγκριση με τη baseline τιμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στο 6μηνο F/U, χωρίς rebound. Η ρινική χωρητικότητα της ομάδας SP αυξήθηκε σημαντικά σε σύγκριση με τη τιμή baseline την 8 η εβδομάδα της θεραπείας, αλλά στο 6μηνο F/U υπήρχε σημαντικό rebound NP Η αδενο/χοανική (A/C) αναλογία (%) της ομάδας SO μειώθηκε απο 87.2% σε 61% την 4 η εβδομάδα της θεραπείας και έφτασε το 27.3% την 8 η εβδομάδα. Στο 6μηνο F/U η A/C αναλογία ήταν 28%, χωρίς rebound effect. Οι αλλαγές στην A/C αναλογία δεν ήταν σημαντικές στις άλλες ομάδες. Δε παρατηρήθηκε RM σύμφωνα με το NC σκορ και την ακουστική ρινομετρία στην ομάδα SO στο 6μηνο F/U. Στην ομάδα SP η συμφόρηση επέστρεψε στο 6μηνο F/U, όπως επίσης και σημαντική μείωση της ρινικής χωρητικότητας παρατηρήθηκε. NR (στο κείμενο καταγράφεται ωστόσο ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ομοιόμορφα κατανεμημένες μεταξύ των ομάδων, όπως επίσης κι ότι 8 συμμετέχοντες χρειάστηκαν αντιβιοτικά για παραρρινοκολπίτιδα, αμφοτερόπλευρη ωτίτιδα και φαρυγγίτιδα, χωρίς διαφορά στη κατανομή μεταξύ των ομάδων) IVG: intervention group, CRG: control group, NM: not measured, INS: intranasal steroids, OXY: oxymetazoline,, PL:placebo, SP: intranasal steroid and placebo, SO: intranasal steroid and oxymetazoline, OP: oxymetazoline and placebo, PP: placebo and placebo, SO 3 : intranasal steroid and 3 puffs of oxymetazoline, SO 1 : intranasal steroid and 1 puff of oxymetazoline, S: intranasal steroid, O: oxymetazoline, MF: mometasone furoate, URTI: upper respiratory tract infection TNSS: total nasal symptom score, NMCCT: nasal mucociliary clearance time, CRSwP: chronic rhinosinusitis with polyps, CS: congestion score, ECP: eosinophilic cationic protein, TIgE: total IgE, h/o: history of, PAR: perennial allergic rhinitis, SAR: seasonal allergic rhinitis, VR: vasomotor rhinitis, NARES: non-allergic rhinitis with eosinoplinic syndrome, AH: adenoid hypertrophy, PNIF: peak nasal inspiratory flow, SD: standard deviation, SEM: standard error of mean, CI: confidence interval, AUC: area under the curve, NR: not recorded, NP: not performed, RQLQ: rhinitis quality of care questionnaire, Rcq: rhinoconjuctivitis quality of life questionnaire, RM: rhinitis medicamentosa, GORD: gastroesophageal reflux disease, F/U: follow up, d:days, w:weeks, m:months, red colour means statistical significance (p<0.05) Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.54

55 6.3.6 Αξιολόγηση παραγόντων bias για τις μελέτες που αφορούν αποκλειστικά τη χρόνια ρινίτιδα Εικ. 2. Συνολικός κίνδυνος συστηματικού σφάλματος. Εικ.3. Κίνδυνος συστηματικού σφάλματος επιμέρους μελετών. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.55

56 6.3.7 Ανεπιθύμητες ενέργειες Φαρμακευτική ρινίτιδα Στη μελέτη των Rael et al 102 δε καταγράφηκε φαρμακευτική ρινίτιδα (RM) στην ομάδα παρέμβασης ή στην ομάδα control. Το εργαλείο ωστόσο αξιολόγησης που χρησιμοποίησαν οι ερευνητές σε αυτή τη μελέτη δεν αναφέρεται στο κείμενό της. Σε αυτή τη μελέτη οι συμμετέχοντες σταμάτησαν την οξυμεταζολίνη ή το εικονικό φάρμακο μετά από 20 ημέρες χρήσης και συνέχισαν τα ρινικά κορτικοστεροειδή μέχρι το follow up, εντός των ημερών Στο κείμενο δεν αποσαφηνίζεται σαφής χρονική στιγμή αυτού του follow up, για όλους τους ασθενείς μέσα σε αυτό το διάστημα. Στη μελέτη των Baroody et al 105 τα αποτελέσματα δεν είναι εντελώς ξεκάθαρα σχετικά με τη πρόκληση φαρμακευτικής ρινίτιδας. Η ομάδα συνδυασμού και η ομάδα μονοθεραπείας με INS είχαν μεγαλύτερες ρινικές χωρητικότητες 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας συγκριτικά με τις τιμές baseline (p<0.04). Οι ομάδες συνδυασμού, μονοθεραπείας οξυμεταζολίνης και η ομάδα που έλαβε μόνο εικονικό φάρμακο δεν είχαν σημαντική διαφορά στη PNIF μεταξύ της πρώτης ημέρας θεραπείας και της τελευταίας ημέρας μετά τη διακοπή. Οι ασθενείς της ομάδας μονοθεραπείας INS είχαν σημαντικά μεγαλύτερη PNIF μετά τη διακοπή της θεραπείας έναντι της 1 ης ημέρας ενεργού θεραπείας. Το TNSS δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ 1 ης ημέρας θεραπείας και τελευταίας ημέρας της μελέτης για τις ομάδες συνδυασμού, μονοθεραπείας οξυμεταζολίνης και εικονικού φαρμάκου αλλά ήταν σημαντικά χαμηλότερο στην ομάδα μονοθεραπείας INS. Στη μελέτη των Meltzer et al 104 δε καταγράφηκε φαρμακευτική ρινίτιδα στην ομάδα παρέμβασης ή την ομάδα control. Το εργαλείο αξιολόγησης ωστόσο ήταν η κλινική εξέταση στο follow up και οι μελετητές αναγνωρίζουν ως αδυναμία της μελέτης ότι οι συμμετέχοντες δε κατέγραψαν τα ρινικά τους συμπτώματα κατά τη περίοδο του follow up. Στη μελέτη των Thongngram et al 103 δε καταγράφηκε φαρμακευτική ρινίτιδα στην ομάδα παρέμβασης ή την ομάδα control. Το εργαλείο αξιολόγησης που χρησιμοποίησαν οι ερευνητές είναι το μέσο σκορ ρινικής συμφόρησης. Μετά τη διακοπή της οξυμεταζολίνης την 28 η μέρα μέχρι τη διακοπή των ρινικών κορτικοστεροειδών την 42 η μέρα δεν παρουσιάστηκε σημαντική διαφορά στο σκορ ρινικής συμφόρησης. Ωστόσο οι μελετητές μέτρησαν τις ημέρες 3,7,14,28 και 42 την PNIF αλλά τα αποτελέσματα δε μας δίνονται για να συγκριθούν με τη τιμή baseline που επίσης δεν αναφέρεται στη μελέτη Λοιπες Ανεπιθύμητες Ενέργειες Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.56

57 Σχετικά με τις λοιπές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρεται ότι στη μελέτη των Rael et al δεν αναφέρονται καθόλου ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη μελέτη των Baroody et al οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λίγες και ομοιόμορφα κατανεμημένες μεταξύ των ομάδων. Στη μελέτη των Meltzer et al οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν επίσης λίγες κι ομοιόμορφα κατανεμημένες μεταξύ των ομάδων. Δυο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφηκαν σε αυτή τη μελέτη. Μια αιμορραγία ανώτερου πεπτικού - οισοφαγική (στην ομάδα μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή) και μια περίπτωση θωρακικού άλγους λόγω γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Καμία επιπλοκή δε θεωρήθηκε σχετιζόμενη με τη θεραπεία. Στη μελέτη των Thongngram et al 103 δεν υπήρξε επίσης σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν ομοιόμορφα κατανεμημένες στις δυο ομάδες. Αυτές περιελάμβαναν ρινική δυσφορία (5 περιστατικά στην IVG 6 στην CRG), κεφαλαλγία (1 περιστατικό στην IVG 3 στην CRG), αϋπνία (1 περιστατικό στην IVG), αιμωδίες χειλιών και γλώσσας (1 περιστατικό στην IVG 1 στην CRG), και ρινορραγία ( 1 επεισόδιο την CRG). 6.4 Ανάλυση μελετών συγχορήγησης ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης στη χρόνια ρινίτιδα αλλεργική ή μη, με άλλη συνυπάρχουσα παθολογία ρινός, παραρρινίων ή ρινοφάρυγγα Μελέτη Kirtsreesakul et al 106 και Μελέτη Liu et al 107 Οι μελέτες αυτές όπως γίνεται σαφές από τον πίνακα 2 με τα χαρακτηριστικά των μελετών μελετούν την ίδια παρέμβαση, που είναι η συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης, όπως και οι λοιπες τέσσερις μελέτες που σχολιάστηκαν ήδη, αλλά ο πληθυσμός στόχος δεν είναι ο ίδιος. Στη πρώτη μελέτη οι ασθενείς δεν πάσχουν μόνο από χρόνια ρινίτιδα, αλλά από χρόνια ρινοκολπίτιδα και μάλιστα με πολύποδες. Αυτό φυσικά αλλάζει τη παθοφυσιολογία της πάθησης. Η δράση του συνδυασμού φαρμάκων ενδέχεται να επηρρεαστεί από τη συνύπαρξη των πολυπόδων και μια μη ανταπόκριση στη θεραπεία να αλλοιώσει τα αποτελέσματα των λοιπών μελετών που εξετάζουν αμιγώς τη δράση του συνδυασμού στη χρόνια ρινίτιδα. Στη δεύτερη μελέτη οι ασθενείς είναι παιδιά ηλικίας 6-12 ετών που εκτός από χρόνια ρινίτιδα πάσχουν κι από υπερτροφία αδενοειδών. Σε αυτή τη περίπτωση οι περιορισμοί είναι δυο, ο μεν πρώτος είναι ότι αφορά αποκλειστικά παιδιά κι επομένως δε μπορεί να εξετασθεί συγκεντρωτικά μαζί με μελέτες ενηλίκων κι ο δεύτερος είναι η παρουσία υπερτροφίας αδενοειδών. Όπως και στη μελέτη με τη χρόνια Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.57

58 ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες έτσι κι εδώ μια ενδεχόμενη περιορισμένη αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού, μπορεί να οφείλεται σε περιορισμένη δράση της θεραπείας αμιγώς στις αδενοειδείς εκβλαστήσεις, που θα είναι αρκετή για να αλλοιώσει μια ενδεχόμενη αποτελεσματικότητα στο λοιπό ρινικό βλεννογόνο. Για αυτό το λόγο οι δυο μελέτες εξετάζονται χωριστά όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμου. Πάρα ταύτα θεωρήθηκε σκόπιμο από τους μελετητές αυτής της συστηματικής ανασκόπησης να μην εξαιρεθούν τελείως καθώς ενδέχεται τα αποτελέσματά τους να έχουν κάποια σημαντικότητα ή/και συνεισφορά στη τελική συζήτηση. Στη μελέτη των Kirtsreesakul et al 106 η θεραπεία συνδυασμού έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στο σκορ ρινικής συμφόρησης την 4 η εβδομάδα (ολοκλήρωση θεραπείας με οξυμεταζολίνη) και την 6 η εβδομάδα (2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της οξυμεταζολίνης οι συμμετέχοντες συνέχισαν για αυτές τις 2 εβδομάδες τα ρινικά κορτικοστεροειδή) έναντι της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή (p=0.009 και p=0.039 αντίστοιχα). Οι τιμές ωστόσο δε δίνονται στο κείμενο, παρουσιάζονται μόνο σε διάγραμμα. Σε αυτή τη μελέτη ευνοήτως δε χρησιμοποιήθηκε το TNSS, αλλά το TNPS (Total Nasal Polyp Score) το οποίο βρέθηκε σημαντικά βελτιωμένο στην ομάδα συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με INS την 4 η και την 6 η εβδομάδα (p<0.001 και p=0.007 αντίστοιχα). Ακόμα αυτή είναι η μόνη μελέτη από όλες που συμπεριελήφθησαν για σχολιασμό στη συστηματική αυτή ανασκόπηση που εξέτασε το χρόνο αυτοκαθαρισμού της ρινός (βλεννοκροσσωτή λειτουργία NMCCT) και βρήκε ότι η ομάδα συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με INS είχε σημαντικά καλύτερους NMCCT στις 4 και στις 6 εβδομάδες (p=0.004 και p=0.004 αντίστοιχα). Ερωτηματολόγια επηρροής της ποιότητας της ζωής σχετιζόμενα με τη πάθηση δε καταγράφονται στη μελέτη. Από αντικειμένικες εξετάσεις αξιολόγησης του ρινικού αεραγωγού χρησιμοποιήθηκε η PNIF, η οποία βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με INS στις 4 εβδομάδες (p=0.004) και περαιτέρω βελτιωμένα αποτελέσματα και στις δυο ομάδες στις 6 εβδομάδες, αλλά χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ τους. Στη μελέτη των Liu et al 107 η θεραπεία συνδυασμού έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στο σκορ ρινικής συμφόρησης την τελευταία εβδομάδα θεραπείας, αλλά και στο 6μηνο follow up έναντι της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή, αλλά και των λοιπών ομάδων (οξυμεταζολίνης και εικονικού φαρμάκου). Σχετικά με το TNSS, βρέθηκε Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.58

59 σημαντικά βελτιωμένο στην ομάδα συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με INS, αλλά και των λοιπών ομάδων (p<0.05). Στο 6 μηνο follow up όμως τα συμπτώματα επανήλθαν και το rebound ήταν σημαντικό. Από αντικειμένικες εξετάσεις αξιολόγησης του ρινικού αεραγωγού χρησιμοποιήθηκε η ακουστική ρινομετρία. Η ρινική χωρητικότητα βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα συνδυασμού έναντι της baseline τιμής της κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά και στο follow up. Αντίθετα στη μονοθεραπεία με INS ενώ υπήρξε μια σημαντική βελτίωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, υπήρξε και σημαντικό rebound effect. Ένα σημαντικό στοιχείο σχετικά με τη μείωση του μεγέθους των αδενοειδών στη θεραπεία συνδυασμού είναι ότι η A/C αναλογία μειώθηκε από 87.2% σε 61% στις 4 εβδομάδες κι εν συνεχεία σε 27.3% στις 8 εβδομάδες. Στο 6μηνο F/U η A/C αναλογία ήταν 28% χωρίς rebound (p<0.05). Σύμφωνα με τους μελετητές οι αλλαγές δεν ήταν σημαντικές στις άλλες ομάδες. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε αυτή τη μελέτη η συγχορήγηση αποτέλεσε μέρος του δευτέρου σταδίου της μελέτης, μετά από ένα πρώτο στάδιο που διήρκησε 6 εβδομάδες θεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή έναντι placebo και μια περίοδο follow up που διήρκησε 6 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Στο δεύτερο στάδιο εντάχθηκαν οι συμμετέχοντες που δεν ανταποκρίθηκαν στα ρινικά κορτικοστεροειδή. al Ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες των Kirtsreesakul et al 106 και Liu et Σχετικά με την παρατήρηση φαινομένου rebound αναφέρεται ότι αυτό δε σημειώθηκε στη πρώτη μελέτη των Kirtsreesakul et al 106. Αντίστοιχα στη δεύτερη μελέτη των Liu et al 107 επίσης δεν παρατηρήθηκε φαινόμενο rebound στην ομάδα συνδυασμού, καθώς το CS και η ρινική χωρητικότητα όπως αυτή μετρήθηκε με ακουστική ρινομετρία δεν άλλαξαν σημαντικά στο 6μηνο F/U. Αντίθετα στην ομάδα μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή και η ρινική συμφόρηση επέστρεψε, αλλά και η ρινική χωρητικότητα μειώθηκε σημαντικά. Σχετικά με τις λοιπές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρεται ότι στη μελέτη των Kirtsreesakul et al 106 παρατηρήθηκαν παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των ομάδων και μικρής βαρύτητας. Ρινικός και φαρυγγικός ερεθισμός, όπως και κεφαλαλγία ήταν τα πιο συνήθη και χωρίς σημαντική διαφορά στη συχνότητα μεταξύ των δυο ομάδων. Στη δεύτερη μελέτη των Liu et al 107 καταγράφεται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ομοιόμορφα κατανεμημένες μεταξύ των ομάδων, όπως επίσης κι ότι 8 συμμετέχοντες χρειάστηκαν Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.59

60 αντιβιοτικά για παραρρινοκολπίτιδα, αμφοτερόπλευρη ωτίτιδα και φαρυγγίτιδα, χωρίς διαφορά στη κατανομή μεταξύ των ομάδων Αξιολόγηση παραγόντων bias για όλες τις μελέτες που σχολιάστηκαν σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση Εικ. 4. Συνολικός κίνδυνος συστηματικού σφάλματος. Εικ.5. Κίνδυνος συστηματικού σφάλματος επιμέρους μελετών. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.60

61 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η συγκεκριμένη μελέτη αποτελεί την πρώτη συστηματική ανασκόπηση που μελετά τη συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνια ρινίτιδα και παρουσιάζει συγκρατημένα αισιόδοξα αποτελέσματα από το συγκερασμό των αποτελεσμάτων των υπαρχουσών δημοσιευμένων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, ιδιαίτερα όταν το προεξάρχον σύμπτωμα είναι η ρινική συμφόρηση. Στις τρεις από τις τέσσερις μελέτες η χρήση του συνδυασμού ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης φάνηκε σημαντικά ανώτερη της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή, αλλά σε διαφορετικά χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια των μελετών. Δυο μελέτες έδειξαν σημαντική υπεροχή της ομάδας συνδυασμού έναντι της ομάδας μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή στη βελτίωση της ρινικής συμφόρησης στο αρχικό στάδιο της θεραπείας και μια σε μεταγενέστερο στάδιο. Ωστόσο στη μια μελέτη που έδειξε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε μεταγενέστερο στάδιο, υπο-ανάλυση των ασθενών που έπασχαν από αλλεργική χρόνια ρινίτιδα ανέδειξε υπεροχή σχεδόν καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας. Μόνο η μελέτη των Baroody et al 105 δεν έδειξε σημαντική διαφορά στη βελτίωση της ρινικής συμφόρησης μεταξύ των ομάδων συνδυασμού και μονοθεραπείας, αλλά έδειξε σημαντική υπεροχή της πρώτης έναντι της δεύτερης στο συνολικό σκορ ρινικών συμπτωμάτων στο αρχικό στάδιο της θεραπείας. Η υπεροχή παρέμεινε σε όλη τη περίοδο ενεργού θεραπείας, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Από τις αντικειμενικές διαγνωστικές εξετάσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις διάφορες μελέτες η ακουστική ρινομετρία χρησιμοποιήθηκε μόνο σε μια μελέτη και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ομάδα της θεραπείας συνδυασμού δεν υπερείχε σημαντικά έναντι της ομάδας μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή. Η μέγιστη ρινική εισπνευστική ροή (PNIF) χρησιμοποιήθηκε σε δυο από τις τέσσερις μελέτες που εντάχθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντική υπεροχή της θεραπείας συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή, παρα μόνο όσον αφορά την άμεση ανακούφιση μετά τη χορήγηση της οξυμεταζολίνης οπότε και η AUC 0-4h της PNIF βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη. Σχετικά με την ανάπτυξη φρμακευτικής ρινίτιδας από τη μακρά χρήση οξυμεταζολίνης σημειώνεται ότι καμία μελέτη δε κατέγραψε φαρμακευτική ρινίτιδα, αλλά σε όλες τις μελέτες υπάρχουν αδυναμίες στο τρόπο αξιολόγησης αυτής. Στη μελέτη των Rael et al 102 δε καταγράφεται το εργαλείο αξιολόγησης που χρησιμοποίησαν οι ερευνητές της Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.61

62 μελέτης. Επίσης όπως σημειώθηκε και προηγουμένως δεν αποσαφηνίζεται ο χρόνος της τελευταίας εξέτασης, όπως επίσης κι ότι οι συμμετέχοντες συνέχισαν τα ρινικά κορτικοστεροειδή μέχρι το follow up, κάτι που θα αντιμετώπιζε ενδεχομένως την όποια φαρμακευτική ρινίτιδα θα είχε προκληθεί. Στη μελέτη των Baroody et al 105 τα αποτελέσματα δεν είναι εντελώς ξεκάθαρα σχετικά με τη πρόκληση φαρμακευτικής ρινίτιδας. Η ομάδα συνδυασμού και η ομάδα μονοθεραπείας με INS είχαν μεγαλύτερες ρινικές χωρητικότητες 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας συγκριτικά με τις τιμές baseline (p<0.04). Ενώ όμως η ομάδα συνδυασμού δεν είχε σημαντική διαφορά στη PNIF μεταξύ της πρώτης ημέρας θεραπείας και της τελευταίας ημέρας μετά τη διακοπή, η ομάδα μονοθεραπείας με INS είχε σημαντικά μεγαλύτερη PNIF. Παρομοίως το TNSS βρέθηκε σημαντικά χαμηλότερο μόνο στην ομάδα μονοθεραπείας με INS. Θεωρείται ωστόσο ότι από τη στιγμή που η ρινική χωρητικότητα 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας στην ομάδα συνδυασμού παρέμενε σημαντικά μεγαλύτερη συγκριτικά ε τη τιμή baseline, η φαρμακευτική ρινίτιδα μάλλον αποκλείεται. Στη μελέτη των Meltzer et al 104 δε καταγράφηκε φαρμακευτική ρινίτιδα στην ομάδα παρέμβασης ή την ομάδα control. Το εργαλείο αξιολόγησης ωστόσο ήταν η κλινική εξέταση στο follow up και οι μελετητές αναγνωρίζουν ως αδυναμία της μελέτης ότι οι συμμετέχοντες δε κατέγραψαν τα ρινικά τους συμπτώματα κατά τη περίοδο του follow up. Στη μελέτη των Thongngram et al 103 δε καταγράφηκε φαρμακευτική ρινίτιδα στην ομάδα παρέμβασης ή την ομάδα control. Το εργαλείο αξιολόγησης που χρησιμοποίησαν οι ερευνητές ήταν το μέσο σκορ ρινικής συμφόρησης, το οποίο δεν άλλαξε σημαντικά μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο κι εδώ οι συμμετέχοντες συνέχισαν τα ρινικά κορτικοστεροειδή όπως και στη μελέτη των Rael et al, κάτι που πιθανώς να αντιμετώπιζε την όποια φαρμακευτική ρινίτιδα είχε «ενδεχομένως» προκληθεί. Επίσης σίγουρα αποτελεί αρνητικό σημείο ότι δεν αναφέρθηκαν στη μελέτη οι PNIF μετρήσεις. Επίσης, μια ακόμα αδυναμία στην ίδια μελέτη είναι ότι δίνεται το μέσο baseline CS για ολόκληρες τις ομάδες IVG και CRG, αλλά κατά τη διάρκεια των σταδίων της μελέτης το CS δίνεται χωριστά για τους ασθενείς με αλλεργική και μη-αλλεργική ρινίτιδα μέσα στις ομάδες IVG και CRG αντίστοιχα, κάνοντας τη διαξαγωγή συσχετίσεων αδύνατη. Όλα αυτά τα στοιχεία αποκαλύπτουν αδυναμίες σε όλες τις μελέτες σχετικά με την αξιολόγηση πρόκλησης φαρμακευτικής ρινίτιδας και σε συνδυασμό με τον ασαφή ορισμό της φαρμακευτικής ρινίτιδας λόγω έλλειψης κριτηρίων, δε μπορούν να αποκλείσουν τη πρόκληση φαρμακευτικής ρινίτιδας σε συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών και Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.62

63 οξυμεταζολίνης. Ωστόσο πρέπει να σημειωθεί οτι δεν υπήρξε μελέτη που να ανέφερε πρόκληση φαρμακευτικής ρινίτιδας στη θεραπεία συνδυασμού. Στο ίδιο πλαίσιο αξίζει να σημειωθεί ότι η αξιολόγηση του bias στις μελέτες έδειξε ότι οι τέσσερις μελέτες που εντάχθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση έχουν αρκετές αδυναμίες, στο σχεδιασμό, το μέγεθος, τη διαξαγωγή και τη παρουσίαση των συμπερασμάτων. Από την άλλη οι δυο μελέτες που σχολιάστηκαν επιπρόσθετα ως προς την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού σε καταστάσεις χρόνιας ρινίτιδας με δεύτερη συνυπάρχουσα παθολογία των παραρρινίων ή του ρινοφάρυγγα, έδειξαν αρκετά πιο αισιόδοξα, αλλά και θεμελιωμένα αποτελέσματα. Στις μελέτες αυτές χρησιμοποιήθηκαν αντικειμενικές διαγνωστικές μέθοδοι για να πιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα και πιο συγκεκριμένα η PNIF στη μελέτη των Kirtsreesakul et al 106, που έδειξε σημαντική υπεροχη της θεραπείας συνδυασμού έναντι της μονοθεραπείας ρινικών στεροειδών και η ακουστική ρινομετρία στη μελέτη των Liu et al 107, όπου η ρινική χωρητικότητα βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα συνδυασμού έναντι της baseline τιμής της κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά και στο follow up, αποδεικνύοντας απουσία rebound effect κάτι που αντίθετα παρατηρήθηκε στην ομάδα μονοθεραπείας με ρινικά κορτικοστεροειδή. Στο ίδιο πλαίσιο η καταγραφή της A/C αναλογίας έδειξε σημαντικά αποτελέσματα κι όχι φαινόμενο rebound στο 6μηνο (p<0.05) μόνο στην ομάδα συνδυασμού. Στα ήδη αναφερθέντα εάν προστεθεί η καλή επίδοση των δυο αυτών μελετών στην αξιολόγηση του risk of bias γίνεται σαφές ότι η συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης αξίζει να διερευνηθεί περαιτέρω ως εναλλακτική θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα, ιδιαίτερα όταν η ρινική συμφόρηση είναι το προεξάρχον σύμπτωμα, αλλά κι όταν συνυπάρχει άλλη παθολογία της ρινός, παραρρινίων ή/και ρινοφάρυγγα που προκαλεί επιπρόσθετη ρινική συμφόρηση. Αυτό το πεδίο ωστόσο χρήζει περισσότερης και καλά σχεδιασμένης έρευνας. Τα αποτελέσματα της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης, υπόκεινται σε αρκετούς και σημαντικούς περιορισμούς. Αρχικά, αποφασίστηκε να συμπεριληφθούν μόνο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες προς χάριν μεγαλύτερης ισχύος των αποτελεσμάτων. Ωστόσο ο μικρός αριθμός συμμετεχόντων, η μικρή διάρκεια των μελετών, τα ελλιπή δεδομένα αποτελεσμάτων και αντικειμενικών διαγνωστικών μεθόδων αξιολόγησης στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, σε συνδυασμό με την ετερογένεια μεταξύ των μελετών, Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.63

64 κατέστησαν αδύνατη την ποσοτική σύνθεση των αποτελεσμάτων. Eπίσης, αξίζει να σημειωθεί ότι η εκτεταμένη αναζήτηση που διεξήχθη σε αρκετές ηλεκτρονικές βάσεις χωρίς χρονικό και γλωσσικό περιορισμό καθιστά σχεδόν αδύνατη την παράλειψη κάποιας δυνητικά επιλέξιμης μελέτης. Όλες αυτές οι παράμετροι θα πρέπει να ληφθούν υπόψη στο σχεδιασμό μελλοντικών μελετών και έχοντας πάντα στο νου την Ιπποκρατική αρχή του «ωφελέειν, ή μη βλάπτειν». 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Παρά το μικρό αριθμό μελετών και τους διαφορετικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς που σχολιάστηκαν, η συγχορήγηση ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης φαίνεται να αξίζει περαιτέρω διερεύνησης ως εναλλακτικής θεραπευτικής επιλογής σε συγκεκριμένες υπο-ομάδες ασθενών με ανθεκτική χρόνια ρινίτιδα, ιδιαίτερα όταν η ρινική συμφόρηση είναι το προεξάρχον σύμπτωμα και συντηρητικότερες μέθοδοι δεν έχουν αποδώσει. Εντούτοις, από τα υπάρχοντα επιστημονικά δεδομένα δε μπορεί να προταθεί ο επι μακρόν (>10 ημέρες) συνδυασμός ρινικών κορτικοστεροειδών και οξυμεταζολίνης ως ασφαλής εναλλακτική θεραπεία επι του παρόντος. Ο σχεδιασμός καλά δομημένων και μεγαλύτερων μελετών που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα της εναλλακτικής αυτής θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα ανθεκτική στις κλασικές θεραπείες αποτελεί αναγκαιότητα. Τέλος η αποσαφήνιση του ίδιου του όρου της φαρμακευτικής ρινίτιδας και η θεμελίωση επίσημων κλινικών και ιστολογικών κριτηρίων για αυτή τη τόσο αμφιλεγόμενη πάθηση θα συνεισφέρουν ενεργά προς αυτή τη κατεύθυνση, καθώς θα διευκολυνθούν οι ερευνητές στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων τους. Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.64

65 Παράρτημα Α Εικόνα 1. Διαγνωστικά εργαλεία στη Ρινολογία - EAACI position paper Π.Μ.Σ Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας Διπλωματική Εργασία Δασκαλάκης Δημήτριος Σελ.65