Η προσωποποιημένη ιατρική στις λοιμώξεις. Στέλιος Χατζηπαναγιώτου Ιατρική Σχολή Αθηνών Αιγινήτειο Νοσοκομείο Βιοπαθολογικό Εργαστήριο

Transcript

1 Η προσωποποιημένη ιατρική στις λοιμώξεις Στέλιος Χατζηπαναγιώτου Ιατρική Σχολή Αθηνών Αιγινήτειο Νοσοκομείο Βιοπαθολογικό Εργαστήριο

2 P4 Medicine predictive preventive personalized P4 participatory 2

3 P4 Medicine? ανεπαρκής αντιμετώπιση οξέων και χρονίων διαταραχών υγείας αντιμετώπιση μετά την εμφάνιση (καρδιαγγειακά, διαβήτης, νευροεκφυλιστικά και κακοήθη νοσήματα) τεράστια επιβάρυνση των πορϋπολογισμών παρέμβαση εξατομικευμένη πρόγνωση αντιμετώπιση πρόληψη νόσος διατήρηση καλής υγείας

4 P4 Medicine ολοκληρωμένη έννοια στον τομέα της υγείας, με περιεχόμενο την πρόγνωση εξατομικευμένης προδιάθεσης (προ της νόσησης), την στοχευμένη πρόληψη και την συγκρότηση προσωποποιημένων αλγορίθμων στην θεραπεία για συγκεκριμένο άτομο, με τη συμμετοχή όλων των εμπλεκομένων φορέων

5 Η προσωποποιημένη ιατρική: στηρίζεται στην πληροφορία της γενετικής καταβολής του ατόμου (precision medicine, ιατρική ακριβείας) καθορίζει την ιδιαίτερη θεραπευτική αντιμετώπιση προβλέπει βάσει των στοιχείων την αναμενόμενη ανταπόκριση στοχεύει στη χορήγηση της σωστής θεραπευτικής αγωγής, στη σωστή δοσολογία, στον σωστό ασθενή

6 Η προσωποποιημένη ιατρική: μετατοπίζει την έμφαση στην ιατρική από την δράση (αντιμετώπιση) στην πρόληψη καθοδηγεί στην επιλογή της βέλτιστης θεραπείας μειώνοντας τις πιθανότητες αποτυχίας βοηθά στην αποφυγή ανεπιθυμήτων ενεργειών ενισχύει τη συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία βελτίωνει την ποιότητα ζωής βοηθά στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών δυνατοτήτων ή στη βελτίωση των ήδη υπαρχουσών συμβάλλει στον έλεγχο του συνολικού κόστους στον τομέα της υγείας

7 Ο Ιπποκράτης, αναζητώντας τα δομικά του στοιχεία του ανθρωπίνου σώματος, υπεστήριξε ότι η υλική υπόσταση του ανθρωπίνου σώματος αποτελείται από τέσσερις χυμούς: Πύρ Ξανθή χολή (ήπαρ) Αήρ Αίμα (καρδιά) Ύδωρ Φλέγμα (εγκέφαλος) Γη Μαύρη χολή (σπλην) Κως 460 π.χ. - Λάρισα 377 π.χ. η εξατομικευμένη αξιολόγηση οδηγούσε στη βέλτιστη θεραπεία!

8 Οι λοιμώξεις - ΣΗΜΕΡΑ: Είναι γνωστά τα αίτια (μικρόβια) για όλα τα νοσήματα που αφάνιζαν την ανθρωπότητα (πανδημίες), υπάρχει για τα περισσότερα δυνατότητα θεραπευτικής αντιμετώπισης (αντιμικροβιακά), καθώς και για πολλά ειδική αποτελεσματική πρόληψη (εμβόλια). Υπάρχει η δυνατότητα απομόνωσης των μικροβίων και διάγνωσης των λοιμώξεων με πληθώρα μεθόδων (συμβατικών καλλιεργητικών, ανοσολογικών, μοριακών). Υπάρχει η δυνατότητα ανάλυσης των μικροβιακών χαρακτηριστικών σε όλα τα επίπεδα (γονοτυπικό, μεταγραφικό, φαινοτυπικό) για επιδημιολογικούς και διαγνωστικούς σκοπούς.

9 Οι λοιμώξεις - ΣΗΜΕΡΑ: Διαθέτουμε μια πλούσια φαρέτρα αντιμικροβιακών ουσιών (αντιβακτηριακών, αντιμυκητιακών, αντιικών, αντιπαρασιτικών). Πολλά νοσήματα «αγνώστου αιτιολογίας» έχει βρεθεί ότι σχετίζονται με δράση μικροβίων μέσω πολυπλόκων ανοσοπαθολογικών μηχανισμών.

10 Οι λοιμώξεις - ΣΗΜΕΡΑ: Διαθέτουμε οργανωμένα διεθνή δίκτυα επιτήρησης, επαγρύπνησης και άμεσης παρέμβασης για την έγκαιρη πρόληψη επιδημιών και πανδημιών. Γνωρίζουμε ότι τα μικρόβια συγκροτούν κοινωνίες οικοσυστήματα με διαφορετικούς φαινοτύπους από αυτούς των μεμονωμένων κλώνων που συμμετέχουν (βιομεμβράνες) Γνωρίζουμε ότι το γενετικό υλικό των μικροβίων της χλωρίδας μας συνυπολογίζεται στο δικό μας γενετικό υλικό (μικροβίωμα)

11 Οι λοιμώξεις - ΣΗΜΕΡΑ: Υπολογίζεται ότι κάθε πέμπτος ταξιδιώτης στις τροπικές χώρες επιστρέφει ασθενής. Ενδημικές λοιμώξεις σε αναπτυσσόμενες χώρες ταλαιπωρούν μεγάλους πληθυσμούς. Η μαζική μετανάστευση μεγάλων πληθυσμών έγινε αιτία να αυξηθούν πολύ γρήγορα λοιμώξεις, όπως η διφθερίτιδα και η φυματίωση. Οι κλιματικές αλλαγές λόγω υπερθέρμανσης του πλανήτη αλλάζουν συνεχώς δραματικά τον παγκόσμιο επιδημιολογικό χάρτη.

12 Οι λοιμώξεις - ΣΗΜΕΡΑ: Νέα (επικίνδυνα) μικρόβια ή νέες ποικιλίες (στελέχη) γνωστών μικροβίων (λ.χ. ιοί της γρίπης) καθώς και μεταβολές στην επιδημιολογία των μικροβίων απειλούν σοβαρά τη δημόσια υγεία. Κάθε έξι λεπτά περίπου πεθαίνει ένας άνθρωπος από νοσοκομειακή λοίμωξη. Περίπου 10% των εισαγωγών στα νοσοκομεία στις ανεπτυγμένες χώρες οφείλονται σε λοιμώξεις. Λόγω της μαζικής, ανεξέλεγκτης και απερίσκεπτης χρήσης αντιβιοτικών, ο αριθμός των ανθεκτικών και πολυανθεκτικών μικροβίων αυξάνεται δραματικά.

13 Μικρόβια: πλεονέκτημα «του αναπάντεχου» Αντιμικροβιακή θεραπεία: μόνο βελτίωση υπαρχουσών δυνατοτήτων όχι νέα όπλα!!!

14 ΜΙΚΡΟΒΙΑ KAI ΑΝΘΡΩΠΟΣ ΑΝΘΡΩΠΟΣ (ΑΜΥΝΑ) ΜΙΚΡΟΒΙΑ (ΠΑΘΟΓΟΝΙΚΟΤΗΤΑ)

15 Η ΜΑΧΗ!!! ΞΕΝΙΣΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑ

16 Η ΜΑΧΗ!!! ΞΕΝΙΣΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑ

17 Το ανθρώπινο μικροβίωμα: ΟΛΟΙ οι μικροοργανισμοί του ανθρωπίνου σώματος (εξωτερικά και εσωτερικά) Αναλογία μικροβιακών κυττάρων προς ανθρώπινα 1: 10 Περίπου διαφορετικά είδη μικροβίων. Κάθε ανθρώπινο σώμα είναι αποικισμένο απο 100 τρισεκατομμύρια μικρόβια (1 3% της μάζας του) Τα είδη εξαρτώνται από τον εν γένει τρόπο διαβίωσης με σημαντική επίδραση της διατροφής και της λήψης φαρμακευτικών ουσιών

18 Καθένας από εμάς αποτελείται περίπου από: 40 τρις ανθρώπινα κύτταρα ανθρώπινα γονίδια Επιπλέον στον ανθρώπινο οργανισμό υπάρχουν: τρις κύτταρα συμβιωτικών μικροοργανισμών κυρίως βακτήρια του εντέρου 2 εκατ. μικροβιακά γονίδια (metagenome)

19 Μικροβίωμα : ποσοτική και ποιοτική διαφοροποίηση από άτομο σε άτομο το δικό μου! το δικό σου!

20 Κατάθλιψη: >1/3 ασθενών με κατάθλιψη υποφέρουν από μεταβολές της διαπερατότητας του εντερικού επιθηλίου με αποτέλεσμα μικροοργανισμοί από το έντερο να εισέρχονται στην κυκλοφορία Ν.Parkinson: Διαφορετική σύνθεση εντερικής χλωρίδας σε σχέση με υγιείς ΣΕΕ: Ισχυρή σύνδεση μεταξύ συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου και υπερανάπτυξης συγκεκριμένων βακτηριακών ειδών στο λεπτό έντερο ΡΑ: Σύνδεση χαμηλών συγκεντρώσεων ωφέλιμων βακτηρίων και υψηλής συγκέντρωσης Prevotella copri με αυτοάνοσους νόσους των αρθρώσεων Ελκώδης κολίτιδα: Διαταραχές στην ισορροπία της εντερικής χλωρίδας αποτελούν τον κύριο παράγοντα έναρξης και διατήρησης συμπτωμάτων ελκώδους κολίτιδας Υπάρχουν πάνω από βακτηριακά είδη που διαβιούν έντερο. Εδώ παρουσιάζονται μερικοί καλοί και κακοί παίχτες HELYCOBACTER PYLORI: Τα πιο κοινά επιβλαβή βακτηρικά είδη που προκαλούν πεπτικά έλκη, MALT λεμφώματα Αυτισμός: Συνυπάρχει με γαστρεντερικές διαταραχές όπως ΣΕΕ,leaky gut BIFIDOBACTERIA: Αποτελεσματικό στη θεραπεία πολλών εντερικών διαταραχών LACTOBACILLI: Μπορούν να αποκρούσουν το στρες και το άγχος METHANOBREVIBA CTER SMITHII: Υπεύθυνο για την παραγωγή της πλειοψηφίας του μεθανίου Άγχος: Τα πρεβιοτικά έχουν αντικαταθλιπτική δράση και μειώνουν την ανησυχία. Η κατανάλωση τους δρα ευεργετικά στο τρόπο με τον οποίο ο εγκέφαλος αντιδρά και ανταποκρίνονται στο περιβάλλον Σχιζοφρένεια: Σύνδεση μεταβολών της σύνθεσης της εντερικής χλωρίδας με αλλαγές στην ανάπτυξη του εγκεφάλου Παχυσαρκία και ΣΔ: πολλές μελέτες έχουν συνδέσει την αστάθεια του εντερικού μικροβιώματος με την παχυσαρκία και κατ επέκταση με τις νόσους που συνδέονται με την παχυσαρκία Ν. Crohn: Υψηλές συγκεντρώσεις συγκεκριμένων βακτηριακών ειδών ανευρίσκονται κατά την ανάπτυξη της νόσου και πιθανόν πυροδοτούν άτυπες ανοσολογικές αντιδράσεις Ορθοκολικός καρκίνος: Συγκεκριμένα είδη μικροοργανισμών και διατροφή πλούσια σε υδατάνθρακες αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ορθοκολικού Ca BIFIDOBACTERIUM LONGUM: Συσχέτιση με ελάττωση άγχους και στρες LACTOBACILLUS HELVETICUS: Συσχέτιση με ελάττωση άγχους και στρες

21 ποιό είναι το υγιές μικροβίωμα ; ατομικό γενετικό υλικό ομοιόσταση ΥΓΕΙΑ καλή ανοσιακή απόκριση (ανοσία / αυτοανοσία) μικροβίωμα μικροβιακοί φαινότυποι διατροφή διαταραχή ΝΟΣΟΣ αλλεργίες μεταβολικό σύνδρομο παχυσαρκία λοιμώξεις κάθε άνθρωπος έχει το δικό του μοναδικό μικροβίωμα!

22 Προβλήματα που προκύπτουν από την αντοχή των βιομεμβρανών στα αντιβιοτικά Χορήγηση υποθεραπευτικών (υποανασταλτικών) δόσεων αντιμικροβιακών Αδυναμία στόχευσης στη δράση των αντιμικροβιακών Αδυναμία τυποποιημένων εργαστηριακών τεχνικών

23 Θεραπευτική προσέγγιση της λοίμωξης δείκτες φλεγμονής ΕΜΠΕΙΡΙΚΗ αντιμικροβιακή αγωγή ή ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ - μικροβιολογική διαγνωστική -απομόνωση παθογόνου - έλεγχος ευαισθησίας κλινικό υλικό συλλογική παρέμβαση παρακολούθηση ανταπόκρισης κλινική εικόνα - Ίαση ;;;;; - κλινική αποτυχία επιδείνωση υποτροπή ;;;;;

24 δράση in vitro (MIC) in vitro φαρμακοδυναμική (PD) in vivo φαρμακοδυναμική σε πειραματόζωα in vivo φαρμακοδυναμική στον άνθρωπο κλινικές μελέτες ιδιαιτερότητες στο σημείο της λοίμωξης μεταφορά σε απλές τεχνικές (disk diffusion) αναθεώρηση των cut offs μετά την εμφάνιση αντοχής αναθεώρηση των cut offs μετά την επίσημη αδειοδότηση του σκευάσματος

25

26

27 Ανάγκη για νέα μεθοδολογική προσέγγιση των λοιμώξεων επειδή: ανεπαρκής δυνατότητα πληροφόρησης για τις αλληλεπιδράσεις μικροβίου - ξενιστή ξεπερασμένες αντιλήψεις για την ταξινόμηση των μικροβίων σε «παθογόνα» και «απαθογόνα» χρειάζεται σαφής διαχωρισμός «λοιμογόνου δράσης» από «παθογονικότητα» «τελειώνει» ή εποχή των αντιμικροβιακών (antibiotic era)

28 Η προσωποποιημένη ιατρική στις λοιμώξεις: η αξιολόγηση μεμονωμένων βιολογικών δεικτών συχνά δεν βοηθά! οι καθοριστικοί παράγοντες που επηρεάζουν είναι πολλοί, ποικίλοι, ασταθείς και εξατομικευμένοι (μικροβίωμα) ο in vitro έλεγχος της ευαισθησίας / αντοχής με βάση τις ελεύθερες (πλαγκτονικές) μορφές των μικροβίων συχνά δεν προβλέπει αντίστοιχη αναταπόκριση στη θεραπεία in vivo (κλινική αντοχή) Σε πολλά παθογόνα είναι αδύνατη η συμβατική προσέγγιση του ελέγχου της ανταπόκρισης στα αντιμικροβιακά Η εκάστοτε ιδιοσυστασιακή ανταπόκριση του ξενιστή (ασθενούς) παραμένει ένα απρόβλεπτο δυσεπίλυτο πρόβλημα.

29 Η προσωποποιημένη ιατρική στις λοιμώξεις: ανάπτυξη βιολογικών δεικτών ανοσιακή απόκριση ξενιστή με βάση γενετική καταβολή και υποκείμενα προβλήματα υγείας αντιμικροβιακή ευαισθησία/αντοχή παθογόνου μικροοργανισμού με βάση τις σημερινές αντιλήψεις: αλληλεπιδράσεις ξενιστή μικροβιακής χλωρίδας μικροβιώματος δημιουργία βιομεμβρανών εξατομικευμένη αντίδραση στη φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική των αντιμκροβιακών ουσιών διερεύνηση με μη αναγωγιστική προσέγγιση της πολυπλοκότητας παραμέτρων που σχετίζονται με τη λοίμωξη τόσο του ξενιστή όσο και του παθογόνου (κρυμμένες ιδιότητες!) big data

30 Αναγωγισμός και πολυπλοκότητα...το όλο μπορεί να γίνει προσπελάσιμο και κατανοητό μέσα από την κατανόηση των μερών που το απαρτίζουν. Ότι κάθε σύστημα, κάθε φαινόμενο μπορεί να αναλυθεί σε επί μέρους συνιστώσες, όπου η μελέτη και η γνώση των συστατικών τους στοιχείων όπως και των δυνάμεων διαμέσου των οποίων αλληλεπιδρούν, μπορούν ν αποτελέσουν ικανές προϋποθέσεις για την σύνθεση της πλήρους εικόνας...

31 Αναγωγισμός και πολυπλοκότητα

32 αναγωγιστική μη αναγωγιστική προσέγγιση (reductionist vs. non-reductionist) αναγωγιστική απλούστευση αξιολόγηση του «ενός» εξετάζει ιδιότητα μονοδιάστατη παρατήρηση μια παράμετρος μη αναγωγιστική πολυπλοκότητα αξιολόγηση: «ένα προς όλα» και «όλα προς ένα» εξετάζει σχέσεις ιδιοτήτων τρισ-ή τετραδιάστατη παρατήρηση σχέσεις τριών ή τεσσάρων παραμέτρων (χρόνος) 32

33 ΚΥΚΛΙΚΟΤΗΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΣΑΦΕΙΑ ΚΡΥΜΜΕΝΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

34

35

36

37

38

39

40

41 αντιγόνο ανοσογόνο?

42 αντίσωμα ανοσοπροστασία?

43

44

45

46

47

48