Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ HE4 ΣΤΗΝ ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Κ. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: Αριθμός διατριβής: 3528 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ HE4 ΣΤΗΝ ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΣΤΑΥΡΟΥ Π. ΔΙΑΒΑΤΗ ΙΑΤΡΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2018

2

3 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ΑΛΕΞΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΒΑΒΙΛΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΣΟΛΑΚΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ΑΛΕΞΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΒΑΒΙΛΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΣΟΛΑΚΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΑΝΤΑΝΑΣΗΣ ΘΕΟΧΑΡΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΚΟΣ ΘΕΜΙΣΤΟΚΛΗΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΑΓΓΕΛΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΩΤΗΡΙΑΔΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η έγκρισης της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202/2 και ν.1268/82, αρθρ. 50/8)

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΙΣΑΑΚ ΚΕΣΙΣΟΓΛΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

6

7 Στη μητέρα μου Θεοδοσία με ευγνωμοσύνη Στη μνήμη του πατέρα μου Παναγιώτη

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΟΓΚΟΙ ΩΟΘΗΚΩΝ Στατιστικά στοιχεία και επιδημιολογία Γενικά Ηλικία διάγνωσης Θνησιμότητα επιβίωση Στοιχεία ανατομίας των ωοθηκών Στοιχεία ιστολογίας των ωοθηκών Στοιχεία εμβρυολογίας των ωοθηκών Εμβρυολογική ανάπτυξη του γεννητικού συστήματος της γυναίκας Καθορισμός φύλου εμβρυολογική ανάπτυξη των γονάδων Εμβρυολογική ανάπτυξη των ωοθηκών ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΟΓΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ Γενικά Επιθηλιακοί όγκοι ωοθηκών Ορώδεις όγκοι Βλεννώδεις όγκοι Ενδομητροειδείς όγκοι Όγκοι από διαυγή κύτταρα Όγκοι Brenner Μικτοί επιθηλιακοί όγκο Αδιαφοροποίητο καρκίνωμα Αταξινόμητοι επιθηλιακοί όγκοι

10 2.3 Όγκοι της γεννητικής ταινίας ή στρώματος ή μεσεγχυματικοί Κοκκιοστρωματικοί όγκοι Ανδροβλάστωμα (Sertoli-Leydig cell tumors) Γυνανδροβλάστωμα Όγκοι από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (germ cell tumors) Δυσγερμίνωμα Όγκοι λεκιθικού ασκού Εμβρυικό καρκίνωμα Πολυεμβρύωμα Ωοθηκικό χοριοκαρκίνωμα Τεράτωμα Γοναδοβλάστωμα Όγκοι από λιποειδή κύτταρα Μεταστατικοί όγκοι Όγκος Krukenberg Αδενοκαρκίνωμα και καρκινοειδές εντέρου Διάφοροι άλλοι όγκοι Μη νεοπλασματικοί όγκοι Ωχρίνωμα της εγκυμοσύνης Υπερπλασία του στρώματος της ωοθήκης και υπερθήκωση Μαζικό οίδημα Ωοθυλακικές κύστεις και κύστεις ωχρού σωματίου Πολλαπλές κύστεις ωοθυλακίων (πολυκυστική νόσος PCOS) Ενδομητρίωση Πολλαπλές ωχρινοποιημένες κύστεις ωοθυλακίων (LUF) Κυστικά έγκλειστα επιπολής επιθηλίου Απλές κύστεις Φλεγμονώδεις βλάβες Παραωοθηκικές κύστεις ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΩΟΘΗΚΩΝ Βασικές αρχές ωοθηκικής καρκινογένεσης Μοριακός/γενετικός μηχανισμός καρκινογένεσης

11 3.1.2 Ιστολογική/ανατομική προέλευση ο ρόλος της σάλπιγγας Κληρονομικός καρκίνος της ωοθήκης Διαφοροποίηση ωοθηκικού καρκίνου Grades Μοριακό προφίλ Τύπος Ι και ΙΙ Πρόληψη έγκαιρη διάγνωση Screening Εισαγωγή Παράγοντες κινδύνου Παράγοντες που σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου Screening για καρκίνο ωοθηκών Νεότερες και μελλοντικές προοπτικές Πληθυσμιακός έλεγχος ομάδων υψηλού κινδύνου Γενικά Προφυλακτική ωοθηκεκτομή ή/και σαλπιγγεκτομή Προεγχειρητική διάγνωση Γενικά Κλινική εκτίμηση πίνακες συμπτωμάτων Απεικονιστικές μέθοδοι Καρκινικοί δείκτες Συστήματα βαθμολόγησης (scoring systems) Ερευνητική λαπαροσκόπηση Θεραπευτική προσέγγιση/στρατηγική Εισαγωγή Σταδιοποίηση καρκίνου ωοθηκών Ο ρόλος της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας Στοχευμένες θεραπείες Ειδική αντιμετώπισης επιλεγμένων τύπων μη επιθηλιακού καρκίνου ωοθήκης Χειρουργικές επεμβάσεις διατήρησης γονιμότητας (fertility sparing) Καρκίνος των ωοθηκών και κύηση Η ΠΡΩΤΕΙΝΗ HE Εισαγωγή Βιολογικά χαρακτηριστικά Έκφραση της πρωτείνης HE4 σε φυσιολογικούς και καρκινικούς ιστούς Πρωτείνη HE4 και καρκινικοί τύποι

12 4.4 Ποσοτική μέτρηση της HE4 και φυσιολογικά όρια (cut-off limit) Η πρωτείνη HE4 σε σχέση με ηλικία/κάπνισμα/φύλο/bmi Η διαγνωστική αξία της πρωτείνης HE Διαγνωστική αξία HE4 ως μοναδικός καρκινικός δείκτη Διαγνωστική αξία HE4 σε συνδυασμό με άλλους καρκινικούς δείκτες Πρωτείνη HE4 και προεγχειρητική στρατηγική στο καρκίνο των ωοθηκών HE4 και μετεγχειρητική παρακολούθηση (follow up) καρκίνου ωοθηκών ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ I.O.T.A Εισαγωγή Σύντομη ιστορική αναδρομή Στατιστική ανάλυση δοκιμασίας IOTA ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ CA125 - ΑΛΓΟΡΥΘΜΟΣ R.O.M.A ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Εισαγωγή Υπόθεση ερευνητικής μελέτης της διατριβής ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Κριτήρια επιλογής του προς μελέτη πληθυσμού Περιγραφή της διαδικασίας συλλογής του υλικού Συντήρηση και επεξεργασία του υλικού Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Αποτελέσματα γενικά Αποτελέσματα HE

13 9.2.1 Αποτελέσματα HE4 σε όλο τον πληθυσμό Αποτελέσματα HE4 στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς Αποτελέσματα HE4 στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς Αποτελέσματα CA Αποτελέσματα CA125 σε όλο τον πληθυσμό Αποτελέσματα CA125 στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς Αποτελέσματα CA125 στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς Αποτελέσματα ROMA Αποτελέσματα ROMA σε όλο τον πληθυσμό Αποτελέσματα ROM13A στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς Αποτελέσματα ROMA στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς Αποτελέσματα IOTA Εκτίμηση διαγνωστικής ικανότητας εξειδικευμένου υπερηχογραφιστή Σύγκριση AUC των διαγνωστικών ελέγχων Διαγνωστική ικανότητα συνδυασμού HE4 και υπερηχογραφίας (IOTA) ΣΥΖΗΤΗΣΗ Γενικά Η πρωτείνη HE4 vs CA125 vs ROMA vs IOTA Καρκινικός δείκτης HE4 και ιστολογικοί τύποι ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

14

15 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αρχική διάγνωση ενός ωοθηκικού όγκου γίνεται συνήθως τυχαία, στα πλαίσια γυναικολογικού ελέγχου ρουτίνας (γυναικολογικό υπερηχογράφημα), ή όταν ο όγκος αναπτυχθεί τόσο, ώστε να προκαλέσει πιεστικά συμπτώματα στη πύελο. Σπάνια ο όγκος εμφανίζει ορμονική δραστηριότητα, η οποία και προϊδεάζει την ασθενή. Η πλειονότητα των όγκων των ωοθηκών εμφανίζονται σε νεαρές γυναίκες ηλικίας ετών. Καλείται επομένως ο θεράπων ιατρός να απαντήσει σε μια σοκαρισμένη ασθενή, αν αυτό το αναπάντεχο εύρημα αποτελεί απειλή για τη ζωή της. Και ενώ ευτυχώς η πλειονότητα των ωοθηκικών όγκων είναι καλοήθης (περίπου το 80%), τα κακοήθη νεοπλάσματα των ωοθηκών ή καρκίνος των ωοθηκών, ή όπως συχνά αναφέρεται, ο «σιωπηλός δολοφόνος», αποτελούν τη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο του γυναικολογικού συστήματος, με 100% θνησιμότητα αν αφεθεί χωρίς θεραπεία. Η διαφορική διάγνωση των ωοθηκικών όγκων δεν είναι εύκολη υπόθεση. Απαιτεί κλινική εμπειρία και επίκαιρες γνώσεις των σύγχρονων διαγνωστικών μεθόδων. Μια λανθασμένη διάγνωση οδηγεί είτε σε υποτίμηση της κακοήθειας και πιθανή διασπορά της νόσου, με σημαντική αύξηση της θνητότητας, είτε σε υπερβολική αντιμετώπιση ενός καλοήθους όγκου με εκτεταμένο χειρουργείο, επιβαρύνοντας τη μετεγχειρητική πορεία αλλά και τη μελλοντική ποιότητας ζωής/γονιμότητα της ασθενούς. Μία από τις πιο διαδεδομένες διαφοροδιαγνωστικές μεθόδους ωοθηκικών όγκων είναι οι καρκινικοί δείκτες. Οι καρκινικοί δείκτες άρχισαν να χρησιμοποιούνται ευρέως στη κλινικοεργαστηριακή πράξη από το 1963 περίπου. Ο πρώτος αιματολογικός δείκτης που εξετάστηκε ήταν η α-φετοπρωτείνη (AFP) το 1963, η οποία χρησιμοποιήθηκε από τον Abelev et al. το 1963 ως δείκτης του πρωτοπαθή καρκίνου του ήπατος. Στη συνέχεια οι Gold και Freedman το 1965 χρησιμοποίησαν το καρκινοεμβρυονικό αντιγόνο (CEA) ως δείκτη καρκίνου του παχέος εντέρου, ο οποίος χρησιμοποιείται με μεγάλη επιτυχία ακόμα και σήμερα. Ακολούθησαν η χρησιμοποίηση του CA19-9 από τους Kaprowski et al. το 1979 ως δείκτης του καρκίνου του παγκρέατος, το προστατικό αντιγόνο (PSA) από τους Wang et al. το 1979 για τον καρκίνο του προστάτη, το CA125 από τους Bast et al. το 1981 για τον καρκίνο των ωοθηκών, το CA19-3 από τους Kufe et al. το 1984 για τον καρκίνο του μαστού, για να αναφέρουμε ορισμένους δείκτες επιγραμματικά. Στην Ελλάδα οι καρκινικοί δείκτες πρωτοεφαρμόστηκαν δειλά δειλά το Σίγουρα, η 15

16 προοπτική ότι θα υπάρξει μια βιολογική ουσία, η οποία θα ανιχνεύεται εύκολα και γρήγορα στο ανθρώπινο σώμα και θα απαντά με ακρίβεια 100% στο ερώτημα καρκίνος ή όχι φαντάζει ιδιαίτερα θελκτική στους ερευνητές. Εντούτοις, αποδείχθηκε ότι οι καρκινικοί δείκτες συχνά στερούνται ειδικότητα για συγκεκριμένο καρκίνο, εμφανίζουν αρκετά ψευδώς θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα, και γενικά μέχρι σήμερα, αν και αποτελούν αναπόσπαστο κομμάτι της προσέγγισης του ογκολογικού ασθενούς, σπάνια αποτελούν αποκλειστικό διαγνωστικό εργαλείο. Οι έρευνες συνεχίζονται και νεότερες γενετικές μέθοδοι (π.χ. DNA microarray) πιθανώς θα αναδείξουν μελλοντικά το τέλειο καρκινικό δείκτη. Στη παρούσα διδακτορική διατριβή ερευνάτε ο ρόλος ενός μοντέρνου και πολλά υποσχόμενου καρκινικού δείκτη, της πρωτεΐνης HE4 ή Human Epididymis Protein 4, στη προεγχειρητική διάγνωση των ωοθηκικών όγκων. Θα μελετηθεί η διαφοροδιαγνωστική ακρίβεια του δείκτη, η ευαισθησία και ειδικότητα του, καθώς και η δυνατότητα του να συνδυαστεί με άλλους καρκινικούς δείκτες ή τη διακολπική υπερηχογραφία, προς βελτίωση της διαγνωστικής ακρίβειας. Η εκπόνηση αυτής της μελέτης αποτέλεσε μία ευκαιρία να έρθω σε επαφή με την έννοια της επιστημονικής έρευνας και να ασχοληθώ με τον ευαίσθητο, για εμένα, τομέα της γυναικολογικής ογκολογίας. Προσωπικά θεωρώ την έρευνα κατά του καρκίνου, του μεγάλου κακού δαίμονα της σύγχρονης ζωής μας, ως την υπέρτατη προσφορά κάθε ιατρού, και θέλω να πιστεύω πως και εγώ κατάφερα να προσθέσω ένα μικρό έστω λιθαράκι προς τη καλύτερη κατανόηση και τελικά καταπολέμηση της νόσου. Με την ευκαιρία λοιπόν της ολοκλήρωσης της διπλωματικής μου εργασίας, θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου σε όλους όσους με βοήθησαν και μου συμπαραστάθηκαν στην προσπάθειά μου αυτή. Αρχικά και πρωτίστως αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω όλες τις γυναίκες που έλαβαν μέρος στο ερευνητικό πρωτόκολλο. Τις επισκεπτόμουν στους θαλάμους της Α Μαιευτικής-Γυναικολογικής κλινικής του Α.Π.Θ, τη προηγουμένη του χειρουργείου τους, για να εκτελέσω την αιμοληψία του καρκινικού δείκτη, το διακολπικό υπέρηχο και να συμπληρώσω το ειδικό ερωτηματολόγιο. Οι ώρες ήταν συχνά προχωρημένες και οι ίδιες ήδη ταλαιπωρημένες από την αγωνία τους και τον εκτεταμένο προεγχειρητικό έλεγχο. Παρ όλα αυτά, οι γυναίκες αυτές συνεργάστηκαν μαζί μου με υπομονή και αξιοπρέπεια. 16

17 Θα ήθελα να ευχαριστήσω τη τριμελή συμβουλευτική επιτροπή για τις συμβουλές και τη καθοδήγηση τους. Ειδικότερα, ευχαριστώ θερμότατα τον επιβλέποντα Καθηγητή κ. Αλέξη Παπανικολάου, ο οποίος με στήριξε στη διάρκεια όλων των χρόνων της διδακτορικής διατριβής, συγχωρούσε την ημιμάθεια ενός νέου ιατρού για εξειδικευμένα ογκολογικά θέματα, και κάθε φορά που κολλούσα με βοηθούσε να συνεχίσω. Υπήρξε δάσκαλος και καθοδηγητής και πάντα διαθέσιμος να μου λύσει κάθε μου απορία και να μου δώσει αυτοπεποίθηση για να ανταπεξέλθω στις απαιτήσεις της διατριβής. Τον καθυστέρησα λίγο, όμως πιστεύω το τελικό αποτέλεσμα τον δικαιώνει. Πολλές ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω στον Καθηγητή κ. Δημήτριο Βαβίλη και Καθηγητή κ. Διαμαντή Κελλαρτζη, τόσο ως μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, όσο και για τη βοήθεια τους γενικότερα. Ευχαριστώ το Καθηγητή κ. Βασίλειο Ταρλατζή ως διευθυντή της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής κλινικής του Α.Π.Θ. για την αποδοχή πραγματοποίηση της διατριβής στα πλαίσια της ανωτέρω κλινικής, καθώς και το Καθηγητή κ. Ιωάννη Μπόντη για τη συμπαράσταση και τις προτροπές του. Επιπλέον, αισθάνομαι ιδιαίτερα υποχρεωμένος στη Ομ. Καθηγήτρια Κλινικής Βιοχημείας Ιατρικής κα. Ζουρνατζή - Κόϊου Βασιλική, όχι μόνο για τη παραχώρηση και διάθεση των εργαστηριακών υποδομών προς τη πραγματοποίηση του πειραματικού σκέλους, αλλά και στη προσωπική της ενασχόληση στη παραγγελία των πειραματικών kit HE4 από το εξωτερικό, την οργάνωση και ταξινόμηση των δειγμάτων. Θα ήταν παράληψή μου αν δεν ευχαριστούσα τον Μαιευτήρα - Γυναικολόγο κ. Γεώργιο Πύργο για τη συμβολή του στη συλλογή του προς μελέτη υλικού, καθώς και το στατιστικολόγο κ. Αλέξη Θεοδωρίδη. Ιδιαίτερα ευχαριστώ τη κα. Αργυρώ Κουτσοθανάση για τη συμπαράσταση της καθ όλη τη διάρκεια της διδακτορικής διατριβής, χωρίς τη βοήθεια της οποίας η μελέτη πιθανώς δε θα τελείωνε ποτέ. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω από τα βάθη της καρδιάς μου τη μητέρα μου κ. Θεοδοσία Διαβάτη, η οποία αν και δεν είναι ιατρός να καταλάβει απολύτως τη σημασία της έρευνας αυτής, ουδέποτε σταμάτησε να την υποστηρίζει και κυρίως να τη χρηματοδοτεί. Σταύρος Π. Διαβάτης 17

18

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

20

21 1. ΟΓΚΟΙ ΩΟΘΗΚΩΝ 1.1 Στατιστικά στοιχεία και επιδημιολογία Γενικά Η πλειοψηφία των όγκων της ωοθήκης είναι λειτουργικής φύσεως και καλοήθεις. Σε σχετική συχνότητα, οι λειτουργικές κύστεις της ωοθήκης αποτελούν το 24% όλων των όγκων της ωοθήκης, τα καλοήθη νεοπλάσματα το 70% και τα κακοήθη μόλις το 6% (1). Τα κακοήθη νεοπλάσματα της ωοθήκης (καρκίνος της ωοθήκης) αποτελούν περίπου το 3% όλων των καρκίνων στη γυναίκα (1, 2). Αν και αποτελεί το δέκατο πιο συχνό καρκίνο στις γυναίκες, είναι η πέμπτη αιτία θανάτου από κακοήθη νεοπλασία γενικά, και η πρώτη σε κακοήθη νεοπλασία του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος (2). Υπολογίζεται από την American Cancer Society ότι νέα περιστατικά θα εμφανιστούν στις Η.Π.Α. μέσα στο 2016, απ' τα οποία θα καταλήξουν (Εικόνα 1). Τα αντίστοιχα στοιχεία για το 2011 ήταν νέα περιστατικά με 15,460 θανάτους (2). Εικόνα 1: Γενικά στατιστικά στοιχεία για το καρκίνο των ωοθηκών. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι η πιθανότητα να εμφανίσει καρκίνο των ωοθηκών μια γυναίκα καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής της είναι 1 στις 71 (2). Στην Ελλάδα η επίπτωση του καρκίνου των ωοθηκών είναι σχετικά χαμηλή σε σχέση με 21

22 την υπόλοιπη Ευρώπη. Υπολογίζεται ότι 10 στις γυναίκες θα εμφανίσουν καρκίνο των ωοθηκών (Εικόνα 2). Ο επιπολασμός και η θνησιμότητα εμφανίζονται ελαφρώς αυξημένα σε γυναίκες της λευκής φυλής, σε σύγκριση με τη μαύρη. Η πιθανότητα θανάτου από καρκίνο ωοθηκών στη ζωή μιας γυναίκας είναι 1 στις 95 (2). Εικόνα 2: Η επίπτωση του καρκίνου των ωοθηκών παγκοσμίως και στην Ελλάδα. Τα στατιστικά δεδομένα προέρχονται κυρίως από τη Βόρεια Αμερική και την Αγγλία, όπου υπάρχει αυστηρό σύστημα καταγραφής των περιστατικών καρκίνου και της εξέλιξης τους. Τα παρακάτω στατιστικά στηρίζονται στα νεότερα δεδομένα του προγράμματος Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου της Αμερικής. 22

23 1.1.2 Ηλικία διάγνωσης Από το 2005 ως το 2013, η μέση ηλικία διάγνωσης ήταν τα 63. Την ίδια περίοδο, η μέση ηλικία θανάτου ήταν στα 71 (2). Περίπου 1,3% των καρκίνων της ωοθήκης διαγνώστηκαν σε ηλικία κάτω των 20, 3,8% σε ηλικία μεταξύ 20 και 34, 6,9% σε ηλικίες 35 με 44, 18,6% στα 45 με 54, 24,2% 55 με 64, 21,3% 65 με 74, 15,9% 75 με 84, και 8,0% μετά την ηλικία των 85 (Εικόνα 3) (2). Εικόνα 3: Ποσοστά εμφάνισης καρκίνου της ωοθήκης ανα ηλικία και μέση ηλικία εμφάνισης Θνησιμότητα επιβίωση Σύμφωνα με τα στοιχεία, παρατηρείται σταθερή, μικρή πτώση στην εμφάνιση καρκίνου των ωοθηκών της τάξεως του 1,0% κάθε χρόνο, από το 1992, καθώς και πτώση των ποσοστών θανάτου κατά 1,7% από το 2002 (Εικόνα 4). Και ενώ άλλα είδη καρκίνων (εκτός του πνεύμονα) καταγράφουν σημαντική πτωτική τάση της θνησιμότητας, λόγω ανάπτυξης νέων μεθόδων πρώιμης διάγνωσης και καλύτερης θεραπείας, δυστυχώς δε συμβαίνει το ίδιο και με τον καρκίνο της ωοθήκης, ο οποίος ακόμα και σήμερα αποτελεί το πιο θανάσιμο γυναικολογικό καρκίνο (2). 23

24 Εικόνα 4: Νέα περιστατικά καρκίνου των ωοθηκών, σε σχέση με άλλους καρκίνους ανα 5ετία. Γενικά η επιβίωση στο καρκίνο των ωοθηκών είναι πολύ χαμηλότερη από άλλους καρκίνους στης γυναίκα. Η επιβίωση έχει άμεση σχέση με το στάδιο της νόσου τη στιγμή της διάγνωσης, καθώς γυναίκες που διαγνώστηκαν στα αρχικά στάδια είχαν υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης (Εικόνα 5). Εικόνα 5: Η 5ετής επιβίωσησε σχέση με το στάδιο της νόσου. Δυστυχώς, μόνο το 15% των ωοθηκικών καρκίνων διαγιγνώσκονται σε αρχικό στάδιο (Εικόνα 6). Η πενταετής επιβίωση του καρκίνου των ωοθηκών το

25 υπολογιζόταν στο 36%. Σήμερα η American Cancer Society εκτιμά την επιβίωση στο 46,2% (2). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι τα αντίστοιχα ποσοστά του καρκίνου του ενδομητρίου ήταν σταθερά στο 69%. Εικόνα 6: Επιβίωση ασθενών με καρκίνο ωοθηκών. 1.2 Στοιχεία ανατομίας των ωοθηκών Οι ωοθήκες έχουν σχήμα αμυγδάλου με μήκος 2,5 έως 5 εκατοστά, πλάτος 1,5 έως 2 εκατοστά και πάχος 1 εκατοστό. Κάθε ωοθήκη βρίσκεται ενδοπεριτοναϊκά στο πλάγιο τοίχωμα της ελάσσονος πυέλου, στον ωοθηκικό βόθρο, που αφορίζεται μπροστά από την ομφαλική αρτηρία και πίσω από την μητριαία αρτηρία και τον ουρητήρα. Κάθε μια ωοθήκη κρέμεται με μια περιτοναϊκή πτυχή, το μεσωοθήκιο από την οπίσθια επιφάνεια του πλατέος συνδέσμου της μήτρας. Ο άνω (ή σαλπιγγικός) πόλος της ωοθήκης συνδέεται με το πυελικό τοίχωμα μέσω του κρεμαστήρα συνδέσμου της ωοθήκης, ο οποίος φέρει τα ωοθηκικά αγγεία και νεύρα. Ο κάτω (ή μητριαίος) πόλος συνδέεται με τη μήτρα μέσω του ίδιου ή μητροωοθηκικού συνδέσμου. Ο σύνδεσμος αυτός αποτελεί υπόλειμμα του γεννητικοβουβωνικού συνδέσμου του εμβρύου, ο οποίος συνδέει την αναπτυσσόμενη γονάδα με το έδαφος της πυέλου (3). 25

26 Τα αιμοφόρα αγγεία των γεννητικών οργάνων είναι τα εξής: Αρτηρίες Φλέβες 1. Ωοθηκικές αρτηρίες 2. Έσω λαγόνιες ή υπογάστριες αρτηρίες 3. Μητριαίες αρτηρίες 4. Έσω αιδοιϊκές αρτηρίες 5. Άνω αιμορροϊδικές αρτηρίες 1. Αιμορροϊδικό πλέγμα 2. Κυστικό πλέγμα 3. Μητροκολπικό πλέγμα 4. Ωοθηκικό πλέγμα 1.3 Στοιχεία ιστολογίας των ωοθηκών Οι ωοθήκες καλύπτονται επιφανειακά από μονόστιβο κυβοειδές επιθήλιο το οποίο όμως σε ορισμένα σημεία εμφανίζει κύτταρα σχεδόν πλακώδη. Η κυτταροβριθής αυτή στιβάδα γνωστή και ως βλαστικό επιθήλιο συνέχεται με το μεσοθήλιο το οποίο καλύπτει το μεσοωοθήκιο. Ο όρος βλαστικό επιθήλιο προέρχεται από μια παλαιότερη άποψη ότι το βλαστικό επιθήλιο ήταν κατά την εμβρυϊκή ζωή η θέση παραγωγής των βλαστικών κυττάρων. Παρόλο που σήμερα γνωρίζουμε ότι αυτό δεν ισχύει ο όρος διατηρείται. Αμέσως κάτω από το επιθήλιο υπάρχει ο ινώδης χιτώνας, μια κάψα αποτελούμενη από πυκνό ακανόνιστο συνδετικό ιστό με ελάχιστα αγγεία του οποίου οι κολλαγόνες ίνες πορεύονται παράλληλα προς την επιφάνεια της ωοθήκης (4, 5). Μια διατομή της ωοθήκης κατά τον επιμήκη άξονά της αποκαλύπτει μικροσκοπικά δύο διακριτές περιοχές (Εικόνα 7): Α) Το μυελό ή μυελώδη μοίρα, η οποία εντοπίζεται στο κεντρικό τμήμα της ωοθήκης. Η μοίρα αυτή αποτελείται από αγγειοβριθή ινοελαστικό ιστό, ο οποίος περιέχει κύτταρα του συνδετικού ιστού, διάμεσα κύτταρα και κύτταρα της πύλης. Ο μυελός περιέχει επίσης ευμεγέθη αιμοφόρα αγγεία, λεμφαγγεία και νευρικές ίνες. 26

27 Εικόνα 7: Απεικόνιση της ωοθήκης σε διατομή. Διακρίνονται οι δύο μοίρες (μυελώδης Medulla και φλοιώδης Cortex), η αγγείωση και οι φάσεις ωρίμανσης του ωοθυλάκιου. Στον μυελό των ωοθηκών των προεμμηνορυσιακών γυναικών υπάρχουν λίγες ομάδες επιθηλιοειδών διάμεσων κυττάρων τα οποία εκκρίνουν οιστρογόνα. Τα κύτταρα της πύλης αποτελούν μια άλλη ομάδα επιθηλιοειδών κυττάρων του μυελού της ωοθήκης. Τα κύτταρα αυτά διαθέτουν τα ίδια οργανίδια στο κυτταρόπλασμα τους με τα κύτταρα Leyding των όρχεων, και εκκρίνουν ανδρογόνα. Β) Το φλοιό ή φλοιώδη μοίρα, η οποία βρίσκεται στην περιφέρεια της ωοθήκης περιβάλλοντας τη μυελώδη μοίρα. Ο φλοιός της ωοθήκης αποτελείται από συνδετικό ιστό, το στρώμα της ωοθήκης, που περιέχει κύτταρα που μοιάζουν με ινοβλάστες, και περικλείει τα ωοθυλάκια τα οποία βρίσκονται σε διάφορα στάδια ανάπτυξης. Μέσα στο στρώμα και γύρω από τα ωοθυλάκια υπάρχουν διάσπαρτες λείες μυικές ίνες. Γενικά, τα όρια ανάμεσα στο φλοιό και το μυελό είναι δυσδιάκριτα (4, 5). 27

28 1.4 Στοιχεία εμβρυολογίας των ωοθηκών Εμβρυολογική ανάπτυξη του γεννητικού συστήματος της γυναίκας Μετά την γονιμοποίηση του ωαρίου αρχίζει η διαίρεση του και την 3η ή 4η ημέρα σχηματίζεται το μορίδιο. Το μορίδιο την 7η ημέρα μετατρέπεται σε βλαστοκύστη, η οποία διακρίνεται στην τροφοβλάστη και στην κοιλότητα της βλαστοκύστης. Στην εσωτερική επιφάνεια του τοιχώματος της βλαστοκύστης δημιουργείται μία συμπαγής συσσώρευση κυττάρων, η εμβρυοβλάστη, από την οποία θα διαπλασθεί το έμβρυο. Μεταξύ των κυττάρων της εμβρυοβλάστης εμφανίζεται η αμνιακή κοιλότητα, ενώ στην εσωτερική της επιφάνεια αναπτύσσεται ο λεκιθικός ασκός. Η αμνιακή κοιλότητα επικαλύπτεται εσωτερικά από μία στοιβάδα ενδοθηλιακών κυττάρων, που συνιστά το άμνιο. Μεταξύ των δύο κοιλοτήτων (του λεκιθικού και του αμνίου) διαχωρίζονται τελικώς τα τρία πρωτογενή βλαστικά δέρματα του εμβρύου, από τα οποία θα προκύψουν οι διάφοροι ιστοί του σώματος του εμβρύου τις πρώτες 20 ημέρες. Οι τρεις στοιβάδες είναι το εξώδερμα προς την αμνιακή κοιλότητα, το μεσόδερμα και το ενδόδερμα ή έσω βλαστικό δέρμα (6). Ο συνδυασμός της τροφοβλάστης και του πρωτογενούς μεσοδέρματος αποτελεί το χόριο. Οι δύο κοιλότητες μετακινούμενες προς το μέσον της βλαστοκύστης συνδέονται με την τροφοβλάστη με ένα μίσχο από μεσόδερμα, τον κοιλιακό μίσχο, από τον οποίο θα διαπλασθεί ο ομφάλιος λώρος. Κατά την τρίτη εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής από το μέσο βλαστικό δέρμα σχηματίζονται οι πρόνεφροι και οι πόροι του Wolff που είναι οι αρχέγονοι ουρητήρες και οι οποίοι καταλήγουν στην αμάρα (αρχέγονο έντερο). Την τέταρτη εβδομάδα ο πρόνεφρος υποπλάσσεται και στην θέση του αναπτύσσεται ο μεσόνεφρος, ο οποίος καλύπτεται από το επιθήλιο του σπλαγχνικού κοιλώματος. Το επιθήλιο αυτό κατά την πέμπτη εβδομάδα εμφανίζει ταινιοειδές έπαρμα που εκτείνεται από το 6 ο θωρακικό έως το 2 ο ιερό σωματοτόμιο και ονομάζεται ουρογεννητική ταινία. Η ταινία αυτή στο κεφαλικό της άκρο υποπλάσσεται, ενώ στο κατώτερο τμήμα υπερπλάσσεται σχηματίζοντας το αρχέγονο γοναδικό όγκωμα. Σε αυτό μεταναστεύουν πρωτογενή γεννητικά κύτταρα από το τοίχωμα του λεκιθικού ασκού, που είναι εξωεμβρυϊκής προέλευσης (6). 28

29 Έτσι, δημιουργούνται οι αδιαφοροποίητοι γεννητικοί αδένες (γονάδες). Οι γονάδες αποτελούνται από τρία είδη κυττάρων: 1. κύτταρα του σπλαγχνικού επιθηλίου, 2. κύτταρα του μεσεγχύματος και 3. πρωτογενή γεννητικά κύτταρα. Με την μετανάστευση των πρωτογενών γεννητικών κυττάρων αρχίζει η φυλετική διαφοροποίηση των γονάδων σε όρχεις ή ωοθήκες, που έχουν καθορισθεί χρωματοσωμικά από τη στιγμή της σύλληψης. Όταν διαφοροποιηθεί σε θήλυ, το επιθήλιο του σπλαγχνικού κοιλώματος (βλαστικό επιθήλιο) σχηματίζει τις γεννητικές δοκίδες, μεταξύ των οποίων εγκαθίστανται τα πρωτογενή κύτταρα, που στην περίπτωση της ωοθήκης είναι τα ωογόνια. Έτσι, η ωοθήκη αποτελείται από δύο μοίρες: την μυελώδη μοίρα, που προέρχεται από το μεσέγχυμα, και την φλοιώδη μοίρα, που έχει προέλευση από τα επιθηλιακά κύτταρα του σπλαγχνικού κοιλώματος. Αυτά περιβάλλουν τα ωογόνια σχηματίζοντας τα αρχέγονα ωοθυλάκια. Την ίδια εποχή σχηματίζεται ο πόρος του Müller, έξωθεν του πόρου του Wolff, από κατάδυση του επιθηλίου του σπλαγχνικού κοιλώματος. Ο νέος αυτός πόρος καταλήγει στον ουρογεννητικό κόλπο, που προέρχεται από την αμάρα, σχηματίζοντας εκεί το λοφίδιο του Müller. Από τα κεφαλικά τμήματα των πόρων του Müller σχηματίζονται οι σάλπιγγες, ενώ από τα δύο ουραία τμήματα, τα οποία συνενούνται, σχηματίζεται ο μητροκολεϊκός σωλήνας, από τον οποίο τελικά, με εξαφάνιση των διαφραγμάτων κατά την μέση γραμμή, σχηματίζονται η μήτρα και το ανώτερο τμήμα του κόλπου. Παραμονή του διαφράγματος εν μέρει ή εξ ολοκλήρου έχει ως αποτέλεσμα την δημιουργία συγγενών διαμαρτιών, οι οποίες επηρεάζουν σε άλλοτε άλλο βαθμό την αναπαραγωγική ικανότητα της γυναίκας (6). 29

30 Εικόνα 8: Διαφοροποίηση του φύλου στον άνθρωπο. Οι εμβρυικοί όρχεις παράγουν τεστοστερόνη (T) και anti-müllerian hormone (AMH) που είναι απαραίτητα για τη διαφοροποίηση του πόρου του Wolff σε επιδιδυμίδα, σπερματικό πόρο και σπερματοδόχους κύστεις, καθώς και την υποστροφή του πόρου του Müller. Στο θύλη, η εμβρυική ωοθήκη δεν παράγει τις παραπάνω ορμόνες, οπότε ο πόρος του Wolff υποστρέφει, ενώ ο πόρος του Müller διαφοροποιείται σε σάλπιγγες, μήτρα και άνω τμήμα του κόλπου. Με την πάροδο του χρόνου η αμάρα με ένα μεσεγχυματογενές διάφραγμα χωρίζεται σε πρόσθια και οπίσθια μοίρα. Στην πρόσθια εκβάλλουν οι πόροι του Wolff και στην οπίσθια καταλήγει το έντερο. Στην συνέχεια η πρόσθια μοίρα της αμάρας χωρίζεται σε δυο άλλες κοιλότητες, από τις οποίες θα προκύψουν η ουροδόχος κύστη και ο ουρογεννητικός κόλπος. Ο ουρογεννητικός κόλπος ενώνεται με τους πόρους του Müller και δημιουργεί το γεννητικό φύμα, τις γεννητικές πτυχές και τα γεννητικά ογκώματα. 30

31 Από το γεννητικό φύμα σχηματίζεται η κλειτορίδα, η πόσθη και ο χαλινός της, όπως και τα μικρά χείλη του αιδοίου. Από τα γεννητικά ογκώματα θα προκύψουν τα μεγάλα χείλη του αιδοίου (Εικόνα 8). Τέλος, από ένα πέταλο της αμάρας θα σχηματισθεί ο πρωκτός, ενώ το περίνεο δημιουργείται από δυο επάρματα από το μεσέγχυμα μεταξύ ουρογεννητικής και πρωκτικής πτυχής (6) Καθορισμός φύλου εμβρυολογική ανάπτυξη των γονάδων Ως πρωτογενή καθορισμό του φύλου χαρακτηρίζουμε τον καθορισμό των γονάδων, δηλαδή των ωοθηκών και των όρχεων. Οι γεννητικοί αδένες (όρχεις και ωοθήκες) προέρχονται από τρείς πηγές: α) Το μεσοθήλιο (μεσοδερματικό επιθήλιο) που καλύπτει το οπίσθιο κοιλιακό τοίχωμα, β) Το υποκείμενο μεσέγχυμα (εμβρυϊκός συνδετικός ιστός), γ) Τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα. Τα προαναφερόμενα συστατικά σχηματίζουν την «αδιαφοροποίητη γονάδα». Η αδιαφοροποίητη γονάδα μετατρέπεται στη λεγόμενη «διδύναμη γονάδα» (bipotential gonad) μια δομή που αποτελεί κοινό πρόδρομο των ωοθηκών και των όρχεων. Πριν την σεξουαλική διαφοροποίηση και το άρρεν και το θήλυ έμβρυο έχουν διδύναμες γονάδες, καθώς διαθέτουν και τους δύο πόρους, τον πόρο του Wolff και τον πόρο του Müller (6). Γενικά, ο σχηματισμός των ωοθηκών και των όρχεων είναι μια διαδικασία η οποία κατευθύνεται από την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Τα γονίδια που συμμετέχουν στην μετατροπή της αδιαφοροποίητης γονάδας σε διδύναμη είναι το LHX9 (LIM homeobox gene Lhx9), το SF1 (steroidogenic factor 1), που είναι πυρηνικός υποδοχέας απαραίτητος για την δημιουργία των γονάδων και το WT1 (The Wilms tumor suppressor) το οποίο ρυθμίζει την πρώϊμη ανάπτυξη των γονάδων μέσω ενεργοποιήσης του SF1. Για την μετατροπή της «bipotential» γονάδας προς ωοθήκη παίζει βασικό ρόλο το γονίδιο WNT4 καθώς και το DAX1 το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ και θεωρείται ανασταλτικός παράγοντας των όρχεων καθώς επίσης και οι υποδοχείς στεροειδών ορμονών. Για να μετατραπεί η διδύναμη γονάδα προς όρχεις ενεργοποιούνται τα γονίδια SRY και SOX9 τα οποία μπορούν να ρυθμίζουν άμεσα ή έμμεσα και την έκφραση του γονιδίου ινοβλαστικού αυξητικού παράγοντα 9 (FGF-9) (Εικόνα 9). 31

32 Εικόνα 9: Διαφοροποίηση του φύλου στον άνθρωπο. Η δράση του γονιδίου SRY. Ο FGF-9 προκαλεί πολλαπλασιασμό των πρόδρομων κυττάρων Sertoli και διεγείρει την διαφοροποίησή τους. Άλλη πρωτεΐνη που άμεσα ή έμμεσα ενεργοποιείται από το γονίδιο SRY είναι ο μεταγραφικός παράγων SF1 (steroidogenic factor 1) o oποίος δρα και στα Sertoli και στα Leyding κύτταρα. Στα Sertoli κύτταρα ο SF1 μαζί με τον SOX9 είναι απαραίτητος για την αύξηση των επιπέδων μεταγραφής της Anti-Müllerian Hormone ενώ στα κύτταρα Leyding ο SF1 ενεργοποιεί τα γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα τα οποία συμβάλλουν στην παραγωγή τεστοστερόνης. Η Anti-Müllerian Hormone είναι μέλος της οικογένειας TGF-β και εκκρίνεται από τα κύτταρα Sertoli. Έχει την ικανότητα να δεσμεύεται με τα μεσεγχυματικά κύτταρα που τα περιβάλλουν και προκαλεί έκκριση παρακρινών παραγόντων οι οποίοι επάγουν την απόπτωση του επιθηλίου και την εκφύλιση των πόρων του Müller (6) Εμβρυολογική ανάπτυξη των ωοθηκών Στα θήλεα έμβρυα τα X χρωμοσώματα φέρουν γονίδια για την ανάπτυξη των ωοθηκών. Η ωοθήκη δεν είναι ιστολογικά αναγνωρίσιμη μέχρι περίπου την 10η 32

33 εβδομάδα. Οι αρχέγονες γεννητικές δοκίδες που επεκτείνονται στον μυελό διασπώνται σε ακανόνιστες συναθροίσεις κυττάρων. Αυτές οι κυτταρικές συναθροίσεις περιέχουν ομάδες αρχέγονων γεννητικών κυττάρων και καταλαμβάνουν την περιοχή του μυελού της ωοθήκης. Αργότερα εξαφανίζονται και αντικαθίστανται από αγγειοβριθές στρώμα το οποίο θα σχηματίσει τον μυελό της ωοθήκης. Το επιθήλιο επιφανείας της ωοθήκης συνεχίζει να πολλαπλασιάζεται και κατά την 7η εβδομάδα δίνει γένεση σε μια δεύτερη γενεά επιθηλιακών δοκίδων ή χορδών στην περιοχή του φλοιού (δευτερογενείς φλοιώδεις δοκίδες) οι οποίες πάλι διηθούν το υποκείμενο μεσέγχυμα αλλά παραμένουν πολύ κοντά στην επιφάνεια της ωοθήκης. Τον τρίτο μήνα της κύησης αυτές οι επιθηλιακές χορδές η δοκίδες διασπώνται σε ομάδες κυττάρων τα οποία πολλαπλασιάζονται και κάθε κυτταρικός σωρός αρχίζει να περιβάλλει ένα ή περισσότερα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα. Στη συνέχεια τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα θα εξελιχθούν σε ωογόνια ενώ τα επιθηλιακά κύτταρα που τα περιβάλλουν και προέρχονται από το επιθήλιο επιφανείας της ωοθήκης σχηματίζουν τα θυλακιώδη κύτταρα. Τα ωογόνια μαζί με τα θυλακιώδη κύτταρα αποτελούν ένα πρωτογενές ωοθυλάκιο (6). 33

34

35 2. ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΟΓΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 2.1 Γενικά Η μεγάλη ποικιλία των όγκων των ωοθηκών, καθώς και η δυσκολία αναγνώρισης του ιστού προέλευσης, κάνει την κατάταξη τους πολλές φορές δυσχερή. Σήμερα είναι κοινώς αποδεκτή η κατάταξη που προτείνει η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO World Health Organization), η οποία στηρίζεται στα ιστολογικά κριτήρια των όγκων. Οι πρωτοπαθείς όγκοι των ωοθηκών, βάση του ιστού προέλευσης, χωρίζονται σε επιθηλιακούς όγκους, προερχόμενοι από το επιφανειακό επιθήλιο των ωοθηκών, σε ειδικούς στρωματικούς, προερχόμενοι από το στρώμα και τα ορμονοπαραγωγά κύτταρα των γεννητικών δοκίδων (stroma and sex cord), και στους όγκους από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (germ cells). Σε άλλη κατηγορία έχουμε τους δευτεροπαθείς όγκους (μεταστατικοί) και τέλος τους μηνεοπλασματικούς όγκους. Καθώς το % των κακοηθών ωοθηκικών όγκων είναι επιθηλιακοί, η χρήση στη διεθνή βιβλιογραφία του όρου "καρκίνος των ωοθηκών" αναφέρεται ως επί το πλείστον στους επιθηλιακούς όγκους των ωοθηκών. Πίνακας 1. Ιστολογική ταξινόμηση των όγκων των ωοθηκών κατά WHO. Ι. Επιθηλιακοί όγκοι Α. Ορώδης Καλοήθης Οριακής κακοήθειας Κακοήθης Β. Βλεννώδης Καλοήθης Οριακής κακοήθειας Κακοήθης Γ. Ενδομητροειδείς Καλοήθης Οριακής κακοήθειας Κακοήθης Δ. Όγκοι από διαυγή κύτταρα Καλοήθης Οριακής κακοήθειας Κακοήθης Ε. Όγκοι Brenner Καλοήθης Οριακής κακοήθειας Κακοήθης Μιμείται κύτταρα ενδοσάλπιγγος Μιμείται κύτταρα ενδοτραχήλου Μιμείται κύτταρα ενδομητρίου Μυλλεριανός κυτταρικός τύπος Μεταβατικός κυτταρικός τύπος 35

36 ΣΤ. Μικτοί επιθηλιακοί όγκοι Καλοήθης Οριακής κακοήθειας Κακοήθης Ζ. Αδιαφοροποίητο καρκίνωμα Η. Αταξινόμητοι επιθηλιακοί όγκοι Μικτός κυτταρικός τύπος Αναπλαστικός ΙΙ. Όγκοι της γεννητικής ταινίας ή στρώματος ή μεσεγχυματικοί Α. κοκκιοστρωματικοί όγκοι Β. Ανδροβλάστωμα (Sertoli Leydig cell Tumor) Γ. Γυνανδροβλάστωμα Δ. Αταξινόμητοι όγκοι ΙΙΙ. Όγκοι αρχέγονων γεννητικών κυττάρων (germ cell tumors) Α. Δυσγερμίνωμα Β. Όγκοι λεκιθικού ασκού Γ. Εμβρυικό καρκίνωμα Δ. Πολυεμβρύωμα Ε. Χοριοκαρκίνωμα ΣΤ. Τερατώματα Ζ. Γοναδοβλάστωμα ΙV. Όγκοι λιποειδών κυττάρων V. Αταξινόμητοι όγκοι VI. Μεταστατικοί (δευτεροπαθείς) όγκοι Α. Krukenberg Β. Αδενοκαρκίνωμα και καρκινοειδές εντέρου Γ. Διάφοροι όγκοι (μήτρας, τραχήλου, μαστού) VII. Μη νεοπλασματικοί όγκοι Α. Ωχρίνωμα της εγκυμοσύνης Β. Υπερπλασία στρώματος ωοθήκης και υπερθήκωση Γ. Μαζικό οίδημα Δ. Ωοθηλακικές κύστεις και κύστεις ωχρού σωματίου Ε. Πολλαπλές κύστεις ωοθηλακίων PCOS ΣΤ. Ενδομητρίωση Ζ. Ωχρινοποιημένες κύστεις ωοθηλακίων LUF Η. Κυστικά έγκλειστα επιπολής επιθηλίου Θ. Απλές κύστεις Ι. Φλεγμονώδεις βλάβες Κ. Παραωοθηκικές κύστεις 2.2 Επιθηλιακοί όγκοι Ποσοστό περίπου 90% των νεοπλασματικών όγκων των ωοθηκών είναι επιθηλιακοί (Epithelial Ovarian Cancer ή EOC), δηλαδή προέρχονται από ιστούς που δημιουργούνται από το βλαστικό επιθήλιο ή ''μεσοθήλιο''. Το επιθήλιο των ωοθηκών, είναι εμβρυολογικώς πανομοιότυπο με το επικαλυπτικό επιθήλιο όλων των οργάνων που προέρχονται από τους πόρους του Müller, όπως οι σάλπιγγες, η μήτρα, ο 36

37 τράχηλος και το άνω τμήμα του κόλπου. Τα ωοθηκικά μεσοθηλιακά κύτταρα επομένως, μπορούν δυνητικά να μεταπλαστούν σε οποιοδήποτε από τους παραπάνω τύπους επιθηλίου. Όσοι μοιάζουν με το κροσσωτό επιθήλιο της σάλπιγγας ονομάζονται ''ορώδη κυσταδενώματα'', με το ενδομήτριο ''ενδομητροειδείς όγκοι'' και με το ενδοτραχηλικό επιθήλιο ''βλεννώδεις όγκοι'' (7). Υπάρχουν ακόμα οι όγκοι από διαυγή κύτταρα (clear cell tumors ή μεσονεφροειδείς όγκοι), οι όγκοι Brenner και οι μικτοί όγκοι του μεσοδέρματος, που μπορούν να αναπτυχθούν σε όλο το μήκος του συστήματος του Müller. Ο κάθε επιθηλιακός όγκος, ανεξάρτητα με την προέλευση του, μπορεί να αναπτυχθεί ως καλοήθης, οριακός ή κακοήθης Ορώδεις Οι ορώδεις όγκοι αναπτύσσονται με εγκολεασμό του επιφανειακού επιθηλίου των ωοθηκών και κατατάσσονται με αυτή την ονομασία επειδή εκκρίνουν ορώδες υγρό (όπως και τα σαλπιγγικά εκκριτικά κύτταρα). Τα ψαμμώδη σωμάτια, πιο σωστά εστίες ξένου σώματος, σχετίζονται συχνά με αυτούς τους εγκολεασμούς και αποτελούν ενδεχομένως απάντηση σε διεγερτικούς παράγοντες που οδηγούν στο σχηματισμό συμφύσεων και στη παγίδευση του επιφανειακού επιθηλίου. Στο τοίχωμα των μεσοθηλιακών εγκολεασμών είναι συχνές οι θηλώδεις εσοχές, οι οποίες αντιπροσωπεύουν πρώιμα στάδια ανάπτυξης ενός θηλώδους ορώδους κυσταδενώματος. Υπάρχουν αρκετές παραλλαγές στο τρόπο πολλαπλασιασμού αυτών των μεσοθηλιακών εγκλείστων. Αρκετές εστίες είναι δυνατόν να καλύπτονται με πεπλατυσμένο ανενεργό επιθήλιο. Σε παρακείμενες κοιλότητες υπάρχουν θηλώδη εκφύματα, που προέρχονται συνήθως από τοπικούς ερεθιστικούς παράγοντες (7). Α) Ορώδεις καλοήθεις όγκοι Ορώδες κυσταδένωμα Οι όγκοι αυτοί εμφανίζονται σε οποιαδήποτε ηλικία, με συχνότερη τα έτη. Συνήθως αποτελούν μονόχωρες κύστεις που περιέχει ορώδες υγρό, και η διάμετρος τους σπάνια ξεπερνά τα 15 cm. Το τοίχωμα της κύστεως είναι λεπτό, 37

38 ινώδες και επαλείφεται εσωτερικά από μια στοιβάδα κυβικού επιθηλίου παρόμοιου με της σάλπιγγας. Εμφανίζονται ετερόπλευρα στο 80 90% των περιπτώσεων (7, 8). Ορώδες θηλώδες κυσταδένωμα Χαρακτηρίζεται έτσι ο όγκος όταν εμφανίζονται προσεκβολές προς την εξωτερική επιφάνεια, αλλά και εσωτερικά προς τη κοιλότητα της κύστεως. Στη περίπτωση αυτή η κύστη τείνει να γίνεται πολύχωρη. Στο 50% είναι αμφοτερόπλευρη ενώ εάν ραγεί το υγρό απορροφάται ταχύτατα, αλλά υπάρχει κίνδυνος περιτοναίκης εμφύτευσης ενεργών επιθηλιακών (θηλωματώδων) στοιχείων (7, 8). Αδενοίνωμα και κυσταδενοίνωμα Όταν στους ορώδεις όγκους, ανάμεσα από τα επιθηλιακά κύτταρα και το στρώμα παρεμβάλλεται ζώνη μεγαλύτερη από 1 cm αποτελούμενη από ινοβλάστες και ίνες κολλαγόνου, τότε οι όγκοι ταξινομούνται ως αδενοινώματα (7, 8). Β) Ορώδεις κακοήθεις όγκοι Περιλαμβάνουν το ορώδες κυσταδενοκαρκίνωμα και το θηλώδες κυσταδενοκαρκίνωμα. Ο όγκος χαρακτηρίζεται ως ορώδης επειδή εκκρίνει ορώδες υγρό όπως και τα εκκριτικά κύτταρα της σάλπιγγας. Είναι ο συνηθέστερος κακοήθης επιθηλιακός όγκος, δεδομένου ότι αντιπροσωπεύει το 50% όλων των επιθηλιακών καρκίνων της ωοθήκης. Προέρχεται από το ορώδες θηλώδες κυσταδένωμα, το οποίο υφίσταται κακοήθη εξαλλαγή στο 15% περίπου των περιστάσεων, αλλά μπορεί να είναι κακοήθης και από την αρχή. Ο όγκος εμφανίζεται συχνότερα σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 70 χρονών. Το θηλώδες κυσταδενοκαρκίνωμα χαρακτηρίζεται από ταχεία ανάπτυξη και πρώιμη περιτοναική διασπορά. Επεκτείνεται προς τη πύελο και τα γειτονικά όργανα προκαλώντας ασκίτη, συχνά αιματηρό (7, 8). Τα ορώδη καρκινώματα των ωοθηκών μπορούν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω σε δυο κατηγορίες: σε καλά διαφοροποιημένα και σε μετρίως η χαμηλής διαφοροποίησης νεοπλάσματα. Μοριακές μελέτες ανέδειξαν σαφείς διαφορές μεταξύ αυτών των δυο κατηγοριών όγκων. Οι χαμηλού βαθμού κακοηθείας όγκοι οι οποίοι προέρχονται από ορώδεις όγκους οριακής κακοηθείας εμφανίζουν μεταλλάξεις στα ογκογονίδια KRAS ή BRAF και σπάνια στο p53. Αντίθετα τα περισσότερα 38

39 καρκινώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας εμφανίζονται σε γυναίκες που έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 και συχνά και στο p53. Μακροσκοπικά ο όγκος εμφανίζεται ως κυστικός και πολύχωρος, με ορισμένες συμπαγείς περιοχές. Η διάμετρος του υπερβαίνει τα 15 cm στο 50% των περιπτώσεων. Το κυστικό περιεχόμενο είναι συνήθως θολερό ή αιματηρό. Είναι αμφοτερόπλευρος στο 30% των περιπτώσεων σταδίου Ι, και στο 50% των περιπτώσεων σε προχωρημένα στάδια (7, 8). Μικροσκοπικά το ορώδες κυσταδενοκαρκίνωμα είναι πάντοτε του θηλώδους τύπου, με νεοπλασματικό επιθήλιο όμοιο του επιθηλίου της σάλπιγγας. Τα κύτταρα του επιθηλίου των θηλωδών προσεκβολών, που χαρακτηρίζονται από ποικίλους βαθμούς αναπλασίας (πολυμορφία, ανώμαλους πυρήνες και πολυάριθμες μιτώσεις), σχηματίζουν πολλαπλές επιθηλιακές στοιβάδες, διηθούν τη κάψα του όγκου και αναπτύσσουν θηλώδεις προσεκβολές και στην εξωτερική επιφάνεια της κάψας. Γ) Ορώδεις οριακής κακοήθειας όγκοι Η κατηγορία των ωοθηκικών όγκων οριακής κακοήθειας (Borderline Ovarian Tumor - BOT) είναι ένα από τα πιο αμφιλεγόμενα θέματα της γυναικολογικής ογκολογίας και ιστοπαθολογίας. Aν και οι όγκοι αυτού του τύπου θεωρούνται προστάδιο καρκινώματος, οι περισσότεροι ασθενείς θεραπεύονται, ακόμα και στις περιπτώσεις ύπαρξης μεταστατικής νόσου η οποία δεν αντιμετωπίστηκε ριζικά. Το 1898 ο Hermann Johannes Pfannenstiel πρώτος ανέφερε θηλώδες κυσταδένωμα ωοθήκης με κλινικά χαρακτηριστικά στα όρια κακοήθειας. Ομοίως, το 1901 ο Carl Abel περιγράφει θηλώδη κυσταδενώματα με κυτταρικό πολλαπλασιασμό στο όριο καλοήθειας κακοήθειας. Ο Howard Taylor εισήγαγε τον όρο ήμι-κακοήθης το 1929 για να χαρακτηρίσει μια κατηγορία όγκων προστάδιο ορώδους κυσταδενοκαρκινώματος. Πολλές αναφορές ακολούθησαν από τότε, μέχρι που το 1973 η FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) και ο World Health Organization (WHO) κατέταξαν τους όγκους αυτούς ως ξεχωριστή οντότητα με το όνομα borderline ovarian tumors (BOT) ή καρκίνωμα χαμηλής κακοήθους δυναμικότητας (carcinoma of low malignant potential - LMP). Όγκοι borderline από κάθε τύπο επιθηλιακού κυττάρου (ορώδες, βλεννώδες, 39

40 ενδομητριοειδές, ενδιάμεσο, διαυγοκυτταρικό, μικτού τύπου) έχουν αναφερθεί. Ωστόσο η συντριπτική πλειοψηφία είναι ορώδεις και βλεννώδεις, με τον ορώδη τύπο να είναι ο πιο συχνός (9). Οι BOTs χουν τη τάση να περιορίζονται στις ωοθήκες για μεγάλη χρονική περίοδο, συναντώντας κατά κύριο λόγο σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και συνδυάζονται με πολύ καλή πρόγνωση. Είναι σχετικά ασυνήθεις όγκοι, με συχνότητα περίπου 1,5 2,5 ανά γυναίκες κάθε χρόνο. Περίπου νέα περιστατικά BOT διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο στην Βόρειο Αμερική, όπου και αποτελούν το 15% όλων των επιθηλιακών ωοθηκικών όγκων. Συναντώνται συχνότερα σε γυναίκες ηλικίας μεταξύ 30 και 50, ενώ αντίθετα τα διηθητικά καρκινώματα εμφανίζονται συχνότερα σε ηλικίες μεταξύ 50 και 70 ετών. Αν και σπάνια είναι δυνατόν να παρατηρηθούν μεταστατικές εστίες στις περιπτώσεις των οριακών όγκων. Λόγω της συχνότερα καλοήθους συμπεριφοράς, οι μεταστάσεις αναφέρονται και ως εμφυτεύσεις. Αυτές οι μεταστατικές εμφυτεύσεις διαχωρίζονται σε διηθητικές και μη διηθητικές. Οι διηθητικές εμφυτεύσεις είναι πιθανότερο να εξελιχθούν σε μια προοδευτική νεοπλασματική νόσο μέσα στη περιτοναική κοιλότητα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε εντερική απόφραξη και θάνατο (7, 8, 9). H κατηγορία των όγκων αυτών συχνά προκαλεί διλήμματα, καθώς η πλειοψηφία των ασθενών είναι νέες γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που θέλουν να διατηρήσουν την γονιμότητα τους. Συχνά οι BOT αποτελούν τυχαίο εύρημα στο υπερηχογράφημα πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Αναφέρεται στη βιβλιογραφία πως οι όγκοι οριακής κακοήθειας αποτελούν το 8% των ωοθηκικών όγκων σε εγκύμονες γυναίκες. Η αντιμετώπιση τους συχνά αποδεικνύεται υπέρ του δέοντος επιθετική σε σχέση με τη κλινική τους εξέλιξη, η οποία συνήθως είναι καλοήθης. Συγκεκριμένες γενετικές αλλαγές συνεισφέρουν στη παθογένεια και προοδευτική εξέλιξη των BOT σε χαμηλής διαφοροποίησης διηθητικό καρκίνο. Η πλειοψηφία των ορώδων και βλεννώδων BOTs παρουσιάζουν μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS ή/και BRAF. Μεταλλάξεις στο γονίδιο β-catenin και PTEN εμφανίζονται στους ενδομητριοειδούς τύπου. Επιπλέον, φαίνεται ότι η ενδομητρίωση αποτελεί σημαντικό πρόδρομο των ενδομητριοειδών και διαυγοκυτταρικών BOTs όγκων. 40

41 Τα διαγνωστικά κριτήρια των οριακών όγκων έχουν ως εξής: Πολλαπλασιασμός επιθηλιακών κυττάρων με σχηματισμό θηλών και ψευδοστιβάδων Πυρηνική ατυπία και αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα Απουσία αληθούς διήθησης του στρώματος (δηλαδή χωρίς καταστροφή των ιστών) Ποσοστό περίπου 20 25% των οριακών κακοηθών όγκων επεκτείνονται πέρα από την ωοθήκη. Οι περιτοναικές εμφυτεύσεις είναι δυνατόν να μη διαχωρίζονται από εκείνες που είναι το αποτέλεσμα ενός καλώς διαφοροποιημένου καρκινώματος. Κατά συνέπεια, η διάγνωση των οριακών κακοηθών έναντι των κακοηθών όγκων της ωοθήκης πρέπει να βασίζεται στα ιστολογικά γνωρίσματα του πρωτοπαθούς όγκου. Στους κακοήθεις όγκους υπάρχει διήθηση του στρώματος. Μορφολογικά χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς όγκου (παρουσία ή απουσία μικροθηλών) και των περιφερικών εμφυτεύσεων (παρουσία ή απουσία διηθήσεων) μπορούν αξιόπιστα να ύπο-κατηγοριοποιήσουν τους BOT σε καλοήθεις και κακοήθεις, και αποτελούν τον σημαντικότερο προγνωστικό δείκτη. Αξίζει να σημειωθεί ότι συχνά συνυπάρχουν διηθητικές με μη-διηθητικές εμφυτεύσεις. Συνιστάται επομένως ο χειρουργός να αφαιρέσει και να στείλει για βιοψία όσο το δυνατόν περισσότερες εμφυτεύσεις (7, 9). Η αποδοχή της κατηγοριοποίησης κατά FIGO δεν είναι παγκόσμια. Τα θεραπευτικά πρωτόκολλα διαφέρουν και αποτελούν θέμα αντιπαράθεσης. Ορισμένα ογκολογικά κέντρα θεωρούν τους BOT (ειδικά αν εμφανίζουν μικροθηλώδη αρχιτεκτονική) ως καλά διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα, και συχνά προτείνουν επικουρική χημειοθεραπεία σε στάδιο Ι. Το μικροθηλώδες ορώδες καρκίνωμα (MPSC), αν και δε παρουσιάζει διηθητική καταστροφή του στρώματος, και ενώ παλιότερα συμπεριλαμβάνονταν στη κατηγορία των borderline όγκων, σήμερα θεωρείται κακοήθης νόσος και αντιμετωπίζεται ανάλογα. Πολλοί ερευνητές εκφράζουν την άποψη ότι ο όρος borderline δε καλύπτει πια την ενδιάμεση και συχνά αινιγματική συμπεριφορά των όγκων αυτών, και ότι πρέπει να εγκαταλειφθεί ή να αναθεωρηθεί η ύπαρξη τους ως ξεχωριστή κατηγορία (10). 41

42 Οι ορώδεις όγκοι οριακής κακοήθειας αποτελούν τους συχνότερους υποτύπους ωοθηκικών BOT, περίπου 65% όλων των όγκων οριακής κακοήθειας στην ωοθήκη. Μέση ηλικία εμφάνισης είναι τα έτη. Εξελίσσονται αργά και εμφανίζουν επιθετική συμπεριφορά με τη μορφή περιτοναικών εμφυτεύσεων και λεμφαδενοπάθεια στο 35% και 27% των ασθενών αντίστοιχα. Υπάρχει ήπια πυρηνική ατυπία και μιτωτική δραστηριότητα όχι μεγαλύτερη από 4 μιτώσεις/10 hpf (high power field). Ιστολογικά χωρίζονται σε τυπικούς (90%) και μικροθηλωματώδεις (10%). Τα περισσότερα χαμηλής διαφοροποίησης (low-grade) ορώδη καρκινώματα προέρχονται από εξέλιξη του μικροθηλωματώδους τύπου. Ο όγκος εμφανίζεται αμφοτερόπλευρα στο 40% των ασθενών. Στο 10% των ορώδων BOT (ειδικά σε περιπτώσεις εγκυμοσύνης) παρατηρείται μίκρο-διήθηση του στρώματος. Η παρουσία τους δεν μεταβάλει τη πρόγνωση (7, 9, 11). Ένα μικρό ποσοστό των ορώδων κυσταδενωμάτων εξελίσσονται σε ορώδεις BOT, και σε αυτούς ανιχνεύονται μεταλλάξεις στα γονίδια BRAF και KRAS. Περαιτέρω μεταλλάξεις στα γονίδια p53 και BRCA ενοχοποιούνται στη εξαλλαγή σε χαμηλής ή υψηλής διαφοροποίησης ορώδες καρκίνωμα. Σύγχρονη ενεργοποίηση συγκεκριμένων όγκο-κατασταλτικών γονιδίων (SERPINA5 και DUSP4) πιθανώς εξηγεί τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του όγκου, αλλά όχι τη μετάσταση του. Οι ορώδεις BOT είναι μοναδικοί στο γεγονός ότι παρουσιάζουν περιτοναικές εμφυτεύσεις στο 35% των περιπτώσεων. Οι μεταστάσεις αυτές χαρακτηρίζονται διηθητικές ή μη, ανάλογα με τη παρουσία απλής επικόλλησης ή εισβολής του επικείμενου ιστού. Αν και η παρουσία μη-διηθητικών εμφυτεύσεων προδιαθέτει καλοήθη συμπεριφορά του όγκου, γενικά η πρόγνωση χειροτερεύει. Ακόμα και αν η εμφυτεύσεις είναι μη-διηθητικές, υποτροπή τελικά θα εμφανιστεί στο 30% των ασθενών. Περιτοναική διασπορά και υποτροπή παρατηρείται κυρίως στο 42

43 μικροθηλωματώδη τύπο. Η παρουσία λεμφαδένων (κυρίως πυελικοί, επιπλοϊκοί, μεσεντερικοί και παραορτικοί) δεν έχει προγνωστική αξία. Στη πλειοψηφία των περιπτώσεων η διάγνωση γίνεται σε στάδιο Ι κατά FIGO (27,68%), 11% στάδιο ΙΙ, 21% στάδιο ΙΙΙ και 1% στάδιο IV. Η επιβίωση στο στάδιο Ι κυμαίνεται από 95 σε 100%. Απαιτείται μακροχρόνια παρακολούθηση, καθώς υποτροπές έχουν καταγραφεί μέχρι και μετά χρόνια (7, 9, 11) Βλεννώδεις όγκοι Α) Βλεννώδεις καλοήθεις όγκοι Το βλεννώδες κυσταδένωμα αντιπροσωπεύει το 25% όλων των καλοηθών όγκων της ωοθήκης. Εμφανίζεται συχνότερα μεταξύ χρόνων. Συνήθως είναι ετερόπλευρο, πολυλοβώδες και μπορεί να αποκτήσει τεράστιο μέγεθος καλύπτοντας όλη τη περιτοναική κοιλότητα και να πιέζει άλλα όργανα. Η εξωτερική επιφάνεια είναι συμπαγής και ομαλά στρόγγυλη, ενώ σε μερικές περιπτώσεις υπάρχουν μικρές στρογγυλές υβώσεις. Παρατηρείται μικρή μόνο τάση σχηματισμού θηλωδών προσεκβολών και η κύστη περιέχει πολλαπλές κυψελίδες με βλέννα. Οι κυψελίδες διαχωρίζονται εσωτερικά από ινώδη διαφραγμάτια που εκπορεύονται από την εξωτερική ινώση κάψα και επαλείφονται από πολύ υψηλά κυλινδρικά κύτταρα με ομοιόμορφους πυρήνες τοποθετημένους κοντά στη βασική μεμβράνη. Σε περίπτωση ρήξης μπορεί να προκληθεί ψευδομύξωμα περιτοναίου (7, 8). Β) Βλεννώδεις κακοήθεις όγκοι Το βλεννώδες κυσταδενοκαρκίνωμα αντιπροσωπεύει το 15% όλων των κακοηθών επιθηλιακών όγκων της ωοθήκης. Είναι αμφοτερόπλευρο στο 8-10% των περιπτώσεων. Προέρχεται από το βλεννώδες κυσταδένωμα το οποίο υφίσταται κακοήθη εξαλλαγή στο 5-10% περίπου των περιπτώσεων, σε μικρότερη δηλαδή αναλογία απ ότι το ορώδες κυσταδένωμα. Παρά τις εκτεταμένες έρευνες, ελάχιστες γενετικές μοριακές αλλοιώσεις έχουν ταυτοποιηθεί στα βλεννώδη καρκινώματα των ωοθηκών. Η πλέον συχνή διαταραχή είναι η παρουσία μεταλλάξεων στο ογκογονίδιο 43

44 KRAS. Μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο KRAS έχουν παρατηρηθεί και στα καλοήθη βλεννώδη κυσταδενώματα (58%) και στους βλεννώδεις όγκους οριακής κακοηθείας (75-86%) και στα βλεννώδη καρκινώματα (85%) γεγονός που υποδηλώνει ότι οι μεταλλάξεις του KRAS μπορεί να συμβαίνουν πρώϊμα κατά την διαδικασία ανάπτυξης αυτών των όγκων (7, 8). Μακροσκοπικά είναι κυστικό και πολύχωρο, με ορισμένες συμπαγείς περιοχές. Το κυστικό περιεχόμενο ποικίλλει στη σύσταση μεταξύ υδαρούς και ζελατινώδους. Είναι συνήθως μεγαλύτερο από τους ορώδεις όγκους και σε ορισμένες περιπτώσεις έχει διάμετρο μέχρι και 50 cm. Μικροσκοπικά το νεοπλασματικό επιθήλιο μοιάζει με το επιθήλιο του παχέος εντέρου ή σπανιότερα του ενδοτραχήλου. Η κακοήθεια δεν αφορά το σύνολο του όγκου, επειδή ένα μέρος του μπορεί να είναι κακόηθες και το άλλο οριακής κακοήθειας. Κατά τη διατομή της κακοήθους κύστης διαπιστώνεται συνήθως παρουσία αδενοκαρκινώματος σε μια περιοχή με μορφή συμπαγούς λευκωπής μάζας. Τα κύτταρα είναι κυλινδρικά, εμφανίζουν κυτταρική ατυπία με μιτώσεις, και έχουν τη τάση στιβαδοποίησης και ανάπτυξης αδενικών σχηματισμών. Ο όγκος διηθεί τη κάψα και στη συνέχεια διασπείρεται στη περιτοναική κοιλότητα, ενώ μπορεί να επεκταθεί και μέσω των λεμφικών αγγείων (7, 8). Γ) Βλεννώδεις οριακής κακοήθειας όγκοι Οι βλεννώδεις BOTs χωρίζονται σε εντερικού τύπου (85%) και ενδοτραχηλικού ή Μυλλεριανού τύπου (15%), ανάλογα με την ιστολογική τους αρχιτεκτονική και τον τύπο των κυττάρων του όγκου. Βλεννώδεις όγκοι με highgrade ατυπία, χωρίς διήθηση, κατηγοριοποιούνται ως όγκοι οριακής κακοήθειας με ενδοεπιθηλιακό καρκίνωμα. Βλεννώδεις BOTs με πρώιμη στρωματική διήθηση μέχρι 10 mm ονομάζονται μικροδιηθητικοί βλεννώδεις όγκοι οριακής κακοήθειας. Οι τελευταίες δύο αυτές μορφές αποτελούν ένδειξη ότι οι βλεννώδεις όγκοι οριακής κακοήθειας αφορούν ενδιάμεσα στάδια της βλεννώδης καρκινογέννησης των ωοθηκών, γεγονός που καταδεικνύεται και από την κοινή παρουσία μεταλλάξεων των γονιδίων KRAS και LOH. Ο μέσος όρος ηλικίας εμφάνισης είναι τα 35 έτη (9-70 έτη). Τυπικά σχηματίζουν ευμεγέθεις, πολυκυστικές μάζες (μέση διάμετρος 17 cm) με λεία επιφάνεια, που μοιάζει με καλοήθη βλεννώδες κυσταδένωμα. Πάνω από το 44

45 90% είναι ετερόπλευροι. Το γεγονός αυτό είναι σημαντικό, διότι αμφοτερόπλευροι βλεννώδεις όγκοι πάντα εγείρουν την υποψία για μεταστατικό όγκο ωοθήκης από τη σκωληκοειδή απόφυση ή άλλη εστία του γαστρεντερικού, το πάγκρεας ή το τράχηλο, παρά πρωτοπαθή ωοθηκικό όγκο. Οι βλεννώδεις όγκοι της ωοθήκης είναι ετερογενείς, και ένας όγκος μπορεί να συμπεριέχει καλοήθη, κακοήθη και borderline στοιχεία. Ο εντερικού τύπου όγκος χαμηλού κακοήθους δυναμικού δεν εμφανίζει περιτοναικές εμφυτεύσεις. Ο ενδοτραχηλικού τύπου όγκος χαμηλού κακοήθους δυναμικού μπορεί να παρουσιάσει μορφολογικά χαρακτηριστικά και συμπεριφορά ορώδους όγκου, και ως εκ τούτου να αναπτύξει περιτοναϊκές εμφυτεύσεις. Πολλοί ερευνητές γι αυτό προτιμούν τον όρο οροβλεννώδους borderline τύπου, αντί ενδοτραχηλικού (9, 11, 12). Για πολλά χρόνια το περιτοναικό ψευδομύξωμα θεωρούνταν εξέλιξη του ωοθηκικού βλεννώδους borderline, όμως πρόσφατα αποδείχθηκε ότι όλοι οι ωοθηκικοί όγκοι που εμπλέκονται στη νόσο αυτή αποτελούν μεταστάσεις από ρήξη πρωτοπαθούς low-grade βλεννώδους όγκου της σκωληκοειδούς απόφυσης (13). Σχεδόν όλοι οι βλεννώδεις BOTs είναι σταδίου Ι και έχουν εξαιρετική πρόγνωση μετά από χειρουργική αντιμετώπιση. Το ποσοστό μετάστασης κυμαίνεται στο 0-7% και η 5ετής επιβίωση στο 98% (14) Ενδομητροειδείς όγκοι Α) Ενδομητριοειδείς καλοήθεις όγκοι Σύμφωνα με τη ταξινόμηση κατά WHO, στη κατηγορία αυτή δεν περιλαμβάνεται η ενδομητρίωση, παρόλο που μπορεί να εκδηλωθεί με μορφή μεγάλων κυστικών διογκώσεων (ενδομητρίωμα) στις ωοθήκες, και ιστολογικά να έχουν άτυπο επιθήλιο. Ορισμένα ωοθηκικά αδενοινώματα παρουσιάζουν ενδομητριοειδή μεταπλασία του επιθηλίου, χωρίς όμως ενδομητριοειδούς τύπου στρώμα, αιμορραγία ή κυκλικές μεταβολές. Οι ενδομητριοειδείς καλοήθεις όγκοι είναι σπάνιοι και εκδηλώνονται συνήθως σε μεγάλες ηλικίες (7, 8). 45

46 Β) Ενδομητριοειδείς κακοήθεις όγκοι Ο όρος αναφέρεται στο καρκίνο της ωοθήκης που χαρακτηρίζεται από αδενωματώδη δομή του καρκινικού επιθηλίου. Εμφανίζεται κυρίως σε μεγαλύτερες ηλικίες με αιχμή την 6 η δεκαετία και αντιπροσωπεύει το 15-20% των κακοηθών επιθηλιακών όγκων της ωοθήκης. Αναπτύσσεται πρωτοπαθώς στις ωοθήκες, αλλά μπορεί να αναπτυχθεί και σε εστίες ωοθηκικής ενδομητρίωσης ή σε ενδομητρίωμα στο 30% των περιπτώσεων. Είναι συνήθως ετερόπλευρο, επεκτείνεται τοπικά ή αιματογενώς και εμφανίζει καθυστερημένη ενδοπεριτοναϊκή διασπορά. Έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο PTEN (οι οποίες πιθανόν να προηγούνται της ανάπτυξης του καρκίνου) στο KRAS, στην β-catenin, καθώς επίσης έχει παρατηρηθεί και μικροδορυφορική αστάθεια. Όπως και στο καρκίνωμα του ενδομητρίου συχνά παρατηρούνται μεταλλάξεις στο γονίδιο p53. Μακροσκοπικά είναι συνήθως κυστικός όγκος με σοκολατοειδή περιεχόμενο, αλλά συχνά εμφανίζει στερεά στοιχεία. Μικροσκοπικά το νεοπλασματικό επιθήλιο μοιάζει με το επιθήλιο του τυπικού αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου και μπορεί κατά συνέπεια να προσλάβει τη μορφή καλώς διαφοροποιημένου αδενοκαρκινώματος, αδενοακανθώματος ή καρκινώματος από διαυγή κύτταρα. Μπορεί να συνυπάρχει με το αδενοκαρκίνωμα του ενδομητρίου στο 20% των περιπτώσεων, αλλά στη περίπτωση αυτή οι δύο όγκοι θεωρούνται ως πρωτοπαθείς, παρά ως μεταστατικοί. Τα ενδομητιοειδή καρκινώματα συνήθως διαγνώσκονται σε χαμηλότερα στάδια από ότι τα ορώδη θηλώδη καρκινώματα. Όταν έχουν το ίδιο στάδιο και διαφοροποίηση έχουν την ίδια 5ετή επιβίωση με τα ορώδη καρκινώματα της ωοθήκης (7, 8). Γ) Ενδομητριοειδείς οριακής κακοήθειας όγκοι Οι ενδομητριοειδείς BOTs έχουν πολύ δύσκολη ταυτοποίηση και συνήθως αναπτύσσονται σε αδενοϊνώματα ή εστίες ενδομητρίωσης. Έχουν καλή πρόγνωση. 46

47 2.2.4 Όγκοι από διαυγή κύτταρα Α) Καλοήθεις όγκοι από διαυγή κύτταρα: Οι καλοήθεις όγκοι ωοθηκών από διαυγή κύτταρα (clear cell) είναι εξαιρετικά σπάνιοι. Ορισμένοι παρουσιάζουν εκφυτικές μορφές με ατυπία, αλλά χωρίς διήθηση, και έχουν καλή πρόγνωση. Β) Κακοήθεις και οριακά κακοήθεις όγκοι από διαυγή κύτταρα: Το καρκίνωμα από διαυγή κύτταρα ή μεσονεφροειδές καρκίνωμα αποτελεί το 5% όλων των κακοηθών επιθηλιακών όγκων της ωοθήκης. Συμπεριφέρεται όπως οποιοδήποτε συμπαγές καρκίνωμα, αλλά είναι αμφίβολο εάν υπάρχει ως ξεχωριστή οντότητα. Διαυγή κύτταρα μπορεί να βρεθούν σε οποιοδήποτε ωοθηκικό καρκίνωμα. Συνδέεται με την ενδομητρίωση και το ενδομητριοειδές καρκίνωμα στο 50% των περιπτώσεων και συχνά εκδηλώνεται με παραενδοκρινική υπερκαλιαιμία ή θρόμβωση. Ο όγκος είναι αμφοτερόπλευρος στο 15-40% των περιπτώσεων, επεκτείνεται τοπικά και αναπτύσσει καθυστερημένη περιτοναϊκή διασπορά. Έχει χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με άλλους επιθηλιακούς καρκίνους των ωοθηκών. Μακροσκοπικά ο όγκος αποτελείται από μίγμα κυστικών και συμπαγών περιοχών και η εξωτερική του επιφάνεια είναι ομαλή. Μικροσκοπικά τα κύτταρα του νεοπλασματικού επιθηλίου μοιάζουν με κύτταρα μεσονεφρικής προέλευσης, είναι διαυγή, γεμάτα γλυκογόνο και διατάσσονται σε σωληνώδη σχηματισμούς, όμοιους με νεφρικά σπειράματα. Συχνά το επιθήλιο είναι αναμιγμένο με στοιχεία άλλων επιθηλιακών όγκων, κυρίως ενδομητριοειδούς και ορώδους καρκινώματος (7, 8) Όγκοι Brenner Ο όγκος Brenner είναι μικρός, συμπαγής όγκος που εμφανίζεται μετά την ηλικία των 50 χρόνων. Είναι καλοήθης ή οριακής κακοήθειας, και σε λιγότερο από 47

48 2% των περιπτώσεων κακοήθης. Ο κακοήθης τύπος αντιπροσωπεύει μόλις το 0,1% όλων των κακοηθών επιθηλιακών όγκων της ωοθήκης και πιθανολογείται ότι προέρχεται από τα επιθηλιακά κατάλοιπα που βρίσκονται φυσιολογικά στην επιφάνεια της ωοθήκης. Στο 10% των περιπτώσεων συνυπάρχει με βλεννώδη όγκο ή με καλοήθη τεράτωμα. Μακροσκοπικά θυμίζει ίνωμα ωοθήκης, αλλά εμφανίζει περισσότερο κιτρινωπή απόχρωση. Μερικές φορές οι όγκοι εμφανίζουν κυστικά στοιχεία που περιέχουν πολυποειδείς μάζες και σπάνια εμφανίζουν ενδοκρινική δραστηριότητα. Μικροσκοπικά αποτελείται από άφθονο ινώδη ιστό με διάσπαρτες απομονωμένες νησίδες επιθηλιακών κυττάρων, των οποίων οι πυρήνες είναι ωοειδείς και φέρουν επιμήκη αυλάκωση όπως οι καρποί του καφέ (coffee bean nuclei). Οι νησίδες αυτές γίνονται ενίοτε κυστικές με επιθήλιο που μοιάζει το μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών. Ενίοτε τα επιθηλιακά κύτταρα μεταμορφώνονται σε βλεννώδη (7, 8) Μικτοί επιθηλιακοί όγκοι Οι όγκοι αυτοί αντιπροσωπεύουν το 1% όλων των ωοθηκικών όγκων, εμφανίζονται κυρίως σε ηλικιωμένες γυναίκες και στο 85% σε στάδιο ΙΙΙ ή IV. Η πρόγνωση είναι γενικά φτωχή. Συνήθως είναι όγκοι με κυστικά και συμπαγή στοιχεία που έχουν αιμορραγικές και νεκρωτικές περιοχές. Ιστολογικά τα επιθηλιακά στοιχεία είναι κυρίως οροθηλώδη Αδιαφοροποίητο καρκίνωμα Είναι συμπαγές όγκοι των ωοθηκών που αντιπροσωπεύουν το 10% των πρωτοπαθών επιθηλιακών καρκινωμάτων, και η διαφοροποίηση τους δεν είναι σαφής ώστε να καταταχθούν σε μία από τις παραπάνω κατηγορίες επιθηλιακών όγκων. Είναι συνήθως αμφοτερόπλευρο και επιθετικό καρκίνωμα, με πολύ φτωχή πρόγνωση. Μικροσκοπικά μπορεί να έχει τη μορφή αδενοκαρκινώματος, αλλά συνήθως 48

49 αποτελείται από αναπλαστικά, αδιαφοροποίητα κύτταρα μέσα σε ινώδη στρώμα (7, 8) Αταξινόμητοι επιθηλιακοί όγκοι Είναι κυρίως συμπαγείς όγκοι με νεκρωτικά και αιμορραγικά στοιχεία. Η ιστογένεση τους δεν είναι πλήρως κατανοητή και η επιθηλιακή τους προέλευση έχει αμφισβητηθεί, παρόλο που έχουν ανιχνευτεί θετικά επιθηλιακά αντιγόνα. 2.3 Όγκοι της γεννητικής ταινίας ή στρώματος ή μεσεγχυματικοί Οι όγκοι του στρώματος των γονάδων ή της γεννητικής ταινίας, αντιπροσωπεύουν περίπου το 8% όλων των ωοθηκικών όγκων. Αποτελούνται από διαφόρους συνδυασμούς κυτταρικών στοιχείων και εμφανίζουν ποικίλη ενδοκρινική δραστηριότητα, τόσο οιστρογονική όσο και ανδρογονική. Οι όγκοι της κατηγορίας αυτής γενικά χαρακτηρίζονται από χαμηλή κακοήθη δυναμική. Περιλαμβάνουν: Κοκκιοστρωματικοί όγκοι Κοκκιοκυτταρικοί όγκοι (Granulosa cell tumors) Αναπτύσσονται συχνότερα μετά την εμμηνόπαυση, αλλά και κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ή και της παιδικής ηλικίας. Είναι οι συνηθέστεροι από τους ορμονοπαραγωγούς όγκους, με συχνότητα περίπου 3% στο σύνολο των συμπαγών όγκων. Οι περισσότεροι ανακαλύπτονται νωρίς, στο στάδιο Ι της νόσου. Η πιο εντυπωσιακή τους ιδιότητα είναι η έκκριση οιστρογόνων. Μετά την εμμηνόπαυση, προκαλούν υπερπλασία του ενδομητρίου και μητρορραγίες, ενώ στα παιδιά προκαλεί πρόωρη φυλετική ανάπτυξη και πρόωρη εμμηναρχή. Κατά την αναπαραγωγική ηλικία μπορεί να εμφανιστούν διαταραχές της εμμηνορυσίας ή αμηνόρροια. Η συνεχής οιστρογονική επίδραση μπορεί να οδηγήσει και στην ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος του ενδομητρίου σε αναλογία 5%. Οι όγκοι εμφανίζουν 49

50 καθυστερημένες υποτροπές, περίπου 10 χρόνια μετά τη θεραπεία. Η 10ετής επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 86-96% στο στάδιο Ι, και 26-49% στα άλλα στάδια. Μακροσκοπικά εμφανίζονται ως συμπαγείς όγκοι με κίτρινο προς γκριζοκίτρινο χρώμα, ετερόπλευροι, σπανίως μεγάλοι και συνήθως καλοήθεις. Κακοήθεια εμφανίζεται σε αναλογία 25% περίπου. Ιστολογικά αποτελούνται από κυβοειδή ή στρόγγυλα κύτταρα με λίγο κυτταρόπλασμα και υπερχρωματικούς πυρήνες. Τα κύτταρα διατάσσονται διαχύτως ή κατά δοκίδες ή διαμορφώνονται σε ροζέτες γύρω από μια κεντρική κοιλότητα (7, 8). Θήκωμα Είναι σπάνιος, καλοήθης όγκος που παρουσιάζεται κυρίως σε μεγαλύτερες ηλικίες με μέση ηλικία εμφάνισης τα 60 έτη. Αποτελείται από μεγάλα, ωοειδή κύτταρα όμοια προς τα κύτταρα της έσω θήκης, που έχουν ασαφή όρια και ωχρό κυτταρόπλασμα, πλούσιο σε λιπίδια, κολλαγόνο και υαλίνη. Ωχρινική διαφοροποίηση μπορεί να επέλθει εξίσου στους κοκκιοκυτταρικούς όγκους και στα θηκώματα. Η κακοήθης εξαλλαγή είναι σπάνια (7, 8). Ίνωμα Τα ινώματα της ωοθήκης είναι καλοήθεις συμπαγείς όγκοι, που προέρχονται από το μη λειτουργικό ωοθηκικό στρώμα. Είναι ετερόπλευροι και σε αναλογία 10% αμφοτερόπλευροι. Αποτελούνται από ατρακτοειδή κύτταρα συνδετικού ιστού και μερικές φορές από λείες μυικές ίνες. Μακροσκοπικά εμφανίζονται ως συμπαγείς όγκοι με ομαλή επιφάνεια. Έχουν συνήθως καλή πρόγνωση, ενώ η συνύπαρξη καλοήθους ινώματος της ωοθήκης με ασκίτη και υδροθώρακα αναφέρεται ως σύνδρομο Meigs (7, 8). 50

51 2.3.2 Ανδροβλάστωμα (Sertoli-Leydig cell tumors) Είναι μικροί, συμπαγείς και πολύ σπάνιοι όγκοι, που εμφανίζονται σε αναλογία μικρότερη του 1% στο σύνολο των πρωτοπαθών ωοθηκικών όγκων. Σύμφωνα με τη ταξινόμηση WHO χωρίζονται σε τέσσερις υποτύπους: καλής διαφοροποίησης, μέτριας διαφοροποίησης, χαμηλής διαφοροποίησης και με ετερόλογα στοιχεία. Αναπτύσσονται σε νέες γυναίκες μεταξύ των 20 και 30 χρόνων και εκκρίνουν τεστοστερόνη σε ποσότητες επαρκείς για να επιφέρουν αρρενοποιητικές αλλαγές, όπως αμηνόρροια, ανδρικού τύπου υπερτρίχωση, παλινδρόμηση της ανάπτυξης των μαστών και μεγέθυνση της κλειτορίδας. Οι περισσότεροι από τους όγκους αυτούς εμφανίζουν χαμηλή κακοήθη τάση, με εξαίρεση όσους χαρακτηρίζονται από χαμηλή διαφοροποίηση. Οι περισσότεροι ανακαλύπτονται νωρίς, στο στάδιο Ι της νόσου. Η 5ετής επιβίωση φτάνει το 95% για το στάδιο IV της νόσου. Η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνεται από τους αρρενοποιητικούς επινεφριδικούς όγκους και επιβεβαιώνεται με τη παρουσία ενός όγκου στην ωοθήκη. Ιστολογικά τα ανδροβλαστώματα αποτελούνται από κύτταρα Sertoli και ενίοτε από μίγμα κυττάρων Sertoli και Leydig (7, 8) Γυνανδροβλάστωμα Είναι πολύ σπάνιος μεικτός όγκος που αποτελείται από κύτταρα καλής διαφοροποίησης κοκκιοκυτταρικών όγκων και ανδροβλαστωμάτων. Είναι όγκος καλής πρόγνωσης και μπορεί να εμφανίζει οιστρογονική ή ανδρογονική ορμονική δραστηριότητα (7, 8). 2.4 Όγκοι από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (germ cell tumors) Αντιπροσωπεύουν το 15-20% όλων των κακοηθών ωοθηκικών όγκων και αποτελούν νόσο κυρίως νέων γυναικών (μέση ηλικία εμφάνισης τα 20 έτη), καθώς σπάνια αναπτύσσονται μετά τα 30. Εμφανίζονται συνήθως ως μια ταχύτατα αναπτυσσόμενη κοιλιακή μάζα που προκαλεί σημαντικό πόνο, με ή χωρίς εκκριτική 51

52 δραστηριότητα afp ή hcg (Εικόνα 10). Οι περισσότεροι, με εξαίρεση τα δυσγερμινώματα, είναι ετερόπλευροι (7, 8). Jonathan S. Berek, MD and Robert C. Bast, Jr, MD. Nonepithelial Ovarian Cancer. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Εικόνα 10: Κακοήθεις όγκοι από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα και η εκκριτική τους δραστηριότητα Δυσγερμίνωμα Είναι σπάνιος κακοήθης όγκος των ωοθηκών, αλλά και ο συχνότερος μεταξύ των όγκων από τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, δεδομένου ότι αντιπροσωπεύει το 40% όλων των καρκίνων της κατηγορίας αυτής. Είναι αμφοτερόπλευρος στο 15-30% των περιπτώσεων και αναπτύσσεται στο 75% σε νέες γυναίκες κάτω από 30 ετών, 52

53 αλλά και σε παιδιά. Στη πλειονότητα των περιστατικών ανακαλύπτεται σε στάδιο Ι. Ενίοτε αναπτύσσεται σε συνδυασμό με γοναδοβλάστωμα ή σε άτομα με αμφίφυλα γεννητικά όργανα (ορχική θηλεοποίηση, 46ΧΥ) ή μικτή γοναδική δυσγενεσία (45ΧΟ/46ΧΥ). Γενικά παρατηρείται αυξημένη συχνότητα του όγκου σε άτομα με θηλυκό φαινότυπο που φέρουν ένα χρωμόσωμα Υ. Το δυσγερμίνωμα είναι κακόηθες, λιγότερο όμως κακόηθες από το σεμίνωμα του όρχεως. Επεκτείνεται όπως και οι επιθηλιακοί όγκοι, αλλά εμφανίζει μεγαλύτερη τάση λεμφογενούς διασποράς. Αναπτύσσει μετά από πολλά χρόνια υποτροπές σε απομακρυσμένες περιοχές, όπως στο πνεύμονα, ήπαρ και εγκέφαλο, αλλά και στους μεσοθωράκιους και υπερκλείδιους λεμφαδένες. Σε μερικές περιπτώσεις εμφανίζεται σχετικά καλοήθης και δεν υποτροπιάζει. Συνήθως δεν εκκρίνει ορμόνες (χοριακή γοναδοτροπίνη hcg ή α- εμβρυική πρωτεινη AFP) όπως οι άλλοι όγκοι από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, αλλά πολλές φορές έχουν μετρηθεί υψηλές τιμές HDL. Το δυσγερμίνωμα, όπως και το σεμίνωμα, είναι εξαιρετικά ακτινοευαίσθητο σε σημείο που η 5ετής επιβίωση μετά από ακτινοθεραπεία φτάνει στο 80% ακόμα και σε νόσο σταδίου ΙΙΙ. Μακροσκοπικά εμφανίζεται ως συμπαγής όγκος, ποικίλου μεγέθους (από μόλις ορατό οζίδιο μέχρι 30 cm) και ωοειδούς σχήματος με ελαστική σύσταση και φαιό χρώμα. Μικροσκοπικά αποτελείται από ομάδες μεγάλων επιθηλιόμορφων, βαθυχρωματικών κυττάρων, που διαχωρίζονται μεταξύ τους σε δεσμίδες με λεπτά ινώδη διαφράγματα, όπως και τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (7, 8) Όγκοι λεκιθικού ασκού Είναι εξαιρετικά κακοήθεις όγκοι που αναπτύσσονται σχεδόν αποκλειστικά σε νέες γυναίκες, με μέση ηλικία κατά τη διάγνωση τα 20 έτη. Είναι ετερόπλευροι και έρχονται δεύτεροι σε συχνότητα εμφάνισης μεταξύ των όγκων από τα αρχέγονα κύτταρα (22%). Αυξάνουν ταχύτατα, επεκτείνονται συνήθως με ενδοπεριτοναϊκή διασπορά και εμφανίζουν τάση αυτόματης ρήξης και ανάπτυξης αιμοπεριτοναίου. Οι περισσότεροι εκκρίνουν AFP. Η πρόγνωση είναι εξαιρετικά φτωχή. Χωρίς θεραπεία οι περισσότερες ασθενείς σταδίου Ια θα καταλήξουν εντός 2 χρόνων. Ιστολογικά οι όγκοι του λεκιθικού ασκού αποτελούν συχνά μέρος μικτών μορφών καρκινώματος 53

54 από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, και εμφανίζουν μικτή κυστική και συμπαγή σύσταση, με εκτεταμένη αιμορραγική νέκρωση (7, 8) Εμβρυϊκό καρκίνωμα Είναι υψηλής κακοήθειας όγκος που αναπτύσσεται σχεδόν πάντα ως μέρος μικτών μορφών καρκινωμάτων. Η μέση ηλικία εμφάνισης είναι τα 15 έτη. Οι ασθενείς με εμβρυϊκό καρκίνωμα συχνά εμφανίζουν αμφίφυλη πρώιμη ήβη ή άλλες ορμονικές διαταραχές. Ο όγκος εκκρίνει hcg ή AFP ή και τα δύο. Η πρόγνωση, όπως και στους όγκους λεκιθικού ασκού, είναι πολύ φτωχή. Μικροσκοπικά ο όγκος αποτελείται από εμβρυϊκά στοιχεία με επιθηλιακή εμφάνιση (7, 8) Πολυεμβρύωμα Είναι εξαιρετικά σπάνιος όγκος και εμφανίζεται ως μέρος μικτών μορφών σε πολύ νεαρά κορίτσια, κατά τη προεφηβική ηλικία. Εκκρίνει AFP και hcg. Είναι ακτινοάντοχος και απαντά ελλειπώς στη χημειοθεραπεία. Η πρόγνωση είναι αντίστοιχη με των άλλων όγκων από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (7, 8) Ωοθηκικό χοριοκαρκίνωμα Το αμιγές ωοθηκικό χοριοκαρκίνωμα είναι εξαιρετικά σπάνιο και αναπτύσσεται μόνο στη προεφηβική ηλικία. Συνήθως ο τροφοβλαστικός ιστός αποτελεί μέρος μικτών όγκων από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα. Συχνά συνδυάζεται με αμφίφυλη πρόωρη εφηβεία και, σε αντιδιαστολή προς το χοριοκαρκίνωμα της εγκυμοσύνης, απαντά φτωχά στη χημειοθεραπεία. Έχει τάση αιματογενούς διασποράς σε απομακρυσμένα παρεγχυματώδη όργανα και γενικά εμφανίζει κακή πρόγνωση. Ο όγκος εκκρίνει hcg, τα επίπεδα της οποίας χρησιμοποιούνται ως δείκτης απάντησης στη χημειοθεραπεία (7, 8). 54

55 2.4.6 Τεράτωμα Τα τερατώματα έλκουν την προέλευση τους από ένα απλό αρχέγονο γεννητικό κύτταρο και αποτελούνται για το λόγο αυτό από ένα συνοθύλευμα ιστών, οι οποίοι ανήκουν και στα τρία βλαστικά δέρματα (ενδόδερμα, μεσόδερμα, εξώδερμα). Περιέχουν ώριμα και ανώριμα στοιχεία και η κακοήθης δυναμική τους εξαρτάται από την αναλογία των ανώριμων στοιχείων. Στη συντριπτική τους πλειοψηφία είναι ώριμα και κυστικά (7, 8). Α) Ώριμο τεράτωμα Ώριμο συμπαγές τεράτωμα Είναι πάρα πολύ σπάνιοι όγκοι που εμφανίζονται σε νεαρές ηλικίες. Επειδή η σύσταση τους περιλαμβάνει ώριμα στοιχεία, έχουν καλοήθη συμπεριφορά. Ώριμο κυστικό τεράτωμα (δερμοειδής κύστη) Είναι όγκοι που εμφανίζονται σε όλες τις ηλικίες. Οι δερμοειδείς κύστεις αυξάνουν αργά και έχουν μακροσκοπικά λευκωπή, λεία και ομαλή επιφάνεια. Είναι κατά 85% ετερόπλευρες. Μικροσκοπικά ο όγκος αποτελείται από ποικιλία ιστών και από τα τρία βλαστικά δέρματα, με κυρίαρχα τα στοιχεία του εξωδέρματος. Μπορει να βρεθούν τρίχες, σμηγματογόνοι αδένες, οστά, λιπώδης ιστός, λείες μυικές ίνες, νευρικός ιστός, έντερο ή δόντια. Το μεγαλύτερο μέρος της κύστεως είναι ινώδης κάψα, που επικαλύπτεται εσωτερικά από πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο. Στα ώριμα κυστικά τερατώματα, κακοήθης εξαλλαγή επέρχεται σε αναλογία περίπου 2%. Σε αντίθεση με τη πλειοψηφία των άλλων όγκων από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα που εμφανίζουν κακοήθη εξαλλαγή σε μικρές ηλικίες, οι περισσότεροι ασθενείς με τέτοιους όγκους βρίσκονται στην εμμηνόπαυση. Τα τερατώματα με κακοήθη εξαλλαγή έχουν διάμετρο συνήθως 10 cm, και ο συνηθέστερος ιστολογικός τύπος είναι το καρκίνωμα από πλακώδη κύτταρα και το καρκινοειδές της ωοθήκης. Μπορεί, επίσης, να αναπτυχθεί αδενοκαρκίνωμα, σάρκωμα, μελάνωμα και καρκίνωμα θυρεοειδούς. 55

56 Β) Ανώριμο τεράτωμα Είναι σπάνιοι, υψηλής κακοήθειας όγκοι, και σε αντίθεση με τις δερμοειδείς κύστεις αναπτύσσονται σε πολύ νεότερες γυναίκες, ακόμα και σε παιδιά. Αυξάνουν με ταχύ ρυθμό, για να σχηματίσουν μια μεγάλη, συμπαγή μάζα διαμέτρου cm, με πολλούς κυστικούς χώρους. Αντιπροσωπεύουν το 20% των κακοηθών όγκων από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα. Το συνηθέστερο κακόηθες στοιχείο τους είναι ο νευρικός ιστός, αλλά μπορεί να βρεθεί και μεσέγχυμα, χόνδρος και μη νευρικά επιθήλια, όπως αναπνευστικό και εντερικό επιθήλιο. Τα ανώριμα τερατώματα δεν εκκρίνουν hcg ή AFP. Μεθίστανται στην ενδοπεριτοναϊκή κοιλότητα και στους οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες. Η πρόγνωση τους εξαρτάται από το στάδιο, από τη διαφοροποίηση και από τη παρουσία άλλων στοιχείων όγκων από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα. Γ) Μονοδερμικό και υψηλής εξειδίκευσης τεράτωμα Struma Ovarii Είναι ο πιο συχνός όγκος της κατηγορίας αυτής, αλλά αντιπροσωπεύει μόλις το 1% των ωοθηκικών τερατωμάτων. Ιστολογικά αποτελείται από θυρεοειδικό ιστό και μακροσκοπικά είναι συνήθως μαλακός, λείος, σφαιρικός ή ωοειδής, ανοιχτόχρωμος όγκος. Μπορεί να υποστεί κακοήθη εξαλλαγή και να προκαλέσει, εάν είναι βιολογικά ενεργός, υπερθυρεοειδισμό (θυρεοτοξίκωση). Είναι καλά διαφοροποιημένος και μεθίσταται πρώτα στους παραορτικούς λεμφαδένες. Καρκινοειδές της ωοθήκης Το καρκινοειδές της ωοθήκης είναι συνήθως ετερόπλευρο, περιορίζεται στην ωοθήκη και συνυπάρχει με στοιχεία τερατώματος. Μπορεί να εμφανίζεται ιστολογικά με τη μορφή νησίδων, ινώδων δοκίδων ή βλεννώδων κυττάρων. Από αυτές τις μορφές η τελευταία είναι η πιο σπάνια αλλά και η πιο κακοήθης. 56

57 Άλλοι όγκοι μονοδερμικού τερατώματος Εδώ περιλαμβάνονται όγκοι μονοδερμικού τερατώματος με νευροεξωδερμική διαφοροποίηση που έχουν καλοήθη ή/και κακοήθη στοιχεία Γοναδοβλάστωμα Εμφανίζεται ως αμιγές γοναδοβλάστωμα ή ως μικτό με δυσγερμίνωμα ή άλλες μορφές όγκου από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, όπως οι κοκκιοστρωματικοί όγκοι και τα ανδροβλαστώματα. Τα γοναδοβλαστώματα αναπτύσσονται σχεδόν αποκλειστικά σε ασθενείς με δυσγενετικές ωοθήκες, και από αυτά το 25% επέρχονται σε φαινοτυπικά αρσενικά άτομα. Μακροσκοπικά είναι συνήθως μικροί, συμπαγείς, σκληροί και επασβεστωμένοι όγκοι. Μικροσκοπικά αποτελούνται από αρχέγονα κύτταρα του στρώματος της γεννητικής ταινίας (κοκκιώδους τύπου, κύτταρα Leydig, κύτταρα Sertoli) (7, 8) Μικτές μορφές καρκινώματος από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα Περιέχουν περισσότερα από ένα στοιχεία των νεοπλασματικών τύπων που περιγράφονται παραπάνω. Στις περισσότερες περιπτώσεις αποτελούνται από δυσγερμίνωμα ή ανώριμα τερατώματα, ανάμικτα με όγκους του λεκιθικού ασκού. Οι όγκοι αυτοί εκκρίνουν πολλες φορές hcg και AFP. Η πρόγνωση τους εξαρτάται από το στάδιο και τον τύπο του κακοήθους στοιχείου του όγκου. 2.5 Όγκοι από λιποειδή κύτταρα Είναι εξαιρετικά σπάνιοι όγκοι και αντιστοιχούν στο 0,1% όλων των ωοθηκικών όγκων. Εκκρίνουν συνήθως στεροειδείς ορμόνες και στο κυτταρόπλασμα τους περιέχουν λιποειδή κύτταρα, απ όπου παίρνουν το όνομα τους. 57

58 2.6 Μεταστατικοί όγκοι Περίπου το 1% όλων των ωοθηκικών όγκων είναι μεταστατικοί. Ως προς τους όγκους αυτούς αναφέρεται ότι σχεδόν όλοι οι τύποι καρκίνων μπορούν να εμφανίσουν μεταστάσεις στην ωοθήκη και είναι συνήθως αμφοτερόπλευροι. Οι περισσότεροι προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα, τους μαστούς και τα ενδοπυελικά όργανα, ενώ λιγότερα συχνές πηγές μεταστάσεων αποτελούν το λέμφωμα και το μελάνωμα Όγκος Krukenberg Ένας από τους συχνότερους μεταστατικούς καρκίνους των ωοθηκών, ο όγκος Krukenberg αναπτύσσεται σε ασθενείς με πρωτοπαθές καρκίνο του πεπτικού συστήματος, και ιδιαίτερα σε αδενοκαρκίνωμα του πυλωρού του στομάχου. Ο όγκος είναι αμφοτερόπλευρος στο 80% των περιπτώσεων και η μέση ηλικία εμφάνισης είναι τα 45 έτη. Μακροσκοπικά ο όγκος είναι συμπαγής και έχει τη τάση να διατηρεί το αρχικό περίγραμμα της ωοθήκης, έτσι που το σχήμα της γίνεται ωοειδές ή νεφροειδές. Μικροσκοπικά ο όγκος αποτελεί ένα διηθητικό βλεννώδες καρκίνωμα με φωλιές επιθηλιακών κυττάρων που είναι διάσπαρτα κατανεμημένα σε ένα κυτταρικό, μη νεοπλασματικό ινώδες ή μυξωματώδες στρώμα. Τα νεοπλασματικά κύτταρα έχουν τη χαρακτηριστική εμφάνιση σφαγιστήρος δακτυλίου (signet-ring cell type), που οφείλεται στην άθροιση βλεννώδους υλικού στο κυτταρόπλασμα και την εκτόπιση του πλατύ πυρήνα στη μια πλευρά. Σε μερικές περιπτώσεις παρατηρείται έντονη στρωματική υπερπλασία που θυμίζει σάρκωμα, ενώ άλλοτε επέρχεται ωχρινοποίηση του στρώματος, όπως στα θηκώματα, και προκαλείται ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα (7, 8). 58

59 2.6.2 Αδενοκαρκίνωμα και καρκινοειδές εντέρου Αδενοκαρκίνωμα εντέρου Περίπου το 4% των ασθενών με καρκίνωμα εντέρου θα παρουσιάσουν μετάσταση στις ωοθήκες. Οι μεταστατικοί αυτοί όγκοι θα έχουν ιστολογικά χαρακτηριστικά της πρωτοπαθούς εστίας και έχουν κακή πρόγνωση. Καρκινοειδές εντέρου Διακρίνεται δύσκολα από το πρωτοπαθές καρκινοειδές της ωοθήκης (τεράτωμα με μονοδερμική υψηλή εξειδίκευση), που προέρχεται από τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα. Το καρκινοειδές του εντέρου αναπτύσσεται και στις δύο ωοθήκες, ενώ το καρκινοειδές της ωοθήκης είναι ετερόπλευρο, περιορίζεται στην ωοθήκη και συνυπάρχει με στοιχεία τερατώματος (7, 8) Διάφοροι άλλοι όγκοι Όγκοι μαστού Οι όγκοι του μαστού μεθίστανται στις ωοθήκες εώς και στο 40% των περιπτώσεων και εμφανίζουν χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς όγκου. Ασθενείς με κλινική μετάσταση έχουν φτωχή πρόγνωση. Όγκοι μήτρας Ένα μεγάλο μέρος των γυναικών με καρκίνο του ενδομητρίου θα έχουν μετάσταση στις ωοθήκες, γεγονός που πολλές φορές δυσχερένει την εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου. Ο συνήθης ιστολογικός τύπος είναι του ενδομητροειδούς καρκινώματος. Όγκοι πνευμόνων Περίπου 5% των όγκων των πνευμόνων μεθίστανται στις ωοθήκες, ενώ η διαφοροποίηση από το πρωτοπαθές ενδομητροειδές καρκίνωμα της ωοθήκης ή το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα μπορεί να είναι δύσκολη (7, 8). 59

60 2.7 Μη νεοπλασματικοί όγκοι Ωχρίνωμα της εγκυμοσύνης Συνήθως εμφανίζεται στο 3 ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και αποτελεί τυχαίο εύρημα κατά τη διενέργεια καισαρικής τομής. Οι τυπικές ασθενείς με ωχρίνωμα είναι πολυτόκες, μαύρης φυλής και διανύουν τη τρίτη και τέταρτη δεκαετία της ζωής τους. Στο 25% των περιπτώσεων εκκρίνουν ανδρογόνα. Μετά από τη περάτωση της εγκυμοσύνης τα ωχρινώματα υποστρέφουν και τα ανδρογόνα έρχονται σε φυσιολογικές τιμές μετά από λίγες εβδομάδες. Μακροσκοπικά το μέγεθος τους μπορεί να είναι από 2-20 cm, και αποτελούνται από όζους που δεν έχουν κάψα και είναι συμπαγή ερυθρά ή κίτρινα ή καφεοειδή. Περιέχουν ωοθηλάκια με ωχρό υγρό ή κολλοειδές υλικό. Μικροσκοπικά εμφανίζουν εωσινόφιλο κυτταρόπλασμα με μεγάλους πυρήνες. Το κυτταρόπλασμα είναι φτωχό σε λιπίδια αλλά έχει ανοσοαντίδραση στην ινχιμπίνη. Λόγω της παρατεταμένης ωχρινοποίησης μπορεί να παρατηρηθούν και πολλαπλές ωχρινοποιημένες κύστεις της ωοθήκης, σε συνδυασμό με μύλη κύηση ή μετά από ιατρική διέγερση ωοθηκών για ωοθυλακιορρηξία. Οι κύστεις αυτές εμφανίζονται σε όλη τη διάρκεια της κύησης και συνήθως υποχωρούν με το τέλος αυτής. Οι ωοθήκες είναι διογκωμένες και περιέχουν κύστεις με λεπτά τοιχώματα, που περιέχουν διαυγή ή αιμορραγικό υγρό. Οι κύστεις επαλείφονται από ωχρινοποιημένα κοκκώδη κύτταρα και κύτταρα θήκης με οιδηματώδη στρώμα (7, 8) Υπερπλασία του στρώματος της ωοθήκης και υπερθήκωση Αφορούν κυρίως μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Οι ωοθήκες είναι διογκωμένες με ασαφή οζίδια στη φλοιώδη και στη μυελώδη μοίρα. Υπάρχουν στρωματικά κύτταρα με μη ωχρινοποιημένο πρωτόπλασμα. Η υπερθήκωση παρατηρείται σε παχύσαρκες γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Οι ορμονικές μεταβολές που παρατηρούνται είναι αντίστοιχες με αυτές των πολυκυστικών ωοθηκών. Έχουν οικογενή χαρακτήρα και η ινσουλίνη μπορεί να έχει κάποιο ρόλο στην εμφάνιση τους. Και οι δύο ωοθήκες είναι διογκωμένες με σφαιρικό σχήμα. Είναι 60

61 συμπαγείς, ομοιογενείς και έχουν κίτρινο χρώμα. Τα στρωματικά κύτταρα είναι πλούσια σε ωχρίνη και δεν περιέχουν λιπίδια. Μερικές φορές τα ωχρινοποιημένα κύτταρα σχηματίζουν οζίδια (7, 8) Μαζικό οίδημα Είναι εξαιρετικά σπάνιο και εμφανίζεται σε νεαρές ηλικίες με κλινική εικόνα που μιμείται κακοήθη όγκο ωοθηκών. Η παθολογία του είναι αντίστοιχη με ινωμάτωση, με την οποία και υπάρχει πιθανή συσχέτιση. Παρατηρείται ετερόπλευρη διόγκωση της ωοθήκης, με ωχρόλευκη χροιά, ενώ σε διατομή εμφανίζουν υδαρή ή μυξωματώδη σύσταση. Μικροσκοπικά υπάρχει οιδηματώδες στρώμα με σαφή διαχωρισμό από το φλοιό. Συνοδεύεται από αγγειακή συμφόρηση και διάταση των λεμφαγγείων. Στο 1/3 των περιπτώσεων συνυπάρχει και εστιακή υπερθήκωση (7, 8) Ωοθυλακικές κύστεις και κύστεις ωχρού σωματίου Είναι μονήρεις ή πολλαπλές κύστεις άρρηκτων ωοθυλακίων, που εμφανίζονται στην επιφάνεια της ωοθήκης. Το μέγεθος τους ποικίλει και μπορεί να φτάσει τα 8 cm, ενώ στη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να φτάσει τα 25 cm. Οι κύστεις του ωοθυλακίου εκκρίνουν στεροειδείς ορμόνες και συχνά συνδέονται με διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Το τοίχωμα των κύστεων αποτελείται από ένα ή περισσότερα στρώματα κοκκωδών κυττάρων και προς τα έξω από κύτταρα της θήκης του ωοθυλακίου. Το περιεχόμενο των κύστεων είναι διαυγές υγρό, πλούσιο σε ωοθηκικά στεροειδή. Εξαφανίζονται σε 60 ημέρες περίπου χωρίς θεραπεία. Δεν είναι κύστεις ωοθυλακίου εάν παραμείνουν για μεγαλύτερο διάστημα και είναι μεγαλύτερες από 5 cm, ιδίως εάν παρεμβάλλεται φυσιολογικός εμμηνορυσιακός κύκλος. Οι κύστεις του ωχρού σωματίου έχουν διάμετρο συνήθως μικρότερη των 5 cm, και αναπτύσσονται στο δεύτερο μισό του κύκλου. Η ανάπτυξη των κύστεων οφείλεται στην υπερβολική έκκριση και συσσώρευση υγρού στο ωχρό σωμάτιο κατά τη διεργασία παλινδρόμησης, λόγω αγγειακών και λεμφικών διαταραχών. Είναι 61

62 συνήθως ασυμπτωματικές και εκκρίνουν προγεστερόνη, ενώ το τοίχωμα τους καλύπτεται και από κοκκώδη κύτταρα και κύτταρα της θήκης. Οι κύστεις του ωχρού σωματίου υποχωρούν συνήθως αυτόματα χωρίς θεραπεία (7, 8) Πολλαπλές κύστεις ωοθυλακίων (πολυκυστική νόσος PCOS) Η πολυκυστική νόσος των ωοθηκών, γνωστή και ως σύνδρομο των Stein- Laventhal, επηρεάζει το 7-10% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Εμφανίζει έντονη οικογενή επίπτωση, πράγμα που δείχνει πως υπάρχει μεγάλη γενετική συμβολή στην εμφάνισή του. Δεν είναι ακριβώς γνωστό πώς κληρονομείται, αλλά οι τελευταίες μελέτες δείχνουν πως πρόκειται για έκφραση ενός επικρατούντος γονιδίου. Η διάγνωση γίνεται βάσει των κριτηρίων Rotterdam, σύμφωνα με τα οποία πρέπει να ισχύουν οι 2 από τις παρακάτω 3 κατηγορίες καταστάσεων: Ανώμαλοι εμμηνορρυσιακοί κύκλοι ή κύκλοι χωρίς ωοθυλακιορρηξίες, δηλαδή μη γόνιμοι - ανοωρρηκτικοί κύκλοι (κύκλοι 42 ημερών). Το γεγονός αυτό εξηγεί και το παράπονο αυτών των γυναικών για μη σύλληψη παρά τις προσπάθειες, συνεπώς υπογονιμότητα (20-75%). Κλινικά ή βιοχημικά σημεία αυξημένων ανδρογόνων, δηλαδή: ακμή, λιπαρό δέρμα, υπερτρίχωση, ακόμη και αραίωση των μαλλιών - αλωπεκία σε σοβαρότερες περιπτώσεις. Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών στο διακολπικό υπερηχογράφημα, όπου απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή και λεπτομερής καταγραφή, προς αποφυγή πολλών παρανοήσεων: θα πρέπει οι κύστεις να μετρώνται τουλάχιστον σε αριθμό, κατανεμημένες στην περιφέρεια της ωοθήκης, και με διάμετρο 8-10 mm τουλάχιστον σε δύο από αυτές. Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών διαγιγνώσκεται κατά τη διάρκεια της διερεύνησης των αιτίων της υπογονιμότητας του ζεύγους. Παράλληλα παρατηρείται αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία. Μακροσκοπικά οι ωοθήκες εμφανίζουν αυξημένο μέγεθος. Κάτω από το πεπαχυμένο, σκληρωτικό και γκριζόλευκο φλοιό διακρίνονται πολλά, μικρά ωοθυλάκια. Μικροσκοπικά, οι κύστεις των ωοθυλακίων επαλείφονται από ένα λεπτό στρώμα μη ωχρινοποιημένων κοκκωδών κυττάρων και από ένα παχύ στρώμα 62

63 από ωχρινοποιημένα κύτταρα της θήκης, που περιβάλλουν και τα άτρητα ωοθυλάκια (7, 8) Ενδομητρίωση Η ενδομητρίωση είναι μια από τις πιο συχνές γυναικολογικές παθήσεις που μπορεί να εκδηλωθεί σε περισσότερο από το 10% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Είναι χρόνια νόσος κατά την οποία ιστός παρόμοιος με το ενδομήτριο ανευρίσκεται έξω από την ενδομήτρια κοιλότητα. Όταν εμφανίζεται στις ωοθήκες, στην επιφάνεια αυτής εμφανίζονται ερυθροκυανές συλλογές που περιέχουν ενδομήτριους αδένες. Η έμμηνος ρύση διατείνει τις συλλογές και έτσι μπορεί να δημιουργηθούν κυστικά μορφώματα που αποτελούνται μερικώς από ωοθηκικό και μερικώς από ινώδη συνδετικό ιστό. Οι κυστικοί σχηματισμοί περιέχουν σοκολατοειδές υγρό ή αλλοιωμένο αίμα. Ανακάλυψη εστιών ενδομητρίωσης και σε άλλες περιοχές διευκολύνει τη κλινική διάγνωση. Οι κύστεις ενδομητρίωσης (ενδομητριώματα) μπορούν μερικές φορές να ξεπεράσουν και τα 10 cm και είναι συχνά αμφοτερόπλευρες. Κακοήθη εξαλλαγή έχει παρατηρηθεί στο 0,8% των ενδομητριωμάτων και κυρίως του τύπου του ενδομητροειδούς καρκινώματος ή του τύπου των διαυγών κυττάρων (7, 8) Πολλαπλές ωχρινοποιημένες κύστεις ωοθυλακίων (LUF) Συνυπάρχουν κυρίως με ενδομητρίωση, με τη μορφή ωχρινοποιημένου, άρρηκτου ωοθυλακίου, αλλά μπορεί να είναι και ιατρογενείς μετά από χορήγηση ωοθυλακιορρηκτικών φαρμάκων (κλομιφένη και γοναδοτροπίνες). Οι κύστεις υποχωρούν όταν σταματήσει η θεραπεία. Στις κύστεις αυτές, τα κοκκώδη κύτταρα της έσω θήκης του ώριμου ωοθυλακίου έχουν υποστεί ωχρινοποίηση, χωρίς να προηγηθεί ωοθυλακιορρηξία. Η διαταραχή αυτή είναι γνωστή ως σύνδρομο των ωχρινοποιημένων άρρηκτων ωοθυλακίων (Luteinized Unruptured Follicles LUF) (7, 8). 63

64 2.7.8 Κυστικά έγκλειστα επιπολής επιθηλίου Είναι μικρές κύστεις στην επιφάνεια της ωοθήκης, που εμφανίζονται περί και μετά την εμμηνόπαυση και πιθανώς προέρχονται από εγκολεασμό του επιθηλίου της επιφάνειας της ωοθήκης μετά την ωοθυλακιορρηξία ή εγκολεασμό σαλπιγγικού επιθηλίου ή από σαλπιγγοωοθηκικές συμφύσεις. Οι κύστεις καλύπτονται από ένα στρώμα κυβοειδούς ή μερικώς κροσσωτού επιθηλίου (7, 8) Απλές κύστεις Εδώ κατατάσσονται κυστικά μορφώματα στα οποία δεν μπορεί να γίνει ταυτοποίηση των δομών του επιθηλίου τους. Αποτελούν συνήθως τυχαίο εύρημα. Έχουν διάμετρο μικρότερη από 10 cm, λεία επιφάνεια και περιεχόμενο από διαυγές υγρό ή/και αίμα. Όλες αυτές οι κύστεις είναι καλοήθεις και οι περισσότερες είναι μη νεοπλασματικές Φλεγμονώδεις βλάβες Η ωοθήκη μπορεί να προσβληθεί μετά από φλεγμονή, με αποτέλεσμα τη δημιουργία αποστημάτων κυρίως σαλπιγγοωθηκικών. Φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στη ωοθήκη συνήθως προκαλούνται μετά από πυελική φλεγμονή ή οζώδη φυματίωση που μπορεί να δώσει και εικόνα κακοήθους νόσου. Έχουν αναφερθεί φλεγμονώδεις βλάβες ωοθηκών μετά από μόλυνση με ακτινομύκητες (ενδομήτρια σπειράματα), μεγαλοκυτταροιό και παράσιτα (7, 8) Παραωοθηκικές κύστεις Προέρχονται από υπολείμματα των πόρων του Wollf, από σαλπιγγικό επιθήλιο ή από περιτοναικά έγκλειστα. Το μέγεθος τους ποικίλει, ενώ μικροσκοπικά 64

65 οι κύστεις αποτελούνται από ένα στοίχο κυττάρων κυβοειδούς ή πλακώδους επιθηλίου και καλύπτονται από ινώδη και λιπώδη κάψα. 65

66

67 3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΩΟΘΗΚΩΝ 3.1 Βασικές αρχές ωοθηκικής καρκινογένεσης Μοριακός/γενετικός μηχανισμός καρκινογένεσης Όπως είναι γνωστό από άλλους τύπους ογκογένεσης στον άνθρωπο, ο καρκίνος της ωοθήκης (και ειδικά ο επιθηλιακός) προκαλείται από πλειάδα τόσο γενετικών όσο και επιγενετικών παραγόντων (15). Ως επιγενετικές αλλαγές ορίζονται οι κληρονομήσιμες αλλαγές της έκφρασης των γονιδίων, οι οποίες δεν προήλθαν από μετατροπές της αλληλουχίας βάσεων του DNA. Ο καρκίνος αναπτύσσεται λόγω της συσσώρευσης γενετικών εξαλλαγών σε πολλαπλά ογκογονίδια και όγκοκατασταλτικά γονίδια. Οι γενετικές αυτές αλλαγές οδηγούν σε τροποποιήσεις των φυσιολογικών αλληλουχιών σηματοδότησης του κυττάρου και τελικά στην ογκογένεση (15, 16). Μέχρι σήμερα, παραπάνω από 15 ογκογονίδια και 16 όγκοκατασταλτικά γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί για τον καρκίνο των ωοθηκών (Εικόνα 11). Τα πιο γνωστά όγκο-κατασταλτικά γονίδια που συνήθως απουσιάζουν ή βρίσκονται ανενεργά περιλαμβάνουν το TP53, PTEN, BRCA1 και BRCA2. Γνωστά ενεργοποιημένα ογκογονίδια είναι το KRAS, BRAF και PIK3CA. Παράλληλα, ορισμένες αλληλουχίες κυτταρικής σηματοδότησης παρατηρούνται συχνά ενεργοποιημένες, όπως οι αλληλουχίες Ras-MAPK, PI3K, IL6-IL6R-Jak2-STAT3, LPA και NF-kB (15, 17). Πρόσφατες έρευνες τονίζουν ότι οι επιγενετικές αλλαγές παίζουν βασικό ρόλο στα αρχικά στάδια της καρκινογένεσης και στη ρύθμιση των αρχικών καρκινικών κυττάρων (cancer-initiating cells ή CICs) (18, 19). Φαίνεται γενικά ότι η ενεργοποίηση των ογκογονιδίων συμβαίνει λόγω γενετικών εξαλλαγών (π.χ. μεταλλάξεις), ενώ τα όγκο-κατασταλτικά γονίδια απενεργοποιούνται από μεθυλίωση, διαγραφή ή απώλεια ετεροζυγωτίας (loss of heterozygosity - LOH) (Εικόνα 12) (20). Ωστόσο, μια μετάλλαξη ή διαγραφή από μόνη της δεν φαίνεται ικανή να προκαλέσει ανάπτυξη ωοθηκικού καρκίνου. Η μοριακή παθολογία του ωοθηκικού καρκίνου είναι ετερογενής και περιλαμβάνει πολλαπλούς και σύνθετους μηχανισμούς. Ο πιο συχνός ύπο-τύπος, to high-grade ορώδες καρκίνωμα, χαρακτηρίζεται από μετάλλαξη του γονιδίου p53 και συγχρόνως δυσλειτουργία του BRCA1 και/ή του BRCA2. 67

68 D Andrilli G, Giordano A, Bovicelli A. Epithelial ovarian cancer: The role of cell cycle genes in the different histotypes. The Open Clinical Cancer Journal, 2008, 2, Εικόνα 11. Σχηματική απεικόνιση των γονιδίων που εμπλέκονται στη καρκινογένεση των διαφόρων ιστολογικών τύπων επιθηλιακού καρκίνου της ωοθήκης. Η παρουσία του ερωτηματικού στην ομάδα του μη-διαφοροποιημένου τύπου τονίζει ότι ο ρόλος των ρυθμιστικών γονιδίων, για τον τύπο αυτό, παραμένει ασαφής. Αν και οι γονιδιακές μεταλλάξεις που καταγράφονται στον καρκίνο της ωοθήκης έχουν ερευνηθεί ευρέως, ο ρόλος των επιγενετικών παραγόντων, και οι ακριβείς μηχανισμοί δράσης τους παραμένουν ακόμα σχετικά αδιευκρίνιστοι. Εικόνα 12: Επιγενετική ρύθμιση των γονιδίων στο καρκίνο της ωοθήκης. Απενεργοποίηση των όγκο-κατασταλτικών γονιδίων και ενεργοποίηση όγκογονιδίων. 68

69 3.1.2 Ιστολογική/ανατομική προέλευση ο ρόλος της σάλπιγγας Η παραδοσιακή άποψη της προέλευσης των όγκων των ωοθηκών είναι ότι προέρχονται από ένα εκ των τριών συστατικών της ωοθήκης: Το επιφανειακό επιθήλιο, το οποίο προέρχεται από το κοιλωματικό επιθήλιο του εμβρύου Από τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, τα οποία μεταναστεύουν στις ωοθήκες από το λεκιθικό ασκό και τα οποία είναι πολυδύναμα αρχέγονα κύτταρα Από το στρώμα της ωοθήκης Τα ορώδη ωοθηκικά καρκινώματα, εξ ορισμού, εμφανίζουν ορώδη (δηλαδή ενδοσαλπιγγική) διαφοροποίηση, σε αντίθεση με άλλα επιθηλιακά καρκινώματα τα οποία υφίστανται ενδομητριοειδή, βλεννώδη ή διαυγοκυτταρική διαφοροποίηση. Επομένως, οι επιθηλιακοί όγκοι μιμούνται παράγοντα των πόρων του Müller, όπως επιθήλιο της ενδοσάλπιγγος, ενδομητρίου και ενδοτραχήλου. Τα διαυγοκυτταρικά (clear cell) καρκινώματα αποτελούν εξαίρεση, καθώς μιμούνται νεφρικά διαυγοκυτταρικά καρκινώματα. Τα τελευταία χρόνια πολλές έρευνες υποδεικνύουν πως τα ενδομητριοειδή και διαυγοκυτταρικά καρκινώματα πιθανώς εξορμούν από ενδομητριωσικές βλάβες, και η σύσταση της βλέννης στα ωοθηκικά βλεννώδη καρκινώματα ταυτίζεται με τη βλέννη του γαστρεντερικού συστήματος, υπονοώντας ότι μερικά από τα νεοπλάσματα αυτά ίσως έχουν έξω-ωοθηκική προέλευση. Το 2010, οι Kurman και Shih, δημοσίευσαν μία εργασία που έμελε να αλλάξει ριζικά την θεώρησή μας σχετικά με τον μηχανισμό της ωοθηκικής καρκινογένεσης. Σύμφωνα με τους ερευνητές, ο καρκίνος των ωοθηκών δεν αποτελεί μία ενιαία κλινική και παθολογική οντότητα, αλλά μπορούν να περιγραφούν τουλάχιστον δύο διαφορετικά μορφολογικά και μοριακά μονοπάτια (21). Στο πρώτο, που αφορά στον αποκαλούμενο Τύπο I καρκίνο των ωοθηκών, ανήκουν όγκοι γενετικά σταθεροί, με λιγότερο επιθετική συμπεριφορά που συνήθως διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια όπου ο όγκος περιορίζεται μόνο στην ωοθήκη. Ιστολογικά στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα χαμηλόβαθμα (low-grade) ορώδη, τα επίσης χαμηλόβαθμα ενδομητριοειδή, τα διαυγοκυτταρικά, τα βλεννώδη και τα μεταβατικά (ή όγκοι Brenner) καρκινώματα. Παρόλο που τα μοριακά μονοπάτια του κάθε ιστολογικού υπό-τύπου είναι διαφορετικά, όλοι αυτοί οι όγκοι χαρακτηρίζονται από απουσία 69

70 μεταλλάξεων του ογκοκατασταλτικού γονιδίου TP53 (tumor protein 53). Αντίθετα, οι συνηθέστερες μεταλλάξεις που παρατηρούνται στους όγκους αυτούς αφορούν σε διάφορα γονίδια όπως το Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS); v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF), v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2 (ERBB2), catenin (cadherinassociated protein), A1 (CTNNB1), phosphatase and tensin homolog (PTEN), phosphatidylinositol-4,5- bisphosphate 3-kinase catalytic subunit > (PIK3CA), AT-rich interactive domain 1A (SWI-like) (ARID1A), and protein phosphatase 2 regulatory subunit A > (PPP2R1A). Οι κακοήθεις αυτοί όγκοι πιστεύεται ότι προέρχονται από το επιθήλιο της ωοθήκης και είναι εξέλιξη των αντίστοιχων καλοηθών διαμέσου του σταδίου των όγκων οριακής κακοήθειας (borderline tumors) (21). Τα υψηλόβαθμα ορώδη (high grade serous) και ενδομητριωδή καρκινώματα, τα αδιαφοροποίητα καρκινώματα και τα καρκινοσαρκώματα (μικτοί μυλλεριανοί όγκοι) ανήκουν στον Τύπο II καρκίνο των ωοθηκών και παρουσιάζουν επιθετική συμπεριφορά ενώ συνήθως διαγιγνώσκονται σε προχωρημένα στάδια. Στο 80% των όγκων ανευρίσκονται μεταλλάξεις του γονιδίου TP53, ενώ οι παρατηρούμενες στους όγκους του Τύπου I μεταλλάξεις, είναι εδώ απούσες (21). Πέρα όμως από τις ανωτέρω διατυπώσεις, ίσως η πλέον ενδιαφέρουσα πρόταση των συγγραφέων αφορά στο ρόλο της σάλπιγγας στην προέλευση και παθογένεση των ορωδών καρκινωμάτων της ωοθήκης αλλά και των πρωτοπαθών περιτοναϊκών καρκινωμάτων. Η αρχική θεώρηση ότι οι διάφοροι τύποι ωοθηκικών όγκων προέρχονται από μεταπλασία του ωοθηκικού μεσοθηλίου με αποτέλεσμα αυτοί να μιμούνται μορφολογικά το επιθήλιο άλλων οργάνων (σάλπιγγας, ενδομητρίου, γαστρεντερικού συστήματος, ενδοτραχήλου και ουροδόχου κύστεως) τείνει πλέον να αναιρεθεί οριστικά. Πράγματι η θεωρία αυτή δεν μπορεί να υποστηριχθεί αφενός μεν λόγω του γεγονότος ότι η φυσιολογική ωοθήκη δεν περιέχει ιστούς που να προσομοιάζουν τα ανωτέρω όργανα, αφετέρου δε η ίδια η ωοθήκη εμβρυολογικά δεν προέρχεται από τον αγωγό του Müller, σε αντίθεση με την μήτρα και τις σάλπιγγες (21, 22, 23). Επί της ουσίας, πιστεύεται ότι τα κύτταρα από τα οποία προέρχονται τα περισσότερα επιθηλιακά καρκινώματα της ωοθήκης, δεν είναι ωοθηκικής προέλευσης. Έτσι, ενώ όπως προαναφέρθηκε τα ενδομητριοειδή και διαυγοκυτταρικά 70

71 καρκινωμάτων φαίνεται πως προέρχεται από εστίες ενδομητρίωσης, οι οποίες πιθανότατα προέρχονται από παλίνδρομη εμμηνορρυσία δια μέσου των σαλπίγγων, η προέλευση των ορωδών καρκινωμάτων της ωοθήκης φαίνεται να σχετίζεται με καρκινικά κύτταρα που αρχικά εντοπίζονται στην σάλπιγγα. Πρόδρομες μορφές της νόσου υπάρχουν στις σάλπιγγες και κυριότερα στον κώδωνα με την μορφή ενδοεπιθηλιακών βλαβών (serous intraepithelial tubal carcinoma STICs). Οι βλάβες αυτές μεταναστεύουν σε σημεία του ωοθηκικού επιθηλίου και εξελίσσονται σε ορώδη διηθητικό καρκίνο χαμηλής διαφοροποίησης. Η ίδια μελέτη πιθανολογεί ως άλλη εκδοχή την μετανάστευση φυσιολογικών σαλπιγγικών κυττάρων στα σημεία του επιθηλίου της ωοθήκης που υφίσταται ρήξη κατά την ωοθυλακιορρηξία, την έγκλεισή τους εντός των σχηματιζόμενων κύστεων και κατόπιν την εξαλλαγή αυτών των κυττάρων σε καρκινικά (21, 22, 23). Αναφορικά με τα βλεννώδη καρκινώματα και τους κακοήθεις όγκους Brenner, σαφή παθογενετικά στοιχεία δεν υφίστανται, πιθανολογείται ωστόσο ότι προέρχονται και σχετίζονται με εστίες μεταβατικού επιθηλίου σε παραωοθηκικές θέσεις (21, 22, 23) Κληρονομικός καρκίνος της ωοθήκης Ενώ περίπου το 90% του καρκίνου των ωοθηκών είναι σποραδικό (τυχαίο), 10-15% των γυναικών με ωοθηκικό καρκίνο έχουν κληρονομικές γενετικές αλλαγές που προδιαθέτουν για ανάπτυξη του καρκίνου. Έχουν καταγραφεί δύο κληρονομικά σύνδρομα που προδιαθέτουν για τον καρκίνο των ωοθηκών: 1) κληρονομικό σύνδρομο καρκίνου του μαστού-ωοθηκών λόγω μετάλλαξης των όγκοκατασταλτικών γονιδίων BRCA1 και BRCA2, και 2) Κληρονομικό Συνδρόμο μη Πολυποδιακού Ορθοκολικού Καρκίνου (HNPCC ή σύνδρομο Lynch). Α) Σύνδρομο κληρονομικού καρκίνου μαστού και ωοθηκών (Hereditary Breast Ovarian Cancer Syndrome - HBOC) Αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, και μάλιστα σε νέες ηλικίες (30-50 ετών), καθώς και καρκίνου των ωοθηκών. Το ποσοστό των περιστατικών ωοθηκικού καρκίνου λόγω του συνδρόμου αυτού μειώνεται όσο 71

72 αυξάνεται η ηλικία, υπολογίζεται στο 14% των διαγνώσεων ωοθηκικών καρκίνων γυναικών στη 4 η δεκαετία, και πέφτει στο 7% σε γυναίκες κατά την 6 η δεκαετία της ζωής τους. Οι φορείς του γονιδίου έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ωοθηκικού καρκίνου 15 φορές μεγαλύτερο από τους μη φορείς. Η πιθανότητα ανάπτυξης ωοθηκικού καρκίνου για το γενικό πληθυσμό υπολογίζεται στο 1,3%, ενώ για τους φορείς του συνδρόμου HBOC είναι 10-60%. Και τα δύο γονίδια BRCA είναι κατασταλτικά γονίδια όγκων που παράγουν πρωτεΐνες που χρησιμοποιούνται από το κύτταρο σε ένα ενζυματικό μονοπάτι το οποίο κάνει πολύ ακριβείς επισκευές στα μόρια DNA. Το μονοπάτι χρησιμοποιεί πρωτεΐνες που παράγονται από άλλα γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των CHK2, FANCD2 και ATM. Επιβλαβείς μεταλλάξεις σε οποιοδήποτε από αυτά τα γονίδια, αδρανοποιούν το γονίδιο ή την πρωτεΐνη που παράγει. Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 κληρονομούνται ως κυρίαρχα, αυτοσωμικά. Συγκεκριμένες εθνικές ομάδες (π.χ. Εβραίοι Ashkenazi) εμφανίζουν αυξημένα ποσοστά των μεταλλάξεων αυτών. Ο κάθε άνθρωπος έχει δύο γονίδια BRCA1 (ένα σε κάθε χρωμόσωμα 17) και δύο γονίδια BRCA2 (ένα σε κάθε χρωμόσωμα 13). Τυπικά, μόνο ένα αντίγραφο περιέχει την αδρανοποιούσα κληρονομική μετάλλαξη, επομένως το προσβεβλημένο άτομο είναι ετερόζυγο για την μετάλλαξη. Εάν ωστόσο υπάρξει βλάβη στο λειτουργικό αντίγραφο, τότε το κύτταρο εξαναγκάζεται να χρησιμοποιήσει εναλλακτικούς μηχανισμούς επισκευής του DNA, οι οποίοι είναι επιρρεπείς σε λάθη. Η απώλεια του λειτουργικού αντιγράφου ονομάζεται απώλεια ετεροζυγωτίας. Τα λάθη που μπορεί να συμβούν κατά την επισκευή του DNA ίσως οδηγήσουν στο θάνατο του κυττάρου ή σε καρκινική μετατροπή του κυττάρου (24, 25). Υπάρχουν πολλές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA και δεν προσδίδουν όλες οι αλλαγές τους ίδιους κινδύνους. Κάποιες μεταλλάξεις είναι ακίνδυνες, άλλες είναι γνωστές ως πολύ επιβλαβείς. Κάποιοι μονοί πολυμορφισμοί νουκλεοτιδίων ίσως προσδίδουν μόνο ένα μικρό κίνδυνο ή ίσως προσδίδουν κίνδυνο με την παρουσία άλλων μεταλλάξεων ή κάτω από ορισμένες συνθήκες. Σε άλλες περιπτώσεις, είναι άγνωστο το αν η μετάλλαξη είναι παθολογική. 72

73 Μετάλλαξη BRCA % κινδύνου για καρκίνο του μαστού 20-60% κινδύνου για καρκίνο των ωοθηκών αυξημένο κίνδυνο για άλλους τύπους καρκίνου, όπως ο καρκίνος του προστάτη BRCA2 Μετάλλαξη 55-85% κινδύνου για καρκίνο του μαστού (θήλυ) 6% κίνδυνο για καρκίνο του μαστού (αρσενικά) 10-20% κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών αυξημένο κίνδυνο για άλλους τύπους καρκίνου, όπως του παγκρέατος, του προστάτη, του λάρυγγα, του στομάχου του καρκίνου, και μελάνωμα Β) Κληρονομικό Συνδρόμο μη Πολυποδιακού Ορθοκολικού Καρκίνου (HNPCC ή σύνδρομο Lynch) Το Κληρονομικό Συνδρόμο μη Πολυποδιακού Ορθοκολικού Καρκίνου (HNPCC) συνιστά το 2-5% του συνόλου των καρκίνων του παχέος εντέρου που απαντάται στο γενικό πληθυσμό. Μεταφέρεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, παρουσιάζεται σε μικρότερη ηλικία στο γενικό πληθυσμό απ ότι ο σποραδικός ορθοκολικός καρκίνος και χαρακτηρίζεται από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως και άλλων καρκίνων, όπως του καρκίνου του ενδομητρίου και σε μικρότερο βαθμό του καρκίνου των ωοθηκών, του λεπτού εντέρου, του ήπατος και των χοληφόρων, του παγκρέατος, των νεφρών, του προστάτου, του εγκεφάλου και του δέρματος (26, 27, 28). Ο HNPCC διακρίνεται στον οικογενή ορθοκολικό καρκίνο ή σύνδρομο Lynch I και στο σύνδρομο Lynch II που συνοδεύεται και από άλλους καρκίνους του γαστρεντερικού και του αναπαραγωγικού συστήματος. Ο βασικός παράγων της παθήσεως αυτής οφείλεται σε κληρονομούμενη μετάλλαξη ενός από τα γονίδια επιδιορθώσεως λανθασμένου συνδυασμού βάσεων DNA κατά την αντιγραφή του. Τα γονίδια αυτά (DNA mismatch repair gene dmmr ) παράγουν πρωτεΐνες οι οποίες ταυτοποιούν και διορθώνουν κακοσυνδυασμένες αλληλουχίες, που συμβαίνουν κατά την φάση αντιγραφής του DNA. Στον HNPCC η μετάλλαξη που αδρανοποιεί ένα ΜΜR γονίδιο οδηγεί στη συσσώρευση κυτταρικών μεταλλάξεων, αυξάνοντας έτσι σε μεγάλο βαθμό την πιθανότητα κακοήθους μεταμορφώσεως και καρκίνου. Μέχρι τώρα έχουν 73

74 αναγνωρισθεί 7 διακριτά ΜΜR γονίδια που συνοδεύουν τον HNPCC και όλα εμπλέκονται στον μηχανισμό dmmr. Οι μεταλλάξεις των hlmh1 και hlmh2 γονιδίων ευθύνονται για το 70% των ΜΜR μεταλλάξεων στον HNPCC, ενώ ποσοστό 10% αφορούν μετάλλαξη του hmsh6 γονιδίου. Τα γονίδια τα υπεύθυνα για τα υπόλοιπα 20-25% των περιπτώσεων δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί (26, 27, 28). Οι γενετικές μεταλλάξεις συχνά κληρονομούνται, αλλά μπορεί να προκύψουν αυτογενώς ή de novo σε νέα γενεά. Η μεταβίβαση γίνεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, που σημαίνει ότι 50% των απογόνων των προσβεβλημένων ατόμων κληρονομούν ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου. Αν και τα άτομα που κληρονομούν το HNPCC γονίδιο δεν αναπτύσσουν όλα καρκίνο, εν τούτοις διαδράμουν τη ζωή τους με κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου που ανέρχεται σε 70-80%. Από αυτούς τα 2/3 των καρκίνων εντοπίζονται στο εγγύτερο τμήμα της αριστερής κολικής καμπής του παχέος εντέρου. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών μέχρι την ηλικία των 70 ετών είναι 9-12%. Ο μ.ο. ηλικίας κατά την διάγνωση είναι 42,5 έτη. Κατά προσέγγιση 30% των όγκων αυτών παρουσιάζονται πριν την ηλικία των 40 ετών (26, 27, 28). 3.2 Διαφοροποίηση ωοθηκικού καρκίνου Grades Ως grade αναφέρεται ο βαθμός διαφοροποίησης (ή ωρίμανσης) των κυττάρων που αποτελούν τον όγκο της ωοθήκης. Όσο καλύτερα διαφοροποιημένο είναι το κύτταρο του όγκου, τόσο περισσότερο μοιάζει στο φυσιολογικό κύτταρο του ιστού. Παγκοσμίως υπάρχουν πολλά διαφορετικά συστήματα βαθμολόγησης του grade των ωοθηκικών όγκων, χωρίς ακόμα να έχει επικρατήσει ένα κοινό στάνταρντ. Οι περισσότεροι ερευνητές χρησιμοποιούν κριτήρια όπως η αρχιτεκτονική των κυττάρων και των πυρήνων τους (π.χ. DNA πλοειδία, ή ο αριθμός των ζευγών χρωμοσωμάτων) αν και επιπλέον στοιχεία μπορεί να υπολογίζονται, όπως τα όρια του όγκου, διήθηση των αγγείων και η διείσδυση της ωοθηκικής κάψουλας (επιφάνειας). 74

75 Οι περισσότεροι επιθηλιακοί καρκίνοι κατηγοριοποιούνται σε τρία grades: Grade 1: Grade 2: Grade 3: λιγότερο κακοήθης, με καλά διαφοροποιημένα κύτταρα μέτρια κακοήθης, με μετρίως διαφοροποιημένα κύτταρα πλείστος κακοήθης, με φτωχής διαφοροποίησης κύτταρα Γενικά, low-grade (π.χ. Grade 1) όγκοι αναπτύσσονται πιο αργά και έχουν καλύτερη πρόγνωση από τους high-grade όγκους. 3.3 Μοριακό προφίλ Τύπος Ι και ΙΙ Οι ιστολογικοί υπο-τύποι του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών μπορούν να κατηγοριοποιηθούν περαιτέρω με βάση το μοριακό τους προφίλ. Δύο ομάδες έχουν περιγραφεί ανάλογα με συγκεκριμένους συνδυασμούς μεταλλάξεων και απενεργοποιημένων γονιδίων: Τύπου Ι όγκοι, οι οποίοι περιλαμβάνουν low-grade ορώδη, low-grade ενδομητριοειδή, διαυγοκυτταρικό και βλεννώδη καρκίνωμα. Οι όγκοι αυτοί αναπτύσσονται βραδέως, συχνά διαγιγνώσκονται σε αρχικά στάδια και εμφανίζουν συγγένεια με προ-διηθητικές και καλοήθεις πρόδρομες νεοπλασίες της ωοθήκης. Οι τύπου ΙΙ όγκοι περιλαμβάνουν high-grade ορώδες, high-grade ενδομητριοειδές και μη-διαφοροποιημένου τύπου καρκινώματα. Τα καρκινώματα αυτά διαγιγνώσκονται συνήθως καθυστερημένα, δεν έχουν καλά καθορισμένες πρόδρομες μορφές και είναι υπεύθυνα για τους περισσότερους θανάτους από καρκίνο της ωοθήκης (29). Ως ομάδα, οι όγκοι τύπου Ι παρουσιάζονται γενετικά πιο σταθεροί από τους τύπου ΙΙ, και εμφανίζουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις ανάλογα με τους κυτταρικούς υπο-τύπους: KRAS, BRAF και ERBB2 μεταλλάξεις στα περισσότερα low-grade ορώδη καρκινώματα, CTNNB1, PTEN και PIK3CA μεταλλάξεις στο low-grade ενδομητριοειδές, KRAS μετάλλαξη στο βλεννώδες και PIK3CA μετάλλαξη στο διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα. Σε αντίθεση, το high-grade ορώδες καρκίνωμα, ο κατά μακράν συχνότερος όγκος τύπου ΙΙ, εμφανίζει μεγάλη γενετική αστάθεια, 75

76 χαρακτηρίζεται από μετάλλαξη του γονιδίου p53 (σε ποσοστό άνω του 90%), αλλά σπάνια περιέχει μεταλλάξεις σαν κι αυτές των τύπου Ι όγκων (21). 3.4 Πρόληψη έγκaιρη διάγνωση Screening Εισαγωγή Η διάγνωση στα αρχικά στάδια δυστυχώς είναι περισσότερο θέμα τύχης παρά επιτυχούς screening. Υψηλός βαθμός κλινικής υποψίας απαιτείται σε όλες τις γυναίκες μεταξύ 40 και 69 ετών με εμμένοντα γαστρεντερικά ή κοιλιακά ενοχλήματα (κοιλιακή διάταση, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, συχνουρία) που παραμένουν αγνώστου αιτιολογίας Παράγοντες κινδύνου Οι αιτιολογικοί παράγοντες που οδηγούν στη ανάπτυξη καρκίνου των ωοθηκών είναι άγνωστοι, σε αντίθεση με άλλους καρκίνους, όπως π.χ. των πνευμόνων και του τραχήλου της μήτρας, όπου το κάπνισμα και ο ιός HPV αντίστοιχα έχουν αποδειχθεί να έχουν ισχυρή αιτιολογική σχέση. Μόνο 5% έως 10% όλων των καρκίνων της ωοθήκης είναι κληρονομικοί. Η επίδραση εξωγενών παραγόντων στη γένεση του ωοθηκικού καρκίνου δεν έχει αποδειχθεί ποτέ επιστημονικά. Οι μόνες αποδείξεις αφορούν τη σχέση του καρκίνου με την ηλικία και τον αριθμό των τόκων των γυναικών. Είναι γνωστό ότι η συχνότητα του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών αυξάνει με την ηλικία, όπως συμβαίνει και σε άλλους επιθηλιακούς καρκίνους (μαστού, παχέος εντέρου, προστάτης και ενδομητρίου). Ορισμένες γυναίκες βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για να αναπτύξουν καρκίνο των ωοθηκών. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν: Η προχωρημένη ηλικία Η ατοκία ή χρήση φαρμάκων γονιμότητας Το ατομικό ιστορικό καρκίνου του ενδομητρίου, ορθού ή μαστού 76

77 Μία ή περισσότερες συγγενείς πρώτου βαθμού ( μητέρα, αδελφή, θυγατέρα) με καρκίνο ωοθήκης ή μαστού Η καταγωγή από τη Βόρειο Αμερική ή τη Βόρεια Ευρώπη Εβραική Ασκενάζυ κληρονομικότητα (Ashkeazi Jewish heritage) και οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού ή της ωοθήκης Μια μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1 ή BRCA2 Η παρουσία ενός ή περισσοτέρων παραγόντων κινδύνου είναι δυνατόν να αυξήσει τις πιθανότητες ανάπτυξης καρκίνου ωοθήκης σε μια γυναίκα, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι θα αποκτήσει οπωσδήποτε την ασθένεια Παράγοντες που σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου Παράγοντες που έχουν αποδειχθεί ότι προσφέρουν προφύλαξη περιλαμβάνουν: Περισσότερο από μία τελειόμηνες κυήσεις Χρήση αντισυλληπτικών Θηλασμός Όλοι αυτοί οι παράγοντες έχουν ως κοινό αποτέλεσμα τη μείωση του αριθμού των ωοθυλακιορρηξιών στη ζωή μιας γυναίκας. Η απολίνωση ή αφαίρεση των σαλπίγγων επίσης έχει χαρακτηρισθεί ως παράγοντας προφύλαξης. Η μείωση του σχετικού κινδύνου μετά από 5 χρόνια χρήσης αντισυλληπτικών υπολογίζεται να είναι περίπου 37%. Η χρήση αντισυλληπτικών για βραχύτερο χρονικό διάστημα φαίνεται να είναι ευεργετική, αλλά η λήψη για μακρότερα χρονικά διαστήματα καθιστά την ευεργετική αυτή επίδραση εμφανή Screening για καρκίνο ωοθηκών Υπάρχει διαφορά στο screening test και το διαγνωστικό test. Το screening test δεν είναι διάγνωση. Ο σκοπός του screening είναι να ανακαλύψει πρώιμη νόσο ή παράγοντες κινδύνου της νόσου σε μεγάλη πληθυσμιακή ομάδα φαινομενικά υγιών ατόμων, ενώ το διαγνωστικό test έχει σκοπό να αποδείξει τη παρουσία ή απουσία 77

78 νόσου σε συμπτωματικούς ή θετικούς σε screening ασθενείς, ως βάση της θεραπευτικής απόφασης. Το screening test είναι συνήθως απλή, φθηνή, καλά ανεκτή από τον ασθενή εξέταση, η οποία δίνει βαρύτητα περισσότερο στην ευαισθησία παρά στην ειδικότητα, και ουσιαστικά υποπτεύεται τη νόσο. Τα ποσοστά ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων είναι συνήθως υψηλά. Τα οφέλη του screening πρέπει να δικαιολογούν το κόστος, καθώς μεγάλος αριθμός ατόμων εξετάζονται για να βρεθεί ένας ασθενής. Το διαγνωστικό/διαφοροδιαγνωστικό test πρέπει να δώσει σαφή απάντηση, τείνει να προτιμά την ειδικότητα από την ευαισθησία (περισσότερα αληθώς ψευδά αποτελέσματα), και δικαιολογεί υψηλότερο κόστος και επεμβατικότητα, καθώς το ζητούμενο είναι η ακρίβεια (30). Μια νόσος για να είναι κατάλληλη για screening θα πρέπει να εκπληρώνει τις ακόλουθες προϋποθέσεις: Η νόσος θα πρέπει να έχει σημαντικό επιπολασμό Η νόσος θα πρέπει να αποτελεί σημαντική αιτία θανάτου Θα πρέπει να υπάρχει μια προκλινική φάση που να μπορεί να διαγνωστεί Η νόσος θα πρέπει να είναι δυνατό να θεραπευτεί Υπάρχουν διάφορες βιολογικές προϋποθέσεις για αποτελεσματικό screening. Οι περισσότεροι καρκίνοι ωοθηκών έχουν κλωνική προέλευση και φαίνεται ότι ξεκινούν από μια προγονική ομάδα μεμονωμένων κυττάρων. Πολλαπλές γενετικές αλλαγές είναι αναγκαίες για να μετατρέψουν το φυσιολογικό επιθήλιο των ωοθηκών σε νεοπλασματικό, ενώ υπάρχει σημαντική ετερογένεια στις αλλαγές που συμβαίνουν σε ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια μεταξύ διαφορετικών ασθενών. Είναι πιθανό η νόσος σε αρχικό στάδιο να εμφανίζει διαφορετικό γονότυπο και φαινότυπο από αυτή σε προχωρημένα μεταστατικά στάδια. Το μοντέλο διασποράς του καρκίνου ωοθηκών είναι καλά καθορισμένο, όμως η ακριβής φυσική ιστορία αυτής της νόσου δεν είναι ακόμα απόλυτα κατανοητή. Δεν έχει με σαφήνεια αποδειχτεί αν το αρχικό στάδιο Ι που παραμένει χωρίς θεραπεία εξελίσσεται συστηματικά σε πιο προχωρημένο στάδιο, και αν ναι, σε ποια χρονική περίοδο γίνεται αυτό. Επιπλέον, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι δεν υπάρχει απόδειξη για προκαρκινωματώδη αλλοίωση στον καρκίνο των ωοθηκών, ούτε καν πειραματικά δεδομένα ότι μια κύστη ωοθήκης μπορεί να μεταλλαχθεί σε οριακής κακοήθειας 78

79 όγκο, που με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε διηθητικό καρκίνο ωοθηκών. Χωρίς λοιπόν σαφώς αναγνωρισμένη προκαρκινωματώδη αλλοίωση, ο στόχος του πληθυσμιακού ελέγχου στον καρκίνο των ωοθηκών είναι η αναγνώριση της αρχικής προκλινικής νόσου. Η συχνότητα του καρκίνου των ωοθηκών στο μετεμμηνοπαυσιακό πληθυσμό (1 στις 2500) κάνει περισσότερο από αναγκαία την ανάπτυξη στρατηγικών πρώιμης διάγνωσης. Καθώς η οριστική διάγνωση προϋποθέτει χειρουργική παρέμβαση, οι περισσότεροι χειρουργοί-γυναικολόγοι αλλά και οι ομάδες ασθενών, θεωρούν ότι δεν θα πρέπει να γίνονται περισσότερες από 10 επεμβάσεις για να διαγνωστεί ένας καρκίνος ωοθηκών. Για να επιτευχθεί λοιπόν αυτή η θετική προβλεπτική αξία (Positive Predictive Value, PPV) του 10%, μια στρατηγική screening θα πρέπει να διαθέτει ευαισθησία μεγαλύτερη ή ίση με 75% και ειδικότητα 99,6% (30). Το screening test θα πρέπει να έχει: Αυξημένη ευαισθησία Ικανοποιητική ειδικότητα Θετική προγνωστική αξία Αποδεκτή σχέση κόστους αποτελεσματικότητας Διάφορα δημοσιεύματα στον ελεύθερο τύπο, κυρίως στις ΗΠΑ και τη Βόρειο Ευρώπη, που αφορούσαν στη διάγνωση και επιβίωση των γυναικών από το καρκίνο των ωοθηκών είχαν ως αποτέλεσμα να αυξηθεί η πίεση και η απαίτηση του κοινού για την ανεύρεση έγκαιρης διάγνωσης και αντιμετώπισης της νόσου. Είναι γεγονός ότι η επιβίωση γυναικών σε αρχόμενα στάδια καρκίνου των ωοθηκών είναι σαφώς καλύτερη από την επιβίωση σε προχωρημένα στάδια. Όμως, είναι επίσης γνωστό ότι στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών η διάγνωση εξακολουθεί να γίνεται πολύ αργά, καθώς η νόσος είναι ασυμπτωματική, μολονότι μερικές φορές γυναίκες με αρχόμενο ωοθηκικό καρκίνο έχουν ήπια συμπτώματα που περνούν απαρατήρητα, όπως συγκεχυμένα και απροσδιόριστα γαστρεντερικά ενοχλήματα, πίεση και πόνο στη πύελο. Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπάρχει ιδιαίτερη συμπτωματολογία και όταν οι διάφορες εκδηλώσεις γίνουν σαφείς, λόγω επέκτασης της νόσου και των μεταστάσεων, οι γυναίκες αυτές βρίσκονται πλέον σε προχωρημένο στάδιο (30). 79

80 Τα κυριότερα από τα screening tests που χρησιμοποιούνται σήμερα για τον καρκίνο των ωοθηκών είναι: 1. Αμφίχειρη ορθοκολπική γυναικολογική εξέταση 2. Ο βιοδείκτης CA Το διακολπικό υπερηχογράφημα με ή χωρίς έγχρωμο Doppler 4. Συνδυασμός διακολπικού υπερηχογραφήματος και ογκογονικών δεικτών Το Pap test μπορεί κάποιες φορές να αναγνωρίσει κακοήθη κύτταρα από την ωοθήκη, αλλά δεν είναι ευαίσθητο (ευαισθησία 10-30%) και δεν έχει εκτιμηθεί για την πρώιμη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών. Μια άλλη μέθοδος που είχε παλιότερα συζητηθεί, η κυτταρολογική εξέταση περιτοναϊκών εκπλύσεων μετά από παρακέντηση, είναι τεχνικά δύσκολη, συνήθως μη καλά αποδεκτή από την ασθενή, ενώ έχει χαμηλή ευαισθησία στην αναγνώριση πρώιμης νόσου. Αμφίχειρη ορθοκολπική γυναικολογική εξέταση Ιστορικά η αμφίχειρη γυναικολογική εξέταση χρησιμοποιήθηκε για τη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών σε όλα τα στάδια. Όμως η ευαισθησία και η εξειδίκευση της μεθόδου αυτής ως screening test είναι περιορισμένη μολονότι ο τρόπος αυτός ελέγχου αποτελεί το βασικότερο στοιχείο γυναικολογικής εξέτασης ρουτίνας. Απαιτεί αυξημένη, σχετικά, κλινική εμπειρία. Το CA125 Το αντιγόνο CA125 είναι ένα σχετιζόμενο με τον όγκο αντιγόνο (tumorassociated antigen), που χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη για την παρακολούθηση ασθενών με επιθηλιακά καρκινώματα ωοθηκών. Ο ογκογονικός αυτός δείκτης έχει αποδειχθεί εδώ και χρόνια ότι συμβάλλει στη πρώιμη διάγνωση του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών (Zurawski et al., Jakobs et al., Einhorn et al.). Το CA125 είναι ένα αντιγόνο που μπορεί να ανιχνευθεί με ραδιοανοσολογικές μεθόδους και που οι τιμές του είναι υψηλές στο 80% των περιπτώσεων επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Όμως, μόνο το 50% του σταδίου Ι και το 60% του σταδίου ΙΙ 80

81 έχουν αυξημένες τιμές CA125 (Jakobs and Bast, 1989). Επιπλέον, ένας σημαντικός αριθμός υγειών γυναικών με καλοήθεις παθήσεις εμφανίζουν αυξημένες τιμές CA125, γεγονός που καθιστά τον βιοδείκτη ένα screening test με απαράδεκτα χαμηλή εξειδίκευση. Η επανάληψη και παρακολούθηση των τιμών του CA125 κατά χρονικά διαστήματα φαίνεται να βελτιώνει τα αποτελέσματα (Zurawski, 1988, 1990) (31, 32). Σε ένα μεγάλο πρόγραμμα screening σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μετρήθηκαν τα επίπεδα CA125 και στις περιπτώσεις που βρέθηκαν αυξημένα (τιμή αναφοράς 30 U/mL) ακολούθησε υπερηχογραφικός έλεγχος. Στη μελέτη αυτή διαγνώσθηκαν 11 από τις 19 περιπτώσεις καρκίνου ωοθηκών που εμφανίστηκε στον πληθυσμό της μελέτης, δίνοντας ποσοστό ευαισθησίας 58%. Η ειδικότητα του screening σε αυτή τη μελέτη ήταν 99,9%. Οι τρείς από τις 11 περιπτώσεις που διαγνώσθηκαν μέσω του screening αφορούσαν νόσο σταδίου I. Σε μία άλλη προοπτική μελέτη screening, η ειδικότητα του CA125 σε επίπεδα 35 U/mL ήταν 97,6%. Παρακολούθηση για 10 έτη του πληθυσμού αυτής της μελέτης (5.550 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε screening μεταξύ 1987 και 1989 στη Στοκχόλμη, Σουηδία) αναγνώρισε 29 καρκίνους ωοθηκών έναντι των 24 που ήταν αναμενόμενες. Σε σύγκριση με τους καρκίνους που διαγνώστηκαν μετά την περίοδο του screening, αυτοί που διαγνώστηκαν με μέτρηση του CA125, είχαν υψηλότερα ποσοστά νόσου αρχικού σταδίου και καλύτερη επιβίωση από τη διάγνωση. Η επιβίωση όμως όλων των περιστατικών με καρκίνο ωοθηκών δεν διέφερε από την αντίστοιχη επιβίωση γυναικών με καρκίνο ωοθηκών στη Στοκχόλμη (33). Μία πιλοτική τυχαιοποιημένη μελέτη στο Ηνωμένο Βασίλειο τυχαιοποίησε το γυναίκες στην ομάδα ελέγχου και γυναίκες στην ομάδα screening. Ο έλεγχος έγινε αρχικά με μέτρηση του CA125, ακολουθούμενο από υπερηχογράφημα όταν τα επίπεδα του CA125 ήταν αυξημένα. Οι γυναίκες είχαν την ευκαιρία για 3 ελέγχους ανά έτος, και οι δύο ομάδες ετέθησαν σε παρακολούθηση για 7 έτη. Η συμμόρφωση των γυναικών ήταν 70,7% και για τους 3 ετήσιους ελέγχους και 85,5% για τουλάχιστον έναν έλεγχο ανά έτος. Εμφανίστηκαν 20 καρκίνοι ωοθηκών στην ομάδα ελέγχου και 16 στην ομάδα του screening, από τους οποίους μόνο 6 αναγνωρίστηκαν μέσω του screening. Υπήρχε αυξημένο ποσοστό καρκίνων σταδίου I/II στην ομάδα του screening (31,3% vs 10,0%). Σημειώθηκαν 18 θάνατοι από καρκίνο των ωοθηκών στην ομάδα ελέγχου και 9 στην ομάδα του screening 81

82 (σχετικός κίνδυνος=2.0, 95% CI, ). Η έκβαση των γυναικών με καρκίνο ωοθηκών στην ομάδα ελέγχου ήταν αναπάντεχα φτωχή (34). Το διακολπικό υπερηχογράφημα (Transvaginal Ultrasound - TVU) και η έγχρωμη Doppler υπερηχογραφία Παλιότερες μελέτες με κοιλιακά υπερηχογραφήματα ήταν ενθαρρυντικές (Cambell et al., 1989) αλλά η εξειδίκευση της μεθόδου ήταν περιορισμένη. Νεότερες μελέτες χρησιμοποιώντας διακολπική αντί κοιλιακή υπερηχογραφία καταγράφουν μεγαλύτερη ευαισθησία (>95%) για την ανίχνευση πρώιμων σταδίων καρκίνου των ωοθηκών. Το διακολπικό υπερηχογράφημα (TVU) έχει προταθεί ως μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου για καρκίνο ωοθηκών κυρίως λόγω της ικανότητάς του να μετρά με ακρίβεια το μέγεθος των ωοθηκών και να διακρίνει ακόμα και μικρές μάζες στα παραμήτρια. Το όφελος, όμως, του TVU για την πρώιμη διάγνωση του καρκίνου ωοθηκών και τη μείωση της θνητότητας από αυτή τη νόσο δεν έχει εκτιμηθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες ελέγχου (controlled studies). Η διακολπική υπερηχογραφία θεωρείται αυτή τη στιγμή το screening test εκλογής, μολονότι η εξειδίκευση του test δεν είναι ικανοποιητική για τη χρήση του ως μοναδικού test ελέγχου. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι εφαρμογή της διακολπικής υπερηχογραφίας μόνη της ως screening test σημαίνει λαπαροτομίες για κάθε περιστατικό ωοθηκικού καρκίνου που ανευρίσκεται (Van Nagell et al., 1989, 1991). Ως θετικά της μεθόδου καταγράφονται το χαμηλό κόστος και η μη επεμβατική της φύση, ενώ οι περιορισμοί αφορούν την απαιτούμενη εμπειρία του ιατρού και την απουσία τυποποιημένων και καθιερωμένων κριτηρίων/πρωτοκόλλων. Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης μελέτης screening με ετήσιο TVU σε γυναίκες από το 1987 έως το Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το TVU είχε ευαισθησία 85%, ειδικότητα 98,7%, θετική προβλεπτική αξία 14,01% και αρνητική προβλεπτική αξία 99,9%. Οι ερευνητές κατέληξαν ότι το ετήσιο screening με ΤVU συσχετίστηκε με μείωση του σταδίου της νόσου κατά τη διάγνωση (άρα διέγνωσε περισσότερους καρκίνους σε αρχικό στάδιο) και με μείωση της θνητότητας από καρκίνο των ωοθηκών στις διεγνωσμένες ασθενείς, όμως δεν ήταν αποτελεσματικό στην αναγνώριση καρκίνου ωοθηκών σε γυναίκες που είχαν φυσιολογικό όγκο ωοθηκών (35). 82

83 Η Doppler υπερηχογραφία επιτρέπει την απεικόνιση της ροής αίματος μέσα και γύρω από έναν όγκο. Ο στόχος της εξέτασης είναι να αυξήσει την ειδικότητα του ενδοκολπικού υπερηχογραφήματος. Προσδιορίζει διάφορους δείκτες ροής, όπως ο δείκτης παλμικότητας (PI), ο δείκτης αντίστασης (RI) και η μέγιστη συστολική ταχύτητα ροής (MPSV). Ο ρόλος της Doppler υπερηχογραφίας στην εκτίμηση των εξαρτηματικών όγκων παραμένει αμφιλεγόμενος, δεδομένου ότι το εύρος τιμών των ανωτέρω δεικτών υπερκαλύπτεται σημαντικά τόσο στις καλοήθεις, όσο και στις κακοήθεις μάζες. Οι νέες τεχνολογίες στην υπερηχογραφία πιθανά να προσφέρουν σημαντικά πλεονεκτήματα, καθώς αυξάνουν τη διαγνωστική ικανότητα του κλασσικού TVU. Έτσι, μελετάται η αξία της απεικόνισης με ροή Doppler ή της τρισδιάστατης υπερηχογραφίας (3D-TVU). Συνδυασμός διακολπικού υπερηχογραφήματος και ογκογονικών δεικτών Συνδυασμός διακολπικής υπερηχογραφίας με ογκογονικούς δείκτες (συνήθως ο CΑ125) έχει βελτιώσει σημαντικά την ευαισθησία των μεθόδων screening, με αποτέλεσμα τη μείωση του αριθμού των γυναικών που υποβάλλονται σε περιττές λαπαροτομίες. Ενδεικτικά, οι Partridge EE et al. (2013) μελέτησαν τον κίνδυνος κακοήθειας των ωοθηκών μεταξύ ασυμπτωματικών γυναικών με παθολογικό διακολπικό υπερηχογράφημα ή παθολογικό CΑ125. Συμπεριλήφθησαν γυναίκες με παθολογικά ευρήματα από τις ωοθήκες στον αρχικό, αλλά και σε επόμενο προσυμπτωματικό έλεγχο, με στόχο να καθοριστεί ποια ευρήματα σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών. Οι συγγραφείς όρισαν ως υψηλό κίνδυνο το όριο του 10% και άνω, και το όριο του χαμηλού κινδύνου το 3% και κάτω. Στον αρχικό προσυμπτωματικό έλεγχο, δύο κατηγορίες υψηλού κινδύνου εντοπίστηκαν: 1) CΑ125 πάνω από 70 με αρνητικό διακολπικό υπερηχογράφημα (θετική προγνωστική αξία PPV: 15,9%) και 2) θετική τόσο για CΑ125 όσο και στο διακολπικό υπερηχογράφημα (PPV: 25,0%). Στον επόμενο προσυμπτωματικό έλεγχο, τρεις κατηγορίες υψηλού κινδύνου αναγνωρίστηκαν: 1) αρνητικό διακολπικό υπερηχογράφημα με αύξηση του CΑ125 περισσότερο από 45 μονάδες (PPV: 29.0%), 2) αύξηση του μεγέθους της κύστης περισσότερο από 6 εκατοστά με αρνητικό CA125 (PPV: 13,3%) και 3) θετικά και τα δύο ευρήματα (PPV: 42,9%). Τα κριτήρια υψηλού 83

84 κινδύνου στον πρώτο έλεγχο απέδωσαν μια ευαισθησία 60% και ειδικότητα 96,2%, ενώ ο δεύτερος έλεγχος απέδωσε ευαισθησία 85,3% και ειδικότητα 95,6% (36) Νεότερες και μελλοντικές προοπτικές Η πρώιμη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών προϋποθέτει μια αποτελεσματική στρατηγική με υψηλή ευαισθησία (>75% για νόσο σταδίου Ι) και πολύ υψηλή ειδικότητα (>99,6%) για να πετύχει μια θετική προβλεπτική αξία της τάξης του 10%. Η τεχνική του διακολπικού υπερηχογραφήματος έχει επιτύχει αυτές τις τιμές σε κάποιες μελέτες, όμως έχει τον περιορισμό του υψηλού κόστους για ετήσιο screening στο γενικό πληθυσμό, ενώ αναμένονται αποτελέσματα από τις υπό εξέλιξη σχετικές μελέτες. Στρατηγικές δύο σταδίων, που χρησιμοποιούν αρχικά μέτρηση καρκινικών δεικτών και στη συνέχεια επί παθολογικών τιμών εφαρμογή του TVU, υπόσχονται καλύτερη σχέση κόστους-οφέλους. Πρόσφατα έχει προταθεί ένας αλγόριθμος για τον υπολογισμό του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών με βάση σειριακές τιμές CA125, που φαίνεται να έχει υψηλότερη θετική προβλεπτική αξία και ευαισθησία από τη μία μόνο μέτρηση του CA125 για screening γυναικών στο γενικό πληθυσμό (Risk of Ovarian Cancer Algorithm; ROCA) (37, 38). Αναλύθηκαν περισσότερες από τιμές CA125 από εθελόντριες που ήταν σε παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 8-6 ετών, και φάνηκε ότι οι τιμές του CA125 σε γυναίκες χωρίς καρκίνο ωοθηκών παρέμεναν στατικές ή μειώνονταν με το χρόνο, ενώ προκλινικά επίπεδα που σχετίζονταν με νεοπλασία είχαν την τάση να αυξάνονται. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στην ανάπτυξη πολύπλοκων στατιστικών μοντέλων που λαμβάνουν υπόψη το σχετικό-μετην-ηλικία κίνδυνο της γυναίκας για καρκίνο ωοθηκών (age-related risk of ovarian cancer) και το ατομικό της προφίλ του CA125 στο χρόνο. Ο κίνδυνος για καρκίνο ωοθηκών ενός ατόμου (Risk of Ovarian Cancer, ROC) υπολογίζεται με βάση το θεώρημα του Bayes, που συγκρίνει τα ατομικά σειριακά επίπεδα CA125 με τα αντίστοιχα σε ομάδα ελέγχου γνωστών καρκίνων ωοθηκών. Όσο πιο κοντά είναι το ατομικό προφίλ CA125 σε αυτά γνωστών καρκίνων ωοθηκών τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ωοθηκών. Το τελικό αποτέλεσμα παρουσιάζεται ως ο υπολογιζόμενος κίνδυνος ενός ατόμου για ανάπτυξη καρκίνου ωοθηκών, έτσι ώστε ROC 2% σημαίνει κίνδυνος 1 προς

85 Η χρήση αυτού του αλγόριθμου μελετάται σε μια μεγάλη προοπτική μελέτη screening που βρίσκεται σε εξέλιξη στο Ηνωμένο Βασίλειο, η οποία πραγματικά αναμένεται να απαντήσει αν η χρήση του screening δύο-σταδίων θα προσφέρει την καλύτερη σχέση κόστους-οφέλους και θα μπορέσει να βελτιώσει την επιβίωση από καρκίνο των ωοθηκών (United kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening, UKCTOCS) (39). Η μελέτη UKCTOCS βρίσκεται σε εξέλιξη σε 13 κέντρα του Ηνωμένου Βασιλείου, με ένα σύνολο γυναικών τυχαιοποιημένων είτε σε παρακολούθηση, ή σε screeningμε υπερηχογράφημα είτε σε δύο σταδίων screening. Ο πρωταρχικός στόχος είναι η επίδραση του screening στη θνητότητα από καρκίνο των ωοθηκών, ενώ επίσης μελετώνται θέματα όπως ο κατάλληλος πληθυσμός-στόχος, η συμμόρφωση, οικονομικά της υγείας, καθώς και η σωματική και ψυχολογική νοσηρότητα του screening ( Οι κυριότερες προοπτικές μελέτες screening στο γενικό πληθυσμό που έχουν ολοκληρωθεί ή βρίσκονται σε εξέλιξη συνοψίζονται στην ανασκόπηση των Jacobs and Menon (40). Όποιο και αν είναι βέβαια, το αποτέλεσμα των υπό εξέλιξη προοπτικών μελετών, θα χρειαστούν επιπρόσθετοι βιολογικοί δείκτες ορού για να αναγνωρίσουν αποτελεσματικά ασθενείς στο πρώτο στάδιο του screening. Περισσότεροι από 30 τέτοιοι πιθανοί βιολογικοί δείκτες μελετώνται είτε μόνοι είτε σε συνδυασμό με το CA125. Πρόσφατοι υποψήφιοι περιλαμβάνουν: HE4, mesothelin, M-CSF, osteopontin, kallikrein(s), soluble EGF receptor (41). Τεχνικές γονιδιακής έκφρασης (gene expression array analysis), πρωτεωμική (proteomics) και λιπωμική (lipomics) χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση δεικτών που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν μαζί με το CA125 για να διαγνώσουν >95% των πρώιμων καρκίνων των ωοθηκών (42, 43). Για να επιτευχθεί υψηλή ειδικότητα, τιμές από διάφορους δείκτες συνδυάζονται χρησιμοποιώντας νέες τεχνολογίες δικτυακής ανάλυσης (network analysis). Τεχνικές πρωτεωμικής έχουν εφαρμοστεί τα τελευταία χρόνια για την αναγνώριση όχι μόνο ειδικών δεικτών στον ορό αλλά και συνδυασμών έκφρασης αυτών των δεικτών (protein patterns), που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στη θέση του- ή σε συνδυασμό με το CA125 για την πρώιμη διάγνωση καρκίνου των ωοθηκών. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες είναι μικρές case control μελέτες, με κύριο περιορισμό το μέγεθος του δείγματος καθώς και τον αριθμό των πρώιμων καρκίνων που συμπεριλήφθηκαν. Παρόλα αυτά η τεχνολογία της πρωτεωμικής ανάλυσης ορού ή ούρων βρίσκεται σε εξέλιξη και τα 85

86 προκαταρκτικά αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά όσον αφορά τη θετική προβλεπτική αξία σε σύγκριση με τη μέτρηση του CA125 και το υπερηχογράφημα. Πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας όσον αφορά τις νέες τεχνολογίες γενωμικής/πρωτεωμικής και την εφαρμογή τους στο screening για καρκίνο ωοθηκών κατέληξε ότι παρά το γεγονός ότι η έρευνα σε αυτόν τον τομέα παραμένει ενθαρρυντική, η ευρεία εφαρμογή πρωτεωμικών τεχνικών για screening θα πρέπει να περιμένει τα αποτελέσματα καλά σχεδιασμένων και με ικανή στατιστική ισχύ μελετών που θα αποδείξουν την ικανότητα των νέων τεχνολογιών να μειώσουν τη θνητότητα και τη νοσηρότητα από τον καρκίνο των ωοθηκών (42, 43). ΣΧΟΛΙΟ: Η ειδική ομάδα πρόληψης των ΗΠΑ σε συστάσεις που εξέδωσε το 2012, συμβουλεύει ενάντια στον προσυμπτωματικό έλεγχο για καρκίνο των ωοθηκών, δεδομένου ότι οι διαθέσιμες σήμερα δοκιμασίες, δηλαδή το διακολπικό υπερηχογράφημα και το CA125 δεν είναι προγνωστικές σε ασυμπτωματικές γυναίκες. Πιστεύουν ότι οι δοκιμασίες αυτές έχουν αξία μόνο σε γυναίκες με γονιδιακές μεταλλάξεις. Φαίνεται ακόμα ότι οι γυναικολόγοι θα πρέπει να χρησιμοποιούν αυτά τα εργαλεία σε συνδυασμό με την κλινική τους κρίση για να αποφασίσουν ποιές γυναίκες είναι υποψήφιες για χειρουργική επέμβαση, διότι ακόμα δεν υπάρχει μια συγκεκριμένη δοκιμασία για την ανίχνευση του καρκίνου των ωοθηκών σε ασυμπτωματικές γυναίκες (44). 3.5 Πληθυσμιακός έλεγχος ομάδων υψηλού κινδύνου Γενικά Γυναίκες με μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών ή σύνδρομο HNPCC έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες για την αποτελεσματικότητα του screening για καρκίνο των ωοθηκών σε τέτοιες πληθυσμιακές ομάδες. Μία μελέτη στη Δανία σε φορείς μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2 περιελάμβανε παρακολούθηση με ετήσιο διακολπικό υπερηχόγραφημα και μέτρηση του CA125 ξεκινώντας από την 86

87 ηλικία των ετών. Έξι περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών διαγνώστηκαν, όλες σε προχωρημένο στάδιο (45, 46). Επίσης μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη παρακολούθησης σε 888 γυναίκες φορείς μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA 1/2, που υποβλήθηκαν σε ετήσιο γυναικολογικό screening με TVU και μέτρηση του CA-125 από το 1993 έως το 2005, έδειξε οτι ένα υψηλό ποσοστό των καρκίνων ωοθηκών σε αυτό τον πληθυσμό διαγιγνώσκoνται σε διαστήματα ανάμεσα και εκτός των ετήσιων ελέγχων και η πλειονότητα των καρκίνων διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο (47). Έτσι, φαίνεται οτι το ετήσιο screening, τουλάχιστον με τις υπάρχουσες τεχνικές, δεν μειώνει τη θνητότητα από καρκίνο των ωοθηκών σε φορείς μεταλλάξεων BRCA 1/2. Σε μία άλλη μελέτη screening για καρκίνο των ωοθηκών σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού ή ωοθηκών, χρησιμοποιήθηκε TVU και μετρήσεις CA125 ετησίως σε τρεις ομάδες γυναικών: μέσου κινδύνου (n=22.687), μετρίου (n=2.572) και υψηλού κινδύνου (n=2.163) με βάση το ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού ή ωοθηκών. Η πιθανότητα παθολογικού screening με ετήσιο TVU και μέτρηση CA125 ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες, όμως καρκίνος ωοθηκών ήταν πιθανότερο να διαγνωστεί μετά από παθολογικό αποτέλεσμα στο screening στην ομάδα των γυναικών υψηλού κινδύνου σε σύγκριση με εκείνες χαμηλού κινδύνου (48) Προφυλακτική ωοθηκεκτομή ή/και σαλπιγγεκτομή Η προφυλακτική σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή έχει προταθεί ως μέθοδος πρόληψης της εμφάνισης του ωοθηκικού καρκίνου σε γυναίκες υψηλού κινδύνου (24, 25). Μεταξύ αυτών των γυναικών ανήκουν και οι φορείς των μεταλλάξεων στα ογκοκατασταλτικά γονίδια BRCA1 και 2 καθώς και οι γυναίκες φορείς του Κληρονομικού Συνδρόμου μη Πολυποδιακού Ορθοκολικού Καρκίνου (Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer-HNPCC ή LYNCH II syndrome). Πράγματι, η ωοθηκεκτομή σε γυναίκες με BRCA μεταλλάξεις φαίνεται να σχετίζεται με μείωση 80-96% του κινδύνου εκδήλωσης καρκίνου των ωοθηκών, της σάλπιγγας και του περιτοναίου (24, 25). 87

88 3.6 Προεγχειρητική διάγνωση Γενικά Η ανεύρεση μιας ψηλαφητής μάζας σε ένα εξάρτημα σε κορίτσια πριν την εμμηναρχή ή σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, συνήθως υποδηλώνει νεοπλασματική αύξηση. Λειτουργικές ωοθηκικές κύστεις δε θα έπρεπε να εμφανίζονται σ' αυτές τις ηλικίες. Οι Barber και Graber (1971) βρήκαν ότι μια φυσιολογική ωοθήκη πρέπει να έχει (κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας) διαστάσεις περίπου 3,5x2,0x1,5 cm. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι διαστάσεις πρέπει να είναι 2,0x1,0x0,5 cm ή λιγότερο. Ψηλάφηση μιας ωοθήκης σε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα μπορεί να υποδηλώνει αύξηση του μεγέθους της ωοθήκης και αποτελεί ένδειξη διενέργειας διακοιλιακού ή διακολπικού υπερηχογραφήματος. Το μέγεθος της μάζας έχει βαρύνουσα σημασία. Αν ανακαλυφθεί κυστική μάζα με διάμετρο άνω των 8 cm, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα ότι η βλάβη είναι νεοπλασματική, εκτός εάν η ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με κιτρική κλομιφαίνη ή άλλους παράγοντες για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας. Αύξηση του μεγέθους των ωοθηκών κατά την αναπαραγωγική ηλικία είναι συνήθως καλοήθης. Οι περισσότερες τέτοιες διογκώσεις οφείλονται σε θυλάκια ή κύστεις ωχρού σωματίου (λειτουργικές κύστεις), και υποστρέφονται σε έναν έως τρεις καταμήνιους κύκλους. Αυτές οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με επαναλαμβανόμενες αμφίχειρες γυναικολογικές εξετάσεις καθώς και με διακοιλιακό ή διακολπικό υπερηχογράφημα σε διαστήματα 4-6 εβδομάδων. Το συμβατικό τεστ Παπανικολάου (Pap test) είναι σπάνια θετικό επί καρκίνου των ωοθηκών και μόνο σε προχωρημένη νόσο. Σε κάθε περίπτωση όμως, μια ασθενής με καρκινωματώδη κύτταρα αδενικού τύπου στο επίχρισμα κατά Παπανικολάου και με αρνητική κλινική εξέταση σε ότι αφορά το αιδοίο, τον κόλπο, τον τράχηλο και το ενδομήτριο, θα πρέπει να θεωρείται ότι έχει καρκίνο της ωοθήκης ή άλλου ενδοκοιλιακού οργάνου μέχρι της αποδείξεως του αντιθέτου. Η διαφορική διάγνωση μεταξύ καλοήθους και κακοήθους όγκου των ωοθηκών γίνεται με τους εξής τρόπους: 88

89 3.6.2 Κλινική εκτίμηση πίνακες συμπτωμάτων Τα συμπεράσματα από τη κλινική εξέταση ασθενούς με ωοθηκικό όγκο είναι ασαφή, ενώ η εμφάνιση παθογνωμονικών συμπτωμάτων γίνεται σε τελικά στάδια, όπου και η 5ετής επιβίωση είναι ιδιαίτερα χαμηλή. Παλιότερα χρησιμοποιούνταν η αρχή του ''συνδρόμου της ψηλαφητής ωοθήκης'' (PMPO Syndrom) σύμφωνα με το οποίο κάθε ψηλαφητή ωοθήκη σε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα θεωρείται παθολογική (49). Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσινγκτον με επικεφαλής τη Barbara Goff τονίζουν πως, παρότι μέχρι σήμερα η νόσος θεωρούνταν μάλλον ασυμπτωματική, τελικά στις περισσότερες περιπτώσεις αναφέρονται συγκεκριμένα συμπτώματα, των οποίων όμως η διαφορική διάγνωση είναι δύσκολη. Όπως διαπιστώθηκε, τα συμπτώματα που παρέπεμπαν σε καρκίνο των ωοθηκών ήταν πολύ συχνά και αφορούσαν το 95% των γυναικών, οι οποίες είχαν τουλάχιστον μία ένδειξη κατά την περίοδο του τελευταίου έτους πριν από την τελική διάγνωση. Μεταξύ των πιο συνηθισμένων συμπτωμάτων περιλαμβάνονται η οσφυαλγία (45%), το αίσθημα κόπωσης (34%), η δυσπεψία (28%), η δυσκοιλιότητα (24%), το κοιλιακό άλγος (22%) και οι διαταραχές του ουροποιητικού συστήματος (16%). Επιπλέον, οι πάσχουσες από καρκίνο των ωοθηκών διέθεταν περισσότερες πιθανότητες να έχουν αυξημένη περίμετρο κοιλίας, να εκδηλώσουν μετεωρισμό, να έχουν έπειξη για ούρηση και να αναφέρουν πυελικό πόνο σε σχέση με τις υγιείς γυναίκες. Η τυποποίησης των παραπάνων κλινικών συμπτωμάτων δημιούργησε το ''Πίνακα Συμπτωμάτων'' (Ovarian Symptom Index) με εκτίμηση της συχνότητας και έντασης του πυελικού πόνου, τυμπανισμού/κοιλιακής διάτασης, συχνουρίας, έπειξης ή αιφνίδιου αισθήματος ούρησης και αίσθησης ταχείας γαστρικής πλήρωσης (50). Τα συμπτώματα είναι μη ειδικά, και η ευαισθησία της μεθόδου είναι χαμηλή (περίπου 64-70%), εμφανίζοντας αυξημένο αριθμό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Υπολογίζεται ότι η θετική προγνωστική αξία κυμένεται γύρω στο 0,6-1,1% γενικά, και λιγότερο από 0,5% στα αρχικά στάδια της νόσου (51). Χρήση του πίνακα ως μέθοδο πληθυσμιακού ελέγχου ανακαλύπτει καρκίνο ωοθηκών σε 1 στις 100 γυναίκες με παρόμοια κλινικά συμπτώματα. 89

90 3.6.3 Απεικονιστικές μέθοδοι Η γυναικολογική υπερηχογραφία, διακοιλιακή (TAS) και κυρίως διακολπική (TVS), αποτελεί τη συχνότερη και ευρύτερα διαδεδομένη μέθοδο απεικόνησης των ωοθηκών. Είναι μη επεμβατικός, σχετικά εύκολος τεχνικά, καλά ανεκτός, οικονομικός και ευρέως διαθέσιμος (52). Από τις δύο παραπάνω τεχνικές ελέγχου των ωοθηκών, χρησιμοποιείται σχεδόν αποκλειστικά ο διακολπικός υπέρηχος, καθώς δεν ανακαλύπτει απλά τον εξαρτηματικό όγκο, αλλά παρέχει λεπτομερείς μορφολογικές πληροφορίες (53). Η απόλυτη βεβαιότητα για τη φύση μιας μάζας εξαρτημάτων μπορεί μόνο να υπάρξει μετά από την ιστολογική εξέταση του δείγματος, όμως η ικανότητα του υπερήχου να διακρίνει με ακρίβεια καλοήθεις και κακοήθεις όγκους προεγχειρητικά επιτρέπει στο γυναικολόγο μια πρώτη μέτρηση και αξιολόγηση της θεραπευτικής στρατηγικής που θα ακολουθήσει. Η αξιολόγηση μπορεί να γίνει με τη χρήση απεικόνισης B-mode απο μόνη της ή σε συνδυασμό με έγχρωμο Doppler. Η παρουσία ή απουσία συγκεκριμένων μορφολογικών χαρακτηριστικών συμβάλλει όχι μόνο στο διαχωρισμό μιας καλοήθους κύστεως απο μια κακοήθη, αλλά και στην αναγνώριση του ιστολογικού τύπου του μορφώματος. Η υποκειμενική εκτίμηση του υπερηχογραφιστή όταν προσδιορίζονται συγκεκριμένα υπερηχογραφικά ευρήματα (μέγεθος, ηχογένεια, παρουσία θηλώδων προβολών μέσα σε ένα εξαρτηματικό όγκο, κ.α.) παρέχει ακριβή διαφορική διάγνωση, αν και απαιτεί πολύχρονη εμπειρία και εκπαίδευση από το μέρος του χειριστή (σχετικό μειονέκτημα/δυσκολία της μεθόδου) (54). Δεν έχουν όμως όλοι οι χειριστές των υπερήχων την κατάλληλη εμπειρία. Τα συστήματα μορφολογικής βαθμολόγησης (55) και τα στατιστικά μοντέλα όπως εκείνα που εμπλέκουν πολυπαραγοντική λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης (regression analysis) (56) και τα πιο πρόσφατα artificial neural networks (57), έχουν αναπτυχθεί για να διευκολύνουν τη διαφοροποίηση του καλοήθους από τον κακοήθη όγκο και στη περίπτωση των μαθηματικών μοντέλων να προσδιορίσουν ένα εξατομικευμένο ''κίνδυνο κακοήθειας''. Στοχεύουν να μιμηθούν τις διαδικασίες αξιολόγησης που συμβαίνουν στο μυαλό του έμπειρου υπερηχογραφιστή κατά τον προσδιορισμό του κινδύνου κακοήθειας όταν ελέγχονται οι μορφολογικές παράμετροι. Δυστυχώς γενικά υπάρχει σημαντική επικάλυψη ανάμεσα στα ιδιαίτερα υπερηχογραφικά ευρήματα που χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό της κακοήθειας μιας μάζας. Η ευαισθησία και η ειδικότητα των παραπάνω μεθόδων ποικίλει και 90

91 επηρεάζεται από την υποκειμενικότητα του χειριστή, ενώ φαίνεται να παίζει μεγάλο ρόλο η εμπειρία του (58, 59). Το έγχρωμο Doppler δίνει τη δυνατότητα μέτρησης της ροής αίματος στα συμπαγή τμήματα του όγκου, στα διαφραγμάτια και στις θηλές, και αυξάνει τη εξειδίκευση της υπερηχογραφίας δύο διαστάσεων (60). Η έγχρωμη εικόνα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αναγνωρίσει και να αναδείξει ύποπτα αγγεία, καθώς η νεοαγγείωση θέτει ισχυρή υποψία για κακοήθεια (61). Χαμηλές τιμές PI ή στο RI υποδεικνύουν μια μικρή παρεμπόδιση στη ροή του αίματος στο αγγειακό σύστημα, όπως συμβαίνει σε περιπτώσεις νεοπλασίας, ενώ οι υψηλές τιμές στο PI ή στο RI με έγχρωμο ή power Doppler σχετίζονται με απουσία νεοαγγείωσης στον εξεταζόμενο ιστό και υποδεικνύουν χαμηλό κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Τελικά όμως, ο ρόλος του power Doppler παραμένει συζητήσιμος, αφού το εύρος των τιμών PI, RI και μέγιστης συστολικής ταχύτητος ροής τόσο σε καλοήθεις όσο και σε κακοήθεις όγκους εμφανίζει επικαλύψεις (62). Η τρισδιάστατη υπερηχογραφία με ή χωρίς power Doppler, φαίνεται να βοηθούν σημαντικά στη διάγνωση των όγκων της ωοθήκης. Επιτρέπει λεπτομερή εκτίμηση των εκβλαστήσεων στην εσωτερική επιφάνεια των κύστεων, ένα από τα πιο σημαντικά μορφολογικά κριτήρια κακοήθειας (63). Γενικότερα η 3D υπερηχογραφική εξέταση των ωοθηκών παρέχει σαφώς καλύτερη απεικόνιση αυτής και των πιθανών υποκείμενων βλαβών, ακριβέστερη εκτίμηση του όγκου, δυνατότητα επεξεργασίας της απεικόνισης ακόμη και μετά το πέρας της εξέτασης στο γραφείο του εξεταστή, την πληρέστερη αποθήκευση των δεδομένων της εξέτασης καθώς και την εκτίμηση πιθανής διήθησης επί νεοπλασίας (64). Έτσι, η ακρίβεια στον εντοπισμό και την διερεύνηση της πιθανής βλάβης συνεισφέρει σημαντικά στην αποτελεσματικότητα μιας πιθανής χειρουργικής αντιμετώπισης. Ελπίδες εκφράζονται ότι με τη διάδωση της μεθόδου, και τη σταδιακή εκμάθηση και βελτίωση της τεχνικής, θα είμαστε σε θέση να εντοπίζουμε την ωοθηκική κακοήθεια, ακόμα και σε στάδιο I (65). Αν και ο διακολπικός υπέρηχος αποτελεί τη μέθοδο εκλογής στην απεικόνιση της ωοθήκης και την διάγνωση των όγκων της, συχνά ο κλινικός ιατρός ζητά τη συμβολή της αξονικής τομογραφίας (CT) και της μαγνητικής τομογραφίας (MRI), ειδικά όταν η διάγνωση είναι ασαφής. Οι δύο αυτές μέθοδοι παρέχουν υψηλής 91

92 ποιότητος εικόνες των ωοθηκών, πλήρη χαρτογράφηση της ευρύτερης περιοχής της πυέλου, και σαφώς ακριβέστερη εκτίμηση διήθησης των παρακείμενων οργάνων (66, 67). Στα αρνητικά των δύο παραπάνω εξετάσεων καταλογίζεται το σχετικά υψηλό κόστος, ο χρόνος προετοιμασίας του ασθενούς για την εξέταση, και η ειδική εκπαίδευση που απαιτείται για την ανάλυση των αποτελεσμάτων. Έχει εκτεθεί η άποψη ότι η διαγνωστική ακρίβεια με το contrast enchanced MRI είναι καλύτερη απο το pre-contrast MRI, τη CT ή το διακολπικό υπέρηχο, αν και ο συνδυασμός υπερήχου-doppler επαυξάνει περαιτέρω την ακρίβεια των υπερήχων (68). Η ευαισθησία και ειδικότητα της MRI/CT στη διαφοροδιάγνωση καλοηθών και κακοηθών όγκων κυμαίνεται από 85-95% και από 87-96% αντίστοιχα, ανάλογα και με την μελέτη (69, 70, 71). Αυτή τη στιγμή η καλύτερη χρήση της αξονικής τομογραφίας αποτελεί η εκτίμηση της κοιλιάς για μεταστάσεις. Η αξονική τομογραφία μπορεί να ανιχνεύσει με ακρίβεια επιπλοϊκές μεταστάσεις, περιτοναϊκές εμφυτεύσεις, διόγκωση πυελικών και παρααορτικών λεμφαδένων, ηπατικές μεταστάσεις και αποφρακτική ουροπάθεια. Γενικά οι ερευνητές δείχνουν να συμφωνούν ότι αρχικά ο διακολπικός υπέρηχος εντοπίζει τον όγκο και συχνά θέτει την πρώτη διάγνωση, η MRI υπερτερεί στη διαφοροδιάγνωση καλοήθους/κακοήθους νεοπλασίας και στη σταδιοποίηση της νόσου, ενώ η CT χρησιμοποιείται πιο συχνά για τη προεγχειρητική εκτίμηση/σχεδιασμό, καθώς και στη παρακολούθηση της ασθενούς μετεγχειρητικά (72). Μετά το σχεδιασμός και την εξατομίκευση του θεραπευτικού σχήματος, η CT έχει θέση στην εκτίμηση της υπολειπόμενης νόσου και στη παρακολούθηση των χημειοθεραπευτικών κύκλων, ενώ σε πιθανή υποτροπή, εντοπίζει της πυελικές μεταστάσεις, η MRI τις εξωπυελικές, και η PET/CT τις απομακρισμένες (73). Η Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων (ΡΕΤ) με τη χρήση 18 φθοριο-δεσοξυγλυκόζης (18 FDG) και Υπολογιστικής Τομογραφίας (18FDG-PET/CT) είναι μια τεχνική που σταδιακά αποδεικνύει τις δυνατότητες της για την ορθή πρόγνωση, σταδιοποίηση, επανασταδιοποίηση και εκτίμηση της θεραπείας του γυναικολογικού καρκίνου (74). Όσον αφορά τον καρκίνο των ωοθηκών, η 18FDG-PET/CT πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή, λόγω της ελαττωμένης ειδικότητας της 18FDG, και συγκεκριμένα λόγω της αυξημένης πρόσληψής της από φυσιολογικές ωοθήκες γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας, από καλοήθη νεοπλάσματα των ωοθηκών και από φλεγμονές της περιοχής. Ένας δεύτερος περιορισμός είναι το μέγεθος των 92

93 βλαβών σε σύγκριση με τη διακριτική ικανότητα του συστήματος. Όγκοι μικρότεροι από 5mm δεν εντοπίζονται. Τέλος, το μεγάλο κόστος της εξέτασης μπορεί να θεωρηθεί άλλος ένας σημαντικός περιοριστικός παράγοντας. Η κύρια συνεισφορά της 18FDG-PET/CT τελικά φαίνεται να επικεντρώνεται στην παρακολούθηση των ασθενών, επανασταδιοποίηση μετεγχειρητικά και ανίχνευση υποτροπών σε περιστατικά με αυξανόμενο CΑ125 και αρνητικό ή αμφίβολο συμβατικό απεικονιστικό έλεγχο (υπερηχογραφία, CT, MRI). Εκεί, η 18FDG-PET/CT αποκαλύπτει περισσότερες εστίες από την CT, η ευαισθησία της όμως εξακολουθεί να είναι μικρότερη από αυτή της MRI. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν πως ποσοτικές παράμετροι της 18FDG-PET/CT (SUV b/a) είναι χρήσιμες για την εκτίμηση (πρώιμη και όψιμη) της ανταπόκρισης του όγκου των ωοθηκών στη χημειοθεραπεία, σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο (75, 76) Καρκινικοί δείκτες Καρκινικός δείκτης CA125 Ο CA125 είναι ο πιο διαδεδομένος καρκινικός δείκτης για την παρακολούθηση ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών. Εκτός του αίματος, ανευρίσκεται στο ασκιτικό υγρό, στο υγρό κύστεων, εκκρίσεων από τη μήτρα και τον τράχηλο. Τα επίπεδα του CA125 είναι αυξημένα κατά την παραγωγική φάση του κύκλου. Αυξημένες τιμές παρατηρούνται στο 1-2% φυσιολογικών ατόμων, στο 5% ατόμων με καλοήθη νόσο και στο 28% γυναικών με μη γυναικολογικούς καρκίνους. Σε γυναίκες με επιθηλιακό ωοθηκικό καρκίνο το 80% εμφανίζει επίπεδα >35U/ml. Αυξημένα επίπεδα παρουσιάζει το 50% των γυναικών που βρίσκεται στο στάδιο Ι της νόσου, 90% στο στάδιο ΙΙ και >90% στα στάδια ΙΙΙ και ΙV (77). Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του CA125, του μεγέθους του όγκου και της κατηγοριοποιήσεως. Σε γυναίκες με ιστορικό συγγενούς καρκίνου των ωοθηκών προτείνεται ετησίως ο προσδιορισμός CA125 μαζί με κλινική και υπερηχογραφική εξέταση. Οι χρονικά επαναλαμβανόμενες μετρήσεις CA125 βοηθούν στη διαφοδιάγνωση υψηλών τιμών σε κακοήθεις και μη κακοήθεις νόσους. Στην πρώτη περίπτωση οι τιμές αυξάνονται με το χρόνο, ενώ στη δεύτερη περίπτωση παραμένουν σταθερές. Γενικά τιμές CA125 μεγαλύτερες από 95 U/ml σε 93

94 προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορούν να διαχωρίσουν κακοήθεις από καλοήθεις όγκους πυέλου. Έπειτα από εγχείρηση για καρκίνο ωοθηκών οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται με CA125 κάθε 3 με 4 μήνες για 2 χρόνια και μετά κάθε 6 μήνες. Αυξανόμενες ή διπλασιαζόμενες τιμές CA125 υποδηλώνουν υποτροπή της νόσου. Ασθενείς με μετεεγχειρητικά επίπεδα CA125 > 65 U/ml εμφανίζουν σημαντικά χαμηλότερη 5ετή επιβίωση. Έπειτα από χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία πτώση των επιπέδων CA125 στα φυσιολογικά επίπεδα σχετίζονται με βελτίωση της επιβίωσης, ενώ σταθερά υψηλές τιμές υποδηλώνουν κακή πρόγνωση (78). Ωστόσο, ο CA125 εμφανίζει σχετικά χαμηλή ειδικότητα, παρατηρείται αυξημένος σε αρκετές μη - νεοπλασματικές καταστάσεις, καθώς και σε όγκους εκτός των ωοθηκών. Ανάλογα με την εργασία, η ευαισθησία του CA125 (με ειδικότητα 96%) ποικίλει από 40% έως 71% ανάλογα και με το στάδιο της νόσου. Ο συνδυασμός του με άλλους βιοχημικούς δείκτες βελτιώνει σχετικά την ευαισθησία (79, 80). Παθήσεις στις οποίες έχουμε ψευδώς αυξημένο CA125 είναι (77): Καλοήθεις: φυματίωση, κίρρωση, ενδομητρίωση, πνευμονία, ενδοπυελικές φλεγμονές Κακοήθεις: καρκίνος παγκρέατος, πνευμόνων, μαστού, ενδομητρίου Πίνακας 2. Ευαισθησία CA125 Ευαισθησία, με 96% ειδικότητα CA125 Πρώιμο στάδιο, έναντι φυσιολογικού 71 % Προχωρημένο στάδιο, έναντι φυσιολογικού 80 % Όλα τα περιστατικά, έναντι καλοηθών όγκων 40 % Hellström I, et al., Cancer Res. 2003;63(13):

95 Άλλοι καρκινικοί δείκτες/συνδυασμοί Καρκινικοί δείκτες που χρησιμοποιούνται ή βρίσκονται σε εξέλιξη είναι CA72-4 (TAG 72), Inhibin, M-CSF, OVX1, LPA, UGP, Kallikrein, Prostasin, Osteopontin, SMO 47, Mesothelin (SMRP), CRABP-II, EpCam, ER, F-Spondin, IGF2, K-Cadherin, Ki-67, KISS1, Matriptase, MIF, MMP7, p21, p53, PAX8, PR, SLPI, TROP2, WT1, κ.α. Τα μέχρι τώρα αποτελέσματα δεν έδειξαν βελτίωση στην ευαισθησία σε σύγκριση με το CA125, το οποίο και θεωρείται ακόμα και σήμερα το gold standard των καρκινικών δεικτών της ωοθήκης. Είναι ίσως δυνατόν να βελτιώσουμε την ευαισθησία του CΑ125 χρησιμοποιώντας και άλλους δείκτες συμπληρωματικά. Ακόμα και δείκτες με μικρή ευαισθησία θα μπορούσαν να είναι χρήσιμοι εάν οι τιμές τους είναι ανεβασμένες στον ορό γυναικών με φυσιολογικά επίπεδα CΑ125. Σε μια έρευνα 46 γυναικών με κλινικά διαπιστωμένο ωοθηκικό καρκίνο σταδίου Ι, τα επίπεδα CΑ125, OVX1 και MGSF ήταν αυξημένα σε 45 περιπτώσεις (98%) (Woiles et al.). Εκτεταμένη αναφορά στους συνδυασμούς των δεικτών γίνεται στο ειδικό μέρος της διατριβής Συστήματα βαθμολόγησης (scoring systems) Προσπάθεια έγινε τα τελευταία χρόνια για προσδιορισμό του κινδύνου για ύπαρξη κακοήθειας, με τη χρήση διαφόρων συστημάτων βαθμολόγησης των υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών, συνήθως συνυπολογίζοντας και τιμές συγκεκριμένων βιοχημικών καρκινικών δεικτών. Σκοπός αυτών των συστημάτων είναι η τυποποίηση των παραπάνω μορφολογικών χαρακτηριστικών σε μαθηματικές φόρμουλες, κοινά αποδεκτές, ώστε η διαφορική διάγνωση να μπορεί να γίνει πιο εύκολα και πιο γρήγορα, ακόμα και απο λιγότερο έμπειρους ή νεότερους ιατρούς. Τα δύο επικρατέστερα scoring systems μέχρι σήμερα είναι το RMI (Risk of Malignancy Index) (81) και το ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) (82). Το RMI συσχετίζει τα υπερηχογραφικά μορφολογικά χαρακτηριστικά του όγκου, την ηλικία της ασθενούς και την τιμή του δείκτη CA125 (Πίνακας 3). Το νεότερο πρωτόκολο ROMA συσχετίζει την ηλικία της ασθενούς, με τις τιμές του CA125 και της πρωτείνης HE4 (Πίνακας 4). Τελευταία δοκιμάζεται ένα καινούργιο σύστημα υπολογισμού ωοθηκικής κακοήθειας, με χρήση του OVA1 test (83). Το test αυτό 95

96 συνδυάζει τις τιμές 5 διαφορετικών καρκινικών δεικτών (β2-microglobulin, apolipoprotein A1, CA125, transferrin, transthyretin [prealbumin]) και υπολογίζει ένα αριθμητικό score μεταξύ 0 και 10 (όπου 0 χαμηλή πιθανότητα κακοήθειας, και 10 υψηλή πιθανότητα κακοήθειας). Πίνακας 3. Σύστημα βαθμολόγησης RMI Υπολογισμός του Δείκτη Κινδύνου Κακοήθειας (RMI) RMI = U x M x CA125 η τιμή CA125 του ορού μετρημένη σε u/ml U = 0 (για υπερηχογραφικό score 0) U = 1 (για υπερηχογραφικό score 1) U = 3 (για υπερηχογραφικό score 2-5) Το υπερηχογραφικό score υπολογίζεται προσθέτοντας ένα πόντο για κάθε ένα από τα παρακάτω χαρακτηριστικά: Πολύχωρος κύστη, παρουσία στερεών στοιχείων, παρουσία μεταστάσεων, παρουσία ασκητικού υγρού, αμφοτερόπλευρη εντόπιση M = 1 για προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, Μ = 3 για μέτα-εμμηνοπαυσιακές Κίνδυνος Κακοήθειας RMI Μικρός < 25 Μεσαίος Υψηλός > 250 Πίνακας 4. Σύστημα βαθμολόγησης ROMA Προ-εμμηνοπαυσιακές: Μετεμμηνοπαυσιακές: (PI) = Χ (HE4) Χ (CA125) πιθανότητα κακοήθειας (ROMA): exp(pi)/[1 + exp(pi)] Χ 100 PI= Χ (HE4) Χ (CA125) πιθανότητα κακοήθειας (ROMA): exp(pi)/[1 + exp(pi)] Χ 100 Martina Montagnana et al. ROMA. Clin Chem Lab Med. 2011;49(3): οι τιμές ορού HE4 σε pmol/l και CA125 σε U/mL 96

97 3.6.6 Ερευνητική λαπαροσκόπηση Αποτελεί το gold standard της προεγχειρητικής διάγνωσης, όμως είναι μέθοδος επεμβατική, προυποθέτει ότι η απόφαση για χειρουργική επέμβαση έχει παρθεί και ότι η ασθενής πληρεί όλες τις προυποθέσεις για χειρουργείο. Η διάγνωση γίνεται συνήθως διεγχειρητικά με την ταχεία βιοψία του όγκου (ή τμήματος αυτού) που εξαιρείται. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στο να εξαιρεθεί ο όγκος χωρίς να ραγεί η κάψα του. Στην περίπτωση κακοήθειας, η λαπαροσκοπική τεχνική συνήθως μετατρέπεται σε ανοικτή ή εκτελείται σε δεύτερο χρόνο. 3.7 Θεραπευτική προσέγγιση/στρατηγική Εισαγωγή Μια λειτουργική απλή κύστη της ωοθήκης συνήθως υποχωρεί σε 2-3 καταμήνιους κύκλους χωρίς συγκεκριμένες παρεμβάσεις. Η θεραπεία εκλογής στις υπόλοιπες κατηγορίες ωοθηκικών όγκων είναι η χειρουργική αφαίρεση. Ο στόχος της χειρουργικής αντιμετώπισης μίας ύποπτης ωοθηκικής μάζας είναι η πλήρης και χωρίς ρήξη εξαίρεση της και η ιστολογική διάγνωση με ταχεία βιοψία. Αν ο όγκος είναι καλοήθης, η αφαίρεση της μάζας ή ολόκληρου του εξαρτήματος θεραπεύει το πρόβλημα και δεν χρειάζεται περαιτέρω αντιμετώπιση. Όταν η ταχεία βιοψία βεβαιώσει την παρουσία ωοθηκικού καρκίνου, είναι απαραίτητη η σταδιοποίηση της νόσου Σταδιοποίηση καρκίνου ωοθηκών Η σταδιοποίηση του καρκίνου των ωοθηκών είναι χειρουργική (βασίζεται δηλαδή στα μακροσκοπικά και μικροσκοπικά ευρήματα του χειρουργείου) και για τη διενέργεια της χρησιμοποιείται κυρίως η κατάταξη κατά FIGO (νέα κατάταξη 2014 Πίνακας 5). Μια απλουστευμένη μορφή σταδιοποίησης περιγράφεται παρακάτω: 97

98 Στάδιο I Ο καρκίνος βρίσκεται στη μία ή και στις δύο ωοθήκες. Στάδιο ΙΙ Ο καρκίνος βρίσκεται στη μία ή και στις δύο ωοθήκες και έχει εξαπλωθεί σε άλλα κοντινά όργανα. Φάση ΙΙΙ Ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί στα εσωτερικά τοιχώματα της κοιλιάς, των εντέρων ή των λεμφαδένων της κοιλιάς και της λεκάνης. Στάδιο IV Ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί έξω από την κοιλιά, για παράδειγμα, στο συκώτι, στους πνεύμονες ή σε μακρινούς λεμφαδένες. Πίνακας 5. Νέα σταδιοποίηση κατά FIGO (2014). 98

99 Η διαφοροποίηση (grade) και το στάδιο της νόσου είναι οι κυριότεροι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες, ενώ δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες είναι η ύπαρξη καρκινώματος εκ διαυγών κυττάρων, η βλεννώδης έναντι της ορώδους προέλευση, η παρουσία λεμφικής διήθησης και η κακή γενική κατάσταση της ασθενούς. Η θεραπεία για τον καρκίνο των ωοθηκών εξαρτάται από το είδος του καρκίνου, το στάδιο, τη γενική κατάσταση της υγείας και τη φυσική κατάσταση της ασθενούς. Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών συνήθως αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία. Οι οριακοί όγκοι αντιμετωπίζονται με χειρουργική επέμβαση. Ο μη επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση ή/και χημειοθεραπεία. Οι χειρουργικές επεμβάσεις για την αντιμετώπιση του καρκίνου των ωοθηκών χωρίζονται σε πρωτογενείς (σταδιοποίηση, ογκομείωση) και δευτερογενείς (ενδιάμεση ογκομείωση, εγχείρηση επανελέγχου, ογκομείωση υποτροπιάζουσας νόσου, παρηγορητικές χειρουργικές επεμβάσεις). Πρωτογενής είναι η πρώτη χειρουργική επέμβαση στην οποία υποβάλλεται η ασθενής και δευτερογενείς όλες όσες ακολουθήσουν. Εύλογο είναι ότι οι ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο ωοθήκης άλλοτε ανήκουν σε αρχικά στάδια (στάδια Ι και ΙΙ ) και άλλοτε σε προχωρημένα ( σταδια III και IV), άλλοτε είναι αναπαραγωγικής ηλικίας με επιθυμία διατήρησης της αναπαραγωγικής ικανότητας των και άλλοτε μεγάλης. Διατήρηση της μήτρας και του άλλου εξαρτήματος επιτρέπεται σε γυναίκες που επιθυμούν την διατήρηση της γονιμότητας των, είναι σταδίου Ια με όγκο καλής διαφοροποίησης (G1) ή οριακής κακοήθειας και αφού έχουν υποβληθεί σε επέμβαση σταδιοποίησης. Στις γυναίκες αυτές μετά την ολοκλήρωση της αναπαραγωγής των θεωρείται ότι πρέπει να γίνει αφαίρεση της μήτρας και του υπάρχοντος εξαρτήματος. Γίνεται λοιπόν αντιληπτό, ότι ο θεράπων ιατρός, λαμβάνοντας υπ όψιν τα παραπάνω και βασιζόμενος στα υπάρχοντα δεδομένα, θα πρέπει να εξατομικεύσει την θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών, χωρίς όμως να επιβαρύνει την νοσηρότητα και την θνησιμότητα τους. Η καλή σταδιοποίηση συνετέλεσε ώστε η 5ετής επιβίωση του σταδίου Ι από 60% που ήταν παλαιότερα να ανέλθει στο >90%. Τούτο οφείλεται πιθανώς και στο ότι παλαιότερα στο στάδιο Ι συμπεριλαμβάνονταν και μεγαλύτερα στάδια (84, 85). Σε μελέτη αναφέρεται ότι από 401 ασθενείς σταδίου Ι που ξαναχειρουργήθηκαν για να 99

100 σταδιοποιηθούν κανονικά, το 24% εξ αυτών κατετάγει σε υψηλότερο στάδιο (63% στο στάδιο ΙΙΙ). Στις περισσότερες εξ αυτών δεν θα δινότανε μετεγχειρητικά χημειοθεραπεία ενώ θα έπρεπε. Η χειρουργική σταδιοποίησης γίνεται στα αρχικά στάδια και έχει σαν στόχο να καταταγεί η ασθενής στο πραγματικό στάδιο στο οποίο ανήκει, και όχι σε αυτό που μακροσκοπικά φαίνεται ότι ανήκει. Για να γίνει αυτό θα πρέπει να ληφθούν βιοψίες από όλα εκείνα τα σημεία που πιθανόν υπάρχουν μικροσκοπικές μεταστάσεις. Γνωρίζοντας το πραγματικό στάδιο της νόσου, γνωρίζουμε αφ ενός την πρόγνωση της και αφ ετέρου μπορούμε να επιλέξουμε την κατάλληλη μετεγχειρητική αγωγή. Σε ασθενείς με αρχικά υποτιθέμενη νόσο στη πύελο (στάδια Ι και ΙΙ) που υποβλήθηκαν σε επανεγχείρηση σταδιοποίησης, αποδείχθηκε ότι είχαν διασπορά του καρκίνου και στην άνω κοιλία σε ποσοστό 30%. Η επέμβαση πρέπει να γίνει μέσω κάθετης υπερυπομφάλιας τομής. Εάν υπάρχει ελεύθερο υγρό, συλλέγεται για κυτταρολογική εξέταση. Διαφορετικά λαμβάνονται εκπλύματα από το Δουγλάσειο, τις παρακολικές αύλακες και τις υποδιαφραγματικές περιοχές. Οι επιθηλιακές επιφάνειες, τα συμπαγή όργανα, το έντερο και το διάφραγμα ελέγχονται προσεκτικά. Η κυτταρομειωτική εγχείρηση μπορεί να απαιτεί και να περιλαμβάνει επιπλέον περισσότερο επιθετικές επεμβάσεις όπως εκτομή του ορθοσιγμοειδούς, εντερεκτομές, πυελική περιτονεκτομή αλλά και επεμβάσεις και στην άνω κοιλία όπως εξαίρεση διαφραγμάτων, μερική ηπατεκτομή, εκτομή της ουράς του παγκρέατος και σπληνεκτομή (86, 87). Δύσκολα χειρουργικά προσπελάσιμες περιοχές στις οποίες ωστόσο ενδέχεται να υπάρχουν μεταστατικές εστίες είναι ο επιπλοϊκός θύλακος (omental bursa), η επιφάνεια του παγκρέατος, το έλασσον επίπλουν, ο κερκοφόρος λοβός του ήπατος, τα κοιλιακά λεμφογάγγλια και οι πυλαίοι λεμφαδένες του ήπατος (88). Επιπλέον, η ολικού πάχους εξαίρεση των διαφραγμάτων προτιμάται της απογύμνωσης (stripping) όταν η τελευταία δεν επιτρέπει την πλήρη αφαίρεση της νόσου (89). Η σοβαρή νοσηρότητα και η θνησιμότητα που σχετίζονται με εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση της άνω κοιλίας είναι 22% και 1,4% αντίστοιχα σε μία σειρά ασθενών από οργανωμένο ογκολογικό κέντρο (90). Όλες οι συμφύσεις εξαιρούνται και τυχαίες βιοψίες (εάν δεν υπάρχουν ύποπτες εστίες) λαμβάνονται για ιστολογική εξέταση. Ακολουθεί ολική υστερεκτομία, αμφοτερόπλευρη σαλπιγγο-ωοθηκεκτομία, σκωληκοειδεκτομία και πλήρης εξαίρεση του μείζονος επιπλόου. Μετά εκτελείται πυελική και παρα-αορτική λεμφαδενεκτομία μέχρι το ύψος των νεφρικών αγγείων. Η λεμφαδενεκτομία αποτελεί αναπόσπαστο στοιχείο της χειρουργικής σταδιοποίησης, καθ ότι αφαιρούνται 100

101 μακροσκοπικά αλλά και μικροσκοπικά διηθημένοι λεμφαδένες. Η εξαιρετική σημασία της πλήρους λεμφαδενεκτομίας έχει υπογραμμισθεί από παλιά στη μελέτη των Cass et al (91). Από 96 ασθενείς με εμφανή νόσο μόνο στη μία ωοθήκη, οι 14 (15%) είχαν μικροσκοπική νόσο στους λεμφαδένες. Στο 50% από αυτές, υπήρχαν μόνο πυελικοί θετικοί λεμφαδένες, στο 36% μόνο παραορτικοί και στο 14% και στις δύο περιοχές. Η πιθανότητα ανεύρεσης μικροσκοπικών μεταστάσεων είχε σημειωθεί στην σημαντική μελέτη των Moore et al., όπου καταδεικνύεται η ανάγκη πλήρους χειρουργικής σταδιοποίησης σε ασθενείς με αρχόμενο ωοθηκικό καρκίνο (92). Ως προχωρημένος ωοθηκικός καρκίνος θεωρείται ο καρκίνος με μεταστάσεις στην άνω κοιλία (στάδιο ΙΙΙ) ή με εξωπεριτοναϊκές εντοπίσεις (στάδιο ΙV). Τοπικά προχωρημένος είναι ο καρκίνος με πυελική επέκταση εκτός των ωοθηκών (στάδιο ΙΙ). Η λεγόμενη κυτταρομειωτική επέμβαση είναι εκτεταμένη, επίπονη επέμβαση και στοχεύει στην εξαίρεση όλων των μακροσκοπικών εστιών της νόσου. Με τη μέγιστη δυνατή κυτταρομείωση βελτιώνονται: Η ανοσολογική κατάσταση των ασθενών που απαλάσσονται από τις μεγάλες μάζες νόσου και τον ασκίτη Η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας (93) Το 1970, πρώτοι οι Griffiths et al., παρατήρησαν ότι η εξαίρεση όλων των μεταστατικών εστιών με διάμετρο μεγαλύτερη των 2 εκατοστών είχε θετική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών (94). Καθιερώθηκε λοιπόν ο όρος επιτυχής (optimal) και ανεπιτυχής (suboptimal) ογκομείωση (debulking). Ακολούθησαν σημαντικές μελέτες ανάδειξης της βελτιωμένης επιβίωσης των ασθενών μετά επιτυχή σε σχέση με ανεπιτυχή κυτταρομείωση (διάμεση επιβίωση 39 και 17 μήνες αντίστοιχα) (95, 96). Στη μέτα-ανάλυση 56 μελετών, σε σύνολο ασθενών, διαπιστώθηκε ότι η επιτυχής κυτταρομείωση αποτελεί τον ισχυρότερο ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης. Θετικοί οπισθοπεριτοναϊκοί λεμφαδένες ανευρίσκονται στο 50-70% των περιπτώσεων με προχωρημένο ωοθηκικό καρκίνο και η εξαίρεση των πυελικών και παραορτικών λεμφαδένων πιστεύεται ότι συμβάλλει στην αύξηση της επιβίωσης στις περιπτώσεις που επιβάλλεται μόνο για την εκτέλεση επιτυχούς κυτταρομείωσης (97, 98, 99). Αντιθέτως, σε μέτα-ανάλυση 456 ασθενών, η 101

102 συστηματική αφαίρεση των μακροσκοπικά φυσιολογικών λεμφαδένων δεν βελτίωσε την επιβίωση ασθενών (100). Συμπερασματικά, τα μέχρι τώρα δεδομένα δικαιολογούν την αφαίρεση των διογκωμένων λεμφαδένων, αλλά όχι την συστηματική λεμφαδενεκτομία στον προχωρημένο ωοθηκικό καρκίνο. Σε αρκετές περιπτώσεις, η επιτυχής κυτταρομείωση επιβάλλει την διενέργεια σπληνεκτομίας, την εκτεταμένη αφαίρεση του τοιχωματικού περιτοναίου και την αφαίρεση τμήματος του ορθοσιγμοειδούς. Αυτό πρέπει να γίνεται μόνο όταν δεν υπάρχουν άλλες μη εξαιρέσιμες εστίες (πολλαπλές παρεγχυματικές ηπατικές μεταστάσεις). Διαφορετικά, αυξάνεται σημαντικά η εγχειρητική θνησιμότητα και θνητότητα χωρίς να βελτιώνεται η επιβίωση των ασθενών. Αναμφίβολα, η προσπάθεια μέγιστης δυνατής κυτταρομείωσης αυξάνει την εγχειρητική θνησιμότητα και υπάρχουν αμφιβολίες για τη χρησιμότητα της επιθετικής χειρουργικής στον προχωρημένο καρκίνο που στηρίζονται στα εξής στοιχεία: Απουσία δεδομένων από προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες Η διεγχειρητική εκτίμηση του μεγέθους των υπολειμματικών εστιών είναι υποκειμενική και ανασφαλής Η δυνατότητα εκτέλεσης επιτυχούς κυτταρομείωσης είναι πιθανώς το αποτέλεσμα της επιθετικότητας (βιολογικής συμπεριφοράς) της νόσου και όχι της επιδεξιότητας του χειρουργού Η παρουσία μεγάλων (>10 cm) όγκων έχει δυσμενή προγνωστική σημασία, άσχετα με την επιτυχία της κυτταρομείωσης Οι κυτταρομειωτικές επεμβάσεις έχουν πολλές επιπλοκές, καθυστερούν τη χημειοθεραπεία και επιβαρύνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών (101, 102) Η ανωτέρω κριτική οδήγησε στην ιδέα της Εισαγωγικής Χημειοθεραπείας (Neoadjuvant chemotherapy). Αυτή συνίσταται στην εφαρμογή 3 κύκλων χημειοθεραπείας και την εκτέλεση χειρουργείου μετά τη βελτίωση των προϋποθέσεων για επιτυχή κυτταρομείωση. Τα αποτελέσματα της EORTC μελέτης το 1995 ενίσχυσαν αρχικά την άποψη ότι κάτι τέτοιο θα ήταν δυνατό και προτιμητέο σε περιπτώσεις που ακτινολογικά ή διεγχειρητικά η έκταση της νόσου δεν επέτρεπε αισιόδοξες προβλέψεις για την επιτυχία κυτταρομείωσης (103). Αντίθετα, μία πιο πρόσφατη προοπτική τυχαιοποιημένη Αμερικανική μελέτη δεν επιβεβαίωσε την καλύτερη 102

103 ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση ασθενών που υποβάλλονται σε Εισαγωγική Χημειοθεραπεία (104). Η μετεγχειρητική αγωγή περιλαμβάνει την συστηματική χημειοθεραπεία, την ακτινοθεραπεία της πυέλου και όλης της κοιλιακής χώρας, την ενδοπεριτοναϊκή έγχυση χημειοθεραπευτικών ή ραδιοϊσοτόπων με τοποθέτηση ειδικού port κάτω από το δέρμα και την ορμονοθεραπεία. Από αυτές τις θεραπείες κυρίαρχη θέση έχει η συστηματική χημειοθεραπείας, είτε σαν μονοθεραπεία, είτε σαν συνδυασμός φαρμάκων. Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείτε λιγότερο συχνά, συνήθως σε υποτροπή της νόσου. Ο συνδυασμός ενδοφλέβιας χημειοθεραπείας και ενδοπεριτοναϊκής έγχυσης, σε μερικές μελέτες, έδωσε καλύτερα αποτελέσματα. Σαν γενική αρχή όλες οι ασθενείς πρέπει να θεωρούνται υποψήφιες για χημειοθεραπεία με σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη και για εκείνες με προχωρημένη νόσο μπορεί να απαιτηθεί και η προσθήκη πακλιταξέλης αν και συνοδεύεται με αυξημένη νοσηρότητα, απώλεια τριχοφυΐας και καταστολή του μυελού των οστών. Το όφελος της χημειοθεραπείας στην πρώιμη νόσο έχει τεκμηριωθεί επαρκώς (μελέτες ICON1, ACTION). Η διαφοροποίηση του όγκου είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας στο στάδιο Ι και πρέπει να λαμβάνεται υπ όψιν στη λήψη των αποφάσεων για τη θεραπεία: σε στάδιο ΙΑ και ΙΒ νόσο Grade I η στενή παρακολούθηση είναι προτιμότερη από την χημειοθεραπεία ενώ σε Grade 2 νόσο η απόφαση είναι καλύτερο να ληφθεί από το ογκολογικό συμβούλιο. Σε Grade 3 νόσο η χημειοθεραπεία συνήθως ενδείκνυται. Σε υποτροπές της νόσου μπορεί να επαναληφθεί η θεραπεία με παράγωγα πλατίνας ή προσθήκη παραγόντων όπως η Γεμσιταβίνη, η Δοξορουμπικίνη και η Τοποτεκάνη Ο ρόλος της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας Σε γυναίκες που μετά την αρχική κυτταρομείωση και επέμβαση πλήρους σταδιοποίησης κατατάσσονται ως ασθενείς αρχόμενων σταδίων και χαμηλού κινδύνου (στάδια IA ή IB, Grade 1 ή 2) δεν απαιτείται επικουρική χημειοθεραπεία. Αντιθέτως σε ασθενείς αρχόμενων μεν σταδίων, αυξημένου όμως κινδύνου (grade 3, θετική για κακοήθη κύτταρα κυτταρολογική εξέταση ασκιτικού υγρό ή θετικά περιτοναϊκά εκπλύματα) έχει θέση η επικουρική θεραπεία τριών έως έξι κύκλων με συνδυασμό καρβποπλατίνας (carboplatin) και πακλιταξέλης (paclitaxel) ή και 103

104 μονοθεραπεία με carboplatin σε ασθενείς που η φυσική τους κατάσταση δεν επιτρέπει την χορήγηση και των δύο παραγόντων (105). Σε ασθενείς προχωρημένων σταδίων η χορήγηση επικουρικής χημειοθεραπείας θα πρέπει να θεωρείται δεδομένη. Και σε αυτή την περίπτωση η πρώτη γραμμή θεραπείας περιλαμβάνει έξι έως οκτώ κύκλους carboplatin ενώ η paclitaxel μπορεί να προστεθεί σε ασθενείς που μπορούν να ανεχθούν το διπλό σχήμα. Επιπλέον, η ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία με χρήση σισπλατίνης και πακλιταξέλης (cisplatin/paclitaxel), αν και αποτελεί ακόμα αντικείμενο αντιπαραθέσεων, φαίνεται πως μπορεί να έχει θέση σε επιλεγμένες ασθενείς σταδίου III μετά από ιδανική κυτταρομείωση. Η τοποτεκάνη (topotecan), η γεμσιταβίνη (gemcitabine), η λιποσωμιακή δοξορουμπικίνη (liposomal doxorubicin), από του στόματος αλκυλιωτικοί παράγοντες (alkylating agents) και η ετοποσίδη (etoposide) έχουν επίσης δοκιμαστεί στον ωοθηκικό καρκίνο, κυρίως ως θεραπείες υποτροπής της νόσου (105). Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία μπορεί να εφαρμοστεί να ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εγχειρητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας καθώς επίσης και σε ασθενείς στις οποίες η προεγχειρητική εκτίμηση θέτει υπό αμφισβήτηση τη δυνατότητα επίτευξης ιδανικής αρχικής κυτταρομείωσης (106). Το ζήτημα της αρχικής προσέγγισης των ασθενών με προχωρημένη νόσο με νέο-επικουρική χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από ενδιάμεση κυτταρομείωση (interval debulking) ή με αρχική κυτταρομείωση (primary debulking) εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο συζητήσεων και αντιπαραθέσεων. Ωστόσο η πρόσφατη μελέτη του European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC trial) καταλήγει στο συμπέρασμα ότι ασθενείς με νόσου σταδίου IIIC και λιγότερο εκτεταμένες μεταστάσεις ωφελούνται περισσότερο από αρχική κυτταρομείωση ενώ σε ασθενείς σταδίου IV και μεγάλους μεταστατικούς όγκους είναι προτιμότερη η εφαρμογή νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας / ενδιάμεσης κυτταρομείωσης. Για όλες τις υπόλοιπες ασθενείς τα ποσοστά επιβίωσης με την εφαρμογή των δύο θεραπευτικών προσεγγίσεων φαίνεται πως είναι άμεσα συγκρίσιμα και παραπλήσια (107). Η ακτινοθεραπεία ολόκληρης της κοιλίας (whole-abdominal) και της πυέλου εφαρμόζεται σήμερα εξαιρετικά σπάνια στην κλινική πράξη. Οι κύριες αναφορές 104

105 είναι σχετικά παλαιές, προέρχονται από ορισμένα κέντρα του Καναδά και αφορούν πολύ επιλεγμένες ασθενείς κυρίως σταδίων II και III (108). Οι ορμονικές θεραπείες φαίνεται επίσης ότι προς το παρόν δεν έχουν θέση στη θεραπεία του ωοθηκικού καρκίνου (109). Ωστόσο ορισμένες πολύ πρόσφατες μελέτες δείχνουν πως η χρήση πολύ εκλεκτικών τροποποιητών των οιστρογονικών υποδοχέων μπορεί ενδεχόμενα να αποτελέσει μία εναλλακτική θεραπευτική προσέγγιση (110). Αναφορικά με τις ανοσοθεραπείες, η γ-ιντερφερόνη μελετήθηκε σε συνδυασμό με τους κλασικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Η προσθήκη της στον σχήμα cisplatin/cyclophosphamide φαίνεται πως βελτιώνει το θεραπευτικό αποτέλεσμα (111). Ωστόσο σε συνδυασμό με το πλέον χρησιμοποιούμενο σχήμα carboplatin/paclitaxel φαίνεται ότι όχι μόνο δεν βελτιώνει την επιβίωση αλλά ότι σχετίζεται και με πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες (112) Στοχευμένες θεραπείες Ο αντι-αγγειογενετικός παράγοντας μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab) έχει ήδη εισέλθει στην κλινική πράξη ως επιπρόσθετος παράγοντας στον κλασικό επικουρικό συνδυασμό carboplatin/paclitaxel σε ασθενείς με νόσο προχωρημένου σταδίου (113, 114, 115). Πρόκειται για μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο εκλεκτικά δεσμεύει τους υποδοχείς του Vascular Endothelial Growth Factor A (anti-vegf-a), αναστέλλοντας με τον τρόπο αυτό την νέο-αγγειογέννηση, η οποία με τη σειρά της αποτελεί βασική διεργασία της επέκτασης και επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων. Ως εκ τούτου, η απενεργοποίηση του VEGF με τη χρήση της μπεβασιζουμάμπης μπορεί να εμποδίσει το σχηματισμό των αγγείων. Η προσθήκη μπεβασιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία μπορεί να συνιστάται ως αρχική θεραπεία σε ασθενείς είτε με σταδίου ΙΙΙ καρκίνο και τον υπολειμματικό όγκο άνω του 1 cm μετά από χειρουργική επέμβαση ογκομείωσης (debulking) ή καρκίνου σταδίου IV (116). Χορηγείται με πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη για ένα έτος. 105

106 3.7.5 Ειδική αντιμετώπισης επιλεγμένων τύπων μη επιθηλιακού καρκίνου ωοθήκης Όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων Περίπου τα δύο τρίτα των όγκων των γεννητικών κυττάρων διαγιγνώσκονται σε στάδιο Ι. Σε αυτές τις ασθενείς, συνιστάται η χειρουργική επέμβαση με διατήρηση της γονιμότητας, ενώ η πλήρης διαδικασία της χειρουργική σταδιοποίησης δεν ενδείκνυται. Η υψηλή αποτελεσματικότητα των θεραπειών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν αργότερα σε περίπτωση που ένας όγκος εκ γεννητικών κυττάρων υποτροπιάσει, είναι ο κύριος λόγος για μια τέτοια πρακτική. Συμπληρωματική θεραπεία για χαμηλού κινδύνου όγκους σταδίου Ι δε συνιστάται. Στην προχωρημένη νόσο, διενεργείται χειρουργική επέμβαση μείωσης του φορτίου της νόσου, ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία με βλεομυκίνη, ετοποσίδη και σισπλατίνη (ΒΕΡ). Αυτή η χημειοθεραπεία χορηγείται για μια περίοδο 3 εβδομάδων (που ονομάζεται ένας κύκλος). Η βέλτιστη διάρκεια δεν είναι σαφώς καθορισμένη, αλλά γενικά χρησιμοποιούνται 3 κύκλοι ΒΕΡ στις ασθενείς στις οποίες η νόσος έχει πλήρως εξαιρεθεί χειρουργικά. Για τις ασθενείς των οποίων η νόσος δεν μπορούσε να εξαιρεθεί χειρουργικά πλήρως, η χορήγηση 4 έως 5 κύκλων με το σχήμα ΒΕΡ (από τον τέταρτο κύκλο χωρίς μπλεομυκίνη για να μειωθεί ο κίνδυνος της πνευμονικής τοξικότητας) είναι η προτεινόμενη αγωγή. Δεδομένου ότι οι όγκοι εκ γεννητικών κυττάρων είναι ευαίσθητοι στη χημειοθεραπεία, η χειρουργική επέμβαση μπορεί να διατηρεί τη γονιμότητα και σε προχωρημένο στάδιο της νόσου. Σε μεγαλύτερες γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, ωστόσο, η θεραπεία ακολουθεί το καθιερωμένο πλάνο θεραπείας (117). Για τους ενδοδερμικούς όγκους των κόλπων, ένα συγκεκριμένο υποτύπο του όγκου εκ γεννητικών κυττάρων που εξελίσσεται πιο επιθετικά, συνιστάται συμπληρωματική χημειοθεραπεία, εκτός των ασθενών σταδίου ΙΑ, των οποίων η αντιμετώπιση μπορεί να περιοριστεί σε παρακολούθηση των επιπέδων της α- φετοπρωτεΐνης ( AFP ) στο αίμα. 106

107 Στρωματικοί όγκοι της γεννητικής χορδής Σε νέες ασθενείς με στρωματικούς όγκους της γεννητικής χορδής, που φαίνεται να έχουν εντοπισμένη νόσο, μπορεί να επιλεγεί η χειρουργική εξαίρεση με διατήρηση της γονιμότητας, ενώ η πλήρης σταδιοποίηση δεν συνιστάται. Οι περισσότεροι από αυτούς τους όγκους διαγιγνώσκονται στο στάδιο Ι και για αυτές τις ασθενείς η συμπληρωματική θεραπεία δεν συνιστάται. Μερικοί προτείνουν συμπληρωματική θεραπεία με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για ασθενείς με σταδίου IC και υψηλού βαθμού κακοήθειας (βαθμός 3) καρκίνο. Ο συνηθέστερα χρησιμοποιούμενος συνδυασμός είναι ο ΒΕΡ (βλεομυκίνη, ετοποσίδη και σισπλατίνη), αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφοροι άλλοι συνδυασμοί φαρμάκων. Για τους υψηλότερου κινδύνου κοκκιοκυτταρικούς όγκους, μπορεί να προταθεί η επικουρική χημειοθεραπεία με βλεομυκίνη, ετοποσίδη και σισπλατίνη ή με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη (117). Για όγκους εκ κυττάρων Sertoli-Leydig, η επικουρική χημειοθεραπεία θα πρέπει να προτείνεται για τις ασθενείς με νόσο σταδίου Ι οι οποίες παρουσιάζουν είτε υψηλό βαθμό κακοήθειας (βαθμός 3) ή ετερόλογα στοιχεία που αναφέρθηκαν από τον παθολογοανατόμο (117). Η θεραπεία της προχωρημένης νόσου ακολουθεί τις γενικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών. Η χειρουργική επέμβαση κυτταρομείωσης, όποτε είναι εφικτή, παραμένει η πιο αποτελεσματική θεραπεία του μεταστατικού ή υποτροπιάζοντα κοκκιοκυτταρικού όγκου. Χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα χρησιμοποιείται σήμερα για τις ασθενείς με προχωρημένο στάδιο νόσου. Καρκινοσάρκωμα Όλα τα καρκινοσαρκώματα είναι υψηλού βαθμού κακοήθειας, ακόμη και όταν διαγιγνώσκονται σε στάδιο Ι. Κατά συνέπεια, συνιστάται συμπληρωματική χημειοθεραπεία με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη. Για ηλικιωμένες ασθενείς σε 107

108 κακή γενική κατάσταση, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση μονοθεραπείας με καρβοπλατίνη (117). Μικροκυτταρικοί και νευροενδοκρινείς όγκοι Ισχύουν οι κλασσικοί κανόνες χειρουργικής ογκολογίας. Για νεαρές γυναίκες που επιθυμούν να διατηρήσουν τη γονιμότητα τους και στις οποίες ο όγκος εμφανίζεται περιορισμένος, μπορεί να γίνει χειρουργική εξαίρεση με διατήρηση της γονιμότητας και συμπληρωματική χημειοθεραπεία με παράγωγα πλατίνης και ετοποσίδη (117). Όγκοι struma ovarii Η χειρουργική θεραπεία με υστερεκτομή και αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομή συνιστάται σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν έχουν πλέον την επιθυμία να συλλάβουν και να κάνουν παιδιά. Για τις νεότερες γυναίκες που επιθυμούν να διατηρήσουν τη γονιμότητά τους, η χειρουργική εξαίρεση με διατήρηση της γονιμότητας μπορεί να εξετασθεί υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει επέκταση του όγκου μέσω της κάψας της ωοθήκης και ότι δεν συνυπάρχει ώριμο κυστικό τεράτωμα. Πιο επιθετική χειρουργική επέμβαση ενδείκνυται για ασθενείς στις οποίες ο όγκος έχει ξεκάθαρα εξαπλωθεί. Η συμπληρωματική θεραπεία δε συνιστάται. Όταν η χειρουργική επέμβαση για τον όγκο struma ovarii έχει ολοκληρωθεί, θα πρέπει να προτείνεται η ολόσωμη απεικόνιση με ραδιενεργό ιώδιο. Αυτή είναι μια διαδικασία απεικόνισης που επιτρέπει τον εντοπισμό παρουσίας ιστού του θυρεοειδούς οπουδήποτε στο σώμα. Το ραδιενεργό ιώδιο, το οποίο χορηγείται ενδοφλεβίως, προσλαμβάνεται από τον λειτουργικό θυρεοειδικό ιστό. Αυτή η διαδικασία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση υπολειπόμενου ιστού του όγκου μετεγχειρητικά και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Πριν από την απεικόνιση, ο θυρεοειδής αδένας έχει αφαιρεθεί χειρουργικά (θυρεοειδεκτομή), για να αποκλεισθεί ότι η πλειονότητα, αν όχι όλο, το ιώδιο θα προσληφθεί από το θυρεοειδή αδένα και όχι από τον καρκινικό ιστό (117). 108

109 Πλακώδες καρκίνωμα που αναπτύσσεται σε δερμοειδή κύστη/τεράτωμα Εάν ο όγκος περιορίζεται στην ωοθήκη και δεν έχει υποστεί ρήξη η κάψα της ωοθήκης, η θεραπεία είναι περιορισμένη και μπορεί να αποτελείται μόνο από χειρουργική σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή. Για πιο προχωρημένη νόσο, θα πρέπει να εκτελείται η τυπική χειρουργική σταδιοποίηση της νόσου. Εάν ο όγκος δεν έχει εντελώς εξαιρεθεί με το αρχικό χειρουργείο, δεν συνιστάται επαναληπτική χειρουργική επέμβαση. Ενδείκνυται η επικουρική χημειοθεραπεία με σχήματα με βάση την πλατίνα: συνδυασμοί όπως μπλεομυκίνη, ετοποσίδη και σισπλατίνη, ή καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη (117) Χειρουργικές επεμβάσεις διατήρησης γονιμότητας (fertility sparing) Σε επιλεγμένες ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, μπορεί να επιχειρηθεί επέμβαση διατήρησης της γονιμότητας. Υποψήφιες είναι νέες γυναίκες ηλικίας μικρότερης των 40 ετών, που επιθυμούν μελλοντική κύηση και στις οποίες η ενδελεχής επέμβαση σταδιοποίησης δεν αναδεικνύει νόσο πέραν της μίας ωοθήκης. Έτσι σε γυναίκες σταδίων IA και με χαμηλό, και σε ορισμένες μελέτες και μέσο βαθμό διαφοροποίησης (Grade 1-2), μπορεί να διατηρηθεί η μήτρα και η ετερόπλευρη ωοθήκη χωρίς την νόσο. Στις γυναίκες αυτές συστήνεται υστερεκτομή και ωοθηκεκτομή μετά την ολοκλήρωση της τεκνοποίησης (117) Καρκίνος των ωοθηκών και κύηση Ο καρκίνος των ωοθηκών κατά τη διάρκεια της κύησης είναι μια σχετικά σπάνια κλινική οντότητα. Για το λόγο αυτό δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, γνωρίζουμε ότι συνήθως αφορά σε νόσο αρχόμενων σταδίων και η κύηση δεν φαίνεται να επηρεάζει την πρόγνωση των ασθενών. Η κυτταρομειωτική επέμβαση και χημειοθεραπεία που αποτελούν την συνήθη στρατηγική αντιμετώπισης των μη εγκύων ασθενών με ωοθηκικό καρκίνο, θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου λόγο της αυξημένης πιθανότητας τερατογένεσης και αποβολών. Οι 109

110 προσεγγίσεις που έχουν περιγραφεί για αυτή την κατηγορία ασθενών αφορούν σε διακοπή κύησης και την ακόλουθη συνήθη αντιμετώπιση, ή την χορήγηση χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια του δευτέρου-τρίτου τριμήνου, την έγκαιρη πραγματοποίηση του τοκετού και την ολοκλήρωση της χειρουργικής αντιμετώπισης (σταδιοποίηση, κυτταρομείωση) μετά από αυτόν (118). 110

111 4. Η ΠΡΩΤΕΪΝΗ HE4 4.1 Εισαγωγή Βιολογικά χαρακτηριστικά Η πρωτεΐνη HE4 (Human ή Homo Sapiens Εpididymis protein 4) είναι μια εκκριτική γλυκοπρωτεΐνη αποτελούμενη από 105 αμινοξέα. Έχει μοριακής μάζας 11.3 kda (23-27 kda στη γλυκοζηλιωμένη μορφή της) και εμφανίζει δύο WAP (Whey Acidic Protein) τμήματα και ένα 4-δισουλφιδικό πυρήνα. Αναφέρεται ακόμα στην επιστημονική κοινότητα και ως WAP four-disulfide core domain protein 2, ή Epididymal secretory protein E4, ή Major epididymis-specific protein E4, ή Putative protease inhibitor WAP5 και τέλος ως WFDC2 (119). Το γονίδιο HE4 (WFDC2) είναι ένα από τα 14 ομόλογα γονίδια στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 20q τα οποία κωδικοποιούν μια ετερογενή ομάδα μικρών, σταθερών, θέρμο-ανθεκτικών πρωτεϊνών (SLPI, Elafin, PS20 κ.α) με τύπου- WAP 4-δυσουλφιδική πυρηνική περιοχή (Whey Acidic Four-Disulphide Core Proteins) (Εικόνα 13). Δύο από τα γονίδια αυτά, SLPI και elafin, κωδικοποιούν γνωστούς αναστολείς λευκοκυτταρικών πρωτεασών, και εκφράζονται μαζί με την HE4 στο άνω γαστρεντερικό και ούρο-γεννητικό σύστημα. Τα γονίδια της WFDC σειράς εμφανίζουν ποικιλία ανάμεσα στα διάφορα είδη οργανισμών, με μοναδική αλληλουχία για κάθε είδος. Συμμετέχουν στη φυσική ανοσία με συνδυασμένη αντίμικροβιακή και αντί-φλεγμονώδη δράση. Απομονώθηκε και μελετήθηκε αρχικά το 1991 από τον Kirchhoff et al. σε επιθήλιο περιφερικής επιδιδυμίδας ανδρός, και της αποδόθηκε πιθανή συμμετοχή στη διαδικασία ωρίμανσης του σπέρματος. Σύμφωνα με τις αρχικές αναλύσεις Northern blot περιγράφτηκε ως αποκλειστικά εκφραζόμενο στην επιδιδυμίδα γονίδιο, όμως μετέπειτα μελέτες των Hellström et al. (2003) και Drapkin et al. (2005) απέδειξαν ότι η πρωτεΐνη HE4 εκφράζεται εξίσου έντονα και σε φυσιολογικούς ανθρώπινους ιστούς γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος (σάλπιγγες, ενδομήτριο και ενδοτράχηλος). Και ενώ το γονίδιο HE4 (WDFC2) είχε αναγνωριστεί και κλονοποιηθεί ήδη από το 1991, έπρεπε οι ερευνητές να περιμένουν μέχρι την ανάπτυξη της ανάλυσης μικροσυστοιχιών (microarray), ώστε η σχέση της πρωτεΐνης και του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών να γίνει γνωστή. Η χρήση του 111

112 cdna και των όλιγο-νουκλεοτιδικών microarray αναλύσεων σε ωοθηκικούς καρκίνους είχε ως αποτέλεσμα την αναγνώριση πολλών γονιδίων (WFDC2, MSLN, Mucin1, EpCAM, CD9) που υπέρ-εκφράζονται σε πρωτοπαθή όγκο και άλλες καρκινικές κυτταρικές σειρές. Το γονίδιο HE4 βρέθηκε ως το πιο συχνά εκφραζόμενο γονίδιο σε ωοθηκικό καρκίνο, εμφανίζοντας παράλληλα υψηλή επιλεκτικότητα στον ορώδη και ενδομητριοειδή τύπο, έναντι άλλων καλοηθών παθήσεων στις οποίες παρουσιάζει ελάχιστη ή καθόλου έκφραση (119). Εικόνα 13: Σχηματική απεικόνιση του τμήματος του χρωμοσώματος 20q13 στο οποίο περικλείεται το γονιδιακό σύμπλεγμα WAP, περιλαμβάνοντας τα HE4, SLPI και Eppin. Έκφραση του HE4 καταγράφηκε ακόμα στο αναπνευστικό επιθήλιο (κυρίως στη τραχεία) και ασθενώς στο επιθήλιο των νεφρικών σωληναρίων και των σιελογόνων αδένων. Η HE4 έλειπε εμφανώς από τις φυσιολογικές ωοθήκες, το 112

113 γαστρεντερικό, το ήπαρ και το πάγκρεας, το σπλήνα, τους λεμφαδένες, καρδιά, μύες, μαστό και εγκέφαλο. Φαίνεται ότι η έκφραση περιορίζεται αυστηρώς σε υγιείς ιστούς, και τείνει να αναγνωρίζει επιθήλιο του γεννητικού και ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος. Σε κυτταρικό επίπεδο, η πρωτεΐνη HE4 διανέμεται σε περιοχές του κυτταροπλάσματος κυκλικά από τον πυρήνα του, ενώ ανευρίσκεται μέσα στο ενδοπλασματικό δίκτυο και τη συσκευή Golgi. Η πρωτεΐνη εκκρίνεται επίσης κατευθείαν από τα ωοθηκικά καρκινικά κύτταρα στο εξωκυττάριο χώρο ως N- γλυκοζηλιωμένη πρωτεΐνη. Τα επίπεδα της ανευρίσκονται αυξημένα στον ορό των ασθενών. Η αναγνώριση και ποσοτική μέτρηση αυτής την καθιστά χρήσιμο καρκινικό δείκτη (120, 121, 122). 4.2 Έκφραση της πρωτεΐνης HE4 σε φυσιολογικούς και καρκινικούς ιστούς Σε σειρές φυσιολογικών ιστών που μελετήθηκαν με τη μέθοδο των microarray, έκφραση του γονιδίου HE4 βρέθηκε σε υψηλά επίπεδα αποκλειστικά στη τραχεία και στους σιελογόνους αδένες. Σε χαμηλότερα επίπεδα εμφανίστηκε στο πνεύμονα, στο θυρεοειδή, στο προστάτη και στους νεφρούς (123, 124). Περαιτέρω αναλύσεις με ανοσοϊστοχημική βαφή έδειξαν πως η πρωτεΐνη HE4, όταν ανιχνευόταν, περιοριζόταν αποκλειστικά στο επιθήλιο. Ανιχνεύτηκε στο φυσιολογικό επιθήλιο του γυναικείου γεννητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των ενδοτραχηλικών αδένων, ενδομήτριων αδένων, σαλπίγγων και των Βαρθολίνιων αδένων. Το επιθήλιο του μαστού εμφάνισε ποικιλομορφία, με γενικότερα ισχυρότερη παρουσία της HE4 στους πόρους παρά στους λοβούς. Το επιθήλιο του σπερματικού πόρου ήταν θετικό. Εντόνως θετικά βρέθηκαν και τα άπω σωληνάρια των νεφρών. Το επιθήλιο της τραχείας, τέλος, εμφάνισε έντονη χρώση, καθώς και ο θυρεοειδής, οι μείζονες και ελάσσονες σιελογόνοι αδένες (123, 124). Σε καρκινικούς ιστούς, εντονότερη έκφραση καταγράφηκε στο ορώδες ωοθηκικό καρκίνωμα, και στο ενδομητριοειδές καρκίνωμα του ενδομητρίου. Υψηλά επίπεδα HE4 βρέθηκαν ακόμα στα αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα, ενώ στα αντίστοιχα επιθηλιακά καρκινώματα του πνεύμονα η αύξηση είναι σχετικά χαμηλή (Πιν. 2). Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης εμφάνισε υψηλά επίπεδα HE4, όπως και 113

114 ο καρκίνος των νεφρικών θηλών. Μέτρια αύξηση παρουσίασαν τα διηθητικά πορογενή καρκινώματα του μαστού, τα αδενοκαρκινώματα του παγκρέατος και το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη. Στους καρκίνους του ορθού, παχέως εντέρου και άνω γαστρεντερικού η HE4 ανιχνεύτηκε σποραδικά, και σε χαμηλά επίπεδα. Σε όλες τις άλλες καρκινικές κυτταρικές σειρές η έκφραση της πρωτεΐνης HE4 παρέμεινε σε μηδενικά επίπεδα (Εικόνα 14) (123, 124). (Πηγή: Mary T Galgano et al. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues. Modern Pathology 2006;19: ) Εικόνα 14. Γονιδιακή έκφραση της πρωτεΐνης HE4 σε καρκινικούς ιστούς και ανοσοαντίδραση σε μη-ωοθηκικά καρκινώματα Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια παρουσιάζουν ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα HE4 στον ορό τους, πανομοιότυπα με ωοθηκικό καρκίνο. Μικρό ποσοστό ασθενών με χρόνια ηπατική νόσο επίσης εμφανίζουν υψηλά επίπεδα. Όλοι οι ερευνητές συμφωνούν ότι προτού την προεγχειρητική ή μετεγχειρητική εκτίμηση, απαιτείται αποκλεισμός νεφρικής και ηπατικής βλάβης, καθώς και έλεγχος του πνεύμονα, για την αποφυγή ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων (125). 4.3 Πρωτεΐνη HE4 και καρκινικοί τύποι Μελετώντας τους ιστολογικούς τύπους του καρκίνου της ωοθήκης, ισχυρή έκφραση της HE4 καταγράφηκε σε όλους τους ορώδεις, συμπεριλαμβανόμενους και 114

115 τους borderline tumors, και όλους τους αδιαφοροποίητους. Τα ενδομητριοειδή και τα διαυγοκυτταρικά καρκινώματα ήταν θετικά, ενώ τα βλεννώδη δεν εμφάνισαν άνοδο των επιπέδων της πρωτεΐνης (Εικόνα 15). (Πηγή: Mary T Galgano et al. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues. Modern Pathology 2006;19: ) Εικόνα 15. Ανοσοαντίδραση HE4 ανάλογα με τον ιστολογικό τύπο του ωοθηκικού καρκίνου. Κοκκιοστρωματικοί, χοριοκαρκίνωμα, δυσγερμίνωμα και εμβρυικοί όγκοι ήταν αρνητικοί για την HE4. Οι μεταστατικοί καρκίνοι του γαστρεντερικού εμφάνισαν θετική μεν, αλλά ασθενή αντίδραση (123). 4.4 Ποσοτική μέτρηση της HE4 και φυσιολογικά όρια (cut-off limit) Για τη ποσοτική μέτρηση της πρωτεΐνης HE4 από τον ορό των ασθενών έχουν χρησιμοποιηθεί δύο μέθοδοι, η EIA ή ELISA (enzyme immunoassay) και η CMIA (chemiluminescent microparticle immunoassay). Η δεύτερη μέθοδος 115