ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Busilvex, 6 mg/ml, πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 ml πυκνού διαλύµατος περιέχει 6 mg βουσουλφάνης (60 mg σε 10 ml). Μετά την διάλυση: 1ml διαλύµατος περιέχει 0.5 mg βουσουλφάνης. Για τα έκδοχα, βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. ιάλυµα διαυγές, άχρωµο. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Busilvex ακολουθούµενο από τη χορήγηση κυκλοφωσφαµίδης (Bu/Cy2) ενδείκνυται ως θεραπεία προετοιµασίας πριν από τη συµβατική µεταµόσχευση αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ) σε ενήλικες ασθενείς, όταν ο συνδυασµός θεωρείται η καλύτερη διαθέσιµη επιλογή. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Busilvex πρέπει να χορηγείται υπό την εποπτεία ενός ιατρού, που διαθέτει εµπειρία στη θεραπεία προετοιµασίας πριν από µεταµόσχευση αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων. οσολογία στους ενήλικες Όταν ακολουθείται από 2 κύκλους κυκλοφωσφαµίδης 60 mg/kg σωµατικού βάρους (ΣΒ),η συνιστώµενη δοσολογία και το δοσολογικό σχήµα είναι 0,8 mg/kg ΣΒ βουσουλφάνης σε έγχυση δύο ωρών, κάθε 6 ώρες επί 4 διαδοχικές ηµέρες για ένα σύνολο 16 δόσεων πριν από την χορήγηση κυκλοφωσφαµίδης και τη συµβατική µεταµόσχευση αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων. Συνιστάται η χορήγηση της κυκλοφωσφαµίδης να ξεκινήσει τουλάχιστον 24 ώρες µετά την 16 η Busilvex (βλέπε 4.5). δόση Παιδιά και Έφηβοι Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Busilvex σε παιδιά και έφηβους δεν έχει τεκµηριωθεί. Χορήγηση Το Busilvex πρέπει να αραιωθεί πριν από τη χορήγηση (βλέπε 6.6). Πρέπει να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση περίπου 0,5 mg/ml βουσουλφάνης. Το Busilvex πρέπει να χορηγηθεί µε ενδοφλέβια έγχυση µέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα. Το Busilvex δεν πρέπει να δοθεί µε ταχεία ενδοφλέβια ένεση εφόδου(bolus) ή ενέσεις σε περιφερικές φλέβες. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν υποβληθεί προηγουµένως σε φαρµακευτική θεραπεία µε αντιεπιληπτικά φαρµακευτικά προϊόντα για να προληφθούν σπασµοί που έχουν αναφερθεί µε τη χρήση υψηλών δόσεων βουσουλφάνης. Για αυτό το σκοπό σε όλους τους ασθενείς στις µελέτες µε το Busilvex, χορηγήθηκε φενυτοίνη. εν υπάρχει εµπειρία µε άλλα αντιεπιληπτικά φάρµακα όπως οι βενζοδιαζεπίνες (βλέπε 4.4 και 4.5). 2

3 Πριν από την πρώτη δόση Busilvex πρέπει να χορηγηθούν αντιεµετικά και να συνεχισθούν σε σταθερό πρόγραµµα, σύµφωνα µε την εκάστοτε νοσοκοµειακή πρακτική, κατά τη χορήγηση του. Παχύσαρκοι ασθενείς Στους παχύσαρκους ασθενείς, πρέπει να εξετασθεί η διαµόρφωση δοσολογίας βασισµένης σε προσαρµοσµένο ιδανικό σωµατικό βάρος (πισβ). Το ιδανικό σωµατικό βάρος (ΙΣΒ) υπολογίζεται ως ακολούθως: ΙΣΒ άνδρες (kg) = 50 +0,91 Χ (ύψος σε cm-152) ΙΣΒ γυναίκες (kg) = ,91 Χ (ύψος σε cm -152). Προσαρµοσµένο ιδανικό σωµατικό βάρος (πισβ) υπολογίζεται ως ακολούθως: πισβ = ΙΒΣ + 0,25 Χ (πραγµατικό βάρος σώµατος -ΙΣΒ). Ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια: εν έχουν διεξαχθεί µελέτες σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, αφού η βουσουλφάνη έχει µέτρια απέκκριση από τα ούρα, δεν συνιστάται η τροποποίηση δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο συνιστάται προσοχή (βλέπε 4.8 και 5.2). Ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια: Το Busilvex καθώς και η βουσουλφάνη γενικότερα,δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα στους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε 4.4) Ηλικιωµένοι ασθενείς: Ασθενείς µε ηλικία µεγαλύτερη των 50 ετών (n= 23) υποβλήθηκαν επιτυχώς σε θεραπεία µε Busilvex χωρίς προσαρµογή της δόσης. Όµως περιορισµένα δεδοµένα είναι διαθέσιµα για την ασφαλή χορήγηση του Busilvex σε ηλικιωµένους ασθενείς άνω των 60 ετών. Στους ηλικιωµένους θα χρησιµοποιηθεί η ίδια δόση (βλέπε 5.2) που χρησιµοποιείται και για τους ενήλικες ( < 50 ετών). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα Κύηση και γαλουχία (βλέπε 4.6) 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η συνέπεια της αγωγής µε Busilvex στη συνιστώµενη δόση και σχήµα είναι η έντονη µυελοκαταστολή, που εµφανίζεται σε όλους τους ασθενείς. Μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρή κοκκιοκυτταροπενία, θροµβοκυτταροπενία, αναιµία ή οποιοσδήποτε συνδυασµός αυτών. Κατά τη θεραπεία και µέχρι να επιτευχθεί αποκατάσταση πρέπει να παρακολουθούνται συχνά πλήρη αιµοδιαγράµµατα, συµπεριλαµβανοµένου του διαφορικού αριθµού λευκών αιµοσφαιρίων και του προσδιορισµού αριθµού αιµοπεταλίων. Στο 100% των ασθενών παρατηρήθηκαν απόλυτοι αριθµοί ουδετεροφίλων <0,5x10 9 /l, κατά µέσον όρο 4 µέρες µετά τη µεταµόσχευση και αποκαταστάθηκαν σε κατά µέσον όρο 10 και 13 µέρες µετά το αυτόλογο και το αλλογενές µόσχευµα αντιστοίχως (µέση ουδετεροπενική περίοδος 6 και 9 ηµερών αντιστοίχως). Πρέπει να εξετασθεί η προφυλακτική ή η εµπειρική χρήση φαρµάκων κατά των λοιµώξεων (βακτηριακών, µυκητισιακών, ιικών) για την πρόληψη και αντιµετώπιση των λοιµώξεων κατά την ουδετεροπενική περίοδο. Κατά µέσον όρο 5-6 µέρες µετά, στο 98% των ασθενών παρατηρήθηκε θροµβοκυτταροπενία (<25.000/mm 3 ή απαιτούµενη µετάγγιση αιµοπεταλίων). Στο 69% των ασθενών παρατηρήθηκε αναιµία (αιµοσφαιρίνη <8,0 g/dl). Εάν ενδείκνυται ιατρικά πρέπει να εφαρµοσθεί υποστηρικτική αγωγή µε αιµοπετάλια και ερυθρά αιµοσφαίρια, καθώς και η χρήση αυξητικών παραγόντων, όπως ο G-CSF. Το Busilvex καθώς και η βουσουλφάνη γενικότερα,δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια. Εφόσον η βουσουλφάνη µεταβολίζεται κυρίως δια της ηπατικής οδού, συνιστάται 3

4 ιδιαίτερη προσοχή όταν χρησιµοποιείται το Busilvex σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα ηπατική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε αυτούς µε σοβαρή ανεπάρκεια. Όταν υποβάλλονται σε αγωγή αυτοί οι ασθενείς συνιστάται να παρακολουθούνται συστηµατικά έως και 28 ηµέρες µετά την µεταµόσχευση, για έγκαιρη ανίχνευση ηπατο-τοξικότητας, οι τρανσαµινάσες, η αλκαλική φωσφατάση, και η χολερυθρίνη. Η ηπατική φλεβο-αποφρακτική νόσος είναι µία σηµαντική επιπλοκή που µπορεί να συµβεί κατά την διάρκεια της αγωγής µε Busilvex. Ασθενείς που είχαν προηγουµένως υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία, µεγαλύτερης διάρκειας από ή ίσης µε τρεις κύκλους χηµειοθεραπείας, ή έχουν λάβει προηγούµενα µόσχευµα προγονικών κυττάρων, µπορεί να είναι αυξηµένου κινδύνου (βλέπε 4.8). Συνιστάται προσοχή όταν προηγουµένως (λιγότερο από 72 ώρες) ή ταυτόχρονα µε το Busilvex χρησιµοποιείται παρακεταµόλη, λόγω πιθανής µείωσης του µεταβολισµού της βουσουλφάνης (βλέπε 4.5). Όπως προκύπτει από τις κλινικές µελέτες, κανένας ασθενής δεν εκδήλωσε καρδιακό επιπωµατισµό ή άλλη ειδική καρδιακή τοξικότητα που να συσχετίζεται µε το Busilvex. Ωστόσο η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται συστηµατικά στους ασθενείς που λαµβάνουν Busilvex (βλέπε 4.8). Στις µελέτες µε το Busilvex αναφέρθηκε η εµφάνιση συνδρόµου αναπνευστικής δυσχέρειας µε εξέλιξη σε αναπνευστική ανεπάρκεια συνοδευόταν από διάµεση πνευµονική ίνωση, σε έναν ασθενή ο οποίος κατέληξε, χωρίς όµως να βρεθεί καµία σαφής αιτιολογία. Επιπρόσθετα η βουσουλφάνη µπορεί να προκαλέσει πνευµονική τοξικότητα η οποία µπορεί να είναι αθροιστική της δράσης άλλων κυτταροτοξικών παραγόντων. Συνεπώς πρέπει να δίνεται προσοχή σε αυτή τη πνευµονολογική παράµετρο ιδιαίτερα σε ασθενείς µε προγενέστερο ιστορικό ακτινοβολίας στο µεσοθωράκιο ή στον πνεύµονα (βλέπε 4.8). Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας κατά την αγωγή µε το Busilvex (βλέπε 4.8). Σε αγωγή µε υψηλή δόση βουσουλφάνης έχουν αναφερθεί σπασµοί. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν χορηγείται η συνιστώµενη δόση Busilvex σε ασθενείς µε ιστορικό σπασµών. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαµβάνουν πλήρη αντιεπιληπτική προφύλαξη. Όλα τα δεδοµένα µε το Busilvex, αναφέρονται στην χορήγηση φενυτοίνης. εν υπάρχουν δεδοµένα µε την χρησιµοποίηση άλλων αντιεπιληπτικών φαρµάκων όπως οι βενζοδιαζεπίνες. Συνεπώς δεν είναι γνωστές οι επιδράσεις στην φαρµακοκινητική της βουσουλφάνης, άλλων αντιεπιληπτικών φαρµάκων ( εκτός της φαινυτοίνης) (βλέπε 4.2 και 4.5). Πρέπει να εξηγηθεί στον ασθενή ο αυξηµένος κίνδυνος µιας δεύτερης κακοήθειας. Με βάση τα δεδοµένα στους ανθρώπους η βουσουλφάνη έχει ταξινοµηθεί από την IARC ( ιεθνής Επιτροπή για την Έρευνα στον Καρκίνο) ως καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Η Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας συµπέρανε ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση και µεταξύ της έκθεσης στη βουσουλφάνη και του καρκίνου. Οι ασθενείς µε λευχαιµία υπό αγωγή µε βουσουλφάνη αναπτύσσουν αρκετές κυτταρολογικές ανωµαλίες και κάποιοι αναπτύσσουν καρκινώµατα. Η βουσουλφάνη πιστεύεται ότι είναι λευχαιµιογόνος. Γονιµότητα: Η βουσουλφάνη µπορεί να µειώσει την γονιµότητα. Γι αυτό συνιστάται οι άνδρες υπό αγωγή µε Busilvex να µην τεκνοποιούν κατά την διάρκεια της αγωγής και έως έξι µήνες από την ολοκλήρωση της αγωγής. Καλό θα είναι να συµβουλευθούν για την δυνατότητα κρυογονικής συντήρησης του σπέρµατος τους πρίν την αγωγή, ένεκα της πιθανότητας µη αναστρέψιµης µείωσης της γονιµότητας που οφείλεται στην αγωγή µε Busilvex. Καταστολή της λειτουργίας των ωοθηκών και αµηνόρροια µε εµµηνοπαυσιακά συµπτώµατα απαντώνται συχνά σε προ-εµµηνοπαυσιακές γυναίκες. Η θεραπεία µε βουσουλφάνη σε προ-εφηβικά κορίτσια αναστέλλει την εµφάνιση της εφηβείας λόγω µη ανάπτυξης των ωοθηκών. Σε αγόριαασθενείς έχουν αναφερθεί ανικανότητα, στειρότητα, αζωοσπερµία και ατροφία όρχεων. Ο διαλύτης δι-µεθύλ-ακεταµίδη (DMA) επίσης µπορεί να µειώσει την γονιµότητα. Η DMA µειώνει την γονιµότητα στα αρσενικά και θηλυκά τρωκτικά πειραµατόζωα(βλέπε 4.6 και 5.3). 4

5 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν πραγµατοποιήθηκαν ειδικές κλινικές µελέτες για να αξιολογήσουν την αλληλεπίδραση µεταξύ ενδοφλέβιας (ε.φ.) βουσουλφάνης και ιτρακοναζόλης. Στις δηµοσιευµένες µελέτες αναφέρεται ότι η χορήγηση ιτρακοναζόλης σε ασθενείς που λαµβάνουν υψηλές δόσεις βουσουλφάνης, µπορεί να οδηγήσει στην µειωµένη κάθαρση της βουσουλφάνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανά συµπτώµατα τοξικότητας της βουσουλφάνης, όταν η ιτρακοναζόλη χρησιµοποιείται ως αντιµηκυτιασική προφύλαξη µαζί µε ε.φ. βουσουλφάνη. Οι δηµοσιευµένες µελέτες περιγράφουν ότι η κετοβεµιδόνη(αναλγητικό) µπορεί να σχετίζεται µε υψηλότερα επίπεδα βουσουλφάνης στο πλάσµα. Γι αυτό συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνδυάζονται τα δύο αυτά φάρµακα. Για το σχήµα Bu-Cy2 έχει αναφερθεί ότι τα χρονικό διάστηµα µεταξύ της τελευταίας χορήγησης βουσουλφάνης από του στόµατος και της πρώτης δόσης κυκλοφωσφαµίδης µπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη τοξικότητας. Μειωµένη συχνότητα εµφάνισης Ηπατικής Φλεβο-Αποφρακτικής Νόσου (HVOD) και άλλης σχετικής µε το σχήµα τοξικότητας έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς µε µεσοδιάστηµα χορήγησης µεταξύ της τελευταίας δόσης της από του στόµατος βουσουλφάνης και της πρώτης δόσης κυκλοφωσφαµίδης είναι > 24 ώρες. Έχει περιγραφεί ότι η παρακεταµόλη µειώνει τα επίπεδα γλουταθειόνης στο αίµα και στους ιστούς και κατά συνέπεια µπορεί να µειώσει την κάθαρση βουσουλφάνης όταν χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό (βλέπε 4.4). Στις κλινικές δοκιµές που έγιναν µε την ε.φ βουσουλφάνη χορηγήθηκε προφυλακτικά για τους σπασµούς σε όλους τους ασθενείς φαινυτοϊνη. Η συστηµατική ταυτόχρονη χορήγηση φαινυτοϊνης σε ασθενείς που λαµβάνουν υψηλές δόσεις βουσουλφάνης έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την κάθαρση της βουσουλφάνης, εξαιτίας της ενεργοποίησης της γλουταθειόνης-s- τρανσφεράσης. Ωστόσο καµία ένδειξη αυτής της δράσης δεν παρατηρήθηκε στα δεδοµένα της ενδοφλέβιας (ε.φ) µορφής (βλέπε 4.4). εν έχει αναφερθεί καµία αλληλεπίδραση µε τις βενζοδιαζεπίνες, όπως η διαζεπάµη, κλοναζεπάµη ή λοραζεπάµη, όταν χρησιµοποιούνται σαν αντιεπιληπτική προφύλαξη µε υψηλές δόσεις βουσουλφάνης (βλέπε 4.2 και 4.4). εν έχει αναφερθεί καµία αλληλεπίδραση όταν η βουσουλφάνη συνδυάζεται µε τη Φλουκοναζόλη (αντιµηκυτιασικός παράγων) και τα 5HT 3 αντιεµετικά όπως η ονδανσετρόνη και γρανισετρόνη. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση Η µεταµόσχευση αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ) αντενδείκνυται στις εγκύους, συνεπώς το Busilvex αντενδείκνυται κατά την κύηση. Σε προκλινικές µελέτες, η βουσουλφάνη έχει προκαλέσει εµβρυϊκή θνησιµότητα και δυσµορφίες (βλέπε 5.3). εν υπάρχουν καλά ελεγχόµενες και εµπεριστατωµένες µελέτες στις εγκύους είτε µε βουσουλφάνη ή µε DMA. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις συγγενών ανωµαλιών µε χαµηλή δόση της από του στόµατος βουσουλφάνης, οι οποίες δεν αποδίδονται απαραίτητα στο φάρµακο. Η έκθεση κατά το τρίτο τρίµηνο µπορεί να συνοδευτεί µε µειωµένη ενδοµήτρια αύξηση. Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιµοποιήσουν αποτελεσµατική αντισύλληψη κατά την διάρκεια της αγωγής και έως 6 µήνες µετά την αγωγή. Γαλουχία εν επιτρέπεται ο θηλασµός στις ασθενείς που λαµβάνουν Busilvex. εν είναι γνωστό αν η βουσουλφάνη και η DMA απεκκρίνονται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Επειδή έχει αποδειχθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης µε τη βουσουλφάνη σε µελέτες µε ανθρώπους και ζώα, ο θηλασµός πρέπει να διακόπτεται στην αρχή της αγωγής. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών 5

6 εν εφαρµόζεται. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι πληροφορίες για τις ανεπιθύµητες ενέργειες προκύπτουν από δύο κλινικές µελέτες (n=103) του Busilvex. Σοβαρή τοξικότητα που συµπεριλαµβάνει το αιµατολογικό, ηπατικό και αναπνευστικό σύστηµα, θεωρήθηκε ως αναµενόµενη συνέπεια της αγωγής προετοιµασίας και της διαδικασίας µεταµόσχευσης.στην τοξικότητα αυτή συµπεριλαµβάνεται λοίµωξη και, οξεία αντίδραση του ξενιστή στο µόσχευµα, τα οποία παρότι δεν ήταν άµεσα συσχετιζόµενα, ήταν οι κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιµότητας, ιδιαίτερα στην ετερόλογη µεταµόσχευση αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων. ιαταραχές του αιµοποιητικού και λεµφικού συστήµατος Η µυελοκαταστολή και η ανοσοκαταστολή ήταν οι επιθυµητές θεραπευτικές δράσεις της αγωγής προετοιµασίας. Συνεπώς όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη κυτταροπενία: λευκοπενία 96%, θροµβοκυτταροπενία 94% και αναιµία 88%. Ο µέσος χρόνος εκδήλωσης ουδετεροπενίας ήταν 4 ηµέρες τόσο για τους ασθενείς µε αυτόλογη όσο και αυτούς µε ετερόλογη µεταµόσχευση. Η µέση διάρκεια ουδετεροπενίας ήταν 6 ηµέρες και 9 ηµέρες για τους ασθενείς µε αυτόλογη και ετερόλογη µεταµόσχευση αντίστοιχα. ιαταραχές ανοσοποιητικού συστήµατος Τα δεδοµένα της συχνότητας εµφάνισης οξείας αντίδρασης του ξενιστή στο µόσχευµα συγκεντρώθηκαν στη µελέτη OMC BUS -4 (ετερόλογη µεταµόσχευση) (n=61). Συνολικά 11 ασθενείς (18%) εκδήλωσαν οξεία αντίδραση του ξενιστή στο µόσχευµα,εκ των οποίων 13% (8/61) παρουσίασαν βαθµό τοξικότητας I - II, ενώ 5% (3/61) βαθµό τοξικότητας III IV, βρέθηκε δε σοβαρή σε 3 ασθενείς. Η χρόνια αντίδραση του ξενιστή στο µόσχευµα, αναφέρθηκε ως σοβαρής µορφής και ως αιτία θανάτου σε τρεις ασθενείς. Λοιµώξεις και Παρασιτικές λοιµώξεις Το 39% των ασθενών (40/103) εκδήλωσαν ένα ή περισσότερα επεισόδια λοίµωξης, από τα οποία το 83% (33/40) κρίθηκαν ως ήπια ή µέτρια. Η πνευµονία ήταν θανατηφόρος στο 1% (1/103) και απειλητική για τη ζωή στο 3% των ασθενών. Άλλες λοιµώξεις θεωρήθηκαν σοβαρές στο 3% των ασθενών. Ο πυρετός αναφέρθηκε στο 87% των ασθενών. Ήταν ήπιος/µέτριος στο 84% και σοβαρός στο 3%. Το 47% των ασθενών εκδήλωσε ρίγη, τα οποία ήταν ήπιας/µέτριας µορφής στο 46% και σοβαρής µορφής στο 1%. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων 15% των Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών (ΣΑΕ) περιλάµβαναν ηπατική τοξικότητα. H φλεβο-αποφρακτική νόσος (ΦΑΝ) είναι µία αναγνωρισµένη πιθανή επιπλοκή της θεραπείας προετοιµασίας µετά την µεταµόσχευση. Έξι από τους 103 ασθενείς (6%) εξεδήλωσαν φλεβοαποφρακτική νόσο. ΦΑΝ παρουσιάσθηκε στο 8.2% (5/61) των ασθενών µε ετερόλογη µεταµόσχευση ( θανατηφόρος σε 2 ασθενείς) και στο 2.5% (1/42) των ασθενών µε αυτόλογη µεταµόσχευση. Επίσης παρατηρήθηκαν αυξηµένη χολερυθρίνη (n=3) και αυξηµένες Τρανσαµινάσες (n=1). ύο από τους ανωτέρω τέσσερις ασθενείς µε ευρήµατα ηπατοτοξικότητας στο πλάσµα, ήταν µεταξύ των ασθενών µε διαγνωσµένη ΦΑΝ. ιαταραχές του Αναπνευστικού συστήµατοςτου Θώρακα και του Μεσοθωρακίου Στις µελέτες µε το Busilvex ένας ασθενής ανέπτυξε θανατηφόρο σύνδροµο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας µε εξέλιξη αναπνευστικής ανεπάρκειας συνοδευοµένης από διάµεση πνευµονική ίνωση. Επιπρόσθετα η επισκόπηση της βιβλιογραφίας αναφέρει διαταραχές του κερατοειδούς και του ενδοφθάλµιου φακού µε την από του στόµατος βουσουλφάνη. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που περιλαµβάνουν περισσότερες της µιας αποµονωµένης αναφοράς, καταγράφονται κατωτέρω και είναι ταξινοµηµένες ανά οµάδα οργανικού συστήµατος και συχνότητα 6

7 εµφάνισης. Η συχνότητα έχει καθοριστεί ως: πολύ συχνή (>1/10), συχνή (>1/100 < 1/10), όχι συχνή(>1/1000, <1/100). Οργανικό Σύστηµα Πολύ συχνή Συχνή Όχι συχνή ιαταραχές αίµατος και λεµφικού συστήµατος Ουδετεροπενία Θροµβοκυτταροπενία Αναιµία Πανκυτταροπενία Εµπύρετη ιαταραχές Νευρικού Συστήµατος ιαταραχές Μεταβολισµού και Θρέψης ιαταραχές Καρδιαγγειακού ουδετεροπενία Αϋπνία Άγχος Ζάλη Κατάθλιψη Υπεργλυκαιµία Υποµαγνησιαιµία Υποκαλιαιµία Υπασβεστιαιµία Υποφωσφαταιµία Οίδηµα Ταχυκαρδία Υπέρταση Υπόταση Αγγειοδιαστολή Θρόµβωση Σύγχυση Υπονατριαιµία Αρρυθµία Κολπική µαρµαρυγή Καρδιοµεγαλία Περικαρδιακή συλλογή Περικαρδίτιδα Μείωση κλάσµατος εξώθησης Παραλήρηµα Νευρικότητα Ψευδαισθήσεις ιέγερση Εγκεφαλοπάθεια Εγκεφαλική αιµορραγία Σπασµοί Θρόµβωση µηριαίας αρτηρίας Κοιλιακές εκτακτοσυστολές Βραδυκαρδία Σύνδροµο τριχοειδούς διάχυσης ιαταραχές τουαναπνευστικού, τουθώρακα και τουμεσοθωρακίου ιαταραχές Γαστρεντερικού ύσπνοια Ρινίτιδα Φαρυγγίτιδα Βήχας Λόξυγκας Επίσταξη Ακανόνιστοι αναπνευστικοί ήχοι Ναυτία Στοµατίτιδα Έµµετος Ανορεξία ιάρροια υσκοιλιότητα υσπεψία υσφορία έδρας Υπεραερισµός Αναπνευστική ανεπάρκεια Κυψελιδικές αιµορραγίες Άσθµα Ατελεκτασία Υπεζωκοτικήσυλλογή Οισοφαγίτιδα Ειλεός Αιµατέµεση Υποξία Γαστρεντερική αιµορραγία ιαταραχές ήπατος και χοληφόρων Υπερχολερυθριναιµία Ίκτερος Αύξηση ηπατικών Ηπατοµεγαλία 7

8 ιαταραχές δέρµατος και υποδόριου ιστού ιαταραχές Μυοσκελετικού του συνδετικού ιστού και των οστών ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της Οδού χορήγησης 4.9 Υπερδοσολογία ενζύµων Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης Ερύθηµα Κνησµός Αλωπεκία Οσφυαλγία Μυαλγία Αρθραλγία Αύξηση κρεατινίνης υσουρία Ολιγουρία Αύξηση βάρους Πυρετός Πονοκέφαλος Κοιλιακό άλγος Αδυναµία Ρίγη Πόνος Αλλεργική αντίδραση Οίδηµα Πόνο ή φλεγµονή στην περιοχή της ένεσης Θωρακικό άλγος Αύξηση συγκέντρωσης ουρίας στον ορό Αιµατουρία Μέτριου βαθµού νεφρική ανεπάρκεια Η κύρια τοξική ενέργεια είναι έντονη µυελοκαταστολή και πανκυτταροπενία, αλλά µπορεί επίσης να προσβληθούν το κεντρικό νευρικό σύστηµα, το ήπαρ, οι πνεύµονες και το γαστρεντερικό σύστηµα. εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το Busilvex, άλλο εκτός από τη µεταµόσχευση αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων. Σε απουσία µεταµόσχευσης αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων, η συνιστώµενη δόση του Busilvex θα αποτελούσε υπερδοσολογία της βουσουλφάνης. Η αιµατολογική κατάσταση θα πρέπει να παρακολουθείται πολύ καλά και συχνά και όλα τα υποστηρικτικά µέτρα θα πρέπει να λαµβάνονται όπως ιατρικά ενδείκνυνται. Υπήρξε µια αναφορά ότι η βουσουλφάνη είναι δυνατόν να αποµακρυνθεί µε αιµοκάθαρση, εποµένως η αιµοκάθαρση πρέπει να εξετασθεί στην περίπτωση υπερδοσολογίας. Εφόσον η βουσουλφάνη µεταβολίζεται µέσω της σύζευξής της µε γλουταθειόνη, πρέπει να λαµβάνεται υπ όψη η χορήγηση της γλουταθειόνης. Επίσης πρέπει να ληφθεί υπ όψη ότι η υπερδοσολογία του Busilvex θα αυξήσει την έκθεση στη διµεθύλακεταµίδη (DMA). Σε ανθρώπους οι κυρίαρχες τοξικότητες ήταν η ηπατο-τοξικότητα και η επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστηµα. Οι επιδράσεις στο ΚΝΣ υπερτερούν οιασδήποτε των περισσοτέρων σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών. εν είναι γνωστό κάποιο ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία διµεθύλακεταµίδης (DMA). Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η αντιµετώπιση θα περιλαµβάνει τα µέτρα της γενικής υποστηρικτικής φροντίδας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες 8

9 Φαρµακευτική θεραπευτική κατηγορία: Κυτταροτοξικοί παράγοντες ( αλκυλιούντεςπαράγοντες), Κωδικός ATC: L01AB01 Η βουσουλφάνη είναι ένας ισχυρός κυτταροτοξικός παράγων και ένας αλκυλιωτικός παράγων διπλής λειτουργίας. Σε υδατικά µέσα, η απελευθέρωση των µεθανοσουλφονικών οµάδων δίνει καρβονικά ιόντα τα οποία µπορούν να αλκυλιώσουν το DNA, που θεωρείται ότι είναι σηµαντικός βιολογικός µηχανισµός για την κυτταροτοξική δράση του. Η τεκµηρίωση της αποτελεσµατικότητας και της κλινικής ανοχής του Busilvex σε συνδυασµό µε την κυκλοφωσφαµίδη στο σχήµα BuCy2 και πριν την συµβατική αυτόλογη ή ετερόλογη µεταµόσχευση αιµοποιητικών προγονικών κυττάρων, προκύπτει από δύο κλινικές µελέτες ( OMC-BUS-4 και OMC- BUS-3 ). ύο προοπτικές µη συγκριτικές,ανοικτές, κλινικές µελέτες φάσης ΙΙ, έγιναν σε ασθενείς µε αιµατολογικές διαταραχές η πλειοψηφία των οποίων είχε προχωρηµένη νόσο. Στις µελέτες αυτές περιελήφθησαν ασθενείς µε οξεία λευχαιµία: -µετά την πρώτη ύφεση, που ήταν στην πρώτη υποτροπή ή στις επόµενες υποτροπές, -µετά την πρώτη ύφεση (υψηλού κινδύνου), -µετά από αποτυχία της θεραπείας εφόδου, -ασθενείς µε χρόνια µυελογενή λευχαιµία σε χρόνιο ή προχωρηµένο στάδιο, -ασθενείς µε πρωτογενή ανθεκτική ή ανθεκτική υποτροπιάζουσα νόσο του Hodgkin, -ασθενείς µε non-hodgkin λέµφωµα -ασθενείς µε µυελοδυσπλαστικό σύνδροµο. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις 0.8 mg/kg βουσουλφάνης ενδοφλέβια κάθε 6 ώρες, συνολικά 16 δόσεις, ακολουθούµενες από κυκλοφωσφαµίδη 60 mg/kg µία φορά ηµερησίως επί δύο ηµέρες (σχήµα BuCy2). Στις µελέτες αυτές οι κύριες παράµετροι αποτελεσµατικότητας ήταν η µυελοκαταστολή, η πραγµατοποίηση της µεταµόσχευσης, η υποτροπή και η επιβίωση. Οι ασθενείς έλαβαν το σύνολο των δόσεων (16/16) του Busilvex. Κανείς ασθενής δεν διέκοψε την θεραπεία από ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε το Busilvex. Όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη µυελοκαταστολή. Ο χρόνος που αριθµός των ουδετεροφίλων ήταν µεγαλύτερος του 0.5χ10 6 /l,ήταν 13 ηµέρες ( (9-29) στους ασθενείς µε ετερόλογη µεταµόσχευση (OMC-BUS-4) και 10 ηµέρες ( 8-19) στους ασθενείς µε αυτόλογη µεταµόσχευση (OMC-BUS-3). Στους ασθενείς µε ετερόλογη µεταµόσχευση η συνολική θνησιµότητα καθώς και η χωρίς υποτροπή θνητότητα για περίοδο πέραν των 100 ηµερών µετά την µεταµόσχευση, ήταν 13% (8/61) και 10% (6/61) αντίστοιχα. Κατά την ίδια περίοδο δεν υπήρξε θάνατος στους ασθενείς µε αυτόλογη µεταµόσχευση. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μελετήθηκαν οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες του Busilvex. Οι πληροφορίες που παρουσιάζονται για τον µεταβολισµό και την αποβολή βασίζονται στην από του στόµατος βουσουλφάνη. Απορρόφηση Η φαρµακοκινητική της ε.φ. βουσουλφάνης µελετήθηκε σε 124 αξιολογήσιµους ασθενείς µετά από 2- ωρη ενδοφλέβια έγχυση, για ένα σύνολο 16 δόσεων σε τέσσερις µέρες. Άµεση και πλήρης διαθεσιµότητα της δόσης επιτυγχάνεται µε ενδοφλέβια χορήγηση βουσουλφάνης. Παρατηρήθηκαν παρόµοια επίπεδα αίµατος όταν συγκρίθηκαν οι συγκεντρώσεις πλάσµατος σε ασθενείς που έλαβαν βουσουλφάνη από το στόµα (1 mg/kg) και ενδοφλέβια (0,8 mg/kg) αντίστοιχα. Μια πληθυσµιακή φαρµακοκινητική ανάλυση, που διεξήχθη σε 102 ασθενείς έδειξε χαµηλή διακύµανση µεταξύ των ασθενών (CV=21%) και στον ίδιο ασθενή (CV=12%) κατά την έκθεση στο φάρµακο. Κατανοµή Ο τελικός όγκος κατανοµής V z κυµαίνεται µεταξύ 0,62 και 0,85 l/kg. 9

10 Οι συγκεντρώσεις βουσουλφάνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι συγκρίσιµες µε αυτές του πλάσµατος παρόλο που αυτές πιθανώς δεν είναι ικανοποιητικές για αντινεοπλασµατική δράση. Η αναστρέψιµη σύνδεση µε τις πρωτείνες πλάσµατος ήταν περίπου 7%, ενώ η µη αναστρέψιµη σύνδεση, κυρίως µε λευκωµατίνη, ήταν περίπου 32%. Μεταβολισµός Η βουσουλφάνη µεταβολίζεται κυρίως µέσω σύζευξης µε τη γλουταθειόνη (αυτόµατα και µέσω της γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης). Η συνεζευγµένη γλουταθειόνη µεταβολίζεται περαιτέρω µε οξείδωση στο ήπαρ. Κανένας από τους µεταβολίτες δεν πιστεύεται ότι συµβάλλει σηµαντικά είτε στην αποτελεσµατικότητα ή στην τοξικότητα. Αποβολή Η συνολική κάθαρση στο πλάσµα κυµαίνεται µεταξύ 2,25 και 2,74 ml/λεπτό/kg. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής ( t 1/2 ) κυµαίνεται µεταξύ 2,8 και 3,9ώρες. Περίπου το 30% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα σε 48 ώρες µε περίπου 1% ως αµετάβλητο φάρµακο. Αµελητέες ποσότητες ανακτήθηκαν στα κόπρανα. Η µη αναστρέψιµη σύνδεση µε πρωτείνες µπορεί να εξηγεί την µη πλήρη ανάκτηση. Η συµβολή µεταβολιτών µε µεγάλο χρόνο ηµιζωής δεν αποκλείεται. Φαρµακοκινητική Γραµµικότητα Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βουσουλφάνης έως 1 mg/kg, απεδείχθη η εκθετική αύξηση του φαρµάκου ανάλογα µε την αύξηση της δοσολογίας. Φαρµακοκινητική / Φαρµακοδυναµική συσχέτιση Σύµφωνα µε τη βιβλιογραφία για την από του στόµατος βουσουλφάνη υπάρχει θεραπευτικό παράθυρο µεταξύ 900 και 1500 µmol/min για την περιοχή υπό την καµπύλη (AUC). Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιµών µε ενδοφλέβια βουσουλφάνη το 90% των τιµών AUC των ασθενών ήταν κάτω του ανωτέρω ορίου AUC (1500 µmol/λεπτό) και τουλάχιστον το 80% ήταν εντός του θεραπευτικού παράθυρου, ( µmol/λεπτό). Ειδικές κατηγορίες ασθενών Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην διαθεσιµότητα της ε.φ. βουσουλφάνης δεν έχει αξιολογηθεί. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην διαθεσιµότητα της ε.φ. βουσουλφάνης δεν έχει αξιολογηθεί. Ωστόσο ο κίνδυνος της ηπατικής τοξικότητας µπορεί να είναι αυξηµένος σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Από τα διαθέσιµα δεδοµένα της ε.φ. βουσουλφάνης σε ασθενείς άνω των 60 ετών, δεν προκύπτει επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση της βουσουλφάνης. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η βουσουλφάνη είναι µεταλλαξιογόνος ουσία και διασπά τα χρωµοσώµατα. Η βουσουλφάνη προκάλεσε µεταλλάξεις στη Salmonella typhimurium, στη Drosophila melanogaster και στη βρώµη. Η βουσουλφάνη προκαλεί χρωµοσωµιακές αλλοιώσεις in vitro ( σε κύτταρα τρωκτικών και ανθρώπου) και in vivo (τρωκτικά, άνθρωπος). Ποικιλία χρωµοσωµιακών αλλοιώσεων έχει παρατηρηθεί σε κύτταρα από ασθενείς που έλαβαν από του στόµατος βουσουλφάνη. Η βουσουλφάνη ανήκει σε µία οµάδα ουσιών που µε βάση τον µηχανισµό της δράσης τους είναι δυνητικά καρκινογόνες.με βάση τα δεδοµένα στους ανθρώπους η βουσουλφάνη έχει ταξινοµηθεί από την IARC ως καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Η Π.Ο.Υ. συµπέρανε ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της έκθεσης στη βουσουλφάνη και του καρκίνου. Τα διαθέσιµα δεδοµένα στα ζώα υποστηρίζουν την πιθανή καρκινογόνο δράση της βουσουλφάνης. Η ενδοφλέβια χορήγηση βουσουλφάνης σε επίµυες αυξάνει σηµαντικά την συχνότητα εµφάνισης καρκίνου του θύµου αδένα και των ωοθηκών. 10

11 Η βουσουλφάνη είναι τερατογόνος σε αρουραίους, ποντικούς και κουνέλια πειραµατόζωα. Στις δυσπλασίες και ανωµαλίες που προκαλεί, περιλαµβάνονται αλλοιώσεις του µυοσκελετικού συστήµατος και αύξηση του σωµατικού βάρους. Σε εγκύους επίµυες η βουσουλφάνη προκαλεί στειρότητα τόσο στους αρσενικούς όσο και στους θηλυκούς απογόνους λόγω της απουσίας βλαστικών κυττάρων στους όρχεις και στις ωοθήκες. Η βουσουλφάνη απεδείχθη να προκαλεί στειρότητα στα τρωκτικά πειραµατόζωα. Η βουσουλφάνη προκαλεί εξασθένηση στα ωοκύτταρα των θηλυκών επίµυων και στειρότητα στους άρρενες επίµυες καθώς και στους κρίκητους (hamster). Επαναλαµβανόµενες δόσεις της DMA (δι-µεθύλ-ακεταµίδης) προκαλούν ηπατοτοξικότητα. Η πρώτη ένδειξη είναι η αυξήσεις των ηπατικών ενζύµων και ακολουθούν ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στα ηπατικά κύτταρα. Υψηλότερες δόσεις µπορεί να προκαλέσουν ηπατική νέκρωση, επίσης άπαξ υψηλή έκθεση στη DMA, µπορεί να προκαλέσει ηπατική βλάβη. Η DMA είναι τερατογόνος σε αρουραίους πειραµατόζωα. όσεις των 400 mg/kg/ηµέρα DMA χορηγούµενες κατά την διαδικασία της οργανογένεσης, προκαλούν σηµαντικές ανωµαλίες στο στάδιο της ανάπτυξης. Οι δυσπλασίες περιλαµβάνουν σοβαρές καρδιακές ή/και αγγειακές ανωµαλίες όπως: κοινός αρτηριακός κορµός και απουσία αρτηριακού πόρου, στένωση αυλού αορτής του πνευµονικού στελέχους και των πνευµονικών αρτηριών, ενδο-κοιλιακές ανωµαλίες της καρδιάς. Άλλες συχνές ανωµαλίες περιλαµβάνουν υπερωϊοσχιστία, ανασάρκα και σκελετικές ανωµαλίες των σπονδύλων και των πλευρών. Η DMA µειώνει την γονιµότητα στα αρσενικά και θηλυκά τρωκτικά πειραµατόζωα. Άπαξ υποδόρια δόση 2.2 g/kg χορηγούµενη κατά την 4 η ηµέρα της περιόδου κύησης, διακόπτει την εγκυµοσύνη στο σύνολο των δοκιµών που έγιναν σε κρίκητους (hamster).στους επίµυες δόση 450 mg/kg DMA χορηγούµενης επί εννέα ηµέρες, προκαλεί αδρανοποίηση της σπερµατογένεσης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων ιµεθυλ-ακεταµίδη (DMA), Πολυαιθυλενογλυκόλη Ασυµβατότητες Ελλείψει µελετών σχετικά µε τη συµβατότητα, το παρόν φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, εκτός από αυτά, που αναφέρονται στο σηµείο 6.6. Με το Busilvex µη χρησιµοποιείτε πολυκαρβονικές σύριγγες. 6.3 ιάρκεια ζωής Φύσιγγες: 2 χρόνια Αραιωµένο διάλυµα Χηµική και φυσική σταθερότητα για χρήση µετά την διάλυση, έχει αποδειχθεί για: - 8 ώρες (περιλαµβανοµένου του χρόνου έγχυσης) µετά την αραίωση σε γλυκόζη 5% διάλυµα για ένεση ή χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση, που φυλάσσεται σε 20 0 C 5 0 C ώρες µετά από αραίωση σε χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση, που φυλάσσεται σε 2 0 C- 8 0 C,ακολουθούµενη από 3 ώρες φύλαξη σε 20 0 C 5 0 C (περιλαµβανοµένου του χρόνου έγχυσης). Από µικροβιολογική άποψη το προϊόν πρέπει να χρησιµοποιείται αµέσως µετά την αραίωση. Αν δεν χρησιµοποιηθεί αµέσως, οι χρόνοι και οι εν χρήσει συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα έπρεπε να είναι µεγαλύτεροι από αυτούς που 11

12 αναφέρονται στις ανωτέρω συνθήκες, όταν η αραίωση πραγµατοποιείται σε ελεγµένες και αξιολογηµένες συνθήκες ασηψίας. 6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά τη φύλαξη Φυλάσσεται σε 2 0 C- 8 0 C (σε ψυγείο) Να µη καταψύχεται. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 10 ml πυκνό διάλυµα προς αραίωση για έγχυση, σε υάλινες φύσιγγες (τύπου Ι). Μέγεθος συσκευασίας: 8 φύσιγγες ανά κουτί. 6.6 Οδηγίες χρήσης, χειρισµού και απόρριψης Ετοιµασία του Busilvex Πρέπει να ληφθούν υπόψη διαδικασίες για τον κατάλληλο χειρισµό και την απόρριψη αντικαρκινικών φαρµάκων. Όλες οι διαδικασίες µεταφοράς απαιτούν αυστηρή τήρηση άσηπτων τεχνικών, κατά προτίµηση χρησιµοποιώντας κάθετο κάλυµµα ασφαλείας νηµατικής ροής Όπως και µε άλλες κυτταροτοξικές ενώσεις, πρέπει να καταβάλλεται προσοχή κατά τον χειρισµό και την ετοιµασία του διαλύµατος Busilvex. - Συνιστάται η χρήση γαντιών και προστατευτικών ενδυµάτων. - Αν το Busilvex ή το αραιωµένο Busilvex έλθει σε επαφή µε το δέρµα ή τους βλεννογόνους, πλύνετέ τα προσεκτικά αµέσως µε νερό. Υπολογισµός της ποσότητας του Busilvex που πρόκειται να διαλυθεί και της ποσότητας του διαλύτη. Το Busilvex πρέπει να αραιωθεί πριν από τη χρήση είτε µε χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη 5% διάλυµα για ένεση. Η ποσότητα του διαλύτη πρέπει να είναι 10 φορές ο όγκος του Busilvex εξασφαλίζοντας ότι η τελική συγκέντρωση βουσουλφάνης παραµένει περίπου 0,5 mg/ml. Για παράδειγµα : για έναν ασθενή Υ kg βάρους σώµατος: Η ποσότητα Busilvex υπολογίζεται ως ακολούθως : Y (kg) x 0,8 (mg/kg) 6(mg/ml) = A ml Busilvex προς διάλυση Υ: σωµατικό βάρος του ασθενούς σε kg. Η ποσότητα διαλύτη υπολογίζεται ως ακολούθως: (A ml Busilvex ) x (10) = Β ml διαλύτη Για να ετοιµασθεί το τελικό διάλυµα για έγχυση προσθέστε Α ml Busilvex σε Β ml διαλύτη (χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη 5% διάλυµα για ένεση). 12

13 Προετοιµασία του διαλύµατος προς έγχυση Με τη χρήση στείρων τεχνικών µεταφοράς, θραύετε τη κορυφή της φύσιγγας. Χρησιµοποιώντας µη πολυκαρβονική σύριγγα µε στερεωµένη βελόνα: - αφαιρείτε τον υπολογισµένο όγκο Busilvex από τη φύσιγγα - φέρετε το περιεχόµενο της σύριγγας σε ενδοφλέβιο σάκο (ή σύριγγα), ο οποίος ήδη περιέχει την υπολογισµένη ποσότητα διαλύτη. Πάντοτε να προσθέτετε το Busilvex στο διαλύτη, όχι το διαλύτη στο Busilvex. Μη θέτετε το Busilvex εντός ενδοφλέβιου σάκου, που δεν περιέχει χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη 5% διάλυµα για ένεση. Αναµίξτε πολύ καλά αναστρέφοντας το τελικό διάλυµα πολλές φορές. Μετά την αραίωση, 1 ml διαλύµατος προς έγχυση περιέχει 0.5 mg βουσουλφάνης Το αραιωµένο Busilvex είναι ένα καθαρό άχρουν διάλυµα. Οδηγίες χρήσης Πριν και µετά από κάθε έγχυση, ξεπλύνατε την γραµµή του εντός της φλεβός καθετήρα µε περίπου 5 ml χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη (5%) διάλυµα για ένεση. Μην ξεπλένετε το φάρµακο που απέµεινε στο σύστηµα σωλήνων χορήγησης, καθώς η ταχεία έγχυση του Busilvex δεν έχει µελετηθεί και δεν συνιστάται. Η συνολική δόση Busilvex που έχει συνταγογραφηθεί πρέπει να δοθεί εντός 2 ωρών Μην εγχύεται συγχρόνως µε άλλο ενδοφλέβιο διάλυµα. Με το Busilvex µη χρησιµοποιείτε πολυκαρβονικές σύριγγες. Για µία χρήση µόνο. Θα χρησιµοποιηθεί µόνο εάν το διάλυµα είναι καθαρό χωρίς ίζηµα. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή κατάλοιπο πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F Boulogne Billancourt Cedex France 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 13

14 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 14

15 Α ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Pierre Fabre Médicament Production Site Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn -Idron BIZANOS Γαλλία Β ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σηµείο 4.2). ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος αυτής της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τα σχέδια εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. 15

16 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 16

17 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 17

18 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ (Κάθε κουτί περιέχει 8 φύσιγγες των 10 ml) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Busilvex 6 mg/ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Βουσουλφάνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) 1 ml διαλύµατος περιέχει 6 mg βουσουλφάνης και αποδίδει 0,5 mg/ml βουσουλφάνης µετά την αραίωση. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Κάθε φύσιγγα περιέχει: ιµεθυλακεταµίδη και Πολυαιθυλενογλυκόλη ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Κουτί µε 8 φύσιγγες µίας χρήσης 60 mg ανά φύσιγγα 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ IV ενδοφλέβια έγχυση Πρέπει να αραιωθεί πριν τη χρησιµοποίηση Να µελετηθεί προσεκτικά το εσώκλειστο φύλλο οδηγιών πριν τη χρησιµοποίηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Κυτταροτοξικό φάρµακο, ειδικές οδηγίες χειρισµού 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ 18

19 ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C 8 C (στο ψυγείο) Να µη καταψύχεται 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Το µή χρησιµοποιηθέν υπόλοιπο και οι άδειες αµπούλες πρέπει να καταστρέφονται µε διαδικασία κυτταροστατικών. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Pierre Fabre Médicament, 45, place Abel Gance, F Boulogne Billancourt cedex, FRANCE 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 19

20 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ (Κουτί που περιέχει 4 φύσιγγες των 10 ml) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Busilvex 6 mg/ml Βουσουλφάνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) 60 mg 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Πυκνό διάλυµα 10 ml 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ IV ενδοφλέβια έγχυση Πρέπει να αραιωθεί πριν τη χρησιµοποίηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C 8 C (στο ψυγείο) Να µη καταψύχεται ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν την χρήση 20

21 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 21

22 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ Φύσιγγα των 10 ml τύπος Ι 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Busilvex 6 mg/ml IV Πυκνό διάλυµα 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 60 mg 10 ml 22

23 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 23

24 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1 Τι είναι το Busilvex και ποια είναι η χρήση του 2 Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Busilvex 3 Πώς να πάρετε το Busilvex 4 Πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες 5 Φύλαξη του Busilvex 6. Λοιπές πληροφορίες Busilvex 6 mg/ml Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση busulfan Η δραστική ουσία είναι η βουσουλφάνη: Ένα ml διαλύµατος περιέχει 6 mg βουσουλφάνης (60 mg στην φύσιγγα). Τα άλλα συστατικά είναι διµεθύλ-ακεταµίδη και Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Pierre Fabre Médicament, 45, place Abel Gance, F Boulogne- Billancourt cedex, France Παρασκευαστής: Pierre Fabre Médicament Production, site Aquitaine Pharm International, Avenue du béarn-idron, F Bizanos, France 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ BUSILVEX ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Busilvex είναι ένα πυκνό διάλυµµα για έγχυση και περιέχεται σε άχρωµες φύσιγγες,που κάθε µία περιέχει 60 mg βουσουλφάνης. Το Busilvex διατίθεται σε κουτί των 8 φυσίγγων. Μετά την αραίωση το Busilvex παρουσιάζεται σαν διαυγές άχρωµο διάλυµµα. Το Busilvex χρησιµοποιείται στους ενήλικες σαν αγωγή πρίν από την µεταµόσχευση σε συνδυασµό µε την κυκλοφωσφαµίδη. Θα λάβετε αυτή την αγωγή προετοιµασίας πριν τη λήψη µοσχεύµατος µυελού των οστών ή αιµατοποιητικών προγονικών κυττάρων. Το Busilvex περιέχει την ουσία βουσουλφάνη που ανήκει σε µία οµάδα φαρµάκων που ονοµάζονται αλκυλιούντες παράγοντες. Το Busilvex καταστρέφει τον µυελό των οστών πρίν την µεταµόσχευση. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ BUSILVEX Μην πάρετε το Busilvex: Σε περίπτωση υπερευαισθησίας στη βουσουλφάνη ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Busilvex. Σε περίπτωση που είστε έγκυος ή σκέφτεστε να µείνετε έγκυος. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Busilvex: 24

25 Το Busilvex είναι ένα ισχυρό κυτταροτοξικό φάρµακο που η δράση του προκαλεί πολύ µεγάλη µείωση των κυττάρων του αίµατος. Στην συνιστώµενη δοσολογία αυτό αποτελεί και το επιθυµητό αποτέλεσµα. Εποµένως θα πρέπει να υπάρχει προσεκτική ιατρική επίβλεψη. Το Busilvex είναι πιθανόν να αυξήσει τον κίνδυνο να εµφανισθεί άλληκακοήθεια στο µέλλον. Θα πρέπει να ενηµερώσετε τον γιατρό σας: εάν έχετε πρόβληµα µε το ήπαρ, τα νεφρά, την καρδιά ή τους πνεύµονες εάν έχετε ιστορικό σπασµών εάν παίρνετε αυτή τη περίοδο και άλλα φάρµακα Μετά την αγωγή µε βουσουλφάνη µπορεί να µην είναι δυνατόν να πραγµατοποιήσετε κάποια εγκυµοσύνη (στειρότητα). Εάν ενδιαφέρεσθε για να αποκτήσετε παιδιά, θα πρέπει να το συζητήσετε µε τον ιατρό σας πρίν την αγωγή. Το Busilvex µπορεί να προκαλέσει συµπτώµατα εµµηνόπαυσης και σε προ-εφηβικά κορίτσια αναστέλλει την εµφάνιση της εφηβείας. Συνιστάται οι άνδρες υπό αγωγή µε Busilvex να µην τεκνοποιούν κατά την διάρκεια της και έως έξι µήνες από την ολοκλήρωση της αγωγής. Κύηση Γαλουχία Ζητήστε τη συµβουλή του γιατρού σας εάν είστε έγκυος, ή σκεφτόσαστε να µείνετε έγκυος ή θηλάζετε βρέφος πρίν από τη χορήγηση Busilvex. Στις γυναίκες θα πρέπει να συνιστάται η αποφυγή της κύησης κατά τη διάρκεια της αγωγής και έως και έξι µήνες µετά το πέρας αυτής.. Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της αγωγής τους µε Busilvex. Θα πρέπει να λαµβάνεται εµπεριστατωµένη αντισυλληπτική προφύλαξη όταν κάποιος από το ζεύγος λαµβάνει βουσουλφάνη. Παιδιά εν υπάρχει εµπειρία στην οµάδα αυτή των ασθενών. Λήψη άλλων φαρµάκων: Ενηµερώστε το γιατρό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. Το Busilvex µπορεί να αλληλεπιδρά µε άλλα φάρµακα. Ιδιαίτερη προσοχή θα λαµβάνεται εάν χρησιµοποιείται η ιτρακοναζόλη (που χρησιµοποιείται σε διάφορους τύπους λοιµώξεων) ή η κετοβεµιδόνη ( που χρησιµοποιείται για την αντιµετώπιση του πόνου), επειδή µπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύµητες ενέργειες. Θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή η παρακεταµόλη, κατά τη διάρκεια,72 ώρες πριν ή µαζί µε τη χορήγηση Busilvex. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΛΑΜΒΑΝΕΤΕ ΤΟ BUSILVEX οσολογία Η συνήθης δόση υπολογίζεται ανάλογα µε το σωµατικό βάρος σας. Η συνιστώµενη δόση του Busilvex είναι 0,8 mg ανά kg σωµατικού βάρους σε ενήλικες ασθενείς σε συνδυασµό µε την κυκλοφωσφαµίδη. Χορήγηση Το Busilvex χορηγείται µόνο από εξειδικευµένο υγειονοµικό προσωπικό σαν κεντρικά χορηγούµενη ενδοφλέβια έγχυση µετά από αραίωση της κάθε φύσιγγας. Κάθε έγχυση διαρκεί 2 ώρες. Το Busilvex χορηγείται κάθε 6 ώρες γιά 4 συνεχόµενες ηµέρες πρίν από την µεταµόσχευση. Αγωγή πριν τη χορήγηση Busilvex Πρίν από την χορήγηση του Busilvex θα πάρετε αντιεπιληπτικά φάρµακα για πρόληψη τυχόν σπασµών (φαινυτοίνη) και αντιεµετικά φάρµακα για πρόληψη τυχόν εµετού. 25

26 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Busilvex µπορεί να έχει παρενέργειες. Σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες Οι πιό σοβαρές παρενέργεις τής αγωγής µε Busilvex ή της διαδικασίας της µεταµόσχευσης µπορεί να περιλάβουν µείωση του αριθµού των κυκλοφορούντων κυττάρων του αίµατος ( η προσδοκώµενη δράση του φαρµάκου για να σας προετοιµάσει για την µεταµόσχευση), λοίµωξη, ηπατικές διαταραχές περιλαµβανοµένης της απόφραξης ηπατικής φλέβας, νόσο µοσχεύµατος πρός ξενιστή (τό µόσχευµα επιτίθεται στον οργανισµό σας) και πνευµονικές επιπλοκές. Ο γιατρός σας θα παρακολουθεί τακτικά τον αριθµό των αιµατοκυττάρων καθώς και τα ένζυµα του ήπατος για την αντιµετώπιση αυτών παρενεργειών. Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες( που έχουν αναφερθεί σε περισσότερους από 1 ασθενή στους 10) Αίµα: µείωση των κυκλοφορούντων κυττάρων του αίµατος (ερυθρών και λευκών) και των αιµοπεταλίων. Νευρικό σύστηµα: αϋπνία, άγχος, ζάλη, Κατάθλιψη Μεταβολισµός και Θρέψη: υπεργλυκαιµία,υποµαγνησιαιµία,υποκαλιαιµία,υπασβεστιαιµία,υποφωσφαταιµία και αύξηση σακχάρου Καρδιαγγειακό: ταχυκαρδία, υπέρταση, υπόταση, αγγειοδιαστολή, θρόµβωση Αναπνευστικό: δύσπνοια, ρινίτιδα, φαρυγγίτιδα, βήχας, λόξυγκας, επίσταξη, ακανόνιστοι αναπνευστικοί ήχοι Γαστρεντερικό: ναυτία, φλεγµονή του βλενογόνου του στόµατος, έµµετος, ανορεξία, διάρροια, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, καούρα, δυσφορία έδρας Ήπαρ: ίκτερος, αύξηση ηπατικών ενζύµων έρµα: ερύθηµα, κνησµός, αλωπεκία Μυοσκελετικό: οσφυαλγία, µυαλγία, αρθραλγία Νεφρά: αύξηση κρεατινίνης, δυσουρία, ολιγουρία Γενικά: αύξηση βάρους, πυρετός, πονοκέφαλος, πόνος στην κοιλιακή χώρα, αδυναµία, ρίγη, πόνος, αλλεργική αντίδραση, οίδηµα, πόνο ή φλεγµονή στην περιοχή της ένεσης, πόνο στο στήθος. Συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες ( που έχουν αναφερθεί, σε 1 έως 10 ασθενείς στους 100) Νευρικό σύστηµα: σύγχυση Μεταβολισµός και Θρέψη: υπονατριαιµία Καρδιαγγειακό: αλλαγές και ανωµαλίες του καρδιακού ρυθµού, συλλογή υγρών στο περικάρδιο και φλεγµονή περικαρδίου, µείωση κλάσµατος εξώθησης. Αναπνευστικό: υπεραερισµός, αναπνευστική ανεπάρκεια, κυψελιδικές αιµορραγίες, άσθµα, ατελεκτασία, πλευριτική συλλογή. Γαστρεντερικό: φλεγµονή τουβλενογόνου του οισοφάγου, παράλυση του εντέρου, αιµατέµεση. Ήπαρ: ηπατοµεγαλία. Νεφρά: αύξηση συγκέντρωσης ουρίας στον ορό, αιµατουρία, µετρίου βαθµού νεφρική ανεπάρκεια. Οχι συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες ( που έχουν αναφερθεί, σε 1 έως 10 ασθενείς στους 1000) Νευρικό σύστηµα: παραλήρηµα, νευρικότητα ψευδαισθήσεις, διέγερση, εγκεφαλοπάθεια, παρεγκεφαλική αιµορραγία. Καρδιαγγειακό: θρόµβωση µηριαίας αρτηρίας, κοιλιακές εκτακτοσυστολές, βραδυκαρδία, διαφυγή υγρών από τα τριχοειδή. Αναπνευστικό: µείωση της οξυγόνωσης του αίµατος. Γαστρεντερικό: αιµορραγία στο στοµάχι και/ή στο έντερο. Εάν παρατηρήσετε κάποιες παρενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φυλλάδιο παρακαλούµε να ενηµερώσετε τον γιατρό σας ή τον φαρµακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ BUSILVEX Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Φυλάσσεται σε θερµοκρασία 2 C 8 C (στο ψυγείο) Να µη καταψύχεται Να µη χρησιµοποιείται το Busilvex µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στην συσκευασία. 6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις : 26

27 < Οι πληροφορίες που ακολουθούν απευθύνονται µόνο σε γιατρούς ή επαγγελµατίες του τοµέα υγειονοµικής περίθαλψης: Ο ΗΓIEΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Busilvex 6 mg/ml πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Βουσουλφάνη Παρακαλώ διαβάστε τις παρούσες οδηγίες πριν την παρασκευή και έγχυση του διαλύµατος Busilvex. 1. ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ Το Busilvex διατίθεται ως διαυγές άχρουν διάλυµα 10 ml σε διαυγείς υάλινες φύσιγγες τύπου I. Το Busilvex πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω πριν την χορήγησή του. 2. Ο ΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΑΣΦΑΛΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Πρέπει να ληφθούν υπόψη διαδικασίες για τον κατάλληλο χειρισµό και την απόρριψη αντικαρκινικών φαρµάκων. Όλες οι διαδικασίες µεταφοράς απαιτούν αυστηρή τήρηση άσηπτων τεχνικών, κατά προτίµηση χρησιµοποιώντας κάθετο κάλυµµα ασφαλείας νηµατικής ροής Όπως και µε άλλες κυτταροτοξικές ενώσεις, πρέπει να καταβάλλεται προσοχή κατά τον χειρισµό και την ετοιµασία του διαλύµατος Busilvex. Συνιστάται η χρήση γαντιών και προστατευτικών ενδυµάτων. Αν το Busilvex ή το αραιωµένο Busilvex έλθει σε επαφή µε το δέρµα ή τους βλεννογόνους, πλύνετέ τα προσεκτικά αµέσως µε νερό. Υπολογισµός της ποσότητας του Busilvex που πρόκειται να διαλυθεί και της ποσότητας του διαλύτη. Το Busilvex πρέπει να αραιωθεί πριν από τη χρήση είτε µε χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη 5% διάλυµα για ένεση. Η ποσότητα του διαλύτη πρέπει να είναι 10 φορές ο όγκος του Busilvex εξασφαλίζοντας ότι η τελική συγκέντρωση βουσουλφάνης παραµένει περίπου 0,5 mg/ml. Για παράδειγµα : για έναν ασθενή Υ kg βάρους σώµατος: Η ποσότητα Busilvex υπολογίζεται ως ακολούθως: Y (kg) x 0,8 (mg/kg) 6 (mg/ml) = A ml Busilvex προς διάλυση Υ: σωµατικό βάρος του ασθενούς σε kg. Η ποσότητα διαλύτη υπολογίζεται ως ακολούθως : (A ml Busilvex) x (10) = Β ml διαλύτη Για να ετοιµασθεί το τελικό διάλυµα για έγχυση προσθέστε Α ml Busilvex σε Β ml διαλύτη (χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη 5% διάλυµα για ένεση). Προετοιµασία του διαλύµατος προς έγχυση Με τη χρήση στείρων τεχνικών µεταφοράς, θραύετε τη κορυφή της φύσιγγας. Χρησιµοποιώντας µη πολυκαρβονική σύριγγα µε στερεωµένη βελόνα: 27

28 αφαιρείτε τον υπολογισµένο όγκο Busilvex από τη φύσιγγα φέρετε το περιεχόµενο της σύριγγας σε ενδοφλέβιο σάκο (ή σύριγγα), ο οποίος ήδη περιέχει την υπολογισµένη ποσότητα διαλύτη. Πάντοτε να προσθέτετε το Busilvex στο διαλύτη, όχι το διαλύτη στο Busilvex. Μη θέτετε το Busilvex εντός ενδοφλέβιου σάκου, που δεν περιέχει χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη 5% διάλυµα για ένεση. Αναµίξτε πολύ καλά αναστρέφοντας το τελικό διάλυµα πολλές φορές. Μετά την αραίωση, 1 ml διαλύµατος προς έγχυση περιέχει 0.5 mg βουσουλφάνης Το αραιωµένο Busilvex είναι ένα καθαρό άχρουν διάλυµα. Οδηγίες χρήσης Πριν και µετά από κάθε έγχυση, ξεπλύνατε την γραµµή του εντός της φλεβός καθετήρα µε περίπου 5 ml χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυµα για ένεση ή γλυκόζη (5%) διάλυµα για ένεση. Μην ξεπλένετε το φάρµακο που απέµεινε στο σύστηµα σωλήνων χορήγησης, καθώς η ταχεία έγχυση του Busilvex δεν έχει µελετηθεί και δεν συνιστάται. Η συνολική δόση Busilvex που έχει συνταγογραφηθεί πρέπει να δοθεί µέσα σε 2 ώρες Μην εγχύεται συγχρόνως µε άλλο ενδοφλέβιο διάλυµα. Με το Busilvex µη χρησιµοποιείτε πολυκαρβονικές σύριγγες. Για µία χρήση µόνο. Θα χρησιµοποιηθεί µόνο εάν το διάλυµα είναι καθαρό χωρίς ίζηµα. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή κατάλοιπο πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.. 3. Ο ΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΡΡΙΜΜΑΤΩΝ Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή κατάλοιπο πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για τα κυτταροστατικά. 28