ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ Επιστημονική Υπεύθυνη: Ομότιμη Καθηγήτρια Ωρ. Σ. Τραυλού Διπλωματική Εργασία «Περιεγχειρητική διαχείριση ασθενών σε αγωγή με Νεώτερα από του Στόματος Αντιπηκτικά φάρμακα» ΟΝΟΜΑ : Βασίλειος Κυριακόπουλος ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ : Σερένα Βαλσάμη Ακαδημαϊκό Έτος Εισαγωγής :

2 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ Επιστημονική Υπεύθυνη: Ομότιμη Καθηγήτρια Ωρ. Σ. Τραυλού Διπλωματική Εργασία «Περιεγχειρητική διαχείριση ασθενών σε αγωγή με Νεώτερα από του Στόματος Αντιπηκτικά φάρμακα» ΟΝΟΜΑ : Βασίλειος Κυριακόπουλος ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ : Σερένα Βαλσάμη Ακαδημαϊκό Έτος Εισαγωγής : i

3 Στο Σωτήρη και την Ειρήνη που μου έδειξαν το δρόμο Στην Ανθή που πορεύεται μαζί μου Στην Αναστασία και την Ειρήνη που με κάνουν καλύτερο καθημερινά ii

4 Αθήνα, Μάϊος 2018 Μια πορεία έφτασε στο τέλος της. Η έννοια της ευγνωμοσύνης είναι πολύ μικρή για να μπορέσει να συμπεριλάβει αυτό που νιώθω απέναντι σε ανθρώπους που με βοήθησαν να ολοκληρώσω την παρούσα διπλωματική. Με αυτή την μικρή εισαγωγή λοιπόν ευχαριστώ τη επιβλέπουσά μου, κυρία Σερένα Βαλσάμη για την απεριόριστη υπομονή που επέδειξε προκειμένου να εκπονήσω τη διπλωματική μου εργασία. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τα μέλη της τριμελούς επιτροπής, κυρία Σερένα Βαλσάμη, κυρία Μαριάννα Πολίτου και κύριο ημητρούλη ημήτριο. Ιδιαίτερη μνεία θα πρέπει να γίνει και στη κυρία Φωτεινή Παπανάγου, διότι με τις δικές της παραινέσεις είναι εφικτή η ολοκλήρωση της παρούσας εργασίας. Βασίλειος Κυριακόπουλος iii

5 Περίληψη Η εισαγωγή των άμεσων/ νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών στην κλινική πράξη αποτελεί από μόνη της μια μικρή επανάσταση στο πεδίο της αντιμετώπισης της θρομβοεμβολικής νόσου. Οι ασθενείς απαλλάχθηκαν από την ανάγκη της παρεντερικής χορήγησης αυτής της κατηγορίας των σκευασμάτων (ηπαρίνες) και ταυτόχρονα άρθηκε η ανάγκη της συχνής παραπομπής τους στο εργαστήριο προκειμένου να μετρούν και να τροποποιούν την δοσολογία των VKA s. Ωστόσο, όπως και σε κάθε τι καινούργιο, τα DOAC s δεν έμειναν άμοιρα προβλημάτων. Η αλληλεπίδρασή τους με άλλα σκευάσματα και η εξάρτηση του χρόνου ημίσειας ζωής τους από τη νεφρική λειτουργία των ασθενών αποτελούν δύο εξ αυτών. Από την άλλη πλευρά, η νεφρική λειτουργία σε συνδυασμό με τον αιμορραγικό κίνδυνο μίας επέμβασης και τον θρομβωτικό κίνδυνο του ασθενούς κάνουν την περιεγχειρητική τους διαχείριση μια καθημερινή πρόκληση για τον κλινικό ιατρό. Η πρόκληση αυτή μεγεθύνεται από την έλλειψη εργαστηριακών δοκιμασίων ρουτίνας που θα πληροφορούσαν τους ιατρούς με ακρίβεια για το αντιπηκτικό status των ασθενών τους. Οι αλγόριθμοι που αναπτύσσονται για την περιεγχειρητική διαχείριση αυτών των ασθενών, βασίζονται σε προοδευτικά ισχυρότερες εργασίες και επιδιώκουν να προσφέρουν στον ιατρικό κόσμο εύχρηστα και αποτελεσματικά εργαλεία. Η ανάπτυξη ειδικών και γενικών αντιδότων για τα DOAC s και τα αντιπηκτικά γενικότερα, έρχεται για να προσθέσει ένα ακόμα όπλο στα χέρια των ιατρών για την ασφαλέστερη διαχείριση των ασθενών. Τελικά, αυτή η μικρή επανάσταση μάλλον έχει βρει το δρόμο της.. iv

6 Abstract The introduction of the novel/ direct oral anticoagulants in clinical practice for the treatment of thromboembolic disease, is, by itself a small revolution. Patients were relieved by the need of parenteral administration of anticoagulants regarding heparins and the need to refer to the lab in order to measure and quantify the dosage of their VKA. On the other hand, as it happens with everything new in medical practice, DOAC s are not free of problems. Their interaction with other drugs and the dependence of their half-life from renal function are two major issues. Periprocedural management is also challenging because it is regulated by renal function, the hemorrhagic risk of the procedure and the thrombotic risk of the patient. Such a challenge is further magnified by the lack of specific laboratory tests that will provide the clinician with accurate information regarding the coagulation status of their patients. Periprocedural algorithms are being developed and are based on strong evidenced clinical trials in an effort to offer effective and easy to use clinical tools to physicians. General and specific antidotes are also under clinical trials, in order to make the use of DOAC s even safer. Finally, as it seems, this small revolution has find its own way.. v

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή Ιστορική Αναδρομή Γενικά Περί Αιμόστασης Αναγκαιότητα Αντιπηκτικής Αγωγής Χαρακτηριστικά Νεότερων από του Στόματος Αντιπηκτικών (NOAC s) Ι. Dabigatran ΙΙ. Rivaroxaban III. Apixaban IV. Edoxaban Λοιπές Προοπτικές για τα Νεότερα από του Στόματος Αντιπηκτικά: Ιστορία, Αποτυχίες και Επιτυχίες Β. ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Πρόλογος Αρχές Περιεγχειρητικής Προσέγγισης Ασθενών υπό DOAC s Εκτίμηση αιμορραγικού κινδύνου Εκτίμηση θρομβωτικού κινδύνου Μέτρηση δραστικότητας των DOAC s ιαχείριση ασθενών υπό DOAC s Θεραπεία γεφύρωσης Επανέναρξη αντιπηκτικής αγωγής μετεγχειρητικά Επείγουσες επεμβάσεις/ Αναστροφή vi

8 2.8 DOAC s και τεχνικές περιοχικής αναισθησίας Συμπεράσματα Παράρτημα Βιβλιογραφία vii

9 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ~ 1 ~

10 1. Εισαγωγή- Ιστορική Αναδρομή Η ηπαρίνη απομονώθηκε από τους Jay McLean και William Henry Howell το Οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους ξεκίνησαν το 1935 και σύντομα αποδείχθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά της. [1] Με αυτό τον τρόπο καθιερώθηκε ένα νέο κεφάλαιο στην επιστήμη της φαρμακολογίας, αυτό που αφορά τα αντιπηκτικά φάρμακα. Επόμενος σταθμός στην αντιπηκτική αγωγή αποτελούν οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKA s). Η βαρφαρίνη έλαβε άδεια για ανθρώπινη χρήση το [2] Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι παραμένει το συχνότερα συνταγογραφούμενο αντιπηκτικό παγκοσμίως [7], απαιτεί συχνή παρακολούθηση του INR, έχει αλληλεπίδραση με πληθώρα τροφών και το θεραπευτικό της εύρος είναι στενό. Το 1976 καθορίζεται η χημική δομή της ιρουδίνης [3] και ξεκινούν προσπάθειες για την παραγωγή ανασυνδυασμένων παραγόντων της ομάδας των άμεσων αναστολέων της θρομβίνης. [4] [5] Η δεκαετία του 1980 αποδεικνύεται σημαντική για το χώρο των αντιπηκτικών. Εμφανίζονται οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH), οι οποίες προκύπτουν με ενζυμικό ή χημικό αποπολυμερισμό της κλασσικής (μη κλασματικής) ηπαρίνης [6], δεν απαιτούν εργαστηριακή παρακολούθηση, έχουν πιο προβλέψιμη φαρμακοκινητική συμπεριφορά σε σχέση με τη μητρική τους ένωση και επιτρέπουν την προφύλαξη από ή και την θεραπεία της θρομβοεμβολικής νόσου κατ οίκο. [8] [9] [10] [11] Παράλληλα, την ίδια δεκαετία συλλαμβάνεται η ιδέα και ξεκινά ο σχεδιασμός αντιπηκτικών που θα λαμβάνονται από το στόμα, θα έχουν προβλέψιμη φαρμακοκινητική και δεν θα απαιτούν αυστηρό εργαστηριακό έλεγχο της δραστηριότητας τους [12]. Το 2001 εγκρίνεται η χρήση του fondaparinux, ενός συνθετικού παρεντερικά χορηγούμενου πεντασακχαρίτη που αναστέλλει τον FXa. Το fondaparinux όχι μόνο δεν προκαλεί σύνδρομο ΗΙΤ, επιπλοκή της κλασσικής ηπαρίνης και των LMWH s, αλλά αποτελεί και εναλλακτική αντιπηκτική επιλογή σε ασθενείς με εγκατεστημένο σύνδρομο. Οι per os αναστολείς του FXa βρίσκονται υπό έρευνα από τη δεκαετία του Χρειάστηκε να παρέλθει διάστημα περίπου 20 ετών προκειμένου να λάβουν έγκριση για ανθρώπινη χρήση. Το rivaroxaban το 2008[13], το apixaban το 2011[14] και το edoxaban το 2015 [15]. Οι παραπάνω φαρμακευτικές ουσίες καθώς και ο άμεσος ~ 2 ~

11 αναστολέας της θρομβίνης dabigatran, που κυκλοφόρησε το 2008 [16] συγκροτούν την ομάδα των νεότερων ή άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών (NOAC s ή κατά τη νεότερη ονομασία τους, DOAC s) και η περεγχειρητική τους διαχείριση αποτελεί το αντικείμενο της παρούσας εργασίας. 2. Γενικά Περί Αιμόστασης Αιμόσταση είναι το σύνολο των μηχανισμών του οργανισμού που εξασφαλίζει την ομαλή ροή αίματος μέσα στα αγγεία, τον έλεγχο της αιμορραγίας μετά τον τραυματισμό ενός αγγείου με το σχηματισμό αιμοστατικού θρόμβου και ταυτόχρονα τον περιορισμό του έτσι ώστε να διατηρηθεί η βατότητα του αγγείου. Το ενιαίο φαινόμενο της αιμόστασης διακρίνεται στα ακόλουθα στάδια: 1. Πρωτογενής αιμόσταση με σύσπαση του τραυματισμένου αγγείου και δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου. 2. ευτερογενής αιμόσταση που οδηγεί στο πλέγμα της ινικής πρός σταθεροποίηση του πρωτογενούς αιμοπεταλιακού θρόμβου 3. Ινωδόλυση που περιορίζει την έκταση του θρόμβου στο σημείο του τραυματισμού. Thorsten Hass. Physiology of Coagulation and Pathophysiology of Acquired Coagulopathy. www. Perioperativebleeding.org Η παραπάνω διάκριση εξυπηρετεί περισσότερο τις ανάγκες για την περιγραφή του μηχανισμού της αιμόστασης. Οι μηχανισμοί της αιμόστασης εμφανίζουν ~ 3 ~

12 αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους και εξελίσσονται παράλληλα. Το κυτταρικό μοντέλο της πήξης είναι αυτό που περιγράφει πληρέστερα και αναλυτικότερα τις παραπάνω διαδικασίες. Φάση έναρξης (Initiation) Ο τραυματισμός του ενδοθηλίου εκθέτει το υπενδοθηλιακό κολλαγόνο στην κυκλοφορία και ξεκινά τη διαδικασία της πήξης. Τα αιμοπετάλια προσκολλώνται στο εκτεθειμένο ενδοθηλιακό κολλαγόνο τόσο μέσω του παράγοντα von Willebrand (υποδοχέας GP Ib) ή και απευθείας με αυτό (υποδοχέας GP VI). Επιπλέον των αιμοπεταλίων, η έκθεση του παράγοντα VII στο πλούσιο σε ιστικό παράγοντα (TF) υπενδοθήλιο, οδηγεί στη ενεργοποίησή του (FVIIa). Το σύμπλεγμα VIIa/TF στην περιοχή του τραυματισμού ενεργοποιεί τους κυκλοφορούντες παράγοντες IX και X. Ο FXIa παίζει ρόλο σε μεταγενέστερα στάδια της πήξης, ενώ ο FXa αλληλεπιδρά με τον Va πρός μετατροπή μικρών ποσοτήτων προθρομβίνης σε θρομβίνη. Η πηγή του FV είναι τα α- κοκκία των προσκολλημένων αιμοπεταλίων. Ο FV εκκρίνεται σε μερικώς ενεργοποιημένη μορφή. Το σύμπλεγμα FVIIa/TF αναστέλλεται από τον αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI). Thorsten Hass. Physiology of Coagulation and Pathophysiology of Acquired Coagulopathy. www. Perioperativebleeding.org Φάση ενίσχυσης (Amplification) Η θρομβίνη που παράχθηκε κατά την προηγούμενη φάση δεν επαρκεί για να μετατρέψει σημαντικές ποσότητες ινωδογόνου σε ινώδες, δηλαδή δεν επαρκεί για να ~ 4 ~

13 προκαλέσει αιμόσταση. ρα ωστόσο ως ενισχυτής για να διευκολύνει την παραγωγή επιπλέον ποσοτήτων θρομβίνης. Η θρομβίνη συνδέεται με τον υποδοχέα GPIb και υφίσταται δομική αλλαγή που την προστατεύει από αναστολείς και της δίνει την δυνατότητα να καθαίρει τον υποδοχέα PAR των αιμοπεταλίων. Η κάθαρση του PAR οδηγεί στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων επάγει αλλαγή στο σχήμα τους με εξωτερίκευση φωσφατιδυλοσερίνης, η οποία με τη σειρά της προκαλεί αλλοστερικές αλλαγές στα προπηκτικά συμπλέγματα και αποκοκκίωση α- και δ- κοκκίων. Επιπλέον των παραπάνω, η θρομβίνη ενεργοποιεί επίσης προπηκτικούς παράγοντες όπως τον FV, ανεξάρτητα από το αν κυκλοφορεί στο πλάσμα ή αν προέρχεται από τα κοκκία των αιμοπεταλίων. Επίσης συμβάλλει στην αποδέσμευση του FVIII από τον vwf, για να μπορεί ο τελευταίος να συνδεθεί με τον υποδοχές GP Ib. Συνοπτικά, η φάση της ενίσχυσης καταλήγει με ενεργοποιημένα αιμοπετάλια που φέρουν στην επιφάνειά τους FVa και FVIIIa. Φάση εδραίωσης (Propagation) Το ενεργοποιημένο αιμοπετάλιο με τους ενεργοποιημένους παράγοντες στην επιφάνεια του είναι έτοιμο για να ξεκινήσει την παραγωγή θρομβίνης σε ποσότητες ικανές για να μετατρέψουν το ινωδογόνο σε ινώδες. Ο FIXa που σχηματίστηκε στη φάση έναρξης, συνδέεται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων με τον FVIIIa. Το σύμπλεγμα FVIIIa/FIXa ενεργοποιεί τον FX. Ο FXa στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων αλληλεπιδρά με τον FVa και το σύμπλεγμα που προκύπτει παρουσία ιόντων ασβεστίου μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Το ~ 5 ~

14 σύμπλεγμα FXa/FVa επί της αιμοπεταλιακής μεμβράνης είναι εξαιρετικά σταθερό ενώ ο FXa παρουσία προθρομβίνης προστατεύεται από την αναστολή του είτε από την αντιθρομβίνη είτε από τον TFPI. Η σημασία της αιμοπεταλιακής επιφάνειας αναδεικνύεται από το γεγονός ότι ο FXa που ενεργοποιείται εκτός αυτής από το σύμπλεγμα FVIIa/TF δεν φτάνει ποτέ να συμμετάσχει στο σύμπλεγμα της προθρομβίνης λόγω της ταχείας αναστολής του από τον TFPI. Η εκρηκτική παραγωγή θρομβίνης οδηγεί στην ταχεία και μαζική μετατροπή ινωδογόνου σε ινώδες και τελικά σε πολυμερή ινικής στο σημείο του αγγειακού τραυματισμού. Η θρομβίνη εκτός από την πρωταρχική παραπάνω λειτουργία, συμμετέχει στην ενεργοποίηση του FXI στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων. O FXIa μέσω της ενδογενούς οδού οδηγεί στην παραγωγή FXa. Επιπλέον, οι μεγάλες ποσότητες θρομβίνης οδηγούν στην ενεργοποίηση του υποδοχέα PAR4 που με τη σειρά του ενεργοποιεί μια ενδοκυττάρια αλληλουχία σημάτων με τελικό αποτέλεσμα την αλλαγή στο σχήμα των εμπλεκόμενων αιμοπεταλίων και την περαιτέρω σταθεροποίηση του θρόμβου. Ακόμα, μόρια θρομβίνης παγιδεύονται μέσα στο πλέγμα της ινικής αποφεύγοντας με αυτό τον τρόπο την αναστολή τους από την αντιθρομβίνη. Ρήξη του πλέγματος της ινικής φέρει σε επαφή ινωδογόνο από την κυκλοφορία με την παγιδευμένη θρομβίνη με αποτέλεσμα την άμεση παραγωγή ινώδους. ~ 6 ~

15 Thorsten Hass. Physiology of Coagulation and Pathophysiology of Acquired Coagulopathy. www. Perioperativebleeding.org Περιορισμός (Localization) Ο αιμοστατικός θρόμβος σφραγίζει το σημείο τραυματισμού ενός αγγείου και εκεί πρέπει να περιορίζεται. Ανεξέλεγκτη επέκτασή του προκαλεί θρόμβωση. Αυτό αποφεύγεται με πολλούς μηχανισμούς. Αρχικά, η δράση της αντιθρομβίνης ελαττώνει το χρόνο ημίσειας ζωής της θρομβίνης που απομακρύνεται από την περιοχή του θρόμβου, σε λιγότερο από ένα λεπτό. Επιπλέον, ο FXa αναστέλλεται ταχέως από τον TFPI. Ακόμα, η θρομβίνη δεσμεύεται στην επιφάνεια των άθικτων ενδοθηλιακών κυττάρων από τη θρομβομοντουλίνη. Αυτό το γεγονός επάγει δομική αλλαγή στο μόριό της που την καθιστά ανενεργή. Επιπλέον η δεσμευμένη από τη θρομβομοντουλίνη θρομβίνη, ενεργοποιεί τη διαμεμβρανική πρωτεϊνη C η οποία με τη σειρά της αναστέλλει τη θρομβίνη. Επίσης, η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C σε συνδυασμό με την πρωτεΐνη S απενεργοποιούν τους FVa και FVIIIa. Το τελικό αποτέλεσμα των παραπάνω μηχανισμών είναι να περιορίζεται η παραγωγή της θρομβίνης στη περιοχή του τραυματισμού από το υγιές ενδοθήλιο. [17] ~ 7 ~

16 Thorsten Hass. Physiology of Coagulation and Pathophysiology of Acquired Coagulopathy. www. Perioperativebleeding.org Στον περιορισμό του θρόμβου στο σημείο του τραυματισμού εμπλέκεται και το σύστημα της ινωδόλυσης. Αποτελείται από σύνολο ενζύμων και αναστολέων που επάγει την ενδοαγγειακή διάλυση των θρόμβων ινικής. Τελικό προϊόν είναι η πλασμίνη, που προέρχεται από το ανενεργό πλασμινογόνο, που διασπά την ινική σε διαλυτά προϊόντα. Η διαδικασία παραγωγής πλασμίνης ρυθμίζεται από ενεργοποιητές του πλασμινογόνου (t-pa, u-pa, FXII, FXI, HMWK) και αναστολείς του ινωδολυτικού συστήματος (PAI-1, PAI-2, TAFI, α2αντιπλασμίνη). Thorsten Hass. Physiology of Coagulation and Pathophysiology of Acquired Coagulopathy. www. Perioperativebleeding.org ~ 8 ~

17 Τελικά η παραγόμενη πλασμίνη προκαλεί: 1. ιάσπαση του ινώδους (ινωδόλυση), με παραγωγή Ε μονομερών και D διμερών 2. ιάσπαση του ινωδογόνου (ινωδογονόλυση) με παραγωγή Ε και D μονομερών 3. Αδρανοποίηση των FV,FVIII, FXII. [18] 3. Αναγκαιότητα Αντιπηκτικής Αγωγής Η φλεβική θρομβοεμβολική νόσος είναι μια σιωπηλή νόσος που συχνά διαφεύγει της διάγνωσης και οδηγεί στον αιφνίδιο θάνατο. Από αυτή τη σκοπιά αποτελεί μείζον πρόβλημα υγείας στην Ευρωπαϊκή Ένωση. [19] Την περασμένη δεκαετία δημοσιεύθηκε ότι στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης 648,019 ασθενείς ετησίως έπασχαν από εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (DVT) και 434,723 από πνευμονική εμβολή (PE). Οι αριθμοί αυτοί αντιστοιχούν σε 148 επεισόδια DVT και 95 επεισόδια PE ανά 100,000 κατοίκους ετησίως. Ο ετήσιος αριθμός θανάτων που σχετίζονται με τη φλεβική θρομβοεμβολική νόσο ανερχόταν σε 543,454 και αντιστοιχούσε στο 12% των συνολικών θανάτων στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Στο σύνολο των επεισοδίων θρομβοεμβολικής νόσου, το 63% παρατηρείται κατά τη διάρκεια της ενδονοσοκομειακής νοσηλείας. Επιπλέον, οι θάνατοι που σχετίζονται με τη θρομβοεμβολική νόσο αποτελούν το 71% των θανάτων που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ενδονοσοκομειακής νοσηλείας των ασθενών. Το 93% των θανάτων που συμβαίνουν ετησίως και σχετίζονται με τη θρομβοεμβολική νόσο είναι αποτέλεσμα αιφνίδιας PE ή μη διαγνωσμένης ή ανεπαρκώς αντιμετωπίσιμης DVT. Πρόσφατα δημοσιευμένα αποτελέσματα μιας μεγάλης μελέτης καταγραφής στην οποία εντάχθηκαν 5,451 ασθενείς που παρουσίασαν υπερηχογραφικά τεκμηριωμένη DVT, δείχνουν ότι το 50% των επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου συμβαίνουν κατά την ενδονοσοκομειακή νοσηλεία των ασθενών. [20] Είναι αξιοσημείωτο ότι το 42% των νοσηλευόμενων ασθενών που παρουσίασαν DVT έλαβαν κάποιας μορφή θρομβοπροφύλαξη, η οποία προφανώς δεν ήταν καταλληλότερη, αφού απέτυχε να προλάβει την εκδήλωση της νόσου. Από την άλλη πλευρά, το 58% των νοσηλευόμενων ασθενών που παρουσίασαν DVT δεν έλαβαν καμία αγωγή θρομβοπροφύλαξης κατά τη διάρκεια των 30 ημερών που προηγήθηκαν της διάγνωσης. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι στην πλειονότητα των ασθενών που κίνδυνο DVT δεν είχε χορηγηθεί κανένα είδος αγωγή θρομβοπροφύλαξης. ~ 9 ~

18 Παρόμοια είναι και τα αποτελέσματα της μελέτης ENDORSE [21] που ολοκληρώθηκε πρόσφατα σε 358 νοσοκομεία από 32 χώρες από όλο τον κόσμο. Συμμετείχαν ασθενείς προερχόμενοι κατά 55% από χειρουργικές και κατά 42% από παθολογικές κλινικές. Η μελέτη αυτή, χρησιμοποιώντας τα κριτήρια για την αξιολόγηση του κίνδυνου φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου που προτείνονται από το ACCP 2004, έδειξε ότι το 65% των χειρουργικών ασθενών και 42% των παθολογικών ασθενών παρουσίαζαν προφίλ υψηλού κινδύνου για DVT. Το 58% των χειρουργικών ασθενών και το 39% των παθολογικών ασθενών που βρισκόταν σε κίνδυνο έπαιρνε τη συνιστώμενη θρομβοπροφύλαξη. Στην Ελλάδα, η συνιστώμενη θρομβοπροφύλαξη χορηγήθηκε στο 72% των χειρουργικών ασθενών που βρισκόταν σε κίνδυνο DVT και στο 33% των παθολογικών ασθενών. Οι επιπλοκές της θρομβοεμβολικής νόσου έχουν σημαντική επίπτωση στη δημόσια υγεία. Σημαντικότερες από αυτές είναι το μεταθρομβωτικό σύνδρομο και η πνευμονική υπέρταση. Το ετήσιο κόστος θεραπείας της θρομβοεμβολικής νόσου είναι αρκετά υψηλό και αυξάνεται ακόμα περισσότερο αν συνυπολογιστεί και η αντιμετώπιση των επιπλοκών της. Από τα παραπάνω δεδομένα τεκμηριώνεται ότι: 1. Η θρομβοεμβολική νόσος είναι δυνητικά θανατηφόρος, συχνή και σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα εξαιτίας των επιπλοκών της. 2. Η θεραπευτική αντιμετώπιση τόσο της θρομβοεμβολικής νόσου όσο και των επιπλοκών της αντιπροσωπεύει σημαντικό κόστος. 3. Η θρομβοεμβολική νόσος αποτελεί μείζον πρόβλημα για τη δημόσια υγεία. Από τα παραπάνω, ευκολά συνάγεται το συμπέρασμα ότι η χορήγηση της κατάλληλης αντιπηκτικής αγωγής μπορεί να σώσει ζωές και να βελτιώσει τα οικονομικά μεγέθη στο χώρο της υγείας. Σήμερα, τα νεότερα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά (ή, κατά το πλέον πρόσφατο χαρακτηρισμό τους, απευθείας δρώντα αντιπηκτικά) έχουν υποκαταστήσει σε σημαντικό βαθμό τις παρεντερικώς χορηγούμενες ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους και την κλασσική ηπαρίνη. Παρακάτω αναλύονται τα επιμέρους χαρακτηριστικά των νεότερων από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών. ~ 10 ~

19 4. Χαρακτηριστικά Νεότερων από του Στόματος Αντιπηκτικών (NOAC s) I. Dabigatran Θεραπευτικές ενδείξεις Α. Πρωτογενής πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος. Β. Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη- βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF) με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ηλικία 75 ετών, καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Σταδίου II), σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση. Γ. Θεραπεία DVT/PE.. Πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE. Η προσθήκη dabigatran σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο δεν συνίσταται, δεδομένου ότι αυξάνεται ο αιμορραγικός κίνδυνος χωρίς να μειώνεται η επίπτωση των καρδιαγγειακών ισχαιμικών επεισοδίων. Αυτό αποδείχθηκε στη τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη φάσης II, RE-DEEM. [24] οσολογία και τρόπος χορήγησης Α. Πρωτογενής πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδικό χειρουργείο. Σε ασθενείς μετά από εκλεκτική επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος συνίσταται dabigatran 220 mg ανά ημέρα, πρέπει να ξεκινά από το στόμα εντός 1 4 ωρών μετά το πέρας της επέμβασης σε δόση 110 mg και συνεχίζεται σε δόση 220 mg ανά ημέρα για 10 ημέρες. Σε ασθενείς μετά από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου, η συνιστώμενη δόση dabigatran είναι 220 mg ανά ημέρα, πρέπει να ξεκινά από το στόμα εντός 1 4 ωρών μετά το πέρας της επέμβασης σε δόση 110 mg και συνεχίζεται σε δόση 220 mg ανά ημέρα για ημέρες. ~ 11 ~

20 Για τις παρακάτω ομάδες, η συνιστώμενη ημερήσια δόση dabigatran είναι 150 mg. Η αγωγή με dabigatran πρέπει να ξεκινά από το στόμα εντός 1 4 ωρών μετά το πέρας της επέμβασης σε δόση 75 mg και συνεχίζεται σε δόση 150 mg για 10 ημέρες όσον αφορά εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος και για ημέρες για εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου: Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση CrCl= ml/min). Η CrCl υπολογίζεται με τη μέθοδο Cockgroft-Gault πριν από την έναρξη αγωγής με dabigatran έτσι ώστε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία να αποκλειστούν. Η CrCl θα πρέπει να υπολογίζεται και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με dabigatran έτσι ώστε η δόση του να αναπροσαρμοστεί ή να διακοπεί. Η νεφρική λειτουργία πρέπει επίσης να εκτιμάται όταν υπάρχει υποψία μείωσής της. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα βεραπαμίλη, αμιωδαρόνη, κινιδίνη. Ασθενείς με ηλικία > 75 ετών. Στις παραπάνω χειρουργικές επεμβάσεις, εάν δεν εξασφαλίζεται επαρκής αιμόσταση, η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει. Αν η αγωγή δεν ξεκινήσει την ημέρα της επέμβασης (δηλ. σε δόσεις 110mg ή 75mg) τότε η αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει την επόμενη ημέρα σε δόσεις 220mg ή 150mg συνολικά ημερησίως Ειδικοί πληθυσμοί 1. Νεφρική δυσλειτουργία Η αγωγή με dabigatran δεν ενδείκνυται σε ασθενείς με CrCl 30 ml/min. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-50ml/min) η συνιστώμενη δοσολογία είναι 150 mg dabigatran ημερησίως σε δύο ισόποσες δόσεις. 2. Ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran με ήπιους ή μέτριους αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης P (P-gp) (Αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη) Η δόση συνίσταται να μειώνεται σε 150 mg ημερησίως σε δύο ισόποσες δόσεις. Το dabigatran και τα παραπάνω φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να λαμβάνονται την ίδια ώρα. ~ 12 ~

21 Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και ταυτόχρονη θεραπεία με dabigatran και βεραπαμίλη, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η μείωση της δόσης του dabigatran σε 75 mg ημερησίως. 3.Ηλικιωμένοι ασθενείς (> 75 ετών) Σε ηλικιωμένους ασθενείς υπάρχει μειωμένη κλινική εμπειρία. Η συνιστώμενη δόση είναι 150mg dabigatran ημερησίως σε δύο ισόποσες δόσεις. Καθώς η νεφρική δυσλειτουργία είναι συχνή στους ηλικιωμένους, η CrCl θα πρέπει να εκτιμηθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας προκειμένου να αποκλειστούν ασθενείς με CrCl<30 ml/min. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται όταν υπάρχει υποψία επιδείνωσης (υποογκαιμία, αφυδάτωση, συγχορήγηση με άλλα φάρμακα) 4.Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα > 2 της Ανώτερης Φυσιολογικής Τιμής (ΑΦΤ) αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. εν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία από τη θεραπεία για αυτήν υποομάδα του πληθυσμού των ασθενών και ως εκ τούτου δεν η χρήση dabigatran δεν συνίσταται. 5. Σωματικό βάρος Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σωματικό βάρος <50kgr ή >110kgr στη συνιστώμενη δοσολογία. Λαμβανομένων υπόψιν των διαθέσιμων κλινικών και φαρμακοκινητικών δεδομένων δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης. 6. Φύλο εν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης. 7.Αλλαγή i. Αγωγή με dabigatran σε παρεντερικό αντιπηκτικό Συνίσταται αναμονή 24 ωρών μετά την τελευταία δόση προτού γίνει αλλαγή από dabigatran σε κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό. ii. Αγωγή με παρεντερικά αντιπηκτικά σε dabigatran ιακόπτεται η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή και χορηγείται dabigatran 0-2 ώρες πριν από το χρόνο που θα έπρεπε να χορηγηθεί η επόμενη δόση της εναλλακτικής ~ 13 ~

22 θεραπείας ή την ώρα της διακοπής σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας (π.χ. ενδοφλέβια UFH) 8. Παιδιατρικός πληθυσμός εν υπάρχει αντίστοιχη χρήση του dabigatran στον παιδιατρικό πληθυσμό που να αφορά πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων μετά από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου. 9. Παράλειψη δόσης Συνίσταται η συνέχιση με τις εναπομένουσες δόσεις του dabigatran την ίδια ώρα της επόμενης ημέρας. εν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση πρός αναπλήρωση μεμονωμένων δόσεων που παραλείφθηκαν. Β. Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF με ένα ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 300mg dabigatran σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια. Γ. Θεραπεία DVT/PE και. Πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες. Η συνιστώμενη δόση dabigatran είναι 300 mg ημερησίως σε δυο ισόποσες δόσεις, ύστερα από παρεντερική αντιπηκτική αγωγή για τουλάχιστον 5 ημέρες. Η διάρκεια της θεραπείας εξατομικεύεται ύστερα από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους της θεραπείας έναντι του κινδύνου για αιμορραγία. Βραχεία διάρκεια τη θεραπείας (τουλάχιστον 3 μήνες) θα πρέπει να βασίζεται σε αναστρέψιμους/παροδικούς παράγοντες κινδύνου (π.χ. τραύμα, ακινητοποίηση) και μεγαλύτερη διάρκεια σε μόνιμους παράγοντες κινδύνου ή ιδιοπαθή DVT/PE. Για τις παρακάτω ομάδες η συνιστώμενη δόση του dabigatran για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF με ένα ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου και για την θεραπεία DVT/PE και πρόληψη ~ 14 ~

23 υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες είναι 220 mg σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως: Ασθενείς ηλικίας > 80 ετών Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα βεραπαμίλη Για τις παρακάτω ομάδες, συνιστώμενη δόση του dabigatran για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF με ένα ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, για την θεραπεία DVT/PE και την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες, είναι 300mg ή 220mg. Η επιλογή γίνεται με εξατομίκευση της αξιολόγησης του θρομβοεμβολικού κινδύνου και του κινδύνου αιμορραγίας: Ασθενείς μεταξύ ετών. Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Ασθενείς με γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Για την θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE η σύσταση για την χρήση dabigatran 220 mg σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως βασίζεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις και δεν έχει μελετηθεί κλινικά. 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς Ασθενείς μεταξύ ετών πρέπει να ακολουθούν αγωγή με 300mg dabigatran σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. όση 220 mg dabigatran σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως μπορεί να ληφθεί υπόψιν εξατομικευμένα, όταν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος είναι χαμηλός και ο αιμορραγικός κίνδυνος υψηλός. Ασθενείς ηλικίας άνω τω 80 ετών πρέπει να ακολουθούν αγωγή με 220 mg σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. Καθώς η νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να είναι συχνή στους ηλικιωμένους(>75 ετών), θα πρέπει να εκτιμηθεί η CrCl πριν από την έναρξη αγωγής με dabigatran προκειμένου να αποκλειστούν ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 ml/min). Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται τουλάχιστον μια φορά το χρόνο ή πιο συχνά όταν υπάρχει υποψία ότι μπορεί να έχει επιδεινωθεί. ~ 15 ~

24 2. Ασθενείς σε κίνδυνο αιμορραγίας Ασθενείς σε κίνδυνο αιμορραγίας πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση. Η προσαρμογή της δόσης αποφασίζεται με βάση την εκτίμηση πιθανού οφέλους και κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά. Όταν αναγνωριστεί υπερβολική έκθεση στο dabigatran σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, συνίσταται dabigatran 220 mg σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. Όταν παρουσιαστεί αιμορραγία, η αγωγή πρέπει να διακοπεί. Για άτομα με γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, η δόση των 220 mg σε δύο ισόποσες επιμέρους δόσεις ημερησίως μπορεί να ληφθεί υπόψιν εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου μείζονος γαστρεντερικής αιμορραγίας. 3. Νεφρική δυσλειτουργία Η εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας γίνεται με τη μέθοδο Cockgroft-Gault. Σε όλους τους ασθενείς: Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται υπολογίζοντας την CrCl προκειμένου να αποκλειστούν οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl<30 ml/min) H νεφρική λειτουργία θα πρέπει να εκτιμάται τουλάχιστον μια φορά το χρόνο ή όταν υπάρχει υποψία ότι η μπορεί να έχει επιδεινωθεί. εν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl< ml/min). Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min) η συνιστώμενη δόση dabigatran είναι επίσης 300 mg σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. Εντούτοις, σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Πρέπει να ληφθεί υπόψιν η μείωση της δόσης σε 220 mg σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. 4. Ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran με ήπιους έως μέτριους αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (αμιωδαρόνη, κινιδίνη, βεραπαμίλη) εν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης για ταυτόχρονη χρήση dabigatran με αμιωδαρόνη ή κινιδίνη. Η δοσολογία θα πρέπει να μειωθεί σε 220 mg dabigatran ημερησίως σε δύο ισόποσες δόσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα βεραπαμίλη. Η λήψη dabigatran και βεραπαμίλης θα πρέπει να γίνεται ταυτόχρονα. ~ 16 ~

25 5. Σωματικό βάρος Η ρύθμιση της δόσης δεν είναι απαραίτητη αλλά συνίσταται στενή κλινική παρακολούθηση σε ασθενείς με σωματικό βάρος < 50 kgr. 6.Φύλο εν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης. 7.Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα >2ΑΦΤ αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές και ως εκ τούτου δεν συνίσταται η χρήση dabigatran σε αυτό τον πληθυσμό. 8. Αλλαγή i. Aγωγή με dabigatran σε παρεντερικό αντιπηκτικό Συνίσταται αναμονή 12 ωρών μετά την τελευταία δόση πριν γίνει αλλαγή της αγωγής από dabigatran σε κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό. ii. Παρεντερικά αντιπηκτικά σε dabigatran Συνίσταται διακοπή της παρεντερικής αντιπηκτικής αγωγής και χορήγηση του dabigatran 0-2 ώρες πριν από τον χρόνο χορήγησης της επόμενης δόσης παρεντερικής αντιπηκτικής αγωγής ή την ώρα της διακοπής σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας (π.χ. UFH iv) iii. Αγωγή με dabigatran σε VKA s Προσαρμογή του χρόνου έναρξης των VKA s με βάση την ClCr όπως ακολούθως: CrCl>50 ml/min, χορήγηση του VKA 3 ημέρες πριν από τη διακοπή του dabigatran CrCl 30- <50ml/min, χορήγηση του VKA 2 ημέρες πριν από τη διακοπή του dabigatran Καθώς το dabigatran μπορεί να αυξήσει την τιμή του INR, το INR θα αντανακλά καλύτερα την επίδραση των VKA μόνο αφού το dabigatran έχει διακοπεί για τουλάχιστον 2 ημέρες. Έως τότε, η τιμή του INR θα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή. ~ 17 ~

26 iv. VKA σε dabigatran O VKA πρέπει να διακοπεί και το dabigatran να χορηγηθεί όταν το ΙNR είναι <2 9. Καρδιοανάταξη Οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν σε αγωγή με dabigatran κατά τη καρδιομετατροπή. 10. Παιδιατρικός πληθυσμός εν υπάρχει ένδειξη χορήγησης dabigatran στον παιδιατρικό πληθυσμό. 11. Παράλειψη δόσης Μια δόση dabigatran που δεν χορηγήθηκε μπορεί να ληφθεί έως και 6 ώρες πριν την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Για χρόνο μικρότερο των 6 ωρών, η χαμένη δόση θα πρέπει να παραληφθεί. Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής. Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl<30 ml/min) Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία. Κατάσταση η οποία θεωρείται ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου μείζονος αιμορραγίας. Αυτή μπορεί να περιλαμβάνει τρέχουσα ή πρόσφατη εξέλκωση του γαστρεντερικού σωλήνα, παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση εγκεφάλου ή σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμού, πρόσφατη ενδοκράνια αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανοί κιρσοί οισοφάγου, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδονωτιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές. Συγχορηγούμενη θεραπεία με άλλα αντιπηκτικά (UFH, LMWH, fondaparinux, VKA s, rivaroxaban, apixaban, endoxaban) εκτός ειδικών περιπτώσεων αλλαγής της αντιπηκτικής αγωγής ή όταν δίδεται UFH για διατήρηση ανοικτής αρτηριακής ή φλεβικής γραμμής. Ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσος που αναμένεται να έχει οποιαδήποτε επίπτωση στην επιβίωση. ~ 18 ~

27 Ταυτόχρονη χορήγηση με συστηματικώς χορηγούμενη κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, ιτρακοναζόλη και δρονεδαρόνη. Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες που απαιτούν αντιπηκτική αγωγή. Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα >2 ΑΦΤ, αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Κίνδυνος αιμορραγίας Το dabigatran πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και σε περιπτώσεις με ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν την αιμόσταση μέσω αναστολής της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Αιμορραγία μπορεί να σε οποιαδήποτε στιγμή της θεραπείας με dabigatran. Ανεξήγητη πτώση του αιματοκρίτη/ αιμοσφαιρίνης ή της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να οδηγήσει σε αναζήτηση σημείου αιμορραγίας. Παράγοντες όπως η μειωμένη νεφρική λειτουργία (CrCl< 50 ml/min και >30 ml/min), ηλικία >75 ετών, σωματικό βάρος<50 kgr και η συγχορήγηση με ήπιους έως μέτριους αναστολείς της P-gp συσχετίζονται με αυξημένα επίπεδα dabigatran στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση ticagrelor αυξάνει την έκθεση στο dabigatran και μπορεί να εμφανίσει φαρμακευτική αλληλεπίδραση, η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Σε μελέτη πρόληψης εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με NVAF, το dabigatran συσχετίστηκε με υψηλότερα ποσοστά μείζονος γαστρεντερικής αιμορραγίας η οποία ήταν στατιστικά σημαντική για δοσολογία dabigatran 150 mg δις ημερησίως. Αυτός ο αυξημένος κίνδυνος φάνηκε στους ηλικιωμένους (>75 ετών). Ο κίνδυνος αιμορραγίας από το γαστρεντερικό αυξάνεται με τη χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, κλοπιδογρέλης, ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών καθώς και από την παρουσία οισοφαγίτιδας, γαστρίτιδας ή γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης. Σε αυτούς τους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή συνίσταται ημερησίως 220 mg dabigatran σε δύο ισόποσες δόσεις και να λαμβάνονται υπόψιν οι παραπάνω συστάσεις. Η χορήγηση ενός αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (PPI) μπορεί να ληφθεί υπόψη για την πρόληψη αιμορραγίας από το γαστρεντερικό. Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί αν είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης ~ 19 ~

28 σεροτονίνης (SSRI s) ή με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRI s). Συνίσταται στενή κλινική επιτήρηση (διερεύνηση για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας) κατά τη διάρκεια της περιόδου αγωγής, ιδιαίτερα αν συνδυάζονται παράγοντες κινδύνου. Στον παρακάτω πίνακα εμφανίζονται παράγοντες που αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο. Φαρμακοδυναμικοί και κινητικοί παράγοντες Ηλικία > 75 ετών Παράγοντες που αυξάνουν τα επίπεδα Μείζονες dabigatran στο αίμα Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min) Συγχορήγηση με αναστολέα P-gp (Ορισμένοι P-gp αναστολείς αντενδείκνυνται) Ελάσσονες Χαμηλό σωματικό βάρος Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Ακετυλοσαλικυλικό οξύ ΜΣΑΦ Κλοπιδογρέλη SSRI s ή SNRI s Άλλα φάρμακα που μπορούν να επηρεάσουν την αιμόσταση Ασθενείς/ διαδικασίες με ιδιαίτερους Συγγενείς ή επίκτητες διαταραχές της κινδύνους αιμορραγίας πηκτικότητας Θρομβοπενία ή λειτουργικές διαταραχές των αιμοπεταλίων Πρόσφατη βιοψία, μείζον τραύμα Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα Οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Η παρουσία βλαβών, καταστάσεων, διαδικασιών ή φαρμακολογικής θεραπείας που αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας απαιτεί προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι του κινδύνου. Το dabigatran θα πρέπει να χορηγείται μόνο εάν το όφελος υπερτερεί έναντι των αιμορραγικών κινδύνων. ~ 20 ~

29 Το dabigatran δεν απαιτεί τακτική αντιπηκτική παρακολούθηση. Ωστόσο η μέτρηση της σχετιζόμενης με το dabigatran αντιπηκτικότητας μπορεί να είναι χρήσιμη προκειμένου να αποφευχθεί η υπερβολικά υψηλή έκθεση στο dabigatran με παρουσία πρόσθετων παραγόντων κινδύνου. [23] Έχουν προταθεί πολλές μέθοδοι για την παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran, με ποικίλα αποτελέσματα σχετικά με ευαισθησία, την ακρίβεια και την χρησιμότητά τους. Ο χρόνος πήξης εκαρίνης (ECT) παρουσιάζει γραμμική συσχέτιση με τη συγκέντρωση του dabigatran και αποτελεί τον πιο ακριβή και ευαίσθητο τρόπο μέτρησης της αντιπηκτικής της δράσης. Από την άλλη πλευρά ο ECT δεν είναι παντού διαθέσιμος και ως εκ τούτου δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας. Το aptt αποτελεί διαθέσιμη καθημερινή εξέταση αλλά δεν έχει την ευαισθησία και την ακρίβεια του ECΤ δεδομένου ότι η συσχέτισή του με τη συγκέντρωση του dabigatran τυγχάνει μη γραμμική. Το aptt προσδίδει στον κλινικό ιατρό μόνο ποιοτική εκτίμηση σχετικά με την αντιπηκτική δράση του dabigatran (αν δηλ. υφίσταται ή όχι) χωρίς καμία ποσοτική ένδειξη (δηλ. για πόσο θα υφίσταται). Άλλες μέθοδοι που έχουν αξιολογηθεί είναι το INR και ο χρόνος θρομβίνης (ΤΤ). Το INR μεταβάλλεται κατά γραμμικό τρόπο σε σχέση με την συγκέντρωση του dabigatran αλλά δεν είναι ευαίσθητο. Είναι αναξιόπιστη δοκιμασία σε ασθενείς υπό dabigatran και έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικές αυξήσεις του και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να διεξάγεται. Ο ΤΤ έχει επίσης γραμμική σχέση αλλά εμφανίζει υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν dabigatran, αποτελώντας μη πρακτική μέθοδο. [22] οκιμασία (Τιμή κατώτερης συγκέντρωσης) Ένδειξη Πρωτογενής πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδικό χειρουργείο Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF με ένα ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες d TT (ng/ml) >67 >200 ECT (x- φορές ανώτερο εν υπάρχουν δεδομένα >3 φυσιολογικό όριο) a PTT (x- φορές ανώτερο >1,3 >2 φυσιολογικό όριο) INR εν πρέπει να διεξάγεται εν πρέπει να διεξάγεται ~ 21 ~

30 Τα όρια των δοκιμασιών πήξης στην κατώτερη συγκέντρωση που μπορεί να σχετίζονται με ένα αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας αναφέρονται στον πίνακα που προηγήθηκε. Ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτουν το dabigatran. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα για ασθενείς με σωματικό βάρος <50 kgr. Όταν συμβεί αιμορραγία, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται και να διερευνάται η προέλευσή της. Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται ή να συγχορηγούνται με προσοχή με το dabigatran. Χρήση ινωδολυτικών φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου Η χρήση ινωδολυτικών φαρμακευτικών προϊόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να εξεταστεί αν ο ασθενής έχει dtt, ECT ή aptt που δεν υπερβαίνει το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Αλληλεπίδραση με επαγωγείς της P-gp Η ταυτόχρονη χορήγηση των επαγωγέων της P- gp (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυντοΐνη, βαλσαμόχορτο) αναμένεται να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις πλάσματος του dabigatran και θα πρέπει να αποφεύγονται. Έμφραγμα του μυοκαρδίου (Σε ασθενείς υπό αγωγή για πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής με NVAF) Στη μελέτη φάσης III RE-LY, η συνολική συχνότητα του εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν 0,82%, 0,81% και 0,64%/ έτος για δοσολογίες dabigatran 110 mg δύο φορές την ημέρα, 150 mg δύο φορές την ημέρα και βαρφαρίνη αντίστοιχα, που αναπαριστά μια αύξηση στο σχετικό κίνδυνο για το dabigatran 29% και 27% σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Ανεξάρτητα από τη θεραπεία, ο υψηλότερος απόλυτος κίνδυνος εμφράγματος του μυοκαρδίου διαπιστώθηκε στις ακόλουθες υποομάδες, με παρόμοιο σχετικό κίνδυνο: Ασθενείς με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασθενείς 65 ετών με σακχαρώδη διαβήτη ή με στεφανιαία νόσο, ασθενείς με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας < 40% και ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Επιπρόσθετα, ένας υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου διαπιστώθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα ακετυλοσαλικυλικού οξύ και κλοπιδογρέλης ή μόνο κλοπιδογρέλης. ~ 22 ~

31 Έμφραγμα του μυοκαρδίου (Σε ασθενείς υπό αγωγή για θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE ) Στις τρείς ενεργά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, καταγράφηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου στους ασθενείς που λάμβαναν dabigatran σε σχέση με αυτούς που λάμβαναν βαρφαρίνη: 0.4% έναντι 0,2% στις βραχείας διάρκειας μελέτες RE-COVER και RE-COVER IΙ και 0,8% έναντι 0,1% στη μεγάλης διάρκειας μελέτη RE-MEDY. Η αύξηση ήταν στατιστικά σημαντική σε αυτή τη μελέτη (p=0.022.) Στη μελέτη RE- SONATE που συνέκρινε το dabigatran με εικονικό φάρμακο, η συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν 0,1% για τους ασθενείς που έλαβαν dabigatran και 0,2% για τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Ασθενείς με ενεργό καρκίνο Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dabigatran δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με DVT/PE και καρκίνο. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα εν υπάρχει ή υπάρχει περιορισμένη μόνο εμπειρία με τις παρακάτω αγωγές οι οποίες μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όταν χρησιμοποιηθούν μαζί με το dabigatran: αντιπηκτικά (UFH, LMWH, fondaparinux, desirudin), θρομβολυτικά φαρμακευτικά προϊόντα και VKA s, rivaroxaban, apixaban ή endoxaban και φαρμακευτικά προϊόντα συσσώρευσης των αιμοπεταλίων όπως ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb/IIIa, τικλοπιδίνη, prasugel, ticagelor, δεξτράνη και σουφινπυραζόνη. Από τα περιορισμένα δεδομένα που συλλέχθηκαν από τη μελέτη φάσης III RE-LY σε ασθενείς με AF παρατηρήθηκε ότι η συγχορήγηση άλλων από του στόματος ή παρεντερικών αντιπηκτικών αυξάνει τα ποσοστά μείζονων αιμορραγιών τόσο με το dabigatran όσο και με τη βαρφαρίνη κατά περίπου 2,5 φορές, κυρίως σχετιζόμενα με καταστάσεις αλλαγής από ένα αντιπηκτικό σε άλλο. Η UFH μπορεί να χορηγηθεί σε δόσεις αναγκαίες για να διατηρήσει ανοικτό έναν κεντρικό φλεβικό ή αρτηριακό καθετήρα. ~ 23 ~

32 Από τα δεδομένα που συλλέχθηκαν από τη μελέτη φάσης III RE-LY παρατηρήθηκε ότι η συγχορήγηση αντιαιμοπεταλιακών, ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή κλοπιδογρέλης σχεδόν διπλασιάζει τα ποσοστά μείζονων αιμορραγιών τόσο με το dabigatran όσο και με τη βαρφαρίνη. Κλοπιδογρέλη: Σε μελέτη φάσης I σε νέους υγιείς άνδρες εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran και κλοπιδογρέλης δεν οδήγησε σε περαιτέρω παράταση του χρόνου αιμορραγίας τριχοειδών σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη. Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης του dabigatran και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στον κίνδυνο αιμορραγιών μελετήθηκε σε ασθενείς με AF σε μελέτη φάσης II στην οποία εφαρμόστηκε μια τυχαιοποιημένη συγχορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Η συγχορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος και dabigatran 150mg δις ημερησίως μπορεί να αυξήσει το κίνδυνο για οποιαδήποτε αιμορραγία. ΜΣΑΦ: Τα ΜΣΑΦ χορηγούμενα για βραχυχρόνια περιεγχειρητική αναλγησία έχουν δείξει να μη σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας όταν δίνονται σε συνδυασμό με dabigatran. Με χρόνια χρήση στη μελέτη RE-LY, τα ΜΣΑΦ αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας κατά περίπου 50% και στο dabigatran και στη βαρφαρίνη. Επομένως λόγω του κινδύνου αιμορραγίας, ιδίως με τα ΜΣΑΦ με t ½ αποβολής >12 ώρες, συνίσταται στενή παρακολούθηση για σημεία αιμορραγίας. LMWH: Η ταυτόχρονη χορήγηση LMWH, όπως ενοξαπαρίνης και dabigatran δεν έχουν διερευνηθεί. Μετά την αλλαγή από 3ήμερη αγωγή 40 mg ενοξαπαρίνης μια φορά την ημέρα υποδορίως, 24 ώρες μετά την τελευταία δόση της ενοξαπαρίνης η έκθεση στο dabigatran ήταν ελαφρώς χαμηλότερη από ότι αυτή μετά τη χορήγηση του dabigatran (μονή δόση των 220 mg) μόνη της. Παρατηρήθηκε μια υψηλότερη αντί-fxa/iia δραστηριότητα μετά τη χορήγηση dabigatran με προθεραπεία ενοξαπαρίνης σε σύγκριση με αυτή μετά την αγωγή με dabigatran μόνο. Αυτό θεωρείται ότι οφείλεται στη μεταγενέστερη επίδραση της αγωγής με ενοξαπαρίνης και εκτιμάται ως μη κλινικά σχετικό. Άλλες αντιπηκτικές δοκιμασίες σχετιζόμενες με dabigatran δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά από την προθεραπεία με ενοξαπαρίνη. Αλληλεπιδράσεις συνδεδεμένες με το dabigatran και το μεταβολικό προφίλ του Το dabigatran χορηγείται ως dabigatran etexilate. Το dabigatran etexilate και το dabigatran δεν μεταβολίζονται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 και δεν έχουν in vitro αλληλεπιδράσεις με τα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450. ~ 24 ~

33 Ως εκ τούτου, σχετικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένονται με το dabigatran. Αλληλεπιδράσεις μεταφορέα. Αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης Το dabigatran etexilate είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της P-gp (όπως αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, κετοκοναζόλη, δρονεδαρόνη, κλαριθρομυκίνη και ticagrelor) αναμένεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος dabigatran. Εάν δεν υπάρξει εξειδικευμένη οδηγία, απαιτείται στενή κλινική επιτήρηση πρός αναζήτηση σημείων αιμορραγίας ή αναιμίας, όταν το dabigatran χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς P-gp. Οι παρακάτω ισχυροί αναστολείς της P-gp αντενδείκνυνται: συστηματικώς χορηγούμενη κετοκοναζόλη, η κυκλοσπορίνη, η ιτρκοναζόλη και η δρονεδαρόνη. Ταυτόχρονη αγωγή με tacrolimus δεν συνίσταται. Θα πρέπει επιδεικνύεται προσοχή με άλλους ήπιους ως μέτριους αναστολείς της της P-gp (π.χ. αμιωδαρόνη, ποσακοναζόλη, κινιδίνη, βεραπαμίλη και ticagelor) Κετοκοναζόλη: Η κετοκοναζόλη αύξησε τις συνολικές τιμές του dabigatran AUC 0- και C max κατά 138% και 135% αντίστοιχα, μετά από μόνη δόση 400 mg κετοκοναζόλης μια φορά την ημέρα. Ο χρόνος πηρός τη μέγιστη τιμή, ο τελικός χρόνος ημιζωής και η μέση διάρκεια παραμονής δεν επηρεάστηκαν από την κετοκοναζόλη. Η ταυτόχρονη χορήγηση με συστηματικώς χορηγούμενη κετοκοναζόλη αντενδείκνυται. ρονεδαρόνη: όταν το dabigatran και η δρονεδαρόνη χορηγήθηκαν την ίδια στιγμή, οι συνολικές τιμές dabigatran AUC 0- και C max αυξήθηκαν κατά 2,4 και 2,3 φορές. (+136% και +125%) αντίστοιχα, μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης 400mg δρονεδαρόνης δύο φορές ημερησίως και περίπου 2,1 και 1,9 φορές (+114% και +87%) αντίστοιχα μετά από μια μόνο δόση των 400mg. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής και η νεφρική κάθαρση του dabigatran δεν επηρεάστηκαν από την δρονεδαρόνη. Όταν μονή και πολλαπλές δόσεις δρονεδαρόνης χορηγήθηκαν 2 ώρες μετά το dabigatran, οι αυξήσεις στην AUC 0- του dabigatran ήταν 1,3 και 1,6 φορές αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με δρονεδαρόνη αντενδείκνυται. ~ 25 ~

34 Αμιωδαρόνη: Όταν το dabigatran συγχορηγήθηκε με μια εφάπαξ δόση αμιωδαρόνης 600mg, η έκταση και ο ρυθμός απορρόφησης της αμιωδαρόνης και του ενεργού μεταβολίτη της DEA ήταν αμετάβλητα. Η AUC και η C max του dabigatran αυξήθηκαν κατά περίπου 60% και 50% αντίστοιχα. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. εδομένου του μεγάλου χρόνου ημιζωής της αμιωδαρόνης, η πιθανότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης μπορεί να υφίσταται για εβδομάδες μετά τη διακοπή της. Ασθενείς οι οποίοι θεραπεύονται για την πρόληψη DVT μετά από επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, η δόση του dabigatran θα πρέπει να μειωθεί στα 150 mg λαμβανόμενη σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως εάν λαμβάνουν ταυτόχρονα και αμιωδαρόνη. Συνίσταται στενή κλινική επιτήρηση όταν το dabigatran συνδυάζεται με αμιωδαρόνη και ιδιαίτερα στην εμφάνιση αιμορραγίας, ιδίως σε ασθενείς που εμφανίζουν ήπια ως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Κινιδίνη: Η κινιδίνη χορηγήθηκε σε δόση 200 mg κάθε δεύτερη ώρα μέχρι συνολικής δόσης 1000 mg. Το dabigatran δόθηκε δύο φορές την ημέρα για 3 συνεχόμενες ημέρες, ενώ την τρίτη ημέρα δόθηκε είτε με είτε χωρίς κινιδίνη. Οι τιμές AUC Τ,SS και C max,ss του dabigatran αυξήθηκαν κατά μέσο όρο 53% και 56%, αντίστοιχα με ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης. Σε ασθενείς οι οποίοι θεραπεύονται για πρόληψη DVT μετά από επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου, θα πρέπει να λαμβάνουν dabigatran 150 mg σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως, εάν λαμβάνουν ταυτόχρονα και κινιδίνη. Συνίσταται στενή κλινική επιτήρηση όταν το dabigatran συνδυάζεται με κινιδίνη και ιδιαίτερα στην εμφάνιση αιμορραγίας, ιδίως σε ασθενείς που εμφανίζουν ήπια ως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Βεραπαμίλη: Όταν 150 mg dabigatran συγχορηγήθηκαν με βεραπαμίλη από του στόματος, η C max και η AUC του dabigatran αυξήθηκαν αλλά το μέγεθος αυτής της αλλαγής ποικίλλει ανάλογα με το χρόνο χορήγησης και τη μορφή της βεραπαμίλης. Η μέγιστη αύξηση της έκθεσης σε dabigatran παρατηρήθηκε με την πρώτη δόση μιας μορφής άμεσης απελευθέρωσης βεραπαμίλης χορηγούμενης μια ώρα πριν τη ν πρόσληψη του dabigatran (αύξηση C max κατά περίπου 180% και της AUC κατά περίπου 150%). Η επίδραση μειώθηκε σταδιακά με τη χορήγηση μιας μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης (αύξηση της C max κατά περίπου 90% και της AUC κατά περίπου 70%) ή τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων της βεραπαμίλης (αύξηση C max κατά περίπου 60% και της AUC κατά περίπου 50%). ~ 26 ~

35 Επομένως απαιτείται στενή κλινική επιτήρηση (εξετάζοντας για σημάδια αιμορραγίας ή αναιμίας) όταν το dabigatran συγχορηγείται με βεραπαμίλη. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά την χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, που λαμβάνει συγχρόνως dabigatran και βεραπαμίλη, η δόση του dabigatran θα πρέπει να μειώνεται σε 150 mg λαμβανόμενα σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και συγχορήγηση dabigatran και βεραπαμίλης, θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν η μείωση του dabigatran σε 75 mg ημερησίως. Για ασθενείς με NVAF που λαμβάνουν αγωγή για πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής και για ασθενείς με DVT/PE που λαμβάνουν dabigatran ταυτόχρονα με βεραπαμίλη, η δόση του dabigatran πρέπει να μειωθεί σε 220 mg λαμβανόμενα σε δύο ισόποσες δόσεις ημερησίως. Συνίσταται στενή κλινική παρακολούθηση όταν το dabigatran συνδυάζεται με βεραπαμίλη και ιδιαίτερα στην εμφάνιση αιμορραγίας, ιδίως σε ασθενείς που εμφανίζουν ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. εν παρατηρήθηκε κάποια αλληλεπίδραση σημασίας όταν η βεραπαμίλη χορηγήθηκε 2 ώρες μετά το dabigatran (αύξηση C max κατά περίπου 10% και της AUC κατά περίπου 20%). Αυτό αιτιολογείται από την ολοκλήρωση της απορρόφησης του dabigatran εντός 2 ωρών. Κλαριθρομυκίνη: όταν η κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα) χορηγήθηκε μαζί με dabigatran σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε αύξηση της AUC κατά περίπου 19% και του C max κατά 15% χωρίς ανησυχία για την κλινική ασφάλεια. Παρόλα αυτά, σε ασθενείς που λαμβάνουν dabigatran μια κλινικά σχετική αλληλεπίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί όταν συνδυάζεται με κλαριθρομυκίνη. Επομένως πρέπει να υπάρχει στενή κλινική παρακολούθηση όταν το dabigatran συνδυάζεται με κλαριθρομυκίνη και ιδιαίτερα στην εμφάνιση αιμορραγίας, ιδίως σε ασθενείς που εμφανίζουν ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ticagrelor: Όταν μια εφάπαξ δόση dabigatran 75 mg συγχορηγήθηκε με δόση φόρτισης 180 mg ticagrelor, η AUC και η C max του dabigatran αυξήθηκαν κατά 1,73 και 1,95 φορές αντίστοιχα (+73% και+95%), αντίστοιχα. Μετά από πολλές δόσεις ticagrelor 90 mg b.i.d. η αύξηση της έκθεσης στο dabigatran είναι 1,56 και 1,46 φορές (+56% και 46%) για τη C max και την AUC, αντίστοιχα. ~ 27 ~

36 Η ταυτόχρονη χορήγηση μιας δόση εφόδου 180 mg ticagrelor και 110 mg dabigatran (σε σταθεροποιημένη κατάστασης) αύξησε την AUC Τ,SS και C max,ss κατά 1,49 και 1,65 φορές (+49% και 65%), αντίστοιχα, σε σύγκριση με το dabigatran μόνο του. Όταν μια δόση φόρτισης 180 mg ticagrelor χορηγήθηκε 2 ώρες μετά από 110 mg dabigatran (σε σταθεροποιημένη κατάσταση), η αύξηση της AUC Τ,SS και C max,ss μειώθηκε κατά 1,27 και 1,23 φορές (+27% και +23%) αντίστοιχα, σε σύγκριση με το dabigatran χορηγούμενο μόνο του. Αυτή η σταδιακή πρόσληψη είναι ο συνιστώμενος τρόπος χορήγησης για την έναρξη του ticagrelor με δόση εφόδου. Η ταυτόχρονη χορήγηση 90 mg ticagrelor δις ημερησίως (δόση συντήρησης) με 110 mg dabigatran αυξάνει την προσαρμοσμένη AUC Τ,SS και C max,ss κατά 1,26 και 1,29 φορές αντίστοιχα, σε σύγκριση με το dabigatran μόνο του. Η ιτρακοναζόλη και η κυκλοσπορίνη, ισχυροί αναστολείς της P-gp δεν έχουν μελετηθεί κλινικά αλλά τα αποτελέσματα in vitro μπορεί να αναμένεται να προκαλέσουν μια επίδραση παρόμοια της κετοκοναζόλης. Η ιτρακοναζόλη και η κυκλοσπορίνη αντενδείκνυνται να χορηγούνται ταυτόχρονα με dabigatran. Έχει βρεθεί ότι το tacrolimus έχει in vitro παρόμοιο επίπεδο ανασταλτικής δράσης στην P-gp όπως αυτό που έχει παρατηρηθεί με την ιτρακοναζόλη και την κυκλοσπορίνη. Το dabigatran δεν έχει μελετηθεί κλινικά μαζί με το tacrolimus. Ωστόσο, περιορισμένα κλινικά δεδομένα από άλλο υπόστρωμα της P-gp (everolimus) υποδηλώνουν ότι η αναστολή της P-gp από το tacrolimus είναι ηπιότερη σε σχέση με αυτή που παρατηρείται με ισχυρούς P-gp αναστολείς. Με βάση αυτά τα στοιχεία, ταυτόχρονη αγωγή με tacrolimus δεν συνίσταται. Η ποσακοναζόλη επίσης αναστέλλει σε κάποιο βαθμό την P-gp αλλά δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το dabigatran συγχορηγείται με ποσακοναζόλη. Επαγωγείς της P- γλυκοπρωτεΐνης Ταυτόχρονη χορήγηση ενός επαγωγέα της P-gp (όπως ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη ή φαινυντοΐνη) αναμένεται να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις dabigatran και πρέπει να αποφεύγεται. Ριφαμπικίνη: Προχορήγηση της ριφαμπικίνης σε δόση 600 mg μια φορά την ημέρα για 7 ημέρες μείωσε το συνολικό μέγιστο του dabigatran και της συνολικής έκθεσης κατά 65,5% και 67% αντίστοιχα. Η επίδραση της επαγωγής μειώθηκε με αποτέλεσμα έκθεση στο dabigatran πλησίον του σημείου αναφοράς κατά την 7 η ημέρα μετά τη ~ 28 ~

37 διακοπή της αγωγής με ριφαμπικίνη. εν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα μετά από άλλες 7 ημέρες. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την P- γλυκοπρωτεΐνης Αναστολείς της πρωτεάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροτοναβίρης και συνδυασμών με άλλους αναγωγείς πρωτεάσης επηρεάζουν την P-gp (είτε ως επαγωγείς, είτε ως αναστολείς). εν έχουν μελετηθεί και ως εκ τούτου δεν συνιστώνται για ταυτόχρονη χορήγηση με dabigatran. Υπόστρωμα της P- γλυκοπρωτεΐνης ιγοξίνη: Σε μελέτη που διεξήχθη με 24 υγιή άτομα, όταν το dabigatran συγχορηγήθηκε με διγοξίνη δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στη διγοξίνη ούτε κλινικά σχετικές μεταβολές στην έκθεση του dabigatran. Συγχορήγηση με SSRI s ή με SNRI s Οι SSRI s και οι SNRI s αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας στη μελέτη RE-LY σε όλες τις ομάδας θεραπείας. Γαστρικό pη Παντοπραζόλη: Όταν το dabigatran συγχορηγήθηκε με παντοπραζόλη, παρατηρήθηκε μείωση στην AUC συγκέντρωσης στο πλάσμα- χρόνου του dabigatran περίπου 30%. Η παντοπραζόλη και άλλοι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPI s) συγχορηγήθηκαν με dabigatran σε κλινικές δοκιμές όπου δεν παρατηρήθηκε μείωση της αποτελεσματικότητάς του. Ρανιτιδίνη: Η χορήγηση ρανιτιδίνης με dabigatran δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκταση απορρόφησης του τελευταίου. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα/ Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα θα πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια αγωγής με dabigatran. ~ 29 ~

38 Κύηση Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του dabigatran σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το dabigatran δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη εκτός αν είναι σαφώς απαραίτητο. Θηλασμός εν υπάρχουν κλινικά δεδομένα στην επίδραση του dabigatran στα βρέφη κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια αγωγής με dabigatran. Γονιμότητα εν υπάρχουν στοιχεία διαθέσιμα από ανθρώπους. Σε μελέτες σε πειραματόζωα παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα των θήλεων με τη μορφή μείωσης των εμφυτεύσεων και αύξησης της απώλειας πριν την εμφύτευση στα 70 mg/kgr (όπου αντιπροσωπεύει ένα υψηλότερο κατά 5 φορές επίπεδο έκθεσης πλάσματος σε σύγκριση με τους ασθενείς). εν παρατηρήθηκαν άλλες επιδράσεις στη γονιμότητα των θήλεων. εν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων. Σε δόσεις τοξικές στις μητέρες (που αντιστοιχούν σε ένα υψηλότερο κατά 5-10 φορές επίπεδο έκθεσης πλάσματος σε σύγκριση με τους ασθενείς), παρατηρήθηκε σε επίμυες και κόνικλους, μια μείωση στο σωματικό βάρος του νεογνού και στη βιωσιμότητα του εμβρύου μαζί με μια αύξηση της ποικιλότητας στα νεογνά. Σε μια προ- και μεταγεννητική μελέτη, παρατηρήθηκε αύξηση στη νεογνική θνησιμότητα σε δόσεις που ήταν τοξικές στις μητέρες (μια δόση αντίστοιχη σε ένα επίπεδο έκθεσης πλάσματος υψηλότερο κατά 4 φορές από αυτό που παρατηρήθηκε στους ασθενείς) Ανεπιθύμητες ενέργειες Συνολικά ασθενείς έλαβαν αγωγή σε 4-6 ενεργά ελεγχόμενες δοκιμές πρόληψης DVT με τουλάχιστον μια δόση dabigatran. Από αυτούς, οι έλαβαν 150 mg ή 220mg dabigatran την ημέρα. Στην πιλοτική μελέτη που διερεύνησε την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με AF, ένα σύνολο ασθενών ~ 30 ~

39 θεραπεύτηκαν με dabigatran. Από αυτούς οι θεραπευτήκαν με δόση 150 mg δύο φορές την ημέρα, ενώ έλαβαν δόσεις των 110 mg δύο φορές την ημέρα. Στις δύο ενεργά ελεγχόμενες δοκιμές αγωγής για DVT/PE, RE-COVER και RE- COVER II, ένα σύνολο ασθενών περιλήφθηκαν στην ανάλυση για την ασφάλεια του dabigatran. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν δόσεις των 150 mg δις ημερησίως. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και για τις δύο αγωγές, dabigatran και βαρφαρίνη, λαμβάνονται υπόψη από τη πρώτη πρόσληψη dabigatran ή βαρφαρίνης, αφού η παρεντερική θεραπεία έχει διακοπεί (περίοδος αγωγής μόνο από του στόματος). Αυτό περιλαμβάνει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που συνέβησαν κατά τη θεραπεία με dabigatran. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνέβησαν κατά τη θεραπεία με βαρφαρίνη, περιλαμβάνονται εκτός από εκείνες κατά την διάρκεια της περιόδου αλληλοκάλυψης μεταξύ βαρφαρίνης και παρεντερικής θεραπείας. Ένα σύνολο ασθενών έλαβαν αγωγή κατά την ενεργά ελεγχόμενη δοκιμή πρόληψης DVT/PR, RE-MEDY και κατά την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή πρόληψης φλεβοθρομβοεμβολής, RE-SONATE. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν δόσεις των 150 mg dabigatran δύο φορές ημερησίως. Συνολικά, περίπου 9% των ασθενών που έλαβαν αγωγή για εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου (βραχυχρόνια θεραπεία έως 42 ημέρες), 22% των ασθενών με AF που θεραπεύτηκαν για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής (μακροχρόνια αγωγή έως 3 έτη), 14% των ασθενών που έλαβαν αγωγή για DVT/PE και 15% των ασθενών που έλαβαν αγωγή για πρόληψη DVT/PE εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν οι αιμορραγίες οι οποίες εμφανίστηκαν στο 14% των ασθενών που έλαβαν βραχυχρόνια αγωγή για εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου, 16,6% σε ασθενείς με AF που έλαβαν μακροχρόνια αγωγή για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής και σε 14,4% των ασθενών που έλαβαν αγωγή για DVT/PE. Επιπρόσθετα, αιμορραγία συνέβη στο 19,4% των ασθενών στη δοκιμή πρόληψης DVT/PR, RE-MEDY, και στο 10,5% των ασθενών στη δοκιμή πρόληψης DVT/PE, RE-SONATE. Παρόλο που στις κλινικές μελέτες ήταν χαμηλές σε συχνότητα, μείζονες ή σοβαρές αιμορραγίες μπορούν να συμβούν και, ανεξαρτήτως του σημείου εντόπισης, μπορεί να οδηγήσουν σε αναπηρία, απειλητική για τη ζωή ή ακόμα και θανατηφόρα έκβαση. ~ 31 ~

40 Αιμορραγία Πρωτογενής πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδικό χειρουργείο Ο επόμενος πίνακας δείχνει τον αριθμό (%) των ασθενών που εμφάνισαν αιμορραγία κατά τη διάρκεια αγωγής για πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής τις πιλοτικές μελέτες RE-NOVATE και RE-MODEL, ανάλογα με τη δόση. Dabigatran 150 mg μια φορά την ημέρα Dabigatran 220 mg μια φορά την ημέρα Ενοξαπαρίνη Ν (%) Ν %) Ν (%) Άτομα που έλαβαν (100.0) (100.0) 1.848(100.0) αγωγή Μείζονες αιμορραγίες 24 (1,3) 33(1,8) 27 (1,5) Οποιεσδήποτε αιμορραγίες 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Ο ορισμός της μείζονος αιμορραγίας στις μελέτες RE-NOVATE και RE-MODEL ήταν ως εξής: Θανατηφόρος αιμορραγία Κλινικά εμφανής αιμορραγία περισσότερο από την αναμενόμενη και σχετιζόμενη με >20gr/L πτώση της αιμοσφαιρίνης από ότι αναμενόταν Κλινικά εμφανής αιμορραγία περισσότερο από την αναμενόμενη που οδηγεί σε μετάγγιση > 2 μονάδων συμπυκνωμένων ερυθρών ή ολικού αίματος περισσότερο από ότι αναμενόταν Συμπωματική οπισθοπεριτοναϊκή, ενδοκρανιακή, ενδοφθάλμια ή ενδοραχιαία αιμορραγία Αιμορραγία που απαιτεί διακοπή της αγωγής Αιμορραγία που οδηγεί σε επανεπέμβαση Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες με NVAF με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Ο πίνακας που ακολουθεί δείχνει επεισόδια αιμορραγίας διαχωρισμένα σε μείζονα και οποιαδήποτε αιμορραγία σε πιλοτική μελέτη που ερεύνησε την πρόληψη θρομβοεμβολικού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με AF. ~ 32 ~

41 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Βαρφαρίνη δύο φορές την δύο φορές την ημέρα ημέρα Τυχαιοποιημένοι ασθενείς Μείζονα αιμορραγία 347 (2,92%) 409 (3,4%) 426 (3,61%) Ενδοκράνια 27 (0,27%) 39 ( 0,32%) 91 (0,77%) αιμορραγία Γαστρεντερική 134 (1,13%) 192 (1,6%) 128 (1,09%) αιμορραγία Θανατηφόρος 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%) αιμορραγία Ελάσσων (13,16%) (14,85%) 1.931(16,37%) αιμορραγία Οποιαδήποτε αιμορραγία (14,78%) (16,6%) (18,39%) Η μείζονα αιμορραγία ορίστηκε με βάση τα παρακάτω κριτήρια: Αιμορραγία σχετιζόμενη με μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά τουλάχιστον 20 gr/l που οδηγεί σε μετάγγιση τουλάχιστον 2 μονάδων συμπυκνωμένων ερυθρών ή ολικού αίματος. Συμπωματική αιμορραγία σε κρίσιμή περιοχή ή όργανο: ενδοφθάλμια, ενδοκράνια, ενδοραχιαία, ενδομυϊκή με σύνδρομο διαμερίσματος, οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία, ενδαρθρική αιμορραγία, περικαρδιακή αιμορραγία. Οι μείζονες αιμορραγίες ταξινομήθηκαν ως απειλητικές για τη ζωή εάν πληρούσαν ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω κριτήρια: Θανατηφόρος αιμορραγία Συμπτωματική ενδοκράνια αιμορραγία Μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά τουλάχιστον 50 gr/l Μετάγγιση τουλάχιστον 4 μονάδων ολικού αίματος ή συμπυκνωμένων ερυθρών Αιμορραγία σχετιζόμενη με υπόταση που απαιτεί τη χρήση ενδοφλέβιων ινότροπων Αιμορραγία που καθιστά αναγκαία τη χειρουργική επέμβαση ~ 33 ~

42 Άτομα τυχαιοποιημένα σε dabigatran 110 mg δύο φορές την ημέρα ή 150 mg δύο φορές την ημέρα είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο για απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες και ενδοκράνια αιμορραγία σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (p<0.05). Και οι δύο περιεκτικότητες του dabigatran είχαν επίσης στατιστικά σημαντικό χαμηλότερο ποσοστό συνολικής αιμορραγίας. Άτομα τυχαιοποιημένα σε dabigatran 110 mg δύο φορές την ημέρα είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο για μείζονες αιμορραγίες σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (λόγος κινδύνου 0,81, p=0.0027). Άτομα τυχαιοποιημένα σε dabigatran 150 mg δύο φορές την ημέρα είχαν σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο για μείζονες γαστρεντερικές αιμορραγίες σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (λόγος κινδύνου 1,48. P=0.0005). Αυτή η επίδραση παρατηρήθηκε κυρίως σε ασθενείς > 75 ετών. Το κλινικό όφελος του dabigatran σε σχέση με την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής και το μειωμένο κίνδυνο ενδοκράνιας αιμορραγίας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη διατηρείται σε μεμονωμένες υποομάδες, π.χ. νεφρική δυσλειτουργία, ηλικία, συγχορηγούμενη αγωγή όπως αντιαιμοπεταλιακά ή αναστολείς της P-gp. Καθώς ορισμένες υποομάδες ασθενών βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας όταν ακολουθούν αγωγή με ένα αντιπηκτικό, ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας από το dabigatran οφείλεται στη γαστρεντερική αιμορραγία που συνήθως εμφανίζεται μέσα στους 3-6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη της υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες Ο πίνακας που ακολουθεί δείχνει επεισόδια αιμορραγίας στις συγκεντρωτικές πιλοτικές μελέτες RE-COVER και RE-COVER II για τον έλεγχο της θεραπείας της DVT/PE. Dabigatran 150 Βαρφαρίνη Λόγος κινδύνου έναντι της mg δύο φορές την βαρφαρίνης (διάστημα ημέρα εμπιστοσύνης 95%) Ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση για την ασφάλεια Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,6, 0,99) Ενδοκράνια αιμορραγία 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09, 2,74) Μείζονα γαστρεντερική αιμορραγία 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36, 1,93) Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία 47 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 ( 0,19, 2,36) Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα/ κλινικά 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45, 0,71) σχετική αιμορραγία Οποιαδήποτε αιμορραγία 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59, 77) Οποιαδήποτε γαστρεντερική αιμορραγία 70 (2,9%) 55(2,2%) 1,27 (0,90, 1,82) ~ 34 ~

43 Τα αιμορραγικά επεισόδια και για τις δύο θεραπείες υπολογίζονται από την πρώτη πρόσληψη του dabigatran ή της βαρφαρίνη αφού η παρεντερική θεραπεία έχει διακοπεί (περίοδος αγωγής μόνο από του στόματος). Αυτό περιλαμβάνει όλα τα αιμορραγικά επεισόδια που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με dabigatran. Όλα τα αιμορραγικά επεισόδια που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαρφαρίνη περιλαμβάνονται, εκτός από εκείνα κατά τη περίοδο αλληλοκάλυψης μεταξύ βαρφαρίνης και παρεντερικής θεραπείας. Ο ορισμός των μείζονων αιμορραγικών επεισοδίων (Major Bleeding Event, MBE) έγινε σύμφωνα με τις συστάσεις της ιεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση. Ένα αιμορραγικό επεισόδιο κατηγοριοποιήθηκε ως MBE εάν πληρούσε τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: Θανατηφόρος αιμορραγία Συμπτωματική αιμορραγία σε κρίσιμη περιοχή ή όργανο όπως ενδοκράνια, ενδοραχιαία, ενδοφθάλμια, οπισθοπεριτοναϊκή, ενδαρθρική, περικαρδιακή ή ενδομυϊκή αν προκαλούσε σύνδρομο διαμερίσματος. Προκειμένου η αιμορραγία σε μια κρίσιμη περιοχή ή όργανο να χαρακτηριστεί ως ΜΒΕ έπρεπε να σχετίζεται με συμπωματική κλινική εικόνα Αιμορραγία που προκαλεί πτώση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης 20gr/L ή περισσότερο ή οδηγεί σε μετάγγιση 2 ή περισσοτέρων μονάδων ολικού αίματος ή συμπυκνωμένων ερυθρών Ο επόμενος πίνακας δείχνει τα επεισόδια αιμορραγίας στη μελέτη RE- MEDY για τον έλεγχο πρόληψης της DVT/PE. Ορισμένα αιμορραγικά συμβάντα ήταν σημαντικά λιγότερα σε ασθενείς που λάμβαναν dabigatran σε σχέση με αυτούς που λάμβαναν βαρφαρίνη. ~ 35 ~

44 Dabigatran 150 mg δύο Βαρφαρίνη Λόγος κινδύνου έναντι της φορές την ημέρα βαρφαρίνης (διάστημα εμπιστοσύνης 95%) Ασθενείς υπό θεραπεία Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25, 1,16) Ενδοκράνια αιμορραγία 2 (0,1%) 4 (0,3%) Μη μετρήσιμο Μείζονα γαστρεντερική 4 (0,3%) 8 (0,5%) Μη μετρήσιμο αιμορραγία Απειλητική για τη ζωή 1 (0,1%) 3 (0,2%) Μη μετρήσιμο αιμορραγία Μείζονα αιμορραγικά 80 (5.6%) 145 0,55 (0,41, 0,72) συμβάντα/ κλινικά σχετική (10,2%) αιμορραγία Οποιαδήποτε αιμορραγία 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61, 0,83) Οποιαδήποτε γαστρεντερική 45 (3,1%) 32 ( 2,2%) 1,39 (0,87, 2,20) αιμορραγία Ο ορισμός των μείζονων αιμορραγικών επεισοδίων (ΜΒΕs) έγινε σύμφωνα με τις συστάσεις της ιεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση όπως αναφέρονται στις μελέτες RE-COVER και RE-COVER II. ~ 36 ~

45 Η πιλοτική μελέτη RE-SONATE αξιολόγησε τον έλεγχο της πρόληψης της DVT/PE σε ασθενείς που λάμβαναν dabigatran σε σχέση με όσους έλαβαν εικονική αγωγή. Τα αποτελέσματα σχετικά με τον αιμορραγικό κίνδυνο φαίνονται στον παρακάτω πίνακα. Dabigatran 150 mg δύο Εικονικό Λόγος κινδύνου έναντι εικονικού φορές την ημέρα φάρμακο φαρμάκου (διάστημα εμπιστοσύνης 95%) Ασθενείς υπό θεραπεία Μείζονα αιμορραγικά 2 (0,3%) 0 Μη μετρήσιμο συμβάντα Ενδοκράνια αιμορραγία 0 0 Μη μετρήσιμο Μείζονα γαστρεντερική 2 (0,3%) 0 Μη μετρήσιμο αιμορραγία Απειλητική για τη ζωή 0 0 Μη μετρήσιμο αιμορραγία Μείζονα αιμορραγικά 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43, 5,07) συμβάντα/ κλινικά σχετική αιμορραγία Οποιαδήποτε αιμορραγία 72 (10,5%) 40(6,1%) 1,77 (1,20, 2,61) Οποιαδήποτε γαστρεντερική αιμορραγία 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46, 12,27) Ο ορισμός των μείζονων αιμορραγικών επεισοδίων (ΜΒΕs) έγινε σύμφωνα με τις συστάσεις της ιεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση όπως αναφέρονται στις μελέτες RE-COVER και RE-COVER II. Έμφραγμα του μυοκαρδίου Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες με NVAF με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Στη μελέτη RE-LY, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, η ετήσια συχνότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου για το dabigatran αυξήθηκε από 0,64% (βαρφαρίνη) σε 0,82% (dabigatran 110 mg δύο φορές την ημέρα)/ 0,81% (dabigatran 150 mg δύο φορές την ημέρα). ~ 37 ~

46 Θεραπεία και πρόληψη της DVT/PE σε ενήλικες Σε τρείς ενεργά ελεγχόμενες μελέτες, υψηλότερο ποσοστό εμφράγματος του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran από ότι σε αυτούς που έλαβαν βαρφαρίνη: 0,4% έναντι 0,2% στις βραχείας διάρκειας μελέτες RE- COVER και RE-COVER II και 0,8% έναντι 0,1% στη μακροπρόθεσμη μελέτη RE- MEDY. Στη μελέτη RE-SONATE που συνέκρινε το dabigatran με εικονικό φάρμακο, το ποσοστό εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν 0,1% για τους ασθενείς που έλαβαν dabigatran και 0,2% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παιδιατρικός πληθυσμός (DVT/PE) Στην κλινική μελέτη , 9 έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 12 έως <18 ετών) με διάγνωση πρωτοπαθούς φλεβοθρομβοεμβολής έλαβαν μια αρχική δόση από του στόματος dabigatran 1,71 (+/-10%) mg/kgr σωματικού βάρους. Με βάση τις συγκεντρώσεις του dabigatran όπως προσδιορίζονται από τη δοκιμασία χρόνου αραιωμένης θρομβίνης (dtt) και την κλινική αξιολόγηση, η δόση ρυθμίστηκε στη δόση στόχο dabigatran 2.14(+/- 10%) mg/kg σωματικού βάρους. Κατά τη θεραπεία 2 (22,1%) ασθενείς παρουσίασαν ήπιες σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες (γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία) και 1 (11,1%) ασθενής παρουσίασε μια σοβαρή μη σχετική ανεπιθύμητη ενέργεια (υποτροπιάζουσα φλεβοθρομβοεμβολή του ποδιού) κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία> 3 μήνες μετά τη διακοπή του dabigatran. Υπερδοσολογία όσεις του dabigatran πέραν των συνιστώμενων, εκθέτουν τον ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, δοκιμασίες πήξης μπορούν να βοηθήσουν να προσδιοριστεί ο κίνδυνος της αιμορραγίας. Βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία dτt ή επαναλαμβανόμενες μετρήσεις dtt επιτρέπουν την πρόβλεψη του χρόνου μέχρι τον οποίο θα επιτευχθούν συγκεκριμένα επίπεδα dabigatran, όπως επίσης και να αξιολογηθούν τυχόν επιπρόσθετα μέτρα που έχουν ληφθεί π.χ. αιμοκάθαρση. ~ 38 ~

47 Υπερβολική αντιπηκτική δράση μπορεί να απαιτήσει διακοπή της αγωγής με dabigatran και διερεύνηση της αιτίας της αιμορραγίας. Εφόσον το dabigatran αποβάλλεται δια των νεφρών, θα πρέπει να διατηρηθεί επαρκής διούρηση. Κατά τη κρίση του θεράποντος θα πρέπει να ληφθεί υπόψη κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή (π.χ. υποκατάσταση όγκου). PCC s, FEIBA και rfviia μπορούν να ληφθούν υπόψιν. Η χορήγηση αυτών των σκευασμάτων μπορεί να καταστήσει τις δοκιμασίες πήξης αναξιόπιστες. Υπάρχει εγκεκριμένο αντίδοτο για το dabigatran. Επίσης, επειδή η πρόσδεσή του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, μπορεί να απομακρυνθεί και με αιμοκάθαρση. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Μηχανισμός δράσης Το dabigatran etexilate είναι ένα μικρομοριακό προφάρμακο χωρίς καμία φαρμακολογική ιδιότητα. [23] Το dabigatran etexilate χορηγείται σε κάψουλες που περιέχουν ταταρικό οξύ προκειμένου να δημιουργείται όξινο περιβάλλον που επιταχύνει την διάλυση του προφαρμάκου και την απορρόφησή του ανεξάρτητα από το γαστρικό ph. [22] Μετά από του στόματος χορήγηση, το dabigatran etexilate μετατρέπεται σε dabigatran μέσω υδρόλυσης που καταλύεται από εστεράσες στο πλάσμα και στο ήπαρ. Το dabigatran είναι δραστικός, ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας της θρομβίνης. Το dabigatran αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη η οποία είναι δεσμευμένη στο ινώδες, την ενεργοποίηση των παραγόντων V, VIII, και XIII από την θρομβίνη, όπως επίσης και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Μελέτες σε ζώα in-vivo και ex-vivo έχουν αποδείξει αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα και αντιπηκτική δραστικότητα του dabigatran μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και του dabigatran etexilate μετά από per os χορήγηση σε διάφορα μοντέλα θρόμβωσης σε ζώα. Υπάρχει καθαρή συσχέτιση ανάμεσα στη συγκέντρωση πλάσματος του dabigatran και στο βαθμό αντιπηκτικής δράσης με βάση μελέτες φάσης II. To dabigatran παρατείνει το χρόνο θρομβίνης (ΤΤ), τον ECT και το aptt. ~ 39 ~

48 Η βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία του χρόνου αραιωμένης θρομβίνης (dtt) παρέχει μια εκτίμηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα του dabigatran η οποία μπορεί να συγκριθεί με τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του dabigatran. Όταν η βαθμονομημένη δοκιμασία dτt έχει ως αποτέλεσμα μια συγκέντρωση dabigatran στο πλάσμα στο όριο ή κάτω του ορίου ποσοτικοποίησης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εκτέλεσης μιας πρόσθετης δοκιμασίας πήξης, όπως TT, ECΤ ή aptt. Από αυτές, ο ECT μπορεί να παρέχει μια άμεση μέτρηση της δραστηριότητας των άμεσων αναστολέων της θρομβίνης. Η δοκιμασία του aptt είναι ευρέως διαθέσιμη και παρέχει μια προσεγγιστική ένδειξη της αντιπηκτικής κατάστασης που επιτυγχάνεται με το dabigatran. Ωστόσο, αυτή η δοκιμασία έχει περιορισμένη ευαισθησία και δεν είναι κατάλληλη για την ακριβή ποσοτικοποίηση της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran, ειδικά σε υψηλές του συγκεντρώσεις. Αν υπάρχουν υψηλές τιμές aptt, αυτές θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή αλλά ταυτόχρονα να λαμβάνεται υπόψη ότι υπάρχει αντιπηκτική δράση. Σε γενικές γραμμές μπορεί να υποτεθεί ότι αυτές οι μετρήσεις μπορεί να αντικατοπτρίζουν τα επίπεδα του dabigatran και μπορεί να παρέχουν καθοδήγηση για την εκτίμηση του αιμορραγικού κινδύνου. Πρωτογενής πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής σε ορθοπεδικό χειρουργείο. Ο γεωμετρικός μέσος της μέγιστης συγκέντρωσης πλάσματος του dabigatran στη σταθεροποιημένη κατάσταση (μετά την 3 η ημέρα), που μετρήθηκε περίπου 2 ώρες μετά τη χορηγείς 220 mg dabigatran ήταν 70.8 ng/ml, με εύρος 35,2-162 ng/ml (25 ο 75 ο ποσοστιαίο εύρος). Ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης του dabigatran που μετρήθηκε στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των δόσεων (δηλ. 24 ώρες μετά από μια δόση dabigatran 220 mg) ήταν κατά μέσο όρο 22,0 ng/ml με εύρος 13,0-35,7 8 ng/ml(25 ο 75 ο ποσοστιαίο εύρος). Σε ειδική μελέτη αποκλειστικά με ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-50ml/min) που έλαβαν θεραπεία με dabigatran 150 mg εφάπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος της κατώτατης συγκέντρωσης του dabigatran, που μετρήθηκε στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των δόσεων, ήταν κατά μέσο όρο 47,5 ng/ml, με εύρος από 29,6-72,2 ng/ml (25 ο 75 ο ποσοστιαίο εύρος). Σε ασθενείς υπό αγωγή για την πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής μετά από χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου με 220 mg dabigatran μια φορά ημερησίως, η 90 η ποσοστιαία τιμή των συγκεντρώσεων του dabigatran στο ~ 40 ~

49 πλάσμα ήταν 67 ng/ml μετρημένη σε κατώτερες συγκεντρώσεις (20-28 ώρες μετά την προηγούμενη δόση). Επιπλέον, η 90 η ποσοστιαία τιμή του a PTT σε κατώτερες συγκεντρώσεις (20-28 ώρες μετά την προηγούμενη δόση ) ήταν 51 δευτερόλεπτα, το οποίο ήταν 1,3 φορές μεγαλύτερο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με NVAF με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου Ο γεωμετρικός μέσος της μέγιστης συγκέντρωσης του πλάσματος του dabigatran στη σταθεροποιημένη κατάσταση, που μετρήθηκε περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση 150 mg dabigatran δύο φορές την ημέρα, ήταν 175 ng/ml, με εύρος ng/ml (25 ο 75 ο ποσοστιαίο εύρος). Ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης dabigatran, που μετρήθηκε στο χαμηλότερο σημείο το πρωί, στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των δόσεων (δηλαδή 12 ώρες μετά από τη δόση 150 mg dabigatran το βράδυ), ήταν κατά μέσο όρο 91,0 ng/ml, με εύρος 61,0-143 ng/ml (25 ο 75 ο ποσοστιαίο εύρος). Για ασθενείς με NVAF υπό αγωγή για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής με 150 mg dabigatran δύο φορές την ημέρα, η 90 η ποσοστιαία τιμή των συγκεντρώσεων του dabigatran στο πλάσμα, μετρημένη σε κατώτερες συγκεντρώσεις (10-16 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) ήταν περίπου 200 ng/ml. Επιπλέον, παρατηρήθηκε παράταση του ECT κατά 3 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (90 η ποσοστιαία τιμή: 103 δευτερόλεπτα) στις κατώτερες συγκεντρώσεις (10-16 ώρες μετά την τελευταία δόση). Ακόμα, μια τιμή a PTT μεγαλύτερη κατά 2 φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (παράταση του a PTT κατά περίπου 80 δευτερόλεπτα ), σε κατώτερες συγκεντρώσεις (10-16 ώρες μετά την προηγούμενη δόση), αντικατοπτρίζει την 90 η ποσοστιαία τιμή των παρατηρήσεων. Θεραπεία και πρόληψη DVT/PE σε ενήλικες Σε ασθενείς υπό θεραπείας για DVT/PE με 150 mg dabigatran δύο φορές την ημέρα, ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης, που μετρήθηκε εντός ωρών μετά τη δόση, στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των δόσεων (δηλαδή 12 ώρες μετά από την δόση 150 mg dabigatran το βράδυ), ήταν 59,7 ng/ml, με εύρος 38,6-94,5 ng/ml (25 ο 75 ο ποσοστιαίο εύρος). Για τη θεραπεία της DVT/PE με 150 mg dabigatran δύο φορές την ημέρα, η 90 η εκατοστιαία τιμή των συγκεντρώσεων του dabigatran στο πλάσμα, μετρημένη σε κατώτερες συγκεντρώσεις (10-16 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) ήταν περίπου 146 ng/ml. Επίσης, παρατηρήθηκε μια τιμή ~ 41 ~

50 ECT σε κατώτερες συγκεντρώσεις (10-16 ώρες μετά την προηγούμενη δόση), αυξημένη περίπου κατά 2,3 φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Αυτή η τιμή αντιστοιχεί στην παρατημένη 90 η εκατοστιαία τιμή παράτασης του ECT κατά 74 δευτερόλεπτα. Τέλος, η 90 η εκατοστιαία τιμή του a PTT σε κατώτερες συγκεντρώσεις (10-16 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) ήταν 62 δευτερόλεπτα, το οποίο είναι 1,8 φορές μεγαλύτερο από το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κλινικές δοκιμές προφύλαξης φλεβικής θρομβοεμβολής μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης άρθρωσης Η μελέτη BISTRO II ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ενεργού ελέγχου, παράλληλων ομάδων, φάσης II μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 60 ευρωπαϊκά κέντρα και σε 2 κέντρα της Ν. Αφρικής. Στην μελέτη αυτή τυχαιοποιήθηκαν 1973 ασθενείς που έλαβαν dabigatran (n=1576) ή ενοξαπαρίνη (n=397) σε μια προσπάθεια να καθοριστεί η σχέση δόσης αποτελέσματος για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του dabigatran έναντι της ενοξαπαρίνης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης άρθρωσης (γόνατος ή ισχίου). Το dabigatran χορηγήθηκε σε δόσεις 50, 150 ή 225 mg δις ημερησίως ή 300 mg εφάπαξ ημερησίως με έναρξη μια έως τέσσερις ώρες μετά από την επέμβαση εφόσον είχε επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση. Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στην ομάδα της ενοξαπαρίνης έλαβαν νατριούχο ενοξαπαρίνη 40 mg άπαξ ημερησίως, αρχόμενη κατά προτίμηση το βράδυ πριν την επέμβαση. Όλες οι θεραπείες συνεχίστηκαν για 6-10 ημέρες. Επετράπη η ταυτόχρονη χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών της ομάδας των αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2). Το τελικό κριτήριο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση VTE (επιβεβαιωθείσα με φλεβογραφία ή ως συμπτωματική DVT, ή PE, ή και τα δύο). Η ασφάλεια αξιολογήθηκε με τη μέτρηση της αναλογίας μείζονας, κλινικά σημαντικής ή ελάσσονας αιμορραγίας. Από τους 1973 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 1949 εντάχθηκαν στην ανάλυση για την ασφάλεια και 1464 εντάχθηκαν στην ανάλυση για την αποτελεσματικότητα. Η πλειοψηφία των ασθενών (68%) υπεβλήθη σε ολική αντικατάσταση ισχίου. ιαπιστώθηκε σχέση αντιστρόφως ανάλογη ανάμεσα στη συχνότητα της VTE και της δόσης του dabigatran. Η χαμηλότερη επίπτωση VTE και εγγύς DVT αφορούσαν ασθενείς που ελάμβαναν dabigatran 225 mg δις ημερησίως και η υψηλότερη σε όσους έλαβαν 50 mg δις ημερησίως. εν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επίπτωση της VTE ανάμεσα στις ομάδες που έλαβαν dabigatran 300 mg άπαξ ημερησίως ή 150 mg δις ~ 42 ~

51 ημερησίως. Συγκρινόμενη η επίπτωση της VTE ανάμεσα στις ομάδες της ενοξαπαρίνης και του dabigatran, αυτή ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα των 150 mg δις ημερησίως (17,4% vs 24%, p= 0,04), στην ομάδα των 300 mg άπαξ ημερησίως (16,6% vs 24%, p=0,02) και την ομάδα των 225 mg δις ημερησίως (13,1% vs 24%), p= 0,0007). εν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επίπτωση της VTE ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν dabigatran 50 mg δις ημερησίως και σε αυτούς ου έλαβαν ενοξαπαρίνη (28,5% vs 24%, p=0,24). H επίπτωση της VTE ήταν σημαντικά χαμηλότερη όταν η πρώτη δόση dabigatran χορηγήθηκε σε 2 ώρες μετά την επέμβαση συγκρινόμενη με τη χορήγηση πέραν των 2 ωρών (p= 0,0005) σε όλες της ομάδες που έλαβαν dabigatran. Όσον αφορά την μείζονα αιμορραγία, η επίπτωση ήταν μεγαλύτερη αλλά όχι σημαντικά, στην ομάδα που έλαβε dabigatran 150 mg δις ημερησίως (4,1% vs 2%, p=010), στην ομάδα που έλαβε 300 mg άπαξ ημερησίως (4,7% vs 2%, p=0,051) και στην ομάδα που έλαβε 225 mg δις ημερησίως(3,8% vs 2%, p=0,15). H μείζονα αιμορραγία ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα που έλαβε dabigatran 50 mg δις ημερησίως σε σύγκριση με την ομάδα της ενοξαπαρίνης. (0,3% vs 2%, p=0,047). εν υπήρξε συσχέτιση ανάμεσα στον χρόνο της πρώτης δόσης του dabigatran και στη συχνότητα της αιμορραγίας. Η επίπτωση της κλινικά σημαντικής αύξησης της ALT, όπως ορίστηκε στο τριπλάσιο του φυσιολογικού, ήταν χαμηλότερα στις ομάδες του dabigatran (διακύμανση από 1,5% ως 3,1%) σε σύγκριση με την ομάδα της ενοξαπαρίνης (7,4%). εν υπήρχαν περιπτώσεις κλινικά σημαντικής θρομβοπενίας. [23] Η μελέτη BISTRO II ανέδειξε την σχέση δόσης αποτελέσματος για το dabigatran. Οι ασθενείς που έλαβαν υψηλότερες δόσεις dabigatran είχαν λιγότερα επεισόδια VTE αλλά και υψηλότερη επίπτωση για μείζονα αιμορραγία. Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε επίσης ότι δόση dabigatran 150 mg δις ημερησίως και 300 mg άπαξ ημερησίως είχαν παρόμοιο προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Ένα ακόμα σημείο ενδιαφέροντος σχετίζεται με την αυξημένη αποτελεσματικότητα του dabigatran όταν χορηγηθεί εντός δύο ωρών από την χειρουργική επέμβαση. Οι κλινικοί ιατροί πρέπει να γνωρίζουν ότι, όταν είναι δυνατόν, η από νωρίς χορήγηση του dabigatran μετά την επέμβαση οδηγεί στη μέγιστη αποτελεσματικότητά του χωρίς προφανή αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας. [22] Σε 2 μεγάλες τυχαιοποιημένες, παράλληλων ομάδων, διπλές τυφλές μελέτες, ασθενείς που υπεβλήθησαν σε εκλεκτική μείζονα ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση (μια ομάδα για χειρουργική αντικατάσταση γόνατος και μια για αντικατάσταση ισχίου) έλαβαν dabigatran 75mg ή 110mg εντός 1-4 ωρών από τη χειρουργική επέμβαση ακολουθούμενες από 150 ή 220 mg μια φορά ημερησίως, ενώ η αιμόσταση είχε ήδη ~ 43 ~

52 εξασφαλιστεί, ή ενοξαπαρίνη 40 mg κατά την ημέρα πριν τη χειρουργική επέμβαση και κατόπιν ημερησίως. Στη δοκιμή RE-MODEL (αντικατάσταση γόνατος) η θεραπεία διήρκησε για 6 10 ημέρες και στη δοκιμή RE-NOVATE (αντικατάσταση ισχίου) για ημέρες. Συνολικά έλαβαν θεραπεία ασθενείς (γόνατο) και (ισχίο), αντίστοιχα. Η συνολικός αριθμός φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (συμπεριλαμβανομένων της πνευμονικής εμβολής, της εγγύς και της άπω DVT, συμπωματικής ή μη όπως αυτή διαγνώστηκε με προγραμματισμένη φλεβογραφία) και η θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας αποτέλεσαν το κύριο τελικό σημείο και για τις δύο μελέτες. Ο συνολικός αριθμός φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (συμπεριλαμβανομένων της πνευμονικής εμβολής, της εγγύς και της άπω DVT, συμπωματικής ή μη όπως αυτή διαγνώστηκε με προγραμματισμένη φλεβογραφία) και η θνησιμότητα συσχετιζόμενη με τη φλεβική θρομβοεμβολή αποτέλεσε ένα δευτερεύον τελικό σημείο και θεωρείται ότι έχει καλύτερη κλινική σχέση. Τα αποτελέσματα και των δύο μελετών έδειξαν ότι η αντιθρομβωτική επίδραση του dabigatran 220mg και 150mg ήταν στατιστικά μη κατώτερη από αυτή της ενοξαπαρίνης στη συνολική φλεβική θρομβοεμβολή και στη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας. Η εκτίμηση για τη συχνότητα της μείζονος φλεβικής θρομβοεμβολής και η θνησιμότητα σχετιζόμενη με η φλεβική θρομβοεμβολή για τη δόση των 150 mg ήταν ελαφρώς χειρότερη από αυτή της ενοξαπαρίνης. Καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με τη δόση των 220 mg όπου η εκτίμηση για τη μείζονα φλεβική θρομβοεμβολή ήταν ελαφρώς καλύτερη από αυτή της ενοξαπαρίνης. Οι κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε πληθυσμό ασθενών με μέση ηλικία >65 ετών. εν υπήρχαν διαφορές στα δεδομένα ασφαλείας και αποτελεσματικότητας στις κλινικές μελέτες φάσης 3 μεταξύ ανδρών και γυναικών. Στο πληθυσμό ασθενών που μελετήθηκε στις μελέτες RE-MODEL και RE- NOVATE (5.539 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή), 51% υπέφερε από συνοδό υπέρταση, 9% από συνοδό σακχαρώδη διαβήτη, 9% από συνοδό στεφανιαία νόσο και 20% είχε ιστορικό φλεβικής ανεπάρκειας. Καμία από τις νόσους αυτές δεν είχε αντίκτυπο στην επίδραση του dabigatran στην πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής ή στη συχνότητα των αιμορραγιών. Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με NVAF με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου ~ 44 ~

53 Τα κλινικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα του dabigatran προέρχονται από τη μελέτη RE-LY (τυχαιοποιημένη αξιολόγηση της μακροχρόνιας αντιπηκτικής θεραπείας) μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη παραλλήλων ομάδων μελέτη δύο τυφλών δόσεων του dabigatran (110mg και 150 mg δύο φορές την ημέρα) σε σύγκριση με βαρφαρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με μέτριο ως υψηλό κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο και συστηματική εμβολή. Ο κύριος σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει αν το dabigatran ήταν μη κατώτερο της βαρφαρίνης στη μείωση της εμφάνισης του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής (σύνθετο τελικό σημείο). Στη μελέτη RE-LY, ένα σύνολο ασθενών τυχαιοποιήθηκε, με μια μέση ηλικία των 71,5 ετών και με μέση βαθμολογία CHADS2 2,1. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν 64% άρρενες, 70% καυκάσιοι και 16% Ασιάτες. Για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη βαρφαρίνη, το μέσο ποσοστό του χρόνου εντός θεραπευτικού εύρους (TTR) (INR: 2-3) ήταν 64,4% (διάμεση τιμή TTR: 67%) Η μελέτη RE-LY έδειξε ότι το dabigatran σε μια δόση 110 mg δύο φορές την ημέρα, είναι μη κατώτερο της βαρφαρίνης στην πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε άτομα με AF, με ένα μειωμένο κίνδυνο εγκεφαλικής αιμορραγίας, συνολικής αιμορραγίας και μείζονος αιμορραγίας. Η δόση των 150 mg δύο φορές την ημέρα, μειώνει σημαντικά το κίνδυνο ισχαιμικού και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου, αγγειακού θανάτου, ενδοκρανιακής και συνολικής αιμορραγίας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Τα ποσοστά της μείζονος αιμορραγίας με αυτή τη δόση ήταν συγκρίσιμα με αυτά της βαρφαρίνης. Τα ποσοστά εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν ελαφρώς αυξημένα με το dabigatran 110 mg δύο φορές την ημέρα και 159 mg δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (αναλογία κινδύνου 1,29, p= και αναλογία κινδύνου 1,27, p= , αντίστοιχα). Με τη βελτίωση της παρακολούθησης του INR τα παρατηρηθέντα οφέλη του dabigatran σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη μειώνονται. Για το πρωτεύον τελικό σημείο (εγκεφαλικό επεισόδιο και συστηματική εμβολή) δεν αναγνωρίστηκαν κάποιες υποομάδες (ανάλογα με ηλικία, σωματικό βάρος, νεφρική λειτουργία κτλ.) με διαφορετική αναλογία κινδύνου σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Η αναλογία κινδύνου και το 95% CI για το τελικό σημείο (εγκεφαλικό επεισόδιο/ συστηματική εμβολή) φαίνονται στον παρακάτω πίνακα. Οι υποομάδες που μελετήθηκαν είναι αυτές της ηλικίας και της CrCl. Ο σχετικός κίνδυνος αιμορραγίας με dabigatran ήταν υψηλότερος σε ασθενείς 75 ετών. Η ταυτόχρονη χρήση αντιαιμοπεταλιακών, ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ~ 45 ~

54 κλοπιδογρέλης σχεδόν διπλασιάζει τα ποσοστά μείζονων αιμορραγιών τόσο με το dabigatran όσο και με τη βαρφαρίνη. RELY-ABLE (Μακράς διάρκειας πολυκεντρική μελέτη επέκτασης της αγωγής με dabigatran σε ασθενείς με AF οι οποίοι ολοκλήρωσαν τη μελέτη RE-LY) Η μελέτη επέκτασης της RE-LY (RELY-ABLE) παρείχε πρόσθετες πληροφορίες ασφαλείας για μια ομάδα ασθενών που συνέχισαν την ίδια δόση dabigatran όπως αυτή ορίστηκε στη μελέτη RE-LY. Οι ασθενείς ήταν κατάλληλοι για τη δοκιμή RELY-ABLE εάν δεν είχαν διακόψει μόνιμα το υπό μελέτη φάρμακο στην τελευταία τους επίσκεψη κατά τη μελέτη RE-LY. Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την ίδια διπλά τυφλή δόση dabigatran τυχαία κατανεμημένοι όπως στην RE-LY, για έως 43 μήνες παρακολούθησης μετά τη RE-LY (συνολικός μέσος χρόνος παρακολούθησης RE- LY+ RELY-ABLE: 4,5 έτη). Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς ανέρχονται σε 5.897, αντιπροσωπεύοντας το 49% των ασθενών που αρχικά είχαν οριστεί να λαμβάνουν dabigatran στη RE-LY και 86% των ασθενών που ήταν κατάλληλοι για την RELY- ABLE. Κατά τη διάρκεια των πρόσθετων 2,5 ετών αγωγής στη RELY-ABLE, με ένα μέγιστο έκθεσης άνω των 6 ετών (συνολική έκθεση στη RE-LY+ RELY-ABLE), επιβεβαιώθηκε το μακροχρόνιο προφίλ ασφαλείας του dabigatran και για τις δύο υπό δοκιμή δόσεις των 110 mg δύο φορές την ημέρα και των 150 mg δύο φορές την ημέρα. εν παρατηρήθηκαν νέα ευρήματα ασφαλείας. Η συχνότητα των συμβάντων έκβασης, συμπεριλαμβανομένων των μείζονων αιμορραγιών και άλλων αιμορραγικών συμβάντων ήταν σε συμφωνία με αυτά που διαπιστώθηκαν στην RE- LY. Παιδιατρικός πληθυσμός εν υπάρχουν δεδομένα για παιδιατρικό πληθυσμό. Εθνική προέλευση εν παρατηρήθηκαν κλινικές σχετικές εθνικές διαφορές μεταξύ ατόμων διαφορετικής εθνικότητας / φυλής. Θεραπεία DVT/PE σε ενήλικες ασθενείς Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια διερευνήθηκε σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων μελέτες, τη RE-COVER και τη RE-COVER II. Αυτές οι μελέτες συνέκριναν το dabigatran 150 mg δύο φορές την ~ 46 ~

55 ημέρα με τη βαρφαρίνη (στόχος INR:2-3) σε ασθενείς με οξεία DVT ή/και PE. Ο πρωταρχικός στόχος αυτών των μελετών ήταν να προσδιοριστεί αν το dabigatran ήταν κατώτερο από τη βαρφαρίνη στη μείωση της εμφάνισης του κύριου τελικού σημείου που ήταν ο συνδυασμός επαναλαμβανόμενων DVT ή/και ΡΕ και των σχετικών θανάτων εντός των 6 μηνών της περιόδου θεραπείας. Στις μελέτες RE-COVER και τη RE-COVER II τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς και έλαβαν θεραπεία. Η διάρκεια της θεραπείας με σταθερή δόση του dabigatran ήταν 174 ημέρες, χωρίς παρακολούθηση της πηκτικότητας. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βαρφαρίνη, η διάμεση τιμή του χρόνου στο θεραπευτικό εύρος (INR:2-3 ) ήταν 60,6%. Οι δοκιμές έδειξαν ότι η θεραπεία με dabigatran 150 mg δύο φορές την ημέρα δεν ήταν κατώτερη από τη θεραπεία με βαρφαρίνη (διάστημα μη κατωτερότητας για τη RE-COVER και RE-COVER II: 3.6 για τη διαφορά κινδύνου και 2,75 για την αναλογία κινδύνου) Εθνική προέλευση εν παρατηρήθηκαν κλινικές σχετικές εθνικές διαφορές μεταξύ ατόμων διαφορετικής εθνικότητας / φυλής. Παιδιατρικός πληθυσμός εν υπάρχουν δεδομένα για παιδιατρικό πληθυσμό σχετικά με τη χορήγηση dabigatran για την θεραπεία DVT/PE. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική του dabigatran χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα για τρείς συνεχόμενες ημέρες (συνολικά έξι δόσεις) στο τέλος προκαθορισμένης αντιπηκτικής θεραπείας αξιολογήθηκαν σε μελέτη για την ασφάλεια και την ανεκτικότητα σε 9 εφήβους σε σταθερή κατάσταση (12 έως <18 ετών). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μια αρχική δόση από το στόμα 1,71 (±10%) mg/ kgr dabigatran (80% της δόσης των ενηλίκων 150 mg/70 kg προσαρμοσμένη στο βάρος του ασθενούς). Με βάση τις συγκεντρώσεις του dabigatran και την κλινική αξιολόγηση, η δόση τροποποιήθηκε στη συνέχεια σε μια δόση- στόχο των 2,14 (±10%) mg/ kgr dabigatran (100% της δόσης των ενηλίκων προσαρμοσμένη στο βάρους του ασθενούς). Σε αυτό το μικρό αριθμό εφήβων, το dabigatran σε κάψουλες ήταν ανεκτό με τρείς ήπιες και παροδικές γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από δύο ασθενείς. Σύμφωνα με τη σχετικά χαμηλή έκθεση, η πήξη μέσα σε 72 ώρες ήταν μόνο ελαφρά ~ 47 ~

56 παρατεταμένη με a PTT 1,6 φορές το μέγιστο, ECT 1.86 και Hemoclot TT (Anti-FIIa) 1,36 φορές αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του dabigatran που παρατηρήθηκαν σε 72 ώρες ήταν σχετικά χαμηλές, μεταξύ 32,9 ng/ml και 97 ng/ml σε τελικές δόσεις μεταξύ 100 mg και 150 mg. Πρόληψη της υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες ύο τυχαιοποιημένες, παράλληλων ομάδων, διπλές τυφλές μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιπηκτική θεραπεία. Στην ελεγχόμενη με βαρφαρίνη μελέτη RE-MEDY, συμμετείχαν ασθενείς που ήδη λάμβαναν αγωγή για 3 έως 12 μήνες, με την ανάγκη για περαιτέρω αντιπηκτική αγωγή. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη RE-SONATE, συμμετείχαν ασθενείς που ήδη λάμβαναν θεραπεία για 6 έως 18 μήνες με VKA s. Το αντικείμενο της μελέτης RE-MEDY ήταν να συγκρίνει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του από του στόματος dabigatran 150 mg δύο φορές ημερησίως με τη βαρφαρίνη (στόχος INR: 2-3) για τη μακροχρόνια θεραπεία και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας, συμπτωματικής DVT/PE. Συνολικά ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και ασθενείς έλαβαν θεραπεία. Η διάρκεια της θεραπείας με dabigatran κυμαίνονταν από 6 έως 36 μήνες (διάμεση τιμή 534 ημέρες). Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βαρφαρίνη, ο διάμεσος χρόνος εντός του θεραπευτικού εύρους (INR: 2-3) ήταν 64,9%. Η μελέτη RE-MEDY έδειξε ότι η θεραπεία με dabigatran 150 mg δύο φορές ημερησίως δεν ήταν κατώτερη της βαρφαρίνης (διάστημα κατωτερότητας: 2,85 για τη διαφορά κινδύνου και 2,8 για την αναλογία κινδύνου) Το αντικείμενο της μελέτης RE-SONATE ήταν να εκτιμήσει την υπεροχή του dabigatran έναντι εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη της υποτροπιάζουσας, συμπτωματικής DVT/PE σε ασθενείς που είχαν ήδη ολοκληρώσει θεραπεία διάρκειας 6 με 12 μήνες με VKA S. Η προβλεπόμενη θεραπεία ήταν 6 μήνες με dabigatran 150 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς ανάγκη για παρακολούθηση. Η μελέτη RE-SONATE κατέδειξε ότι το dabigatran ήταν ανώτερο του εικονικού φαρμάκου για την πρόληψη συμβάντων υποτροπιάζουσας συμπτωματικής DVT/PE, συμπεριλαμβανομένων των ανεξήγητων θανάτων, με μείωση του κινδύνου από 5,6% σε 0,4% (σχετική μείωση κινδύνου 92% με βάση την αναλογία κινδύνου). Η μελέτη περιλάμβανε παρακολούθηση για 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου, η επίδραση διατηρήθηκε μέχρι το τέλος ~ 48 ~

57 της παρακολούθησης, υποδεικνύοντας ότι η αρχική θεραπευτική επίδραση του dabigatran διατηρήθηκε. εν παρατηρήθηκε κάποια επίδραση αναπήδησης. Στο τέλος της παρακολούθησης τα φλεβοθρομβοεμβολικά επεισόδια σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran ήταν 6,9% έναντι 10,7% μεταξύ της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (αναλογία κινδύνου 0,61, p=0.0082) Εθνική προέλευση εν παρατηρήθηκαν κλινικές σχετικές εθνικές διαφορές μεταξύ ατόμων διαφορετικής εθνικότητας / φυλής. Παιδιατρικός πληθυσμός εν υπάρχουν δεδομένα για παιδιατρικό πληθυσμό σχετικά με τη χορήγηση dabigatran για την πρόληψη DVT/PE. Κλινικές μελέτες για την πρόληψη της θρομβοεμβολής σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Σε μελέτη φάσης 2 εξετάστηκε το dabigatran και η βαρφαρίνη σε συνολικά 225 ασθενείς με πρόσφατη (δηλαδή κατά την παραμονή στο νοσοκομείο) χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης καρδιακής βαλβίδας με μηχανική και σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αντικατάσταση καρδιακής βαλβίδας με μηχανική περισσότερο τρείς μήνες πριν. Τα περισσότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια (κυρίως αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και η συμπτωματική/ ασυμπτωματική θρόμβωση προσθετικών βαλβίδων) και τα περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια παρατηρήθηκαν με το dabigatran σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Στους πρόσφατα μετεγχειρητικούς ασθενείς, σημαντική αιμορραγία εκδηλώθηκε κυρίως ως αιμορραγική περικαρδιακή συλλογή, ειδικά σε ασθενείς που ξεκίνησαν νωρίς το dabigatran (δηλαδή την τρίτη ημέρα) μετά την αντικατάσταση βαλβίδας. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Μετά από του στόματος χορήγηση το dabigatran etexilate μετατρέπεται ταχέως και πλήρως σε dabigatran, το οποίο είναι η δραστική μορφή στο πλάσμα [23]. Η μετατροπή της πρόδρομης μορφής σε dabigatran καταλύεται από μικροσωμιακές καρβοξυλεστεράσες σε ενδιάμεσο προϊόν (BIBR 1087), το οποίο μετατρέπεται σε dabigatran. Το dabigatran παρουσιάζει προβλέψιμη γραμμική φαρμακοκινήτικη και έχει σχετικά χαμηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ανεξάρτητα από την ~ 49 ~

58 συγκέντρωση του φαρμάκου. [22] Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran μετά από του στόματος χορήγηση είναι περίπου 6,5%. Μετά από του στόματος χορήγηση του dabigatran σε υγιής εθελοντές, το φαρμακοκινητικό του προφίλ στο πλάσμα χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση της συγκέντρωσής του στο πλάσμα με επιτευχθείσα Cmax μεταξύ 0,5 και 2 ώρες από τη χορήγηση. Απορρόφηση Μια μελέτη που εκτιμά τη μετεγχειρητική απορρόφηση του dabigatran etexilate, 1 με 3 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, επέδειξε σχετικά χαμηλή απορρόφηση σε σύγκριση με αυτή που εμφανίζεται σε υγιής εθελοντές, δείχνοντας ένα ήπιο προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος- χρόνου χωρίς υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος επιτυγχάνονται σε 6 ώρες μετά τη χορήγηση κατά τη μετεγχειρητική περίοδο εξαιτίας παραγόντων όπως η αναισθησία και η γαστρική πάρεση. Σε μια περαιτέρω μελέτη επιδείχθηκε ότι η βραδεία και καθυστερημένη απορρόφηση εμφανίζεται συνήθως μόνο την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Τις επόμενες ημέρες, η απορρόφηση του dabigatran είναι ταχεία με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται σε 2 ώρες από τη χορήγησή του. Κατανομή Παρατηρήθηκε χαμηλή (34-35%), ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων, σύνδεση του dabigatran με τις πρωτεΐνες πλάσματος. Ο όγκος κατανομής του dabigatran είναι λίτρα και υπερέχει του συνολικού όγκου ύδατος του οργανισμού υποδεικνύοντας μέτρια κατανομή του dabigatran στους ιστούς. Η Cmax και η AUC της συγκέντρωσης πλάσματος χρόνου ήταν ανάλογες της δόσης. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του dabigatran έδειξαν εκθετική μείωση με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 11 ώρες περίπου (12-14 ώρες). Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν ανεξάρτητος της δόσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται εάν η νεφρική λειτουργία διαταράσσεται. Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός και η απέκκριση του dabigatran μελετήθηκαν μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ραδιοσημασμένου dabigatran σε υγιή άρρενα άτομα. Μετά από μια ενδοφλέβια δόση, η ραδιενέργεια που προερχόταν από το dabigatran έδειξε ότι αυτό απεκκρίθηκε κυρίως με τα ούρα (85%). Η απέκκριση από τα κόπρανα υπολογίσθηκε στο 6% της χορηγηθείσας δόσης. Η ανάκτηση της συνολικής ραδιενέργειας ~ 50 ~

59 κυμάνθηκε από 88%- 94% της χορηγηθείσας δόσης 168 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Το dabigatran υπόκειται σε σύζευξη σχηματίζοντας φαρμακολογικά δραστικά ακυλγλυκουρονίδια. Υπάρχουν 4 ισομερή, το καθένα από τα οποία αντιστοιχεί σε λιγότερο από 10% του συνολικού dabigatran στο πλάσμα. Το dabigatran αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητο στα ούρα, σε ρυθμό περίπου 100 ml/min που αντιστοιχεί στο φυσιολογικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης. [23] Ο παρακάτω πίνακας αποδίδει συνοπτικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του dabigatran. [22] Παράμετρος Τιμή Βιοδιαθεσιμότητα per os 7% C max 75,8 ng/ml (Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα) t max 0,5-2 hr (Χρόνος για μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα) AUC 962 ng x hr/ml (Επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου) Σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος 35% V 50-70L (Όγκος κατανομής) t ½ 11 hr Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική ανεπάρκεια Σε μελέτη φάσης I η έκθεση στο dabigatran μετρά την από του στόματος χορήγηση είναι περίπου 2,7 φορές υψηλότερη σε εθελοντές με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl μεταξύ ml/ min) από ότι σε αυτούς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. Σε ένα μικρό αριθμό εθελοντών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl ml/ min) η έκθεση στο dabigatran ήταν περίπου 6 φορές υψηλότερη και ο χρόνος ημιζωής περίπου 2 φορές μεγαλύτερος από ότι παρατηρήθηκε σε πληθυσμό χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. ~ 51 ~

60 Στο επόμενο πίνακα αναγράφονται οι χρόνοι ημίσειας ζωής του dabigatran σε συνάρτηση με την CrCl. CrCl (ml/ min) Μέσος g (Gcv%: εύρος χρόνου ημιζωής (h) 80 13,4 (25,7%: 11,0-21,6) 50- <80 15,3 (42,7% 11,7-34,1) 30- <50 18,4 (18,5: 13,3-23) 30 27,2 (15,3%: 21,6-35) Η κάθαρση του dabigatran με αιμοκάθαρση διερευνήθηκε σε 7 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) χωρίς AF. Η διΰλιση διενεργήθηκε με ρυθμό ροής διαλύματος 700 ml/ min, διάρκεια 4 ωρών και ρυθμό ροής αίματος είτε 200 ml/ min ή ml/ min. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση του 50% έως 60% των ελεύθερων ή ολικών συγκεντρώσεων dabigatran αντίστοιχα. Η ποσότητα του φαρμάκου που υποβλήθηκε σε κάθαρση μέσω διΰλισης είναι ανάλογη με το ρυθμό ροής αίματος έως 300 ml/ min. Η αντιπηκτική δραστηριότητα του dabigatran μειώθηκε με τις μειώσεις των συγκεντρώσεων πλάσματος και η σχέση φαρμακοκινητικής/ φαρμακοδυναμικής δεν επηρεάστηκε από την διαδικασία. Η διάμεσος τιμή CrCl στη μελέτη RE-LY ήταν 68,4 ml/ min. Σχεδόν μισοί (48,5%) των ασθενών της RE-LY είχαν CrCl >50 και <80 ml/ min. Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ ml/ min) είχαν κατά μέσο όρο 2,29 φορές και 1,81 φορές υψηλότερες προ- και μετα- δόσης του dabigatran τιμές πλάσματος, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκαν με ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία (CrCl > 80 ml/ min). Η διάμεση τιμή CrCl στη μελέτη RE-COVER ήταν 100,4 ml/ min. Το 21,7% των ασθενών είχε ελαφρά νεφρική δυσλειτουργία (CrCl >50-<80 ml/ min) και το 4,5% είχε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ 30 και 50 ml/ min). Οι ασθενείς με ελαφρά και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είχαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά μέσο όρο 1,8 και 3,6 φορές υψηλότερες, προ της δόσης του dabigatran, συγκεντρώσεις πλάσματος, σε σύγκριση με ασθενείς με CrCl >80 ml/ min, αντίστοιχα. Παρόμοιες τιμές CrCl βρέθηκαν και στη RE-COVER II. Η διάμεσος τιμή CrCl στη μελέτες RE-MEDY και RE-SONATE ήταν 99 ml/ min και 99,7 ml/ min αντίστοιχα. Στις ίδιες μελέτες το 22,9% και το 22,5% των ασθενών είχαν CrCl >50-<80 ml/ min, και το 4,1% και το 4,8% είχαν CrCl μεταξύ 30 και 50 ml/ min. ~ 52 ~

61 Ηλικιωμένοι ασθενείς Ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες φάσης I με ηλικιωμένους ασθενείς έδειξαν αύξηση από 40% έως 60% στην AUC και περισσότερο από 25% στη C max σε σύγκριση με νεαρά άτομα. Η επίδραση με βάση την ηλικία στην έκθεση σε dabigatran επιβεβαιώθηκε στη μελέτη RE-LY με περίπου 31% μεγαλύτερες συγκεντρώσεις για άτομα 75 ετών και περίπου 22% μικρότερο κατώτερο επίπεδο για άτομα <65 ετών σε σύγκριση με άτομα μεταξύ 65 και 75 ετών. Ηπατική δυσλειτουργία εν διαπιστώθηκε καμία μεταβολή στη συγκέντρωση dabigatran σε 12 άτομα με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh B) σε σύγκριση με 12 μάρτυρες. Σωματικό βάρος Οι κατώτερες συγκεντρώσεις dabigatran ήταν περίπου 20% χαμηλότερες σε ασθενείς με σωματικό βάρος >100 kgr σε σύγκριση με kgr. H πλειοψηφία (80.8%) των ατόμων ήταν στην κατηγορία 50 kgr και <100 kgr χωρίς να ανιχνευθεί ξεκάθαρη διαφορά. Τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα για ασθενείς 50 kgr. Φύλο Η έκθεση στη δραστική ουσία σε μελέτες πρόληψης πρωτογενούς φλεβικής θρομβοεμβολής ήταν περίπου 40% με 50% υψηλότερη σε γυναίκες ασθενείς και δεν συνίσταται καμία ρύθμιση της δόσης. Στην AF, οι γυναίκες ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 30% υψηλότερες τις κατώτερες και μετά τη δόση συγκεντρώσεις. εν απαιτείται ρύθμιση της δόσης. Εθνική προέλευση εν παρατηρήθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική και στη φαρμακοδυναμική του dabigatran μεταξύ ατόμων διαφορετικής εθνικότητας / φυλής. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Το προφάρμακο dabigatran etexilate, αλλά όχι το dabigatran, είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-gp. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων (αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, κετοκοναζόλη κ.α.) ή επαγωγέων (ριφαμπικίνη) του μεταφορέα P-gp έχει διερευνηθεί. ~ 53 ~

62 In vitro μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έχουν δείξει καμία αναστολή ή επαγωγή των κυρίων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από in vivo μελέτες σε υγιείς εθελοντές, οι οποίοι δεν έδειξαν καμία αλληλεπίδραση ανάμεσα στην αγωγή με dabigatran και στις παρακάτω δραστικές ουσίες: ατροβαστατίνη (CYP3A4), διγοξίνη (αλληλεπίδραση με μεταφορέα P-gp) και δικλοφαινάκη (CYP 2C9). [23] ~ 54 ~

63 II. Rivaroxaban Θεραπευτικές ενδείξεις Α. Πρόληψη αθηροεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) με αυξημένους καρδιακούς βιοδείκτες συγχορηγούμενο με ακετυλοσαλικυλικό οξύ μόνο ή με ακετυλοσαλικυλικό οξύ συν κλοπιδογρέλη. Β. Πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος. Γ. Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικους ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF) με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ηλικία 75 ετών, σακχαρώδη διαβήτη, προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο.. Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE) και πρόληψη της υποτροπής DVT και PE σε ενήλικους. οσολογία Α. Για πρόληψη αθηροεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) η συνιστώμενη δόση είναι 2,5 mg δις ημερησίως. Οι ασθενείς πρέπει επίσης να λαμβάνουν μια ημερήσια δόση mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος μόνη της ή σε συνδυασμό με μια ημερήσια δόση 75 mg κλοπιδογρέλης. Η θεραπεία θα πρέπει να αξιολογείται συχνά στον ασθενή σταθμίζοντας τον κίνδυνο ισχαιμικών συμβάντων έναντι των κινδύνων αιμορραγίας. Η θεραπεία με rivaroxaban θα πρέπει να αρχίσει το συντομότερο δυνατόν μετά τη σταθεροποίηση του ACS (συμπεριλαμβανομένων και των διαδικασιών επαναγγείωσης), το νωρίτερο 24 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο και κατά το χρόνο που θα πρέπει κανονικά να διακοπεί η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή. Β. Για πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως. Η αρχική δόση θα πρέπει να λαμβάνεται 6 έως 10 ώρες μετά από τη χειρουργική επέμβαση, εφόσον έχει επιτευχθεί αιμόσταση. ~ 55 ~

64 Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τον ατομικό κίνδυνο που διατρέχει κάθε ασθενής για φλεβική θρομβοεμβολή, ο οποίος καθορίζεται από τον τύπο της χειρουργικής επέμβασης: Για ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ισχίου, συνίσταται διάρκεια θεραπείας 5 εβδομάδων. Για ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση γόνατος, συνίσταται διάρκεια θεραπείας 2 εβδομάδων. Γ. Για πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικους ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF) με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία συνεχίζεται μακροπρόθεσμα εφόσον το όφελος της πρόληψης είναι του αγγειακού εγκεφαλικού και της συστηματικής εμβολής υπερισχύει του κινδύνου αιμορραγίας.. Για θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE) και πρόληψη της υποτροπής DVT και PE σε ενήλικους, η συνιστώμενη δόση είναι 15 mg δις ημερησίως για τις τρείς πρώτες εβδομάδες ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως για τη συνέχιση της θεραπείας, όπως φαίνεται στον πίνακα που ακολουθεί: οσολογικό πρόγραμμα Μέγιστη ημερήσια δόση Ημέρα mg δις ημερησίως 30 mg Ημέρα 22 και εξής 20 mg ημερησίως 20 mg Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους της θεραπείας έναντι του κινδύνου αιμορραγίας. Μικρή διάρκεια θεραπείας (τουλάχιστον 3 μήνες) θα πρέπει να βασίζεται σε παροδικούς παράγοντες κινδύνου (πρόσφατη επέμβαση, τραύμα, ακινητοποίηση) ενώ μεγαλύτερης διάρκεια θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται σε μόνιμους παράγοντες κινδύνου ή ιδιοπαθή DVT ή PE. Αλλαγή από VKA s σε rivaroxaban. Όταν ασθενείς αλλάζουν από VKA s σε rivaroxaban, οι τιμές INR είναι ψευδώς αυξημένες μετά την πρόσληψη του rivaroxaban. Η τιμές του INR δεν είναι έγκυρες για τη μέτρηση της αντιπηκτικής δράσης του rivaroxaban και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. ~ 56 ~

65 Για ασθενείς υπό θεραπευτική αγωγή για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής, η θεραπεία με VKA s πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η θεραπεία με rivaroxaban όταν η τιμή του INR είναι 3. Για ασθενείς υπό θεραπευτική αγωγή για DVT/PEκαι πρόληψη της υποτροπής τους, η θεραπεία με VKA s πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η θεραπεία με rivaroxaban όταν η τιμή του INR είναι 2,5. Αλλαγή από rivaroxaban σε VKA s Υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς αντιπηκτικότητας κατά τη μετάβαση από rivaroxaban σε VKA s. Η συνεχής επαρκής αντιπηκτικότητα πρέπει να εξασφαλίζεται κατά τη διάρκεια μετάβασης σε εναλλακτικό αντιπηκτικό. Το rivaroxaban μπορεί να προκαλέσει αυξημένη τιμή INR. Σε ασθενείς που αλλάζουν από rivaroxaban σε VKA s, o VKA θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα μέχρι η τιμή του INR να είναι 2. Για τις πρώτες δύο ημέρες της της μεταβατικής περιόδου, πρέπει να χρησιμοποιηθεί η τυπική αρχική δοσολογία του VKA, ακολουθούμενη τις επόμενες ημέρες από δοσολογία που θα καθορίζεται από τις τιμές του INR. Ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα rivaroxaban και VKA, η τιμή του INR θα πρέπει να ελέγχεται πριν από την επόμενη δόση rivaroxaban. Όταν το rivaroxaban διακοπεί, οι εξετάσεις INR θα είναι αξιόπιστες 24 ώρες μετά την τελευταία δόση rivaroxaban. Αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά σε rivaroxaban Το παρεντερικό αντιπηκτικό θα πρέπει να διακοπεί και η πρώτη δόση του rivaroxaban θα πρέπει να ξεκινήσει 0 με 2 ώρες πριν από το χρόνο που θα χορηγούνταν η επόμενη δόση παρεντερικού αντιπηκτικού (LMWH) ή κατά τον χρόνο διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού αντιπηκτικού (UFH). Αλλαγή από rivaroxaban σε παρεντερικά αντιπηκτικά Η πρώτη δόση του παρεντερικού αντιπηκτικού θα πρέπει να χορηγηθεί κατά το χρόνο που θα έπρεπε να ληφθεί η επόμενη δόση rivaroxaban. Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min) υποδεικνύουν ότι η συγκέντρωση του rivaroxaban στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά. Συνεπώς το rivaroxaban πρέπει να χρησιμοποιείται με ~ 57 ~

66 προσοχή στους συγκεκριμένους ασθενείς. Η χρήση δεν συνίσταται σε ασθενείς με CrCl <15 ml/min. Σε ασθενείς με μέτρια (CrCl ml/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, εφαρμόζονται οι ακόλουθες δοσολογικές συστάσεις: Για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF, η συνιστώμενη δόση είναι 15 mg άπαξ ημερησίως Για τη θεραπεία DVT/PE και τη πρόληψη DVT/PE οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν 15 mg δις ημερησίως για 21 ημέρες και στη συνέχεια 20 mg άπαξ ημερησίως. Εάν η αξιολόγηση κινδύνου του ασθενούς για αιμορραγία υπερτερεί υποτροπής της DVT/PE θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η μείωση της δόσης από 20 mg άπαξ ημερησίως σε 15 mg άπαξ ημερησίως. εν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min). Ηπατική δυσλειτουργία Το rivaroxaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχές της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με Child Pugh B και C. Ηλικιωμένοι ασθενείς εν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Σωματικό βάρος εν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Φύλο εν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban σε παιδιά ηλικίας 0 έως και 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. ~ 58 ~

67 Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη Το rivaroxaban μπορεί να ξεκινήσει ή να συνεχιστεί σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε καρδιοανάταξη. Για καρδιοανάταξη καθοδηγούμενη από διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογραφία σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά, η αγωγή με rivaroxaban θα πρέπει να ξεκινήσει τουλάχιστον 4 ώρες πριν την ανάταξη προκειμένου να εξασφαλιστεί επαρκής αντιπηκτικότητα. Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στα έκδοχα του σκευάσματος. Ενεργός ή κλινικά σημαντική αιμορραγία. Κάθε κατάσταση η οποία μπορεί να αποτελεί αιτία σοβαρής αιμορραγίας. Αυτές μπορούν να περιλαμβάνουν εξέλκωση πεπτικού, παρουσία κακοήθων νεοπλασιών με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμών, πρόσφατη ενδοκράνιος αιμορραγία, γνωστή ή πιθανή ύπαρξη κιρσών οισοφάγου, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή σοβαρές ενδοραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες. Η ταυτόχρονη θεραπεία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου με αντιαιμοπεταλιακά σε ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα αντιπηκτικά όπως LMWH, UFH, fondaparinux, dabigatran, apixaban και βαρφαρίνη δεν συνίσταται εκτός ειδικών συνθηκών αλλαγής της αντιπηκτικής αγωγής. Ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχές της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με Child Pugh B και C. Κύηση και θηλασμός. Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Συνίσταται κλινική παρακολούθηση καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με rivaroxaban. ~ 59 ~

68 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του rivaroxaban έχει ερευνηθεί σε συνδυασμό με την κλοπιδογρέλη και του ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Η θεραπεία σε συνδυασμό με άλλους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες όπως πρασουγρέλη ή τικαγκρελόρη δεν έχει διερευνηθεί και δεν συνίσταται. Κίνδυνος αιμορραγίας Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν rivaroxaban θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Η χορήγησή του θα πρέπει να διακόπτεται αν παρουσιαστεί σοβαρή αιμορραγία. Στις κλινικές μελέτες, αιμορραγία των βλεννογόνων (επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουροποιητικό) και αναιμία, έχουν φανεί πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με rivaroxaban σε σύγκριση με θεραπεία με VKA s. Συνεπώς, επιπρόσθετα με την κλινική παρακολούθηση, η εργαστηριακή διερεύνηση των τιμών αιμοσφαιρίνης/ αιματοκρίτη θα έχει αξία στην διερεύνηση λανθάνουσας αιμορραγίας. Ορισμένες υποομάδες ασθενών έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για συμπτώματα και σημεία αιμορραγικών επιπλοκών και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας. Οποιαδήποτε ανεξήγητη πτώση αιμοσφαιρίνης ή αρτηριακής πίεσης πρέπει να οδηγεί σε διερεύνηση για αιμορραγική εστία. Αν και η θεραπεία με rivaroxaban δεν απαιτεί παρακολούθηση της έκθεσης ως εξέταση ρουτίνας, η μέτρηση των επιπέδων rivaroxaban με μια βαθμονομημένη ποσοτική εξέταση μέτρησης της δραστικότητας έναντι του παράγοντα Xa μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν η γνώση της έκθεσης στο rivaroxaban μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων. Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 ml/min) τα επίπεδα του rivaroxaban στο πλάσμα μπορούν να αυξηθούν σημαντικά (1,6 φορές κατά μέσο όρο), οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Το rivaroxaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με CrCl ml/min. εν συνίσταται η χρήση του σε ασθενείς με CrCl <15 ml/min. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min) στους οποίους συγχορηγούνται άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση του rivaroxaban στο πλάσμα, το τελευταίο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. ~ 60 ~

69 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η χρήση του rivaroxaban δεν συνίσταται σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp και συνεπώς μπορούν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα σε κλινικά σχετιζόμενο βαθμό (2,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, και αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ελκωτικής νόσου του πεπτικού μπορεί να εξεταστεί κατάλληλη προφυλακτική θεραπεία. Για ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που λαμβάνουν θεραπεία με rivaroxaban και ακετυλοσαλικυλικό οξύ, μόνο του ή σε συνδυασμό με κλοπιδογρέλη, μπορούν να λάβουν θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη μόνο αν το όφελος από τη θεραπεία υπερισχύει του κινδύνου της αιμορραγίας. Άλλοι παράγοντες αιμορραγικού κινδύνου Το rivaroxaban δεν συνίσταται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας όπως: Συγγενείς ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές Με ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση Νόσο του γαστρεντερικού χωρίς ενεργό εξέλκωση που δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές αιμορραγίας (π.χ. φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση) Αγγειακή αμφιβληστροειδοπάθεια Βρογχεκτασία ή ιστορικό πνευμονικής αιμορραγίας Επιπλέον, το rivaroxaban πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, οι οποίοι: Είναι ηλικίας >75 ετών εάν συγχορηγούνται ακετυλοσαλικυλικό οξύ, μόνο του ή σε συνδυασμό με κλοπιδογρέλη ~ 61 ~

70 Έχουν χαμηλό σωματικό βάρος (<60 kgr) εάν συγχορηγούνται ακετυλοσαλικυλικό οξύ, μόνο του ή σε συνδυασμό με κλοπιδογρέλη Χειρουργική αποκατάσταση κατάγματος ισχίου Το rivaroxaban δεν έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική αποκατάσταση κατάγματος ισχίου για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά του. Ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ) Το rivaroxaban αντενδείκνυται για τη θεραπεία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου σε ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Έχουν μελετηθεί λίγοι ασθενείς αυτής της κατηγορίας αλλά τα περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας που είναι διαθέσιμα υποδεικνύουν ότι αυτοί οι ασθενείς δεν ωφελούνται από τη θεραπεία. Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Ως εκ τούτου δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι το rivaroxaban παρέχει αντιπηκτική κάλυψη σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών. Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με πνευμονική εμβολή ή ασθενείς στους οποίους απαιτείται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή. Το rivaroxaban δεν ενδείκνυται ως εναλλακτικό της UFH σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή που μπορεί να λάβουν θρομβόλυση ή να υποβληθούν σε πνευμονική εμβολεκτομή αφού η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις. Ηλικιωμένοι ασθενείς Η αυξημένη ηλικία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης. ~ 62 ~

71 Αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp H συγχορήγηση του rivaroxaban με κετοκοναζόλη (400 mg ημερησίως) ή ριτοναβίρη (600 mg δις ημερησίως) οδήγησε σε αύξηση κατά 2,6/ 2,5 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και σε αύξηση κατά 1,6/1,7 φορές της μέσης C max του rivaroxaban, με σημαντικές αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές δράσεις, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, δεν συνίσταται η χρήση rivaroxaban σε ασθενείς που χορηγείται συστηματική αγωγή με αντιμυκητιασικές αζόλες (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς της πρωτεάσης του HIV. Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp. ραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μια από τις οδούς απομάκρυνσης του rivaroxaban, είτε του CYP3A4 είτε της P-gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg δις ημερησίως), η οποία θεωρείται ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και μέτριος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και κατά 1,4 φορές της C max. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σχετιζόμενη. Η ερυθρομυκίνη (500 mg τρις ημερησίως), η οποία αναστέλλει μετρίως το CYP3A4 και τη P-gp οδήγησε σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και της C max του rivaroxaban. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σχετιζόμενη. Σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη (500 mg τρις ημερησίως) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,8 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και κατά 1,6 φορές της C max σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη οδήγησε σε αύξηση 2 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και κατά 1,6 φορές της C max σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η επίδραση της ερυθρομυκίνης είναι αθροιστική σε εκείνη της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η φλουκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης C max.αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. εδομένου των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών στοιχείων με τη δρονεδαρόνη, ο συνδυασμός με το rivaroxaban θα πρέπει να αποφεύγεται. ~ 63 ~

72 Αντιπηκτικά Μετά από τη συνδυασμένη χορήγηση ενοξαπαρίνης (40 mg άπαξ) με το rivaroxaban (10 mg άπαξ) παρατηρήθηκε μια αθροιστική δράση στη δραστικότητα έναντι του FXa χωρίς επιπρόσθετες επιδράσεις τις δοκιμασίες πήξης (PT, a PTT). Η ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του rivaroxaban. Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται και άλλα αντιπηκτικά. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη/ αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εν παρατηρήθηκε κλινικά σχετιζόμενη παράταση του χρόνου ροής μετά από τη συγχορήγηση rivaroxaban (15 mg) και ναπροξένης 500 mg. Ωστόσο, ενδέχεται να υπάρχουν άτομα με περισσότερο εκσεσημασμένη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση. εν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το rivaroxaban χορηγήθηκε μαζί με 500 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Η κλοπιδογρέλη (300 mg δόση εφόδου συνοδευόμενη από 75 mg δόση συντήρησης) δεν έδειξε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με το rivaroxaban (15 mg), αλλά παρατηρήθηκε μια σχετική αύξηση στο χρόνο ροής σε μια υποομάδα ασθενών, η οποία δεν σχετιζόταν με το βαθμό συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, τα επίπεδα της P- σελεκτίνης ή τα επίπεδα των υποδοχέων GPIIb/IIIa. Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, διότι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αυξάνουν τυπικά τον κίνδυνο αιμορραγίας. Βαρφαρίνη Η μετάβαση των ασθενών από την βαρφαρίνη (INR 2 έως 3) σε rivaroxaban ή από rivaroxaban σε βαρφαρίνη (INR 2 έως 3) αύξησε το χρόνο προθρομβίνης και το INR περισσότερο από αθροιστικά ενώ οι επιδράσεις στο a PTT, στην αναστολή του παράγοντα Xa και στο ενδογενές δυναμικό θρομβίνης ήταν αθροιστικές. Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του rivaroxaban κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι δοκιμασίες δραστηριότητας anti-fxa, PiCT και Heptest, καθώς οι δοκιμασίες αυτές δεν επηρεάστηκαν από τη βαρφαρίνη. Κατά την τέταρτη ημέρα ~ 64 ~

73 μετά την τελευταία δόση της βαρφαρίνης, όλες οι δοκιμασίες (PT, a PTT, αναστολής του παράγοντα Xa, και ETP) αντιπροσώπευαν μόνο την επίδραση του rivaroxaban. εν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ του rivaroxaban και της βαρφαρίνης. Επαγωγείς του CYP3A4 H συγχορήγηση του rivaroxaban με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη οδήγησε σε κατά προσέγγιση 50% μείωση στη μέση AUC του rivaroxaban με παράλληλες μειώσεις στις φαρμακοδυναμικές του δράσεις. Η ταυτόχρονη χορήγηση του rivaroxaban με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CY3A4 (π.χ. φαινυντοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα. Συνεπώς η ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται εκτός αν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης. Άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες εν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το rivaroxaban συγχορηγήθηκε με μιδαζολάμη (επαγωγέας του CYP3A4), διγοξίνη (υπόστρωμα της P-gp), ατορβαστατίνη (υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-gp) ή ομεπραζόλη (αναστολέας της αντλίας πρωτονίων). Το rivaroxaban ούτε αναστέλλει ούτε επάγει οποιεσδήποτε κύριες ισομορφές του CYP όπως το CYP3A4. Εργαστηριακές παράμετροι Οι παράμετροι πήξης (π.χ. PT, a PTT, HepTest) επηρεάζονται από τον τρόπο δράσης του rivaroxaban. Γονιμότητα, κύηση και θηλασμός Κύηση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχουν τεκμηριωθεί σε έγκυες. Λόγω της ενδεχόμενης τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα, του ενδογενούς κινδύνου αιμορραγίας και της απόδειξης ότι το rivaroxaban διέρχεται τον πλακούντα, το τελευταίο αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη. Θηλασμός ~ 65 ~

74 Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχει τεκμηριωθεί σε θηλάζουσες. Τα στοιχεία από πειραματόζωα δείχνουν ότι το rivaroxaban απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με rivaroxaban. Γονιμότητα εν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες με το rivaroxaban σε ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Ανεπιθύμητες ενέργειες Η ασφάλεια του rivaroxaban αξιολογήθηκε σε 11 μελέτες φάσης III που συμπεριέλαβαν ασθενείς. Στον πίνακα που ακολουθεί φαίνονται οι αριθμοί των ασθενών που μελετήθηκαν, η μέγιστη ημερήσια δόση και η διάρκεια της θεραπείας στις μελέτες φάσης III. Ενδείξεις Αριθμός ασθενών Μέγιστη ημερήσια δόση Μέγιστη διάρκεια θεραπείας Πρόληψη της φλεβικής mg 39 ημέρες θρομβοεμβολής σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος Πρόληψη της φλεβικής mg 39 ημέρες θρομβοεμβολής σε παθολογικούς ασθενείς Θεραπεία της DVT/PE και πρόληψη της υποτροπής Ημέρα 1-21: 30mg Ημέρα 22 κ.ε : 20 mg 21 μήνες Πρόληψη αγγειακού mg 41 μήνες εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF Πρόληψη αθηροεμβολικών mg ή 10mg αντιστοίχως 31 μήνες επεισοδίων σε ασθενείς μετά συγχορηγούμενα με από οξύ στεφανιαίο ακετυλοσαλικυλικό οξύ είτε σύνδρομο μόνο του είτε με κλοπιδογρέλη ~ 66 ~

75 Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban ήταν οι αιμορραγίες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες αιμορραγίες ( 4%) ήταν επίσταξη (5,9%)και αιμορραγία από το γαστρεντερικό (4,2%). Συνολικά περίπου το 67% των ασθενών που εκτέθηκαν σε τουλάχιστον μια δόση rivaroxaban αναφέρθηκαν ανεπιθύμητα συμβάματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Περίπου το 22% των ασθενών παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με τη θεραπεία. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 mg rivaroxaban που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος και σε παθολογικούς ασθενείς που νοσηλεύονταν, αιμορραγικά επεισόδια εμφανίστηκαν σε περίπου 6,8% και 12,6% των ασθενών αντίστοιχα. Αναιμία εμφανίστηκε σε περίπου 5,9% και 2,1% των ασθενών αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με 15 mg rivaroxaban δις ημερησίως ακολουθούμενο από 20 mg άπαξ ημερησίως για τη θεραπεία DVT/PE, είτε 20 mg άπαξ για την πρόληψη υποτροπής της DVT/PE, αιμορραγικά επεισόδια παρατηρήθηκαν σε περίπου 27,8% των ασθενών και αναιμία σε περίπου 2,2% των ασθενών. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής, αιμορραγία οποιουδήποτε τύπου ή σοβαρότητας αναφέρθηκε με συχνότητα επεισοδίων 28 ανά 100 έτη ασθενών και αναιμία με συχνότητα επεισοδίων 2,5 ανά 100 έτη ασθενών. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για την πρόληψη καρδιαγγειακού θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, αναφέρθηκε αιμορραγία κάθε τύπου ή σοβαρότητας με συχνότητα επεισοδίων 22 ανά 100 έτη ασθενών. Αναιμία αναφέρθηκε με συχνότητα επεισοδίων 1,4 ανά 100 έτη ασθενών. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Λόγω του τρόπου δράσης, η χρήση του rivaroxaban μπορεί να σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιοδήποτε όργανο ή ιστό, ή μπορεί να προκαλέσει μεθαιμορραγική αναιμία. Σε κλινικές μελέτες, αιμορραγία των βλεννογόνων (δηλ. επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό) και αναιμία έχουν φανεί πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με rivaroxaban σε σύγκριση με θεραπεία με VKA s. Συνεπώς, επιπρόσθετα στην κλινική παρατήρηση, η εργαστηριακή εξέταση της ~ 67 ~

76 αιμοσφαιρίνης/ αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο. Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών, π.χ. σε εκείνους με μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση ή/και συγχορηγούμενη αγωγή η οποία επηρεάζει την αιμόσταση. Για το rivaroxaban έχουν αναφερθεί επιπλοκές οι οποίες μπορούν να συμβούν μετά από σοβαρή αιμορραγία, όπως σύνδρομο διαμερίσματος και νεφρική ανεπάρκεια λόγω υποάρδευσης. Συνεπώς, κατά την αξιολόγηση της κατάστασης οποιουδήποτε ασθενούς υπό αντιπηκτική θεραπεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αιμορραγίας. Υπερδοσολογία Σπάνιες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έως και 600 mg έχουν αναφερθεί χωρίς αιμορραγικές επιπλοκές ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις των 50 mg rivaroxaban ή ανώτερες. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας του rivaroxaban. Αντιμετώπιση της αιμορραγίας Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικής επιπλοκής σε ασθενή που λαμβάνει rivaroxaban, η επόμενη χορήγησή του πρέπει να καθυστερήσει ή η θεραπεία να διακοπεί. Το rivaroxaban έχει χρόνο ημιζωής περίπου 5 έως 13 ώρες. Η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τη σοβαρότητα και τη θέση της αιμορραγίας. Κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ανάλογα με τις ανάγκες, όπως μηχανική συμπίεση, χειρουργική αιμόσταση με διαδικασίες ελέγχου αιμορραγίας, αναπλήρωση υγρών και αιμοδυναμική υποστήριξη και χορήγηση αίματος ή/ και παραγώγων. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το τρανεξαμικό οξύ και καθόλου εμπειρία με το ε- αμινοκαπροϊκό οξύ ή την απροτινίνη. εν υπάρχει ούτε επιστημονικό σκεπτικό ούτε τεκμηριωμένη εμπειρία για το όφελος από τη χρήση δεσμοπρεσσίνης. Λόγω της υψηλής του δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, το rivaroxaban δεν αναμένεται να είναι απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες ~ 68 ~

77 Μηχανισμός δράσης Το rivaroxaban είναι από του στόματος εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του FXa. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την ενδογενή και την εξωγενή οδό της πήξης, αναστέλλοντας τη δημιουργία θρομβίνης. Το rivaroxaban δεν αναστέλλει τη θρομβίνη και δεν έχει καμία επίδραση στα αιμοπετάλια. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa στον άνθρωπο. Ο χρόνος προθρομβίνης (PT) επηρεάζεται από το rivaroxaban κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο με στενή συσχέτιση ως πρός τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, ειδικά αν χρησιμοποιείται Neoplastin για τη δοκιμασία. Άλλα αντιδραστήρια θα μπορούσαν να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα. Το INR έχει βαθμονομηθεί και επικυρωθεί μόνο για τα κουμαρινικά αντιπηκτικά και ως εκ τούτου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για το rivaroxaban. Σε ασθενείς που λαμβάνουν rivaroxaban για την θεραπεία DVT/PE και για την πρόληψη των υποτροπών τους, τα 5/95 εκατοστημόρια για το PT (Neoplastin) 2 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά το χρόνο της μέγιστης δράσης) για 15 mg rivaroxaban δις ημερησίως κυμάνθηκαν από 17 έως 32 δευτερόλεπτα και για 20 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως από 15 έως 30 δευτερόλεπτα. Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (8-16 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου ) τα 5/95 εκατοστημόρια από 15 mg δις ημερησίως κυμαίνονταν από 14 έως 24 δευτερόλεπτα και για τα 20 mg άπαξ ημερησίως (18-30 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου ) από 13 έως 20 δευτερόλεπτα. Σε ασθενείς με NVAF που λαμβάνουν rivaroxaban για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής, τα 5/95 εκατοστημόρια για το PT (Neoplastin) 1-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά το χρόνο της μέγιστης δράσης) σε ασθενείς που έλαβαν 20 mg άπαξ ημερησίως κυμάνθηκε από 14 έως 40 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 10 έως 50 δευτερόλεπτα. Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (16-36 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου) τα 5/95 εκατοστημόρια σε ασθενείς που θεραπεύονταν με 20 mg άπαξ ημερησίως κυμαίνονταν από 12 έως και 26 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 12 έως 26 δευτερόλεπτα. ~ 69 ~

78 Ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (a PTT) και το HepTest παρατείνονται επίσης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο δεν συνιστώνται για την εκτίμηση της φαρμακοδυναμικής δράσης του rivaroxaban. εν υπάρχει ανάγκη παρακολούθησης των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rivaroxaban στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, αν ενδείκνυται κλινικά, τα επίπεδα του rivaroxaban μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές μετρήσεις της αντί- FXa δραστικότητας. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Α. Πρόληψη αθηροεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) με αυξημένους καρδιακούς βιοδείκτες συγχορηγούμενο με ακετυλοσαλικυλικό οξύ μόνο ή με ακετυλοσαλικυλικό οξύ συν κλοπιδογρέλη. Το κλινικό πρόγραμμα του rivaroxaban σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητά του για την πρόληψη του καρδιαγγειακού θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΜΙ) ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) [έμφραγμα του μυοκαρδίου με ή χωρίς κατάσπαση του ST (STEMI και NSTEMI αντίστοιχα) ή ασταθής στηθάγχη (UA)]. Στη βασική διπλή τυφλή μελέτη ATLAS ACS 2 TIMI 51, ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με τρόπο 1:1:1 σε μια από τις τρείς ομάδες θεραπείας: rivaroxaban 2.5 mg per os δις ημερησίως, 5 mg per os δις ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο δις ημερησίως που συγχορηγήθηκε μόνο με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) ή σε συνδυασμό ΑΣΟ μαζί με μια θειενπυριδίνη (κλοπιδογρέλη ή τικλοπιδίνη). Ασθενείς με ACS ηλικίας κάτω των 55 ετών έπρεπε να έχουν ιστορικό είτε σακχαρώδη διαβήτη είτε ΜΙ. Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν 13 μήνες και η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν έως σχεδόν τρία χρόνια. Το 93,2% των ασθενών έλαβαν ΑΣΟ ταυτόχρονα με θεραπεία με θειενπυριδίνη και 6,8% ΑΣΟ μόνο. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με δύο παράγοντες, 98,8% έλαβαν κλοπιδογρέλη, 0,9% έλαβαν τικλοπιδίνη και 0,3% έλαβαν πρασουγρέλη. Οι ασθενείς έλαβαν την πρώτη δόση rivaroxaban τουλάχιστον 24 ώρες και έως 7 ημέρες (μέση τιμή 4,7 ημέρες) μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, αλλά το συντομότερο δυνατό μετά τη σταθεροποίηση του επεισοδίου ACS, συμπεριλαμβανομένων και των διαδικασιών επαναγγείωσης και όταν θα έπρεπε κανονικά να διακοπεί η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή. Και οι δύο αγωγές με rivaroxaban (2.5 mg ή 5mg δις ημερησίως) ήταν αποτελεσματικές στην περαιτέρω μείωση της επίπτωσης των CV επεισοδίων σε ένα υπόβαθρο τυπικής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Η αγωγή των 2.5 mg δις ημερησίως ~ 70 ~

79 μείωσε τη θνησιμότητα και υπάρχουν ενδείξεις ότι η χαμηλότερη δόση είχε χαμηλότερους κινδύνους αιμορραγίας. Συνεπώς συνίσταται rivaroxaban 2.5 mg δις ημερησίως συγχορηγούμενο με ΑΣΟ μόνο ή σε συνδυασμό με θειενπυριδίνη για την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς μετά από ACS και αυξημένους καρδιακούς δείκτες. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, το rivaroxaban μείωσε σημαντικά το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο του CV θανάτου, ΜΙ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Το όφελος προέκυψε από κυρίως από μια μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου και του ΜΙ και εμφανίστηκε νωρίς, με διαρκές θεραπευτικό αποτέλεσμα σε όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου. Επίσης, το πρώτο δευτερεύον τελικό σημείο (θάνατος από όλα τα αίτια, ΜΙ ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) μειώθηκε σημαντικά. Μια αναδρομική πρόσθετη ανάλυση κατέδειξε μια ονομαστικά σημαντική μείωση των ποσοστών επίπτωσης θρόμβωσης στο ενδοαγγειακό stent σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφαλείας (σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια ΤΙΜΙ μη σχετιζόμενα με CABG) ήταν υψηλότερα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με rivaroxaban από ότι σε ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, τα ποσοστά επίπτωσης ήταν ισορροπημένα μεταξύ του rivaroxaban και του εικονικού φαρμάκου για τα συστατικά του σύνθετου τελικού σημείου : θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια, υπόταση που απαιτεί θεραπεία με ενδοφλέβιους ινότροπους παράγοντες και χειρουργική παρέμβαση για συνεχιζόμενη αιμορραγία. Ασθενείς με αυξημένους βιοδείκτες (τροπονίνη ή CK-MB) και χωρίς ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού/ ΤΙΑ αποτελούσαν το 80% του πληθυσμού της μελέτης. Τα αποτελέσματα αυτού του πληθυσμού ασθενών ήταν επίσης σύμφωνα με τα γενικά αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Β. Πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) σε ενήλικους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος. Το κλινικό πρόγραμμα του rivaroxaban σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητά του στην πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), δηλ. εγγύς και άπω εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) και πνευμονική εμβολή (ΡΕ) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα ορθοπεδική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου. Πάνω από ασθενείς (7.050 σε επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου και σε επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος) μελετήθηκαν σε διπλές τυφλές κλινικές μελέτες φάσης III (μελέτες RECORD).Το rivaroxaban 10 mg άπαξ ημερησίως που ξεκίνησε όχι συντομότερο από 6 ώρες ~ 71 ~

80 μετεγχειρητικά, συγκρίθηκε με ενοξαπαρίνη 40 mg άπαξ ημερησίως που ξεκίνησε 12 ώρες προεγχειρητικά. Και στις τρείς μελέτες φάσης III, το rivaroxaban μείωσε σημαντικά το ποσοστό συνολικών φλεβικών θρομβοεμβολών (οποιαδήποτε φλεβογραφικά ανιχνευόμενη ή συμπτωματική DVT, μη θανατηφόρα ΡΕ, και θάνατος) και των μειζόνων φλεβικών θρομβοεμβολών (εγγύς DVT, μη θανατηφόρα ΡΕ και θάνατος σχετιζόμενος με VTE), όπως και τα προκαθορισμένα κύρια και μείζονα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας. Επιπλέον και στις τρείς μελέτες, το ποσοστό των συμπτωματικών φλεβικών θρομβοεμβολών (συμπτωματική DVT, μη θανατηφόρα ΡΕ, θάνατος σχετιζόμενος με φλεβική θρομβοεμβολή) ήταν χαμηλότερος στους ασθενείς που λάμβαναν rivaroxaban σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν ενοξαπαρίνη. Το κύριο μείζον τελικό σημείο ασφαλείας, η μείζoνα αιμορραγία, έδειξε συγκρίσιμες συχνότητες για ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban σε σύγκριση με ενοξαπαρίνη 40 mg. Η ανάλυση των συγκεντρωτικών αποτελεσμάτων των δοκιμών φάσης III, επιβεβαίωσε τα δεδομένα που ελήφθησαν από τις μεμονωμένες μελέτες σχετικά με τη μείωση των συνολικών ΦΘΕ, των μείζονων ΦΘΕ και των συμπτωματικών ΦΘΕ με το rivaroxaban 10 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη 40 mg άπαξ ημερησίως. Επιπρόσθετα του προγράμματος φάσης III RECORD,έχει πραγματοποιηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μείζονα ορθοπεδική επέμβαση ισχίου ή γόνατος, μια μετά την κυκλοφορία μελέτη κοόρτης (XAMOS) ώστε να συγκριθεί το rivaroxaban με άλλες φαρμακολογικές ουσίες θρομβοπροφύλαξης υπό πραγματικές συνθήκες (καθιερωμένη αγωγή). Στην ομάδα του rivaroxaban (n= 8.778) παρουσιάστηκε συμπτωματική ΦΘΕ σε 57 ασθενείς (0,6%) και 88 (1,0%) των ασθενών στην ομάδα της καθιερωμένης αγωγής (n= 8.653, HR 0,63, 95%CI: 0,43-0,91) (πληθυσμός ασφαλείας). Μείζων αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 35 (0,4%) και 29 (0,3%) ασθενείς με rivaroxaban και καθιερωμένη αγωγή αντίστοιχα (HR 1,10, 95% CI: 0,67-1,80). Συνεπώς, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα από τις βασικές τυχαιοποιημένες. Γ. Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικους ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF). Το κλινικό πρόγραμμα του rivaroxaban σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητά του για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και ~ 72 ~

81 συστηματικής εμβολής σε ενήλικους ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (NVAF). Στη βασική διπλή τυφλή μελέτη ROCKET AF, ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε rivaroxaban 20mg άπαξ ημερησίως (15 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με CrCl ml/min) είτε σε βαρφαρίνη τιτλοποιημένη σε INR στόχο 2,5 (θεραπευτικό εύρος 2-3). Ο διάμεσος χρόνος λήψης της θεραπείας ήταν 19 μήνες και η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν έως 41 μήνες. Το 34,9% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με ΑΣΟ και το 11,4% έλαβαν θεραπεία με αντιαρρυθμικά κατηγορίας III συμπεριλαμβανομένης και της αμιωδαρόνης. Το rivaroxaban ήταν μη κατώτερο της βαρφαρίνης στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής εκτός του ΚΝΣ. Στον πληθυσμό θεραπείας κατά το πρωτόκολλο, προέκυψε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή σε 188 ασθενείς με rivaroxaban (1,71% ετησίως) και 241 με βαρφαρίνη (2,16% ετησίως) (HR 0,79, 95% CI 0,66-0,96), p<0,001 για μη κατωτερότητα). Ανάμεσα σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που αναλύθηκαν σύμφωνα με τη θεραπευτική πρόθεση, προέκυψαν πρωτεύοντα συμβάντα σε 269 ασθενείς υπό rivaroxaban (2,15% ετησίως) και 306 ασθενείς υπό βαρφαρίνη (2,42% ετησίως) (HR 0,88, 95%CI 0,74-1,03, p<0,001 για μη κατωτερότητα, p=0,117 για ανωτερότητα) Στους ασθενείς στην ομάδα της βαρφαρίνης, οι τιμή ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους (2 έως 3) κατά μέσο όρο 55% του χρόνου (διάμεσος 58%) Η δράση του rivaroxaban δεν διέφερε στα διάφορα TTR s [Time in Target INR (χρόνος θεραπευτικού εύρους) εύρος από 2 έως 3]. Επιπρόσθετα της μελέτης φάσης III ROCKET AF, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, ενός σκέλους, μη παρεμβατική, ανοικτή μελέτη κοόρτης (XANTUS) με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολικών επεισοδίων και της σοβαρής αιμορραγίας. Εντάχθηκαν ασθενείς με NVAF για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής εκτός ΚΝΣ στην καθημερινή κλινική πρακτική. Η μέση τιμή των κλιμάκων CHADS2 και HAS- BLED ήταν 2,0 και για τις δύο στην μελέτη XANTUS, σε σύγκριση με μια μέση τιμή CHADS2 και HAS-BLED 3,5 και 2,8 αντίστοιχα στη μελέτη ROCKET AF. Σοβαρή αιμορραγία εμφανίστηκε σε 2,1 ανά 100 έτη ασθενών. Θανατηφόρα αιμορραγία αναφέρθηκε σε 0,2 ανά 100 έτη ασθενών και ενδοκράνια αιμορραγία σε 0,4 ανά 100 έτη ασθενών. Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ καταγράφηκε 0,8 ανά 100 έτη ασθενών. ~ 73 ~

82 . Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη Μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική, διερευνητική μελέτη με τυφλή αξιολόγηση τελικού σημείου (X- VERT) διεξήχθη σε ασθενείς (χωρίς προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά καθώς και με προηγηθείσα θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά) με NVAF προγραμματισμένους για καρδιοανάταξη, ώστε να συγκριθεί το rivaroxaban με VKA s προσαρμοσμένης δόσης (τυχαιοποίηση 2:1), για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Οι στρατηγικές που χρησιμοποιήθηκαν ήταν καρδιοανάταξη καθοδηγούμενη από διοισοφάγειο υπερηχογράφημα (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία 1 έως 5 ημέρες) ή συμβατική καρδιοανάταξη (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία τουλάχιστον τρείς εβδομάδες). Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια, παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό, συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακός θάνατος) συνέβησαν σε 5 ασθενείς (0,5%) στην ομάδα του rivaroxaban (n= 978) και σε 5 ασθενείς (1,0%) στην ομάδα των VKA s (n= 492, RR0.50, 95%CI ). Η κύρια έκβαση ασφαλείας (μείζων αιμορραγία ) συνέβη σε 6 (0,6%) και 4 (0,8%) ασθενείς στο rivaroxaban (n= 988) και στην ομάδα των VKA s (n= 499), αντίστοιχα (R 0.76, 95%CI ). Αυτή η διερευνητική μελέτη έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των ομάδων θεραπείας με rivaroxaban και VKA s στα πλαίσια της καρδιονάταξης. Ε. Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE) και πρόληψη της υποτροπής DVT και PE σε ενήλικους. Το κλινικό πρόγραμμα του rivaroxaban σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητά του στην αρχική και τη συνεχιζόμενη θεραπεία της οξείας DVT/PE και στην πρόληψη των υποτροπών τους. Μελετήθηκαν πάνω από ασθενείς σε τρείς τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης III (Einstein DVT, Einstein PE και Einstein Extension) και επιπρόσθετα έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Einstein DVT και Einstein PE. Η συνολική συνδυασμένη διάρκεια της θεραπείας σε όλες τις μελέτες ήταν έως και 21 μήνες. Στη μελέτη Einstein DVT, μελετήθηκαν με οξεία DVT, για τη θεραπεία της DVT και την πρόληψη της υποτροπής DVT και PE (ασθενείς που παρουσίαζαν συμπτωματική ΡΕ αποκλείστηκαν από αυτή τη μελέτη).η διάρκεια της θεραπείας ήταν για 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. ~ 74 ~

83 Για την αρχική θεραπεία της οξείας DVT διάρκειας 3 εβδομάδων, χορηγήθηκαν 15 mg rivaroxaban δις ημερησίως το οποίο ακολουθήθηκε από 20 mg άπαξ ημερησίως. Στη μελέτη Einstein PE, μελετήθηκαν ασθενείς με οξεία ΡΕ, για τη θεραπεία της της ΡΕ και την πρόληψη της υποτροπής DVT/PE. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. Για την αρχική θεραπεία της οξείας DVT χορηγήθηκαν 15 mg rivaroxaban δις ημερησίως για τρείς εβδομάδες το οποίο ακολουθήθηκε από 20 mg άπαξ ημερησίως. Και στις δύο μελέτες, την Einstein DVT και την Einstein PE, η συγκριτική θεραπευτική αγωγή περιλάμβανε ενοξαπαρίνη χορηγούμενη για τουλάχιστον 5 ημέρες σε συνδυασμό με VKA μέχρι το PT/INR να είναι εντός του θεραπευτικού εύρους (>2). Η θεραπεία συνεχίστηκε με έναν VKA με προσαρμογή της δόσης, ώστε οι τιμές PT/INR να διατηρηθούν εντός του θεραπευτικού εύρους (2 έως 3). Στη μελέτη Einstein Extension, μελετήθηκαν ασθενείς με DVT ή PE για την πρόληψη της υποτροπής DVT/PE. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για επιπλέον 6 ή 12 μήνες σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει 6 έως 12 μήνες θεραπείας για φλεβική θρομβοεμβολή ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. Η δοσολογία 20 mg rivaroxaban συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο. Όλες οι μελέτες φάσης III χρησιμοποίησαν τις ίδιες προκαθορισμένες κύριες και δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η συμπτωματική υποτροπή φλεβικής θρομβοεμβολής καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο της υποτροπής DVT ή ΡΕ, θανατηφόρου ή μη. Η δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως το σύνθετο σημείο της υποτροπής DVT, μη θανατηφόρου ΡΕ και θνησιμότητας από όλα τα αίτια. Στη μελέτη Einstein DVT, το rivaroxaban καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερο ως πρός την ενοξαπαρίνη/ VKA για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας [p<0,0001(δοκιμή για μη κατωτερότητα), αναλογία κινδύνου:0,67 (0,443-1,042), p=0,076 (δοκιμή για υπεροχή)]. Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκε με αναλογία κινδύνου 0,67 (95% CI:0,47-0,95, ονομαστική τιμή p=0,027) υπέρ του rivaroxaban. Οι τιμές INR ήταν μέσα στο θεραπευτικό εύρος κατά μέσο όρο στο 60,3% του χρόνου για τη μέση διάρκεια της θεραπείας των 189 ημερών και 55,4%, 60,1% και 62,8% του χρόνου στις ομάδες που είχε αποφασιστεί διάρκεια θεραπείας 3-, 6- και 12 μηνών αντίστοιχα. Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/vka δεν υπήρξε εμφανής ~ 75 ~

84 συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα του μέσου TTR (Time in Target INR 2-3) ανά κέντρο. Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια κλινική έκβαση ασφαλείας (σοβαρά ή κλινικά αξιολογήσιμα μη σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια) καθώς και τη δευτερεύουσα έκβαση ασφαλείας (σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια) ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας. Στη μελέτη Einstein PE το rivaroxaban καταδείχθηκε μη κατώτερο της ενοξαπαρίνης/vka στην κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας [p=0,0026 (έλεγχος για μη κατωτερότητα), αναλογία κινδύνου1,123 (0,749-1,684)]. Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν η εμφάνιση μείζονος αιμορραγίας) αναφέρθηκε με αναλογία κινδύνου 0,849 (95% CI:0,633-1,139 ονομαστική αξία p=0,275). Οι τιμές INR ήταν στα θεραπευτικά πλαίσια με μέση τιμή 63% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 215 ημερών και 57%, 62% και 65% του χρόνου στις ομάδες με προκαθορισμένη διάρκεια θεραπείας 3, 6 και 12 μήνες αντίστοιχα. Στην ομάδα της ενοξαπαρίνης /VKA δεν υπήρξε εμφανής συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα του μέσου TTR (INR μεταξύ 2 και 3) ανά κέντρο. Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφαλείας (σοβαρά ή κλινικά αξιολογήσιμα όχι σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια) ήταν χαμηλότερα στην ομάδα του rivaroxaban (249/ 2412, 10,3%) από ότι στην ομάδα της ενοξαπαρίνης (274/2405, 11,4%). Η δευτερεύουσα έκβαση ασφαλείας (σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα του rivaroxaban (26/ 2412, 1,1%) από ότι στην ομάδα της ενοξαπαρίνης/vka (52/2405, 2,2%) με αναλογία κινδύνου 0,493 (95% CI: 0,308-0,789) Επιπλέον, έχει διενεργηθεί προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση του αποτελέσματος από τις μελέτες Einstein DVT και PE. Το προκαθορισμένο κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά επεισόδια) από τη συγκεντρωτική ανάλυση αναφέρθηκε με αναλογία κινδύνου 0,771(95% CI:0,614-0,967, ονομαστική αξία p=0,0244) Στη μελέτη Einstein Extension, το rivaroxaban ήταν ανώτερο του εικονικού φαρμάκου για την κύρια και τη δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας. Για την κύρια έκβαση ασφαλείας (σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια), υπήρξε ένα μη στατιστικά σημαντικό, αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban 20 mg ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ~ 76 ~

85 δευτερεύουσα έκβαση ασφαλείας (σοβαρά ή κλινικά αξιολογήσιμα όχι σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια) κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπρόσθετα του προγράμματος μελετών φάσης III EINSTEIN, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, ανοιχτή μη παρεμβατική μελέτη κοόρτης (XALIA), με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων της υποτροπής φλεβικής θρομβοεμβολής, της σοβαρής αιμορραγίας και του θανάτου. Εντάχθηκαν ασθενείς με οξεία DVT για τη διερεύνηση της μακροχρόνιας ασφάλειας του rivaroxaban σε σύγκριση με τη την καθιερωμένη αντιπηκτική αγωγή στην καθημερινή κλινική πρακτική. Τα ποσοστά της σοβαρής αιμορραγίας, της υποτροπής της φλεβικής θρομβοεμβολής και της θνησιμότητα από όλα τα αίτια για το rivaroxaban ήταν 0,7%, 1,4% και 0,5% αντίστοιχα. Υπήρχαν διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της ύπαρξης καρκίνου και της νεφρικής δυσλειτουργίας. Μια προκαθορισμένη στατιστική ανάλυση εξομοίωσης τάσης χρησιμοποιήθηκε προκειμένου να γίνει προσαρμογή με βάση τις μετρήσιμες διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη στη θεραπεία, ωστόσο υπολειπόμενοι συγκριτικοί παράγοντες μπορεί παρόλα αυτά να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα. Οι αναλογίες κινδύνου μετά τη εξομοίωση τάσης για τη σύγκριση του rivaroxaban με την καθιερωμένη φροντίδα στη σοβαρή αιμορραγία, στην υποτροπή της φλεβικής θρομβοεμβολής και στη θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν 0,77 (95% CI 0,4-1,50), 0,91(95% CI 0,54-1,54) και 0,51 (95%CI 0,24-1,07) αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα στην καθημερινή κλινική πράξη είναι σύμφωνα με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας για τη συγκεκριμένη ένδειξη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Το rivaroxaban απορροφάτε ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 2-4 ώρες μετά τη λήψη του. Η από του στόματος απορρόφηση του rivaroxaban είναι σχεδόν πλήρης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (80-100%) για την δόση των 2, 5 mg και ~ 77 ~

86 10 mg, ανεξάρτητα από τη λήψη νήστις ή μεταγευματικά. Η πρόσληψη μαζί με την τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή την Cmax του rivaroxaban στις παραπάνω δόσεις. Λόγω του μειωμένου βαθμού απορρόφησης, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα για την δοσολογία των 20 mg υπό συνθήκες νηστείας προσδιορίστηκε σε 66%. Όταν τα δισκία των 20 mg λαμβάνονται μαζί με τροφή παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην μέση AUC κατά 39% σε σύγκριση με την πρόσληψη του δισκίου υπό συνθήκες νηστείας, το οποίο υποδηλώνει σχεδόν πλήρη απορρόφηση και υψηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Το rivaroxaban σε δοσολογίες 15 mg και 20 mg προορίζεται να λαμβάνεται με τροφή. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του rivaroxaban είναι περίπου γραμμικές σε δοσολογία μέχρι 15 mg άπαξ ημερησίως σε κατάσταση νηστείας. Σε συνθήκες σίτισης, τα δισκία rivaroxaban 10 mg, 15 mg και 20 mg κατέδειξαν αναλογικότητα σύμφωνα με τη δόση. Σε υψηλότερες δόσεις, το rivaroxaban εμφανίζει απορρόφηση που περιορίζεται από τη διαλυτότητά του, με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και μειωμένο ρυθμό απορρόφησης με αυξανόμενη δόση. Η διακύμανση στη φαρμακοκινητική του rivaroxaban είναι μέτρια, με διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV%) από 30% έως 40%. Η απορρόφηση του rivaroxaban εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσής του στον πεπτικό σωλήνα. Αναφέρθηκε μείωση κατά 29% και 56% στην AUC και την Cmax όταν συγκρίθηκαν η φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου με αντίστοιχη μορφής κοκκίων που απελευθερώνονται στο εγγύς λεπτό έντερο. Η έκθεση είναι περαιτέρω μειωμένη όταν το rivaroxaban απελευθερώνεται στο περιφερικότερο τμήμα του λεπτού εντέρου ή στο ανιόν κόλον. Συνεπώς η χορήγηση του rivaroxaban περιφερικότερα του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται διότι αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση. Κατανομή Η δέσμευση με πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι υψηλή, σε ποσοστό περίπου 92% έως 95% με την λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο δεσμευτικό συστατικό. Ο όγκος κατανομής είναι ενδιάμεσος με VSS περίπου 50 λίτρα. ~ 78 ~

87 Βιομετασχηματισμός και απέκκριση Από τη χορηγούμενη δόση του rivaroxaban, περίπου τα 2/3 υπόκεινται σε μεταβολική αποδόμηση, με το μισό από αυτό να απεκκρίνεται από τη νεφρική οδό και το άλλο μισό από μέσω των κοπράνων. Το τελικό 1/3 της χορηγούμενης δόσης υπόκεινται σε άμεση νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργού νεφρικής απέκκρισης. Το rivaroxaban μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, του CYP2J2 και μηχανισμών ανεξάρτητων των CYP. Η οξειδωτική αποδόμηση του μορίου μορφολινόνης και η υδρόλυση των αμιδικών δεσμών, αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετατροπής. Με βάση τις in vitro έρευνες, το rivaroxaban είναι υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P- γλυκοπρωτεΐνης) και Bcrp (πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού). Το αμετάβλητο rivaroxaban είναι η σημαντικότερη ένωση στο πλάσμα, χωρίς την παρουσία μείζονων ή ενεργών κυκλοφορούντων ενεργών μεταβολιτών. Με συστηματική κάθαρση 10 l/ h, το rivaroxaban μπορεί να ταξινομηθεί ως ουσία χαμηλής κάθαρσης. Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 1 mg, η ημίσεια ζωή απέκκρισης είναι περίπου 4,5 ώρες. Μετά από του την στόματος χορήγηση, η απέκκριση περιορίζεται από τον ρυθμό απορρόφησης. Η απέκκριση του rivaroxaban από το πλάσμα λαμβάνει χώρα με τελική ημιζωή από 5 έως 9 ώρες σε νεαρά άτομα και σε 11 έως 13 ώρες σε ηλικιωμένους. Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο εν παρατηρήθηκαν κλινικά συσχετιζόμενες διαφορές στις φαρμακοκινητικές και στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών. Ηλικιωμένος πληθυσμός Οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος από ότι οι νεότεροι ασθενείς με μέσες τιμές AUC περίπου 1,5 φορές υψηλότερες κυρίως λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης. Βάρος Ακραίες τιμές σωματικού βάρους (<50 kgr ή >120 kgr) είχαν μικρή μόνο επίδραση στις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα (λιγότερο από 25%). εν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. ~ 79 ~

88 ιαφυλετικές διαφορές εν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετιζόμενες διαφορές μεταξύ ασθενών διαφορετικών φυλών όσον αφορά στις φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του rivaroxaban. Ηπατική δυσλειτουργία Κιρρωτικοί ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (στάδιο Α κατά Child Pugh) εμφάνισαν μόνο μικρές μεταβολές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του rivaroxaban (αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC του rivaroxaban κατά μέσο όρο), σχεδόν συγκρίσιμες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου που περιλάμβανε υγιή άτομα. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (στάδιο Β κατά Child Pugh), η μέση τιμή της AUC του rivaroxaban αυξήθηκε κατά 2,3 φορές σε σχέση με υγιείς εθελοντές. Η AUC του μη δεσμευμένου φαρμάκου αυξήθηκε κατά 2,6 φορές. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς είχαν επίσης μειωμένη νεφρική απέκκριση του rivaroxaban, όμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. εν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η αναστολή της δραστικότητας του FXa αυξήθηκε κατά 2,6 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η παράταση του ΡΤ αυξήθηκε ομοίως κατά 2,1. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στο rivaroxaban με αποτέλεσμα μεγαλύτερη κλίση στην καμπύλη PK/PD μεταξύ συγκέντρωσης και ΡΤ. Το rivaroxaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο και σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων κιρρωτικών ασθενών με στάδιο B και C κατά Child Pugh. Νεφρική δυσλειτουργία Παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης στο rivaroxaban σε συσχέτιση με μείωση της νεφρικής λειτουργίας όπως αξιολογήθηκε μέσω μετρήσεων κάθαρσης κρεατινίνης. Σε ασθενείς με ήπια (CrCl ml/min), μέτρια (CrCl ml/min) και σοβαρή (CrCl ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του rivaroxaban (AUC) αυξήθηκαν κατά 1,4, 1,5 και 1,6 φορές αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές δράσεις ήταν εντονότερες. Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η γενική αναστολή του παράγοντα Xa αυξήθηκε με συντελεστή 1,5,1,9 και 2 αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η παράταση ~ 80 ~

89 του ΡΤ αυξήθηκε ομοίως κατά συντελεστή 1,3, 2,2 και 2,4 αντίστοιχα. εν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με CrCl< 15 ml/min. Λόγω της υψηλής του δέσμευσης με πρωτεΐνες του πλάσματος, το rivaroxaban δεν αναμένεται να απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Η χρήση του δεν συνίσταται σε ασθενείς με CrCl< 15 ml/min και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με CrCl ml/min. Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς Σε ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban 2,5 mg δις ημερησίως για την πρόληψη αθηροεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ο γεωμετρικός μέσος συγκέντρωσης (90% προβλέψιμο διάστημα) 2-4 ώρες και περίπου 12 ώρες μετά τη δόση ήταν 47 (13-123) και 9,2 (4,4-18) μg/l, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν rivaroxaban 10 mg άπαξ ημερησίως για την πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής, ο γεωμετρικός μέσος της συγκέντρωσης (90% προβλέψιμο διάστημα) 2-4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση ήταν περίπου 101 (7-273) και 14 (4-51) μg/l αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban 20mg άπαξ ημερησίως για τη θεραπεία της οξείας DVT, ο γεωμετρικός μέσος της συγκέντρωσης (90% προβλέψιμο διάστημα) 2-4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση ήταν περίπου 215 (22-535) και 32 (6-239) μg/l αντίστοιχα. Σχέση φαρμακοκινητικών/ φαρμακοδυναμικών (ΡΚ/PD) ιδιοτήτων Η σχέση ΡΚ/PD ιδιοτήτων μεταξύ της συγκέντρωσης του rivaroxaban στο πλάσμα και διαφόρων τελικών σημείων ( αναστολή παράγοντα Xa, PT, Heptest, a PTT ) αξιολογήθηκε μετά από τη χορήγηση ενός μεγάλου εύρους δόσεων (5 30 mg δις ημερησίως). Ανάλογα με τα διαφορετικά αντιδραστήρια ΡΤ που χρησιμοποιήθηκαν, η κλίση της διέφερε σημαντικά. Όταν χρησιμοποιήθηκε Neoplastin PT, η αρχική τιμή ΡΤ ήταν περίπου 13 δευτερόλεπτα και η κλίση 3 έως 4 sec/100 μg/l. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων ΡΚ/PD στις φάσεις II και III ήταν συνακόλουθα με τα δεδομένα που τεκμηριώθηκαν σε υγιή άτομα. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών. [25] ~ 81 ~

90 III. Apixaban Θεραπευτικές ενδείξεις Α. Πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου. Β. Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με NVAF, με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, προηγούμενο παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ), ηλικία > 75 ετών, υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κλάση II). Γ. Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες ασθενείς. οσολογία Α. Πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων μετά από εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου. Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 2,5 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Η αρχική δόση πρέπει να χορηγείται 12 έως 24 ώρες μετά την επέμβαση. Πρέπει να ληφθούν υπόψιν όλα τα πιθανά οφέλη από πιθανή προηγούμενη αντιπηκτική αγωγή για την προφύλαξη έναντι της φλεβικής θρομβοεμβολής όπως επίσης και οι κίνδυνοι της μετεγχειρητικής αιμορραγίας κατά την λήψη της απόφασης για το χρόνο χορήγησης μέσα στο χρονικό παράθυρο των ωρών. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβαση αντικατάστασης ισχίου Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 32 έως 38 ημέρες. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβαση αντικατάστασης γόνατος Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 10 έως 14 ημέρες. Β. Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με NVAF. Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 5 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως. ~ 82 ~

91 Μείωση της δόσης Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 2,5 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με ασθενείς με NVAF και με τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω χαρακτηριστικά: ηλικία 80ετών, σωματικό βάρος 60 kgr ή κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl. H χορήγηση της θεραπείας πρέπει να είναι μακροχρόνια. Γ. Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE Η συνιστώμενη δόση του apixaban για την θεραπεία της DVT/PE είναι 10 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 7 ημέρες, ακολουθούμενα από 5 mg χορηγούμενα από του στόματος δις ημερησίως. Η βραχυχρόνια θεραπεία (τουλάχιστον 3 μήνες) πρέπει να βασίζεται σε παροδικούς παράγοντες κινδύνου (π.χ. πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, τραύμα, ακινητοποίηση). Η συνιστώμενη δόση του apixaban για την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE είναι 2,5 mg χορηγούμενα από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Η παραπάνω δόση πρέπει να ξεκινά μετά την ολοκλήρωση 6 μηνών θεραπείας με apixaban 5 mg δις ημερησίως ή με άλλο αντιπηκτικό. Πρόγραμμα δοσολογίας Μέγιστη ημερήσια δόση Θεραπεία DVT/PE 10 mg δις ημερησίως για τις 20 mg πρώτες 7 ημέρες ακολουθούμενα από 5 mg 10mg δις ημερησίως Πρόληψη υποτροπιάζουσας 2,5 mg δις ημερησίως 5mg DVT/PE μετά από την ολοκλήρωση 6 μηνών θεραπείας για DVT/PE Πίνακας δοσολογίας apixaban για θεραπεία και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE H διάρκεια της συνολικής θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους έναντι του κινδύνου αιμορραγίας. Αλλαγή θεραπείας Η αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά σε apixaban και αντίστροφα μπορεί να γίνει στην επόμενη προγραμματισμένη δόση. Τα παραπάνω φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα. ~ 83 ~

92 Αλλαγή από VKA σε apixaban Κατά τη μεταπήδηση ασθενών από VKA σε apixaban, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με VKA και να ξεκινά το apixaban όταν το INR είναι <2. Αλλαγή από apixaban σε VKA Η χορήγηση του apixaban πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον δυο ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με VKA s. Μετά από 2 ημέρες συγχορήγησης apixaban και VKA, πρέπει να πραγματοποιηθεί μέτρηση INR πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση του apixaban. Η συγχορήγηση apixaban και VKA πρέπει να συνεχιστεί έως ότου το INR γίνει 2. Νεφρική δυσλειτουργία εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl: ml/min) ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις: Για την πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής μετά από εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, τη θεραπεία των DVT/PE και την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF: - οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δις ημερησίως - οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl που σχετίζεται με ηλικία 80 ετών ή σωματικό βάρος 60 kgr, πρέπει επίσης να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δις ημερησίως. Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με CrCl< 15 ml/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το apixaban δεν συνίσταται σε αυτούς τους ασθενείς. Ηπατική δυσλειτουργία Το apixaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας. ~ 84 ~

93 Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh κατηγορία Α ή Β). εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (AST ή ALT > 2 φορές των ΑΦΤ ή τιμή ολικής χολερυθρίνης > 1,5 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής) εξαιρέθηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Ως εκ τούτου, το apixaban πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτόν το πληθυσμό. Πριν από την έναρξη του apixaban συνίσταται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Σωματικό βάρος Για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής, την θεραπεία DVT/PE και την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Για NVAF δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης εκτός αν πληρούνται τα παρακάτω: ηλικία 80ετών, σωματικό βάρος 60 kgr ή κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl. Φύλο εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης Ηλικιωμένοι Για την θεραπεία και την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Για NVAF δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης εκτός αν πληρούνται τα παρακάτω: ηλικία 80ετών, σωματικό βάρος 60 kgr ή κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl. Καρδιομετατροπή Οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν σε θεραπεία με apixaban ενώ υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του apixaban δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης των 18 ετών. ~ 85 ~

94 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή στα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής της μορφής. Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία. Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας. Βλάβη ή πάθηση εφόσον θεωρηθεί σημαντικός παράγοντας για μείζονα αιμορραγία. Σε αυτούς περιλαμβάνονται παρούσα ή πρόσφατη εξέλκωση του γαστρεντερικού, παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη εγκεφαλική κάκωση ή κάκωση νωτιαίου μυελού, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό ή στον οφθαλμό, πρόσφατη ενδοκράνια αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανοί κιρσοί οισοφάγου, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδοραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές. Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλον αντιπηκτικό παράγοντα (UFH, LMWH, fondaparinux) από του στόματος αντιπηκτικά (VKA s, DOAC s) εκτός από ειδικές συνθήκες αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας ή όταν η UFH χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για να διατηρηθεί βατότητα σε κεντρικό φλεβικό ή αρτηριακό καθετήρα. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Κίνδυνος αιμορραγίας Οι ασθενείς που λαμβάνουν apixaban πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνίσταται η προσεκτική του χρήση σε περιπτώσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση του apixaban πρέπει να διακοπεί αν προκύψει σοβαρή αιμορραγία. Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με apixaban δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ο βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντί-fxa μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης στο apixaban μπορεί να βοηθήσει στην ενημέρωση κλινικών αποφάσεων. ~ 86 ~

95 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά. Η ταυτόχρονη χρήση του apixaban με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς ακολουθούν ταυτόχρονη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA). Μετά από χειρουργική επέμβαση δεν συνίσταται η χορήγηση apixaban με αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Σε ασθενείς με AF και παθήσεις που δικαιολογούν μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση του δυνητικών οφελών έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν τον συνδυασμό αυτής της θεραπείας με apixaban. Σε κλινική μελέτη ασθενών με AF, η ταυτόχρονη χορήγηση ASA αύξησε τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας με apixaban από 1,8% ανά έτος σε 3,4% ανά έτος και τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας με βαρφαρίνη από 2,7% ανά έτος σε 4,6% ανά έτος. Στη παραπάνω κλινική μελέτη υπήρξε περιορισμένη (2,1%) χρήση ταυτόχρονης διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας. Σε κλινική μελέτη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, χαρακτηριζόμενοι από πολλαπλές καρδιακές και μη καρδιακές συννοσηρότητες, οι οποίοι έλαβαν ASA συνδυασμό ASA και κλοπιδογρέλης, αναφέρθηκε σημαντική αύξηση του κινδύνου μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH για το apixaban (5,13% ανά έτος) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (2,04% ανά έτος). Χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά τη χρήση θρομβολυτικών παραγόντων για τη θεραπεία του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε apixaban. ~ 87 ~

96 Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες καρδιάς Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του apixaban δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες καρδιάς με ή χωρίς AF. Ως εκ τούτου η χρήση του apixaban δεν συνίσταται σε αυτούς τους ασθενείς. Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΡΕ ή ασθενείς που χρειάζονται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή. Το apixaban δεν συνίσταται ως εναλλακτική επιλογή της UFH σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή ενδέχεται να υποβληθούν σε θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή. Ασθενείς με ενεργό καρκίνο Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του apixaban στην θεραπεία και την πρόληψη των DVT/PE σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο δεν έχει τεκμηριωθεί. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις του apixaban στο πλάσμα είναι αυξημένες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min) το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής σε εκλεκτική επέμβαση αποκατάστασης γόνατος ή ισχίου, τη θεραπεία DVT/PE και την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min). Για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min) και οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl που σχετίζεται με ηλικία > 80ετών ή σωματικό βάρος 60 kg, πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δις ημερησίως. Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με CrCl< 15 ml/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το apixaban δεν συνίσταται σε αυτούς τους ασθενείς. ~ 88 ~

97 Ηλικιωμένοι ασθενείς Η αυξανόμενη ηλικία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Επίσης η συγχορήγηση apixaban με ASA σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή εξαιτίας του πιθανά μεγαλύτερου κινδύνου αιμορραγίας. Σωματικό βάρος Το χαμηλό σωματικό βάρος (<60 kgr) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το apixaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας. εν συνίσταται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία Α ή Β). Αλληλεπίδραση με αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) και με αναστολείς της P γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) Η χρήση του apixaban δεν συνίσταται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως και αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη κ.α.) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV. Τα παραπάνω φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στο apixaban στο διπλάσιο ή περισσότερο με την παρουσία επιπρόσθετων παραγόντων που αυξάνουν την έκθεση στο apixaban (π.χ. σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία). Αλληλεπίδραση με επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp Η ταυτόχρονη χρήση του apixaban με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη κ.α.) ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της έκθεσης στο apixaban κατά 50 %. Σε κλινική μελέτη με ασθενείς με AF παρατηρήθηκε μειωμένη αποτελεσματικότητα και αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας στη συγχορήγηση του apixaban μαζί με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp σε σχέση με το apixaban μόνο του. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις: ~ 89 ~

98 - Για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF και για την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE, το apixaban πρέπει να χορηγείται με προσοχή - Το apixaban δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των DVT/PE καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη. Χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου Το apixaban δεν έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε αυτούς τους ασθενείς και ως εκ τούτου δεν συνίσταται. Εργαστηριακές παράμετροι Οι εξετάσεις πήξης του αίματος (PT, a PTT, INR) επηρεάζονται από τον μηχανισμό δράσης του apixaban αλλά οι παρατηρούμενες αλλαγές στις περιγραφόμενες θεραπευτικές δόσεις είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αναστολείς των CYP3A4 και P-gp Η συγχορήγηση του apixaban με κετοκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως), έναν ισχυρό αναστολέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά δύο φορές της μέσης AUC του apixaban και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της μέσης Cmax του apixaban. Η χρήση του apixaban δεν συνίσταται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV. Οι δραστικές ουσίες οι οποίες δεν θεωρούνται ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 όσο και της P-gp (π.χ. διλτιαζέμη, ναπροξένη, αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη) αναμένεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση του apixaban στο πλάσμα σε μικρότερο ~ 90 ~

99 βαθμό. Η διλτιαζέμη (360 mg μια φορά την ημέρα), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ήπιος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC και κατά 1,3 φορές της Cmax του apixaban. Η ναπροξένη (500 mg εφάπαξ), αναστολέας της P-gp αλλά όχι του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 και 1,6 φορές την μέση AUC και την Cmax του apixaban αντίστοιχα. εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban όταν χορηγείται μαζί με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 και/ ή της P-gp. Επαγωγείς των CYP3A4 της P-gp Η συγχορήγηση του apixaban με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε μείωση κατά προσέγγιση της τάξης του 54% και 42% της μέσης AUC και Cmax του apixaban αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χορήγηση του apixaban με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp (π.χ. φαινυντοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη) ενδέχεται επίσης να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων του apixaban στο πλάσμα. εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban κατά τη συγχορηγούμενη θεραπεία με τα παραπάνω φαρμακευτικά προϊόντα, ωστόσο σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp, το apixaban πρέπει να χορηγείται με προσοχή για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής μετά από εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου, για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF και για την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE. Το apixaban δεν συνίσταται για τη θεραπεία DVT/PE σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, καθώς η αποτελεσματικότητά του μπορεί να είναι υποβαθμισμένη. Αντιπηκτικά, αναστολείς της συγκόλλησης αιμοπεταλίων και ΜΣΑΦ Λόγω αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά. Μετά από συνδυασμό χορήγησης ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ) και apixaban (5 mg εφάπαξ) παρατηρήθηκε συνεργικό αποτέλεσμα στη δράση του αντί-fxa. εν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban χορηγήθηκε με ASA 325 mg άπαξ ημερησίως. ~ 91 ~

100 Η συγχορήγηση του apixaban με κλοπιδογρέλη (75 mg άπαξ ημερησίως) ή με συνδυασμό κλοπιδογρέλης 75 mg και ASA 162 mg άπαξ ημερησίως ή με πρασουγρέλη (60 mg ακολουθούμενα από 10 mg άπαξ ημερησίως) σε μελέτες φάσης I, δεν έδειξε κάποια σχετική αύξηση σε εξετάσεις πρότυπου χρόνου αιμορραγίας ή περαιτέρω αναστολή της συγκόλλησης αιμοπεταλίων, συγκριτικά με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων χωρία apixaban. Οι αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης (PT, a PTT, INR) ήταν σε συμφωνία με τις επιδράσεις του apixaban μεμονωμένα. Η ναπροξένη (500 mg), ένας αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και Cmax του apixaban αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αντίστοιχες αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος για το apixaban. εν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην επίδραση της ναπροξένης στην προκαλούμενη από το αραχιδονικό οξύ συγκόλληση των αιμοπεταλίων, ούτε κλινικά σημαντική επιμήκυνση του χρόνου αιμορραγίας μετά την συγχορήγηση apixaban και ναπροξένης. Παρά την ύπαρξη αυτών των ευρημάτων, μπορεί να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση όταν μαζί με το apixaban χορηγούνται και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες. Το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ καθώς αυτά αυξάνουν συνήθως τον κίνδυνο αιμορραγίας. Αναφέρθηκε σημαντική αύξηση στον κίνδυνο αιμορραγίας με τον τριπλό συνδυασμό apixaban, κλοπιδογρέλης και ASA σε κλινική μελέτη ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. εν συνίσταται η συγχορήγηση του apixaban με φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας όπως θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές των υποδοχέων GPIIb/IIIa, θιενοπυριδίνες, δυπυριδαμόλη, δεξτράνη και σουλφίνοπυραζόνη. Άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες εν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban συγχορηγήθηκε με ατενολόλη ή φαμοτιδίνη. Η συγχορήγηση του apixaban 10 mg με ατενολόλη 100 mg δεν επέφερε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του apixaban. Μετά τη χορήγηση των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μαζί, η μέση AUC και Cmax του apixaban ήταν χαμηλότερη κατά 15% και 18% σε σχέση με την περίπτωση που χορηγήθηκε μόνο ~ 92 ~

101 του. Η χορήγηση apixaban 10 mg με φαμοτιδίνη 40 mg δεν είχε επίδραση στην AUC ή στην Cmax του apixaban. Επίδραση του apixaban σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα In vitro μελέτες του apixaban δεν έδειξαν ανασταλτική επίδραση στη δράση των CYP 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP 2D6 ή CYP3A4 ενώ παρατηρήθηκε μικρή ανασταλτική επίδραση της δράσης τουcyp2c19 σε συγκεντρώσεις που είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Το apixaban δεν επέφερε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 σε συγκέντρωση μέχρι 20 μμ. Συνεπώς, το apixaban δεν αναμένεται να τροποποιήσει τη μεταβολική κάθαρση των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα παραπάνω ένζυμα. Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, το apixaban δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, της ναπροξένης ή της ατενολόλης. Ενεργός άνθρακας Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μειώνει την έκθεση στο apixaban. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη εν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του apixaban σε εγκυμονούσες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Το apixaban δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός εν είναι γνωστό αν το apixaban ή οι ενεργοί μεταβολίτες του εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του apixaban στο γάλα. Ο κίνδυνος σε νεογνά και βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε apixaban δεν έχουν δείξει κάποια επίδραση στη γονιμότητα. ~ 93 ~

102 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του apixaban έχει εξετασθεί σε 7 κλινικές μελέτες φάσης III που έχουν συμπεριλάβει πάνω από ασθενείς: πάνω από ασθενείς στις μελέτες πρόληψης φλεβικής θρομβοεμβολής, πάνω από ασθενείς στις μελέτες NVAF και πάνω από ασθενείς στις μελέτες θεραπείας φλεβικής θρομβοεμβολής για μέση συνολική έκθεση 20 ημερών, 1,7 ετών και 221 ημερών, αντίστοιχα. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αιμορραγία, μώλωπες, επίσταξη και αιμάτωμα. Στις μελέτες πρόληψης της φλεβικής θρομβοεμβολής, συνολικά το 11% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με apixaban 2,5 mg δις ημερησίως εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με την αιμορραγία με το apixaban ήταν 10% στις μελέτες με apixaban έναντι ενοξαπαρίνης. Στις μελέτες NVAF, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 24,3%, στη μελέτη apixaban έναντι βαρφαρίνης και 9,6% στη μελέτη με apixaban έναντι ASA. Στη μελέτη με apixaban έναντι βαρφαρίνης, η επίπτωση μείζονων αιμορραγιών από το πεπτικό κατά ISTH με apixaban ήταν 0,76%/έτος. Η επίπτωση της μείζονος κατά ISTH ενδοφθάλμιας αιμορραγίας με apixaban ήταν 0,18%/έτος. Στις μελέτες θεραπείας της φλεβικής θρομβοεμβολής, συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 15,6% στη μελέτη με apixaban έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης και 13,3% στη μελέτη με apixaban έναντι εικονικού φαρμάκου. H χρήση του apixaban ενδέχεται να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο φανερής ή συγκαλυμμένης αιμορραγίας από οποιοδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να προκαλέσει μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, τα συμπτώματα και η σοβαρότητα ποικίλουν ανάλογα με την τοποθεσία και τον βαθμό της αιμορραγίας. Υπερδοσολογία εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το apixaban. Η υπερδοσολογία του apixaban ενδέχεται να προκαλέσει υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Σε περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να διερευνηθεί η πηγή ~ 94 ~

103 της αιμορραγίας. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο έναρξης της κατάλληλης θεραπείας. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, το από του στόματος χορηγούμενο apixaban σε υγιή άτομα σε δόσεις 50 mg ημερησίως για 3 έως 7 ημέρες δεν επέφερε καμία κλινικά σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια. Σε υγιή άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα 2 και 6 ώρες μετά την κατάποση δόσης 20 mg apixaban μείωσε την μέση AUC του apixaban κατά 50% και 27% αντίστοιχα και δεν είχε καμία επίδραση στην Cmax. Η μέση ημίσεια ζωή του apixaban μειώθηκε από 13,4 ώρες όταν το apixaban χορηγήθηκε μεμονωμένα σε 5,3 ώρες και 4,9 ώρες αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε ενεργός άνθρακας 2 και 6 ώρες μετά το apixaban. Συνεπώς, η χορήγηση ενεργού άνθρακα θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με apixaban. Η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC του apixaban κατά 14% σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, όταν χορηγήθηκε μια εφάπαξ δόση 5 mg από το στόμα. Ως εκ τούτου, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποτελεί ένα αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης υπερδοσολογίας με apixaban. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Μηχανισμός δράσης Το apixaban είναι ένας ισχυρός, από του στόματος χορηγούμενος, αναστρέψιμος άμεσος και ιδιαίτερα εκλεκτικός αναστολέας του FXa. εν απαιτείται αντιθρομβίνη III για την αντιθρομβωτική δράση. Το apixaban αναστέλλει τον ελεύθερο και τον δεσμευμένο στον θρόμβο FXa και επακόλουθα τη δράση της προθρομβινάσης. Το apixaban δεν έχει άμεσες επιδράσεις στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων αλλά αναστέλλει έμμεσα την προκαλούμενη από τη θρομβίνη συγκόλληση των αιμοπεταλίων. Αναστέλλοντας τον παράγοντα Xa, το apixaban προλαμβάνει τη δημιουργία θρομβίνης και την ανάπτυξη θρόμβου. Προκλινικές μελέτες του apixaban σε πειραματικά μοντέλα έχουν αποδείξει αντιθρομβωτική δράση στην πρόληψη της αρτηριακής και της φλεβικής θρόμβωσης σε προστατευτικές για την αιμόσταση δόσεις. ~ 95 ~

104 Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του apixaban αντικατοπτρίζουν το μηχανισμό δράσης του. Ως αποτέλεσμα της αναστολής του FXa, το apixaban επιμηκύνει τους χρόνους στις εξετάσεις πήξης του αίματος (PT, INR, a PTT). Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας. εν συνιστώνται για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του apixaban. Στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, το apixaban μείωσε το ενδογενές δυναμικό της θρομβίνης, έναν δείκτη μέτρησης της παραγωγής θρομβίνης στο ανθρώπινο πλάσμα. Έχει επίσης αποδειχθεί η δράση του apixaban κατά του F Xa μέσω της μείωσης της ενζυμικής δράσης του σε πολλαπλά εμπορικά δείγματα αντί-fxa, ωστόσο τα αποτελέσματα διαφέρουν μεταξύ των δειγμάτων. εδομένα από κλινικές δοκιμές είναι διαθέσιμα μόνο για την χρωμογόνο δοκιμασία Rotachrom Heparin. Η δράση κατά του FXa παρουσιάζει μια στενή άμεση γραμμική σχέση με τη συγκέντρωση του apixaban στο πλάσμα, η οποία φτάνει στις μέγιστες τη στιγμή των μέγιστων συγκεντρώσεων του apixaban στο πλάσμα. Η σχέση μεταξύ και της δράσης κατά του FXa είναι σχεδόν γραμμική σε ευρύ φάσμα δόσεων του apixaban. Σε ασθενείς που λαμβάνουν apixaban για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής κατόπιν εκλεκτικής επέμβασης αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου, τα αποτελέσματα αναδεικνύουν διακύμανση μικρότερη από 1,6 φορές στα μέγιστα έως ελάχιστα επίπεδα. Σε ασθενείς με NVAF που λαμβάνουν apixaban για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής, τα αποτελέσματα αναδεικνύουν διακύμανση μικρότερη από 1,7 φορές στα μέγιστα έως ελάχιστα επίπεδα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν apixaban για θεραπεία DVT/PE ή για την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE, τα αποτελέσματα καταδεικνύουν διακύμανση μικρότερη από 2,2 φορές στα μέγιστα έως ελάχιστα επίπεδα. ~ 96 ~

105 Apix. Apix. Μέγιστη δράση Ελάχιστη δράση Apix. Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Apix. κατά του κατά του Xa (IU/ml) Xa (IU/ml) ιάμεσος (5 ο, 95 ο Εκατοστημόριο) Πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής: Εκλεκτική αντικατάσταση γόνατος ή ισχίου 2,5 mg δις 77 (41, 146) 51 (23, 109) 1,3 (0,67, 2,4) 0,84 (0,37, 1,8) ημερησίως Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής:nvaf 2,5 mg δις 123 (69, 221) 79 (34, 162) 1,8 (1,0, 3,3) 1,2 (0,51, 2,4) ημερησίως 5 mg δις ημερησίως 171 (91,321) 103 (41,230) 2,6 (1,4, 4,8) 1,5 (0,61, 3,4) Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE 2,5 mg δις 67 (30, 153) 32 (11,90) 1,0 (0,46, 2,5) 0,49(0,17, 1,4) ημερησίως 5 mg δις ημερησίως 132 (59, 302) 63 (22, 177) 2,1 (0,91, 5,2) 1,0 (0,33, 2,9) 10 mg δις ημερησίως 251 (111, 572) 120 (41, 335) 4,2 (1,8, 10,8) 1,9 (0,64, 5,8) Προβλεπόμενη έκθεση σε apixaban σε σταθερή κατάσταση και δράση κατά του Xa Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου Το κλινικό πρόγραμμα του apixaban σχεδιάστηκε για να αναδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά του στην πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής σε ένα μεγάλο εύρος ενήλικων ασθενών, οι οποίοι υποβάλλονταν σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς σε δύο κύριες, διπλές τυφλές μελέτες οι οποίες σύγκριναν την από του στόματος χορήγηση apixaban 2,5 mg δις ημερησίως (4.236 ασθενείς) ή ενοξαπαρίνης 40 mg άπαξ ημερησίως (4.228 ασθενείς). Σε της συμπεριλαμβάνονταν 1,262 ασθενείς (618 στην ομάδα του apixaban) ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι, ασθενείς (499 στην ομάδα του apixaban) με χαμηλό σωματικό βάρος ( 60 kgr), ασθενείς (743 στην ομάδα του apixaban) με BMI 33 kgr/ και 415 ασθενείς ( 203 στην ομάδα του apixaban) με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η μελέτη ADVANCE-3 περιλάμβανε ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονταν σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου και η μελέτη ADVANCE-2 περιλάμβανε ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονταν σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος. Οι ασθενείς έλαβαν είτε από του στόματος apixaban 2.5 mg δις ημερησίως ή ενοξαπαρίνη 40 mg sc άπαξ ημερησίως. Η πρώτη δόση apixaban δίνονταν 12 έως ~ 97 ~

106 24 ώρες μετά την επέμβαση, ενώ η χορήγηση ενοξαπαρίνης ξεκινούσε 9 έως 15 ώρες πριν την επέμβαση. Τόσο το apixaban όσο και μη ενοξαπαρίνη δίνονταν για ημέρες στη μελέτη ADVANCE-3 και για ημέρες στη μελέτη ADVANCE- 2. Βάση του ιατρικού ιστορικού των ασθενών στον υπό μελέτη πληθυσμό των μελετών ADVANCE-3 και ADVANCE-2 (8.464 ασθενείς), το 46% είχε υπέρταση, το 10% είχε υπερλιπιδαιμία, το 9% είχε διαβήτη και το 8% στεφανιαία νόσο. Το apixaban ήταν στατιστικά ανώτερο στη μείωση του κύριου καταληκτικού σημείου, ένα σύνθετο όλων των επεισοδίων φλεβικής θρομβοεμβολής/ θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας και του καταληκτικού σημείου της μείζονος φλεβικής θρομβοεμβολής, ένα σύνθετο εγγύς DVT/ μη θανατηφόρου ΡΕ και θανάτου που σχετίζεται με φλεβική θρομβοεμβολή σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη σε εκλεκτική επέμβαση αποκατάστασης γόνατος ή ισχίου. Τα καταληκτικά σημεία ασφαλείας της μείζονος αιμορραγίας, το σύνθετο της μείζονος και της κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας (ΚΣΜΜ), καθώς και της συνολικής αιμορραγίας έδειξαν παρόμοια ποσοστά για τους ασθενείς υπό θεραπεία με apixaban 2,5 mg σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη 40 mg. Σε όλα τα κριτήρια ως προς την αιμορραγία συμπεριλήφθηκε και η αιμορραγία στο σημείο της επέμβασης. Οι συνολικές συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων αιμορραγίας, αναιμίας και μη φυσιολογικών τιμών τρανσαμινασών ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε ασθενείς που λάμβαναν apixaban συγκριτικά με την ενοξαπαρίνη σε μελέτες φάσης II και III σε εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος και ισχίου. Στη μελέτη επέμβασης αντικατάστασης γόνατος, κατά την προκαθορισμένη διάρκεια θεραπείας, διαπιστώθηκαν τέσσερα περιστατικά πνευμονικής εμβολής στο σκέλος του apixaban έναντι κανενός στο σκέλος της ενοξαπαρίνης. Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF Συνολικά ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλινικά προγράμματα (ARISTOTLE: apixaban έναντι βαρφαρίνης, AVERROES: apixaban έναντι ASA) συμπεριλαμβανομένων που τυχαιοποιήθηκαν σε apixaban. Το πρόγραμμα σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και τη ασφάλεια του apixaban στην πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με NVAF και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου όπως: ~ 98 ~

107 Προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA) Ηλικία 75 ετών Υπέρταση Σακχαρώδης διαβήτης Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA II) ΜΕΛΕΤΗ ARISTOTELE Στη μελέτη ARISTOTELE, συνολικά ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε διπλή τυφλή θεραπεία με apixaban 5 mg δις ημερησίως (ή apixaban 2,5 mg δις ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς) ή βαρφαρίνη (επιθυμητό INR 2-3). Οι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο της μελέτης για μέσο χρονικό διάστημα 20 μηνών. Η μέση ηλικία ήταν 69,1 έτη, η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,1 και το 18,9% των ασθενών είχαν προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Στη μελέτη, το apixaban πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικό ή ισχαιμικό) και συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη βαρφαρίνης, το διάμεσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (INR 2-3) ήταν 66%. Το apixaban επέδειξε μείωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Με τη βελτίωση της παρακολούθησης του INR, τα παρατηρούμενα οφέλη του apixaban σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη αναφορικά με το θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας μειώνονται. Στη μελέτη ARISTOTELE, το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν 1,8% για το apixaban και 2,6% για τη βαρφαρίνη. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας και τα αποτελέσματα για τη μείζονα αιμορραγία για προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων της βαθμολογίας CHADS2, της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της νεφρικής λειτουργίας, του προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου και του σακχαρώδη διαβήτη, ήταν σύμφωνες με τις κύριες εκβάσεις ~ 99 ~

108 αποτελεσματικότητας και τα αποτελέσματα για το συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη μελέτη. Η επίπτωση μείζονων αιμορραγιών από το γαστρεντερικό κατά ISTH ήταν 0,76%/έτος με apixaban και 0,86%/έτος με τη βαρφαρίνη. ΜΕΛEΤΗ AVERROES Στη μελέτη AVERROES συνολικά ασθενείς που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές ακατάλληλοι να λάβουν θεραπεία με VKA s τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη apixaban 5 mg δις ημερησίως (ή 2,5 mg δις ημερησίως σε επιλεγμένους ασθενείς [6,4%]) ή ASA. Το ASA χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε δόση 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ή 324 (6,6%) σύμφωνα με τη κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο της μελέτης για ένα μέσο χρονικό διάστημα 14 μηνών. Η μέση ηλικία ήταν 69,9 έτη, η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,0 και το 13,6% των ασθενών είχαν προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Στους συχνούς λόγους ακαταλληλότητας για θεραπεία με VKA s στη μελέτη AVERROES περιλαμβάνονταν τα παρακάτω: η λήψη μετρήσεων INR στα καθορισμένα διαστήματα ήταν αδύνατη/ απίθανη, (42,6%), ο ασθενείς αρνήθηκε θεραπεία με VKA s (37,4%), βαθμολογία CHADS2 = 1 και δεν συνεστήθει θεραπεία με VKA s (21,3%), αναξιοπιστία του ασθενούς ως προς την τήρηση των οδηγιών των φαρμακευτικών προϊόντων VKA s (15%),και δυσκολία ή αναμενόμενη δυσκολία στην επικοινωνία με τον ασθενή σε περίπτωση επείγουσας αλλαγής δόσης (11,7%). Η μελέτη AVERROES διακόπηκε πρώιμα βάσει της σύστασης από την ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης δεδομένων λόγω σαφών ενδείξεων μείωσης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής με αποδεκτό προφίλ ασφαλείας. Στη μελέτη AVERROES το συνολικό ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,5% για το apixaban και 1,3% για το ASA. Στη μελέτη AVERROES, το apixaban πέτυχε στατιστικά σημαντική ανωτερότητα ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο πρόληψης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (αιμορραγικού, ισχαιμικού ή μη προσδιορισμένου) ή συστηματικής εμβολής. εν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας μεταξύ του apixaban και του ASA. ~ 100 ~

109 Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE Το κλινικό πρόγραμμα (AMPLIFY: apixaban έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης, AMPLIFY- EXT: apixaban έναντι εικονικού φαρμάκου) σχεδιάστηκε έτσι ώστε να καταδείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του apixaban για τη θεραπεία της DVT ή/ και PE (AMPLIFY) και για την παρατεταμένη θεραπεία για την πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT ή/ και PE (AMPLIFY-EXT). Οι δύο μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες, παράλληλων ομάδων, διπλές τυφλές πολυεθνικές δοκιμές σε ασθενείς συμπτωματική εγγύς DVT ή PE. Όλα τα κύρια καταληκτικά σημεία ασφαλείας και αποτελεσματικότητας τεκμηριώθηκαν από ανεξάρτητη, τυφλοποιημένη επιτροπή. ΜΕΛΕΤΗ AMPLIFY Στη μελέτη AMPLIFY συνολικά ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με apixaban 10 mg χορηγούμενα από του στόματος δις ημερησίως για 7 ημέρες, ακολουθούμενες από apixaban 5 mg χορηγούμενα από του στόματος δις ημερησίως για 6 μήνες ή σε θεραπεία με ενοξαπαρινή 1mg/ml χορηγούμενη υποδόρια δις ημερησίως για τουλάχιστον 5 ημέρες (μέχρι INR 2)και βαρφαρίνη (επιθυμητό INR 2-3), χορηγούμενη από το στόμα για 6 μήνες. Η μέση ηλικία ήταν τα 56,9 έτη και το 89,8% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα επεισόδια φλεβικής θρομβοεμβολής. Για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη βαρφαρίνης, το μέσο ποσοστό του χρόνου εντός του θεραπευτικού εύρους (INR 2-3) ήταν 60.9%. Το apixaban έδειξε να μειώνει τα ποσοστά υποτροπιάζουσας συμπτωματικής φλεβικής θρομβοεμβολής ή θανάτου σχετιζόμενη με αυτή. Στη μελέτη AMPLIFY, το apixaban καταδείχθηκε ως μη κατώτερο της ενοξαπαρίνης/ βαρφαρίνης στο συνδυασμένο κύριο καταληκτικό σημείο τεκμηριωμένης υποτροπιάζουσας συμπτωματικής φλεβικής θρομβοεμβολής (μη θανατηφόρος DVT/PE) ή σχετιζόμενου θανάτου με φλεβική θρομβοεμβολή. Η αποτελεσματικότητα του apixaban στην αρχική θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής ήταν σταθερή μεταξύ ασθενών που έλαβαν θεραπεία για ΡΕ [σχετικός κίνδυνος 0,9, 95% CI (0,5, 1,6)] ή για DVT [σχετικός κίνδυνος 0,8, 95% CI (0,5, 1,3)]. Η αποτελεσματικότητα σε όλες τις υποομάδες, (υποομάδες ηλικίας, φύλου, BMI, νεφρικής λειτουργίας, έκτασης του δείκτη ΡΕ, θέσης του θρόμβου DVT και προηγούμενης παρεντερικής χρήσης ηπαρίνης) ήταν γενικά σταθερή. Το κύριο ~ 101 ~

110 καταληκτικό σημείο ασφαλείας ήταν η μείζων αιμορραγία. Στη μελέτη AMPLIFY, το apixaban ήταν στατιστικά ανώτερο της ενοξαπαρίνης/ βαρφαρίνης ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο ασφαλείας [σχετικός κίνδυνος 0,31, 95% CI (0,17, 0,55), τιμή Ρ<0,0001] Τα ποσοστά τεκμηριωμένης μείζονος αιμορραγίας και ΚΣΜΜ ήταν γενικά χαμηλότερα στην ομάδα του apixaban σε σύγκριση με την ομάδα της ενοξαπαρίνης/ βαρφαρίνης. Τεκμηριωμένη αιμορραγία από το πεπτικό κατά ISTH παρουσιάστηκε σε 6 (0,2%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με apixaban και σε 17 (0,6%) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ενοξαπαρίνη/ βαρφαρίνη. ΜΕΛΕΤΗ AMPLIFY-EXT Στη μελέτη AMPLIFY-EXT συνολικά ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με apixaban 2,5 mg χορηγούμενα από του στόματος δις ημερησίως, apixaban 5 mg χορηγούμενα από του στόματος δις ημερησίως ή με εικονικό φάρμακο για 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση αρχικής αντιπηκτικής αγωγής διάρκειας 6 έως 12 μήνες. Από αυτούς, 863 ασθενείς (33,7%) συμμετείχαν στη μελέτη AMPLIFY πριν την εγγραφή τους στη μελέτη AMPLIFY-EXT. Η μέση ηλικία ήταν 56,7 έτη και το 91,7% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε απρόκλητα επεισόδια φλεβικής θρομβοεμβολής. Στη μελέτη AMPLIFY-EXT, και οι δύο δόσεις apixaban ήταν στατιστικά ανώτερες του εικονικού φαρμάκου ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο συμπτωματικής υποτροπιάζουσας φλεβικής θρομβοεμβολής (μη θανατηφόρος DVT/PE) ή θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας. Η αποτελεσματικότητα του apixaban στην πρόληψη υποτροπής φλεβικής θρομβοεμβολής διατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων ηλικίας, φύλου, ΒΜΙ και νεφρικής λειτουργίας. Το κύριο καταληκτικό σημείο ασφαλείας ήταν η μείζων αιμορραγία στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Στη μελέτη, η επίπτωση της μείζονος αιμορραγίας και για τις δύο δόσεις apixaban δεν ήταν στατιστικά σημαντική από αυτή του εικονικού φαρμάκου. εν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας και ΚΣΜΜ, ελάσσονος αιμορραγίας και όλων των αιμορραγιών μεταξύ των ομάδων apixaban 2,5 mg δις ημερησίως και του εικονικού φαρμάκου. ~ 102 ~

111 Τεκμηριωμένη αιμορραγία κατά ISTH παρουσιάστηκε σε έναν ασθενή (0,1%) που έλαβε θεραπεία με apixaban 5 mg δις ημερησίως, σε κανένα ασθενή που έλαβε θεραπεία με apixaban 2,5 mg δις ημερησίως και σε ένα ασθενή (0.1%) που έλαβε το εικονικό φάρμακο. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του apixaban είναι περίπου 50% για δόσεις έως 10 mg. Το apixaban απορροφάτε γρήγορα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 3 με 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η πρόσληψη με την τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή την Cmax του apixaban στη δόση των 10 mg. To apixaban μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Το apixaban εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική με τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έκθεσης για τις από του στόματος χορηγούμενες δόσεις μέχρι 10 mg. Σε δόσεις 25 mg το apixaban επιδεικνύει απορρόφηση που περιορίζεται από τη διάλυση με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα. Οι παράμετροι έκθεσης στο apixaban παρουσιάζουν χαμηλή έως μέτρια μεταβλητότητα, η οποία αποτυπώνεται στην μεταξύ των ασθενών και εντός των ασθενών μεταβλητότητα της τάξης του 20% CV και 30% CV, αντίστοιχα. εδομένου του προβλέψιμου και ανάλογου της δόσης φαρμακοκινητικού προφίλ του apixaban, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί ισχύουν και σε χαμηλότερες δόσεις. Κατανομή Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι περίπου 87%. Ο όγκος κατανομής (Vss) είναι περίπου 21 λίτρα. Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η αποβολή του apixaban γίνεται μέσω πολλών οδών. Από τη δόση του apixaban που χορηγείται στον άνθρωπο, το 25% περίπου ανιχνεύεται με τη μορφή μεταβολιτών, με την πλειονότητα να ανιχνεύεται στα κόπρανα. Η νεφρική απέκκριση του apixaban ευθύνεται για περίπου 27% της συνολικής κάθαρσης. Παρατηρήθηκε ~ 103 ~

112 επιπλέον συμβολή της έκκρισης μέσω των χοληφόρων και άμεσης εντερικής απέκκρισης σε κλινικές και μη κλινικές μελέτες αντίστοιχα. Το apixaban έχει συνολική κάθαρση περίπου 3,3 l/ώρα και ημίσεια ζωή περίπου 12 ωρών. Η Ο-απομεθυλίωση και η υδροξυλίωση αποτελούν τις κύριες τοποθεσίες βιομετατροπής. Το apixaban μεταβολίζεται κυρίως μέσω των CYP3A4/5 με μικρή συμμετοχή από τα CYP1A2, 2C8,2C9,2C19 και 2J2. Το αμετάβλητο apixaban αποτελεί το βασικό συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Το apixaban είναι υπόστρωμα μεταφορικών πρωτεϊνών, P-gp και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Νεφρική δυσλειτουργία εν φάνηκε καμία επίπτωση της εξασθενημένης νεφρικής λειτουργίας στη μέγιστη συγκέντρωση του apixaban. Φάνηκε μια αύξηση στην έκθεση στο apixaban σχετιζόμενη με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετρήθηκε μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (CrCl: ml/min), μέτρια (CrCl: ml/min) και σοβαρή (CrCl: ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις του apixaban στο πλάσμα (AUC) αυξήθηκαν κατά 16, 29 και 44% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική CrCl. H νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα και της δράσης του κατά του FXa. Σε άτομα με νεφρική λειτουργία τελικού σταδίου, η AUC του apixaban αυξήθηκε κατά 36% όταν χορηγήθηκε μια εφάπαξ δόση apixaban 5 mg αμέσως μετά την αιμοκάθαρση σε σύγκριση με αυτή που είχε παρατηρηθεί σε άτομα με κανονική νεφρική λειτουργία. Η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC κατά 14% σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, όταν ξεκίνησε δύο ώρες μετά από την χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης apixaban 5 mg, που αντιστοιχεί σε κάθαρση apixaban 18 ml/min. Ως εκ τούτου, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποτελεί αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης υπερδοσολογίας με apixaban. Ηπατική δυσλειτουργία Σε μελέτη όπου συγκρίθηκαν 8 άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία [Child-Pugh A 5 βαθμοί (n=6) και Child-Pugh A 6 βαθμοί (n=2)] και 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία [Child-Pugh Β 7 βαθμοί (n=6) και Child-Pugh Β 8 βαθμοί (n=2)] με 16 υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου, η φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική εφάπαξ ~ 104 ~

113 δόσης apixaban 5 mg δεν άλλαξαν σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Οι αλλαγές στη δράση κατά του FXa και το INR ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ατόμων με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και των υγιών ατόμων. Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (> 65) παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τους νεότερους ασθενείς, με μέσες τιμές AUC υψηλότερες κατά32% και καμία διαφορά στη Cmax Φύλο Η έκθεση στο apixaban ήταν περίπου 18% υψηλότερη στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες. Εθνική καταγωγή και φυλή εν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετιζόμενες διαφορές μεταξύ ασθενών διαφορετικών φυλών όσον αφορά στις φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του apixaban. Σωματικό βάρος Συγκριτικά με την έκθεση ατόμων με σωματικό βάρος 65 έως 85 kgr σε apixaban, το σωματικό βάρος > 120 kgr συσχετίστηκε με 30% περίπου χαμηλότερη έκθεση και το σωματικό βάρος < 50 kgr συσχετίστηκε με 30% περίπου υψηλότερη έκθεση. Φαρμακοκινητική/ φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση H PK/PD σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του apixaban και πολλά φαρμακοδυναμικά τελικά σημεία (δράση κατά του FXa, INR, PT, a PTT) έχουν αξιολογηθεί μετά από τη χορήγηση εύρος φάσματος δόσεων (0,5-50 mg).η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα και της δράσης του κατά του FXa περιγράφεται καλύτερα από γραμμικό μοντέλο. Η PK/PD σχέση που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ήταν σύμφωνη με αυτή των υγιών υποκειμένων. [26] ~ 105 ~

114 IV. Edoxaban Θεραπευτικές ενδείξεις Α. Πρόληψη ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες με NVAF και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ηλικία 75 έτη, σακχαρώδη διαβήτη, προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ). Β. Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπιάζουσας DVT/PE σε ενήλικες. οσολογία και τρόπος χορήγησης Α. Πρόληψη ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής Η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg edoxaban άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία σε ασθενείς με NVAF συνεχίζεται επι μακρόν. Β. Θεραπεία και πρόληψη υποτροπιάζουσας DT/PE H συνιστώμενη δόση είναι 60 mg edoxaban άπαξ ημερησίως μετά από την αρχική χορήγηση παρεντερικών αντιπηκτικών για τουλάχιστον 5 ημέρες. Το edoxaban και η αρχική δόση των παρεντερικών αντιπηκτικών δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα. Η διάρκεια της θεραπείας για την αντιμετώπιση και πρόληψη DVT/PE εξατομικεύεται μετά από προσεκτική εκτίμηση ανάμεσα στο όφελος της θεραπείας σε σχέση με τον κίνδυνο της αιμορραγίας. Θεραπεία βραχείας διάρκειας (τουλάχιστον 3 μήνες) θα πρέπει να εφαρμόζεται επί παρουσίας παροδικών παραγόντων κινδύνου (πρόσφατο χειρουργείο, τραύμα, ακινητοποίηση) και θεραπεία μεγαλύτερης διάρκειας πρέπει να εφαρμόζεται σε μόνιμους παράγοντες κινδύνου ή σε ιδιοπαθή DVT/PE. Σε NVAF και φλεβική θρομβοεμβολή η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg endoxaban άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με έναν ή περισσότερους από τους παρακάτω κλινικούς παράγοντες: Μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl ml/min) Σωματικό βάρος < 60 kgr Ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της γλυκοπρωτεΐνης P (P-gp) (κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη) ~ 106 ~

115 Περιληπτικός οδηγός χορήγησης edoxaban Συνιστώμενη δόση 60 mg άπαξ ημερησίως Συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με έναν ή παραπάνω κλινικούς παράγοντες Νεφρική δυσλειτουργία Μέτρια ή σοβαρή (CrCl ml/min) Σωματικό βάρος < 60 kgr 30 mg άπαξ ημερησίως P-gp αναστολείς Kυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη Αλλαγή θεραπείας Η συνέχιση της αντιπηκτικής αγωγής είναι σημαντική για ασθενείς με NVAF και φλεβική θρομβοεμβολή. Αλλαγή σε edoxaban Από Σε Σύσταση VKA s Edoxaban ιακοπή VKA και έναρξη edoxaban όταν το INR 2.5. DOAC s ιακοπή DOAC s και έναρξη edoxaban όταν είναι να ληφθεί η Edoxaban επόμενη προγραμματισμένη δόση DOAC. Χορηγούμενα sc: ιακοπή sc αντιπηκτικών και έναρξη edoxaban όταν είναι να ληφθεί η επόμενη προγραμματισμένη δόση sc Παρεντερικά αντιπηκτικού. Edoxaban αντιπηκτικά UFH: ιακοπή UFH και έναρξη edoxaban 4 ώρες μετά Αλλαγή από edoxaban Από Σε Συστάσεις Edoxaban VKA s Υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς αντιπηκτικής δράσης κατά τη μετάβαση από edoxaban σε VKA s Per os αντιπηκτικά: -Για ασθενείς σε δόση 60 mg edoxaban άπαξ ημερησίως, χορηγείστε δόση 30 mg edoxaban μαζί με την κατάλληλη δόση VKA. -Για ασθενείς σε δόση 30 mg edoxaban άπαξ ημερησίως, χορηγείστε δόση 15 mg edoxaban μαζί με την κατάλληλη δόση VKA. ~ 107 ~

116 Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν δόση φόρτισης VKA προκειμένου να πετύχουν σταθερά επιθυμητό INR μεταξύ 2 και 3. Όταν επιτευχθεί INR > 2, το edoxaban πρέπει να διακοπεί. Οι περισσότεροι ασθενείς (85%) πετυχαίνουν INR >2 μέσα σε 14 ημέρες ταυτόχρονης χορήγησης edoxaban και VKA. Μετά από 14 ημέρες συνίσταται διακοπή και ο VKA να τιτλοποιείται μέχρι το INR να είναι μεταξύ 2 και 3. Edoxaban VKA s Συνίσταται κατά τη διάρκεια των πρώτων 14 ημερών ταυτόχρονης χορήγησης edoxaban και VKA, το INR να μετράτε τουλάχιστον 3 φορές μόλις πριν τη λήψη της ημερήσιας δόσης edoxaban για να περιοριστεί η επιρροή του στις μετρήσεις του INR. Ταυτόχρονη χορήγηση VKA και edoxaban μπορεί να αυξήσει το INR έως 46%. Edoxaban Edoxaban Per os αντιπηκτικά πλην VKA s Παρεντερικά αντιπηκτικά Παρεντερικά αντιπηκτικά: ιακοπή edoxaban και έναρξη παρεντερικού αντιπηκτικού και VKA όταν είναι να ληφθεί η επόμενη προγραμματισμένη δόση edoxaban. Όταν επιτευχθεί INR >2, το παρεντερικό αντιπηκτικό διακόπτεται και ο VKA συνεχίζεται. ιακοπή edoxaban και λήψη του per os αντιπηκτικού όταν είναι να ληφθεί η επόμενη προγραμματισμένη δόση edoxaban. εν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα. ιακοπή edoxaban και έναρξη παρεντερικού αντιπηκτικού όταν είναι να ληφθεί η επόμενη προγραμματισμένη δόση edoxaban. Ειδικοί πληθυσμοί Αξιολόγηση νεφρικής λειτουργίας Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται σε όλους τους ασθενείς με υπολογισμό της κάθαρσης κρεατινίνης (CrCl), με τη μέθοδο Cockroft- Gault πριν την έναρξη αγωγής με edoxaban προκειμένου να εξαιρεθούν ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCl <15 ml/min), να χρησιμοποιηθεί η σωστή δόση edoxaban σε ασθενείς με CrCl μεταξύ ml/min (30 mg άπαξ ημερησίως) και για να αποφασιστεί η χρήση edoxaban σε ασθενείς με υψηλή κάθαρση κρετινίνης. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται σε οποιαδήποτε υποψία επιδείνωσής της κατά τη θεραπεία με edoxaban (αφυδάτωση, υποογκαιμία, χορήγηση άλλων παραγόντων) ~ 108 ~

117 Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ ml/min) η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg edoxaban άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ ml/min) η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg edoxaban άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCl < 15 ml/min) δεν συνίσταται η χορήγηση edoxaban. Ασθενείς με NVAF που έχουν CrCl > 95 ml/min δεν συνίσταται να λαμβάνουν edoxaban για την πρόληψη ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής. Η παρατητρηθείσα ελαττωμένη αποτελεσματικότητα του edoxaban σε ασθενείς με υψηλή νεφρική κάθαρση συνάδει με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του φαρμάκου. Το edoxaban υφίσταται νεφρική κάθαρση κατά 50% -60% οδηγώντας σε ελαττωμένη συγκέντρωσή του στο πλάσμα και ακόλουθα σε μικρότερη αποτελεσματικότητα. [29] Ηπατική δυσλειτουργία Η χρήση edoxaban δεν ενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, το edoxaban αντενδείκνυται. Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία το edoxaban θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg άπαξ ημερησίως. Ασθενείς με αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων (ALT/ AST > 2 φορές ΑΦΤ) ή ολική χολερυθρίνη> 1,5 φορές την ανώτερη φυσιολογική τιμή, εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, πριν από την έναρξη θεραπείας με edoxaban θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος ηπατικής λειτουργίας. Περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας συνίσταται να γίνεται σε ασθενείς υπό θεραπεία με edoxaban για παραπάνω του έτους. Σωματικό βάρος Για ασθενείς με σωματικό βάρος < 60 kgr η συνιστώμενη δόση edoxaban είναι 30 mg άπαξ ημερησίως. ~ 109 ~

118 Φύλο εν απαιτείται αλλαγή της δόσης. Ηλικιωμένοι εν απαιτείται αλλαγή της δόσης. Ταυτόχρονη χρήση edoxaban με αναστολείς της P-gp Σε ασθενείς που χορηγούνται ταυτόχρονα edoxaban και οι παρακάτω αναστολείς της P-gp, η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg άπαξ ημερησίως: κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη. Αντίθετα δεν απαιτείται μείωση της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αμιωδαρόνη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του edoxaban σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Ασθενείς προς καρδιομετατροπή Το edoxaban μπορεί να ξεκινήσει ή να συνεχιστεί σε ασθενείς που απαιτούν καρδιομετατροπή. Για καρδιομετατροπή υπό διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογραφική καθοδήγηση σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά, το edoxaban πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 2 ώρες νωρίτερα ώστε να εξασφαλιστεί επαρκής αντιπηκτική δράση. Η καρδιομετατροπή δεν πρέπει να καθυστερήσει πέραν των 12 ωρών μετά από τη δόση του edoxaban. Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο edoxaban ή στα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής του μορφής. Κλινικά σημαντική αιμορραγία. Κατάσταση που θεωρείται παράγοντας για μείζονα αιμορραγία. Ως τέτοιες μπορούν να θεωρηθούν πρόσφατο έλκος πεπτικού, κακοήθη νεοπλάσματα με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατο τραύμα εγκεφάλου ή σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη επέμβαση σε εγκέφαλο, σπονδυλική στήλη ή οφθαλμό, πρόσφατη ενδοκράνια αιμορραγία, κιρσοί οισοφάγου, ~ 110 ~

119 αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, ανευρύσματα αγγείων ή αγγειακές ανωμαλίες εγκεφάλου και σπονδυλικής στήλης. Ανεξέλεγκτη κακοήθης υπέρταση. Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αντιπηκτικών εκτός από τις περιπτώσεις αλλαγής από και σε edoxaban. Κύηση και θηλασμός. Ειδικές προφυλάξεις και προειδοποιήσεις για την χρήση edoxaban To edoxaban σε δόση 15 mg δεν ενδείκνυται ως μονοθεραπεία λόγω ελαττωμένης αποτελεσματικότητας. Η μόνη του ένδειξη υφίσταται κατά την διαδικασία αλλαγής από edoxaban 30 mg (σε ασθενείς με έναν ή περισσότερους κλινικούς παράγοντες) σε VKA s, ταυτόχρονα με τον VKA. Αιμορραγικός κίνδυνος Το edoxaban αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και δύναται να προκαλέσει θανατηφόρο αιμορραγία. Συνίσταται η χρήση του με προσοχή σε ασθενείς με αυξημένες πιθανότητες αιμορραγίας και η χορήγησή του θα πρέπει να διακόπτεται επί αιμορραγίας. Σε κλινικές μελέτες, η αιμορραγία από βλεννογόνους και η αναιμία αποτελούσαν συχνό φαινόμενο κατά τη μακροχρόνια θεραπεία σε σχέση με την αγωγή με VKA s. Για αυτό το λόγο, εκτός από την κλινική επαγρύπνηση συνίσταται και εργαστηριακός έλεγχος αιμοσφαιρίνης / αιματοκρίτη όταν κριθεί απαραίτητο για την αποκάλυψη λανθάνουσας αιμορραγίας. Πολλές υποκατηγορίες ασθενών βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας. Κάθε ανεξήγητη πτώση στην αιμοσφαιρίνη και την αρτηριακή πίεση πρέπει να οδηγεί στη αναζήτηση αιμορραγικής εστίας. Η αντιπηκτική δράση του edoxaban δεν μπορεί να παρακολουθηθεί με τις συνήθεις εργαστηριακές δοκιμασίες. εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο και η αιμοκάθαρση δεν συμβάλλει σημαντικά στην απομάκρυνση του edoxaban. ~ 111 ~

120 Ηλικιωμένοι Η ταυτόχρονη χορήγηση edoxaban και ASA σε ηλικιωμένους απαιτεί προσοχή λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας. Νεφρική δυσλειτουργία Η AUC πλάσματος σε ασθενείς με ήπια (CrCl > ml/min), μέτρια (CrCl ml/min) και σοβαρή (CrCl < 30 ml/min αλλά όχι σε διάλυση) νεφρική δυσλειτουργία αυξήθηκε κατά 32%, 74% και 72% αντίστοιχα σε σχέση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν συνίσταται η χρήση edoxaban. Νεφρική λειτουργία σε NVAF Έχει παρατηρηθεί τάση για ελαττωμένη αποτελεσματικότητα του edoxaban σε περιπτώσεις αυξημένης κάθαρσης κρεατινίνης σε σύγκριση με καλώς ρυθμιζόμενη χορήγηση βαρφαρίνης. Ως εκ τούτου, το edoxaban πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις NVAF με υψηλή κάθαρση κρεατινίνης μετά από προσεκτική εξατομικευμένη αξιολόγηση ανάμεσα στο κίνδυνο για αιμορραγία και θρομβοεμβολή. Ηπατική δυσλειτουργία Το edoxaban δεν συνίσταται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε περιπτώσεις μέτριας και ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας. Αντιπηκτικά, αντιαιμοπεταλιακά και θρομβολυτικά Ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων που επηρεάζουν τον μηχανισμό της πήξης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας. Τέτοια περιλαμβάνουν το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA), αναστολείς του υποδοχέα P2Y12 των αιμοπεταλίων, άλλους αντιθρομβωτικούς παράγοντες, ινωδολυτικά και χρονίως χορηγούμενα μηστεροειδή αντιφλεγμονώδη.(nsaids). Προσθετικές βαλβίδες και μέτρια προς σοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς Το edoxaban δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μηχανικές βαλβίδες, σε ασθενείς με βιοπροσθετικές βαλβίδες μέσα στους τρείς πρώτους μήνες από την τοποθέτησή τους, με ή χωρίς AF, ή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς. Ως εκ τούτου, η χρήση του δεν συνίσταται για τις παραπάνω κατηγορίες ασθενών. ~ 112 ~

121 Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΡΕ ή ασθενείς που απαιτούν θρομβόλυση ή εμβολεκτομή Το edoxaban δεν συνίσταται ως εναλλακτική της UFH σε ασθενείς με ΡΕ που είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή που θα υποβληθούν σε θρομβόλυση ή εμβολεκομή δεδομένου ότι δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητά του. Ασθενείς με ενεργό νεοπλασία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του edoxaban δεν έχουν τεκμηριωθεί για την θεραπεία η την πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής σε αυτούς τους ασθενείς. Εργαστηριακές παράμετροι πήξης Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με edoxaban δεν απαιτεί ελέγχους ρουτίνας, το αποτέλεσμα της αντιπηκτικής του δράσης μπορεί να εκτιμηθεί με βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία μέτρησης anti- FXa, η οποία με τη σειρά της μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων. Το edoxaban παρατείνει τους χρόνους στις συνήθεις δοκιμασίες όπως PT, INR, και a PTT ως αποτέλεσμα της αναστολής του FXa. Ωστόσο, οι αλλαγές που παρατηρούνται σε θεραπευτικές δόσεις είναι μικρές, υπόκεινται σε μεγάλη μεταβλητότητα και δεν τυγχάνουν χρήσιμες για την παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης του edoxaban. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης. Το edoxaban απορροφάτε από την πεπτική οδό. Για αυτό το λόγο, φάρμακα ή νόσοι που επηρεάζουν τη γαστρική κένωση και την κινητικότητα του εντέρου έχουν τη πιθανότητα να τροποποιήσουν την απορρόφηση του edoxaban. P-gp αναστολείς Το edoxaban αποτελεί υπόστρωμα για το μεταφορέα εκροής P-gp. Σε φαρμακοκινητικές μελέτες, η ταυτόχρονη χορήγηση edoxaban και αναστολέα της P- gp (κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη) οδήγησε σε αύξηση της συγκέντρωσης του πρώτου στο πλάσμα. ~ 113 ~

122 όση 30 mg edoxaban θα πρέπει να χορηγηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγησή του με τους ακόλουθους αναστολείς της P-gp: Κυκλοσπορίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση μιας δόσης κυκλοσπορίνης 500 mg με μια δόση edoxaban 60 mg, αυξάνει την AUC και τη Cmax κατά 73% και 75% αντίστοιχα. ρονεδαρόνη: Σε δόση 400 mg δις ημερησίως για 7 ημέρες ταυτόχρονα με μια δόση edoxaban 60 mg την 5 η ημέρα, αύξησε την AUC και τη Cmax του edoxaban κατά 85% και 46% αντίστοιχα. Ερυθρομυκίνη: Ερυθρομυκίνη σε δόση 400 mg τέσσερις φορές ημερησίως για 8 ημέρες ταυτόχρονα με μια δόση edoxaban 60 mg την έβδομη ημέρα, αύξησε την AUC και τη Cmax του edoxaban κατά 85% και 68% αντίστοιχα. Κετοκοναζόλη: Σε δόση 400 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες ταυτόχρονα με μια δόση edoxaban 60 mg την τέταρτη ημέρα, αύξησε την AUC και τη Cmax του edoxaban κατά 87% και 89% αντίστοιχα. όση edoxaban 60 mg συνίσταται να χορηγείται κατά τη ταυτόχρονη χορήγηση με τους παρακάτω αναστολείς της P-gp Κινιδίνη: Σε δόση 300 mg άπαξ ημερησίως την πρώτη και τέταρτη ημέρα και τρις ημερησίως την δεύτερη και τρίτη ημέρα ταυτόχρονα με μια δόση edoxaban 60 mg την τρίτη ημέρα, αύξησε μέσα σε 24 ώρες την AUC και τη Cmax του edoxaban κατά 77% και 85% αντίστοιχα Βεραπαμίλη: όση 240 mg άπαξ ημερησίως για 11 ημέρες ταυτόχρονα με μια δόση edoxaban 60 mg την δέκατη ημέρα, αύξησε την AUC και τη Cmax του edoxaban κατά 53%. Αμιωδαρόνη: Ταυτόχρονη χορήγηση 400 mg αμιωδαρόνης άπαξ ημερησίως και ταυτόχρονα edoxaban 60 mg άπαξ ημερησίως αύξησε την AUC και τη Cmax του edoxaban κατά 40% και 66% αντίστοιχα, γεγονός που δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντικό. Επαγωγείς P-gp Συγχορήγηση edoxaban με ριφαμπικίνη, οδήγησε σε ελάττωση της μέσης AUC και ελάττωση του χρόνο ημίσειας ζωής με επακόλουθη μείωση της φαρμακοδυναμικής του επίδρασης. Η ταυτόχρονη χορήγηση edoxaban άλλους ~ 114 ~

123 επαγωγείς της P-gp μπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση της συγκέντρωσής του στο πλάσμα. Υποστρώματα P-gp ιγοξίνη: όση edoxaban 60 mg άπαξ ημερησίως συνδυαζόμενη με ποικίλες δόσεις διγοξίνης αύξησε τη Cmax του edoxaban κατά 17% χωρίς να επηρεάσει την AUC του ή τη νεφρική του κάθαρση. εν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της διγοξίνης όταν συγχορηγείται με edoxaban. Αντιπηκτικά, αντιαιμοπεταλιακά και NSAIDs Αντιπηκτικά: Η συγχορήγησή τους με edoxaban δεν συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας. Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA): Συγχορήγηση ASA (100 mg ή 325 mg) και edoxaban αύξησε το χρόνο ροής πήξης σε σχέση με τη κάθε ουσία ξεχωριστά. Χορήγηση υψηλής δόσης ASA αύξησε την AUC και τη Cmax του edoxaban κατά 32% και 35% αντίστοιχα. H ταυτόχρονη και επι μακρόν χορήγηση υψηλής δόσης ASA (325 mg) και edoxaban δεν συνίσταται. Σε κλινικές μελέτες, η ταυτόχρονη χορήγηση ASA (χαμηλή δόση <100 mg ημερησίως) και άλλων αντιαιμοπεταλιακών επετράπη και ανέδειξε σε σχεδόν διπλάσια αύξηση σε μείζονες αιμορραγίες σε σχέση με τη μη ταυτόχρονη χορήγηση, αλλά σε παρόμοιο βαθμό με τις ομάδες της βαρφαρίνης και του edoxaban. Το edoxaban μπορεί να χορηγηθεί μαζί με χαμηλές δόσεις ASA (< 100 mg ημερησίως). Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων: Στην μελέτη ENGAGEAF- TIMI 48, μελετήθηκε η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης με edoxaban και κατέδειξε κλινικά σημαντική αιμορραγία αν και ο κίνδυνος ήταν μικρότερος συγκρινόμενος με τη βαρφαρίνη. Υπάρχει πολύ μικρή εμπειρία στη χρήση του edoxaban με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ή ινωδολυτικά φάρμακα. NSAIDs: Χρόνια χρήση NSAIDs και edoxaban δεν συνίσταται. Γονιμότητα, κύηση και θηλασμός Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Συνίσταται η αποφυγή εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με edoxaban. ~ 115 ~

124 Κύηση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του edoxaban δεν έχουν τεκμηριωθεί σε εγκυμονούσες. Λόγω της πιθανότητας τοξικότητας, κινδύνου αιμορραγίας και ενδείξεων ότι το edoxaban διέρχεται τον πλακούντα, αυτό αντενδείκνυται κατά την κύηση. Θηλασμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του edoxaban δεν έχουν τεκμηριωθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού και η χορήγησή του αντενδείκνυται. Γονιμότητα εν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ανθρώπους. Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη των χαρακτηριστικών ασφαλείας Η ασφάλεια του edoxaban έχει αξιολογηθεί σε δύο μελέτες φάσης 3 που περιλαμβάνουν ασθενείς με NVAF (μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48) και ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή (DVT/PE) (μελέτη Hokusai- VTE). Η μέση έκθεση σε edoxaban 60 mg (συμπεριλαμβανομένης και της ελαττωμένης δόσης των 30 mg) ήταν 2,5 χρόνια για ασθενείς στη μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48 και 251 ημέρες για ασθενείς της μελέτης Hokusai- VTE. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς (32,2%) στη μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48 και σε (30,3%) ασθενείς στη μελέτη Hokusai- VTE. Σε αμφότερες τις μελέτες η πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούσαν αιμορραγίες από βλεννογόνους (έως 5,9%) και επίσταξη (έως 4,7%). Στη μελέτη Hokusai- VTE διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα κολπικής αιμορραγίας (9%). Αιμορραγία μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε θέση και μπορεί να είναι σοβαρή έως και θανατηφόρα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες φυσιολογικές ηπατικές δοκιμασίες. του edoxaban ήταν αναιμία, εξάνθημα και μη Υπερδοσολογία Η υπερδοσολογία edoxaban μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία. Η σχετική εμπειρία είναι περιορισμένη. Ειδικό αντίδοτο για το edoxaban δεν υπάρχει. ~ 116 ~

125 Η έγκαιρη χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να βοηθήσει σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, καθυστερώντας την απορρόφηση του edoxaban. Η σύσταση αυτή βασίζεται στην γενικότερη χρήση του ενεργού άνθρακα σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας φαρμάκων. εν έχει γίνει κάποια ειδική μελέτη για το πόσο ο ενεργός άνθρακας ελαττώνει την απορρόφηση του edoxaban. ιαχείριση της αιμορραγίας Εάν εμφανιστεί αιμορραγία σε ασθενή υπό edoxaban τότε η επόμενη δόση του θα πρέπει να καθυστερήσει να χορηγηθεί ή, εφόσον χρειαστεί η θεραπεία να διακοπεί. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του edoxaban είναι 10 με 14 ώρες. Η διαχείριση της εκάστοτε αιμορραγίας εξατομικεύεται ανάλογα με τη βαρύτητα και τη θέση της. Μηχανική συμπίεση, χειρουργική αιμόσταση, αντικατάσταση υγρών και αιμοδυναμική υποστήριξη με παράγωγα αίματος εφόσον απαιτηθούν. εν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση αντιινωδολυτικών σε ασθενείς που λαμβάνουν edoxaban. Λόγω της υψηλής του συγγένειας με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, το edoxaban δεν αναμένεται να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Φαρμακολογικές ιδιότητες Μηχανισμός δράσης Το edoxaban αποτελεί άμεσο, υψηλής εκλεκτικότητας, αναστρέψιμο αναστολέα του FXa, μια πρωτεάση σερίνης στο τέλος της κοινής οδού του καταρράκτη της πήξης. Η αναστολή του FXa ελαττώνει την παραγωγή θρομβίνης, παρατείνει τους χρόνους πήξης και ελαττώνει την πιθανότητα παραγωγής θρόμβων. Φαρμακοδυναμικές δράσεις Το edoxaban εμφανίζει ταχεία έναρξη των φαρμακοδυναμικών του ιδιοτήτων, 1 με 2 ώρες από τη χορήγησή του, χρόνος κατά τον οποίο υπάρχει η μέγιστη έκθεση (Cmax) σε αυτό. Οι φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες, όπως μετρούνται με δοκιμασία anti- FXa, είναι προβλέψιμες και συσχετίζονται με τη δόση και τη συγκέντρωση του edoxaban. Λόγω της αναστολής του FXa, το edoxaban αναμένεται να παρατείνει δοκιμασίες πήξης όπως PT και a PTT. Οι αλλαγές που παρατηρούνται στις παραπάνω δοκιμασίες είναι αναμενόμενες αλλά είναι μικρές, εμφανίζουν υψηλή μεταβλητότητα και δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης του edoxaban. ~ 117 ~

126 Επίδραση στις δοκιμασίες πήξης όταν γίνεται αλλαγή από DOAC s σε edoxaban Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, υγιείς εθελοντές έλαβαν rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως, dabigatran 150 mg δις ημερησίως ή apixaban 5 mg δις ημερησίως ακολουθούμενα από μια εφάπαξ δόση edoxaban 60 mg την τέταρτη ημέρα και εν συνεχεία μετρήθηκε η επίδραση στο PT και στις άλλες δοκιμασίες πήξης (a PTT, anti- FXa). ιαπιστώθηκε ότι ο PT την τέταρτη ημέρα που έγινε η αλλαγή σε edoxaban ήταν ίδιος με τον PT της τρίτης ημέρας για το rivaroxaban και το apixaban. Σχετικά με το dabigatran, διαπιστώθηκαν μεγαλύτερες τιμές a PTT μετά την αλλαγή σε edoxaban σε σύγκριση με την χορήγηση μόνο edoxaban. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, όταν γίνεται αλλαγή από DOAC s σε edoxaban, η πρώτη δόση του μπορεί να χορηγηθεί όταν είναι να ληφθεί η επόμενη προγραμματισμένη δόση DOAC. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής Το κλινικό πρόγραμμα του edoxaban για την AF σχεδιάστηκε για να αναδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του, σε δύο ομάδες διαφορετικών δόσεων, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη για την πρόληψη του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής (SEE) σε ασθενείς με NVAF και σε μέτριο ή υψηλό κίνδυνο για SEE. Στην μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48 (πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, παράλληλη μελέτη φάσης III), ασθενείς με μέση βαθμολογία CHADS2 2,8 τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ομάδα με edoxaban 30 mg άπαξ ημερησίως ή σε ομάδα με edoxaban 60 mg άπαξ ημερησίως ή σε ομάδα με βαρφαρίνη. Στους ασθενείς των ομάδων του edoxaban, οι δόσεις μειώνονταν στο μισό αν συνέτρεχαν ένας ή περισσότεροι από τους ακόλουθους κλινικούς παράγοντες: μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min), μικρό σωματικό βάρος (< 65 Kgr) ή ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της P-gp (βεραπαμίλη, κινιδίνη, δρονεδαρόνη). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο συνδυασμός ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής (SEE). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν ο συνδυασμός SEE και καρδιαγγειακής θνησιμότητας, συνδυασμός ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, SEE και συνολικής θνησιμότητας και μείζων δυσμενές καρδιαγγειακό συμβάν (MACE) ~ 118 ~

127 (δηλ. ο συνδυασμός μη θανατηφόρου ΕΜ, μη θανατηφόρου ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και θανάτου λόγω καρδιαγγειακής αιτίας ή αιμορραγίας). Η μέση διάρκεια θεραπείας για το edoxaban σε δόσεις 30 και 60 mg ήταν 2,5 έτη. Η μέση διάρκεια follow-up μελέτης για το edoxaban σε δόσεις 30 και 60 mg ήταν 2,8 έτη. Για τη βαρφαρίνη ο μέσος χρόνος κατά τον οποίο το IΝR ήταν εντός θεραπευτικού εύρους (2-3) ήταν 68,4%. Η κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας στόχευε στο να αποδείξει την μη κατωτερότητα του edoxaban έναντι της βαρφαρίνης στην εμφάνιση ισχαιμικού αγγειακού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής (SEE) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για χρονικό διάστημα έως και τρείς ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης. Το edoxaban σε δόση 60 mg αποδείχθηκε μη κατώτερο σε σχέση με τη βαρφαρίνη αναφορικά με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας [δηλ. συνδυασμός ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής (SEE)]. Κατά το χρόνο που διεξήχθη η μελέτη, επιβεβαιώθηκε ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή SEE σε 296 από τους ασθενείς της ομάδας του edoxaban 60 mg (1,57%/έτος) και σε 337 ασθενείς της ομάδας της βαρφαρίνης (1,80%/έτος). Συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με βαρφαρίνη, ο σχετικός κίνδυνος για την ομάδα υπό θεραπεία με edoxaban 60 mg ήταν 0,87 (99% CI:0,71, 1,07, p=0,08 για ανωτερότητα) Στις αναλύσεις της υποομάδας της οποίας η θεραπεία με edoxaban μετετράπη από 60 mg σε 30 mg (σωματικό βάρος< 65 kgr, μέτρια νεφρική διαταραχή, ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων P-g), το ποσοστό συμβάντων ήταν 2,29%/έτος για το κύριο καταληκτικό σημείο σε σχέση με 2,66%/ έτος για τους ασθενείς της ομάδας της βαρφαρίνης με τα ίδια χαρακτηριστικά [Σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,86(0,66, 1,13)] Ο σχετικός κίνδυνος (edoxaban 60 mg vs βαρφαρίνη) για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε κέντρα στα οποία οι ασθενείς είχαν χαμηλό μέσο όρο χρόνου κατά τον οποίο το INR ήταν σε θεραπευτικά όρια ήταν 0,73-0,80. Ο σχετικός κίνδυνος σε κέντρα με καλύτερο έλεγχο του INR ήταν 1,07. Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε όλες τις υποομάδες νεφρικής λειτουργίας ήταν σέ συμφωνία με αυτά του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου. ~ 119 ~

128 Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και SEE εκδηλώθηκαν σε λιγότερους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με edoxaban 60 mg από ότι στην ομάδα της βαρφαρίνης (1,57% κι 1,80% / έτος αντίστοιχα) με σχετικό κίνδυνο 0,87 (99% CI:0,71 1,07, p= 0,0807 για ανωτερότητα). Τα προκαθορισμένα σύνθετα τελικά σημεία για τη σύγκριση ανάμεσα στις ομάδες του edoxaban 60 mg και της βαρφαρίνης για σχετικό κίνδυνο (99% CI) για συνδυασμό ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, SEE και καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν 0,87 (0,76, 0,99), για MACE 0,89 (0,78, 1,00) και για συνδυασμό ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, SEE και θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας 0,90 (0,80, 1,01). Τα αποτελέσματα για θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας στη μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48 ήταν 769 (3,99%/έτος) ασθενείς από την μάδα του edoxaban 60 mg (περιλαμβάνονται και οι ασθενείς που έλαβαν edoxaban 30 mg) έναντι 836 (4,35%/έτος) για τους ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη [ σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)]. H λήψη edoxaban 60 mg (περιλαμβάνονται και οι ασθενείς που έλαβαν edoxaban 30 mg) οδήγησε σε χαμηλότερο ποσοστό καρδιαγγειακής θνητότητας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη [σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0, 86 (0, 77, 0, 97)]. Ασφάλεια σε ασθενείς με NVAF στη μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48 Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μείζονα αιμορραγία. ιαπιστώθηκαν σημαντική ελάττωση του κινδύνου πρός όφελος της ομάδας που έλαβε θεραπεία με edoxaban 60 mg σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε βαρφαρίνη για μείζονα αιμορραγία (2,75%/έτος και 3,43%/έτος αντίστοιχα) [σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91), p=0.0009], ενδοκράνια αιμορραγία (0,39%/έτος και 0,85%/έτος αντίστοιχα) [σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63), p<0.0001] και για άλλους τύπους αιμορραγίας. Η ελάττωση της θανατηφόρου αιμορραγίας ήταν επίσης σημαντική για την ομάδα που έλαβε θεραπεία με edoxaban 60 mg σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε βαρφαρίνη (0,21% και 0,38%) [σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84), p= για ανωτερότητα], κυρίως λόγω της ελάττωσης των θανατηφόρων ενδοκράνιων αιμορραγιών) [σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95), p=0.0312]. ~ 120 ~

129 Στις αναλύσεις υποομαδων, μείζον αιμορραγικό συμβάν [σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)] παρουσιάστηκε σε 104 (3,05%έτος) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ελαττωμένη δόση edoxaban 30 mg και σε 166 (4,85%/έτος) ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη. Στην μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48 διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση στο καθαρό κλινικό αποτέλεσμα (Net Clinical Outcome) υπέρ τη θεραπείας με edoxaban 60 mg σε σύγκριση με τη θεραπεία με βαρφαρίνη [σχετικός κίνδυνος (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p=0.0024]. Θεραπεία DVT/PE και πρόληψη υποτροπής DVT/PE Το κλινικό πρόγραμμα του edoxaban σχεδιάστηκε για να αποδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του στην θεραπεία και την πρόληψη των υποτροπών DVT/PE. Στην μελέτη Hokusai- VTE, ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν έτσι ώστε μετά την αρχική θεραπεία με ηπαρίνη (UFH ή ενοξαπαρίνη) να λάβουν edoxaban 60 mg άπαξ ημερησίως ή βαρφαρίνη (στόχος INR: 2-3). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν από 3 έως 12 μήνες, καθοριζόμενη από τους ερευνητές, ανάλογα με τις κλινικές εκδηλώσεις των ασθενών. Ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας καθορίστηκε η επανεμφάνιση συμπτωματικής φλεβικής θρομβοεμβολής η οποία ορίστηκε ως συνδυασμός DVT, μη θανατηφόρου συμπτωματικής ΡΕ και θανατηφόρος ΡΕ σε ασθενείς κατά τη διάρκεια 12μηνης περιόδου μελέτης. ευτερεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας περιέλαβαν τον συνδυασμό επανεμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής και θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας. Η δόση του edoxaban περιορίστηκε στα 30 mg ημερησίως σε ασθενείς με έναν από τους ακόλουθους κλινικούς παράγοντες: ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min), σωματικό βάρος 60 kgr και ταυτόχρονη χρήση P-gp αναστολέων. Στη μελέτη Hokusai- VTE, το edoxaban αποδείχθηκε μη κατώτερο της βαρφαρίνης στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (επανεμφάνιση συμπτωματικής φλεβικής θρομβοεμβολής), η οποία εκδηλώθηκε σε 130 από ασθενείς (3,2%) στην ομάδα του edoxaban σε σύγκριση με τους 146 από ασθενείς (3,5%) της ομάδας της βαρφαρίνης [σχετικός κίνδυνος (95% CI) : 0,89 (0,70, 1,13), p<0,0001 για μη κατωτερότητα]. Στην ομάδα της βαρφαρίνης, ο μέσος χρόνος εντός θεραπευτικής τιμής INR (2-3) επιτευχθεί στο 65,6 %. Για ασθενείς που εμφάνισαν ΡΕ ~ 121 ~

130 (με ή χωρίς DVT), οι 47 (2,8%) της ομάδας του edoxaban και 65 (3,9%) της ομάδας της βαρφαρίνης είχαν ταυτόχρονα και φλεβική θρομβοεμβολή. Για τους ασθενείς που έλαβαν ελαττωμένη δόση edoxaban 30 mg (κυρίως λόγω μικρού σωματικού βάρος και επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας), 15 (2,1%) ασθενείς της ομάδας του edoxaban και 22 (3,1%) από την ομάδα της βαρφαρίνης επανεμφάνισαν συμπτωματική φλεβικής θρομβοεμβολής [σχετικός κίνδυνος (95% CI) : 0,69 (0,36, 1,34)]. Το δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο επανεμφάνιση συμπτωματικής φλεβικής θρομβοεμβολής και θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας αφορούσε 138 (3,4%) ασθενείς της ομάδας του edoxaban και 158 (3,9%) ασθενείς της ομάδας της βαρφαρίνης [σχετικός κίνδυνος (95% CI) : 0,87 (0,70, 1,10)]. Τα αποτελέσματα για θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας στη μελέτη Hokusai- VTE ήταν 136 (3,3%) για ασθενείς που έλαβαν edoxaban 60 mg έναντι 130 (3,2%) ασθενών που έλαβαν βαρφαρίνη. Σε ανάλυση υποομάδας ασθενών με ΡΕ, 447 (30,6%) και 483 (32,2%) ασθενείς των ομάδων του edoxaban και της βαρφαρίνης αντίστοιχα διαγνώστηκαν με ΡΕ και τιμές NT- pro BNP 500mg/ ml. Σε αυτούς τους ασθενείς, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (επανεμφάνιση φλεβικής θρομβοεμβολής) αφορούσε 14 (3,1%) και 30 (6,2%) ασθενείς των ομάδων του edoxaban και της βαρφαρίνης [σχετικός κίνδυνος (95% CI) : 0,50 (0,26, 0,94)]. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για προκαθορισμένες υποομάδες, περιλαμβανομένων ηλικίας, σωματικού βάρους, γένους και νεφρικής λειτουργίας ήταν σε συμφωνία με τα πρωτεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τον συνολικό πληθυσμό που έλαβε μέρος στη μελέτη. Ασφάλεια σε ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή (DVT και ΡΕ) στη μελέτη Hokusai- VTE Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφαλείας ήταν κλινικά σημαντική αιμορραγία (συνδυασμός μείζονας ή κλινικά σημαντικής μη μείζονας αιμορραγίας). Παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση του κινδύνου υπέρ του edoxaban έναντι της βαρφαρίνης αναφορικά με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το οποίο αφορούσε 349 (8,5%) από τους ασθενείς της ομάδας του edoxaban και 423 (10,3%) από ~ 122 ~

131 τους ασθενείς της ομάδας της βαρφαρίνης [σχετικός κίνδυνος (95% CI) : 0,81 (0,71, 0,94), p<0,004 για ανωτερότητα]. Στις αναλύσεις υποομάδων, οι ασθενείς της μελέτης Hokusai- VTE που έλαβαν ελαττωμένη δόση edoxaban 30 mg λόγω μικρού σωματικού βάρους ( 60 kgr), μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ή ταυτόχρονη χρήση αναστολέων P-gp, 58 (7,9%) ασθενείς της ομάδας του edoxaban και 92 (12,8%) της ομάδας της βαρφαρίνης εκδήλωσαν μείζονα αιμορραγία ή κλινικά σημαντική μη μείζονα αιμορραγία βαρφαρίνης [σχετικός κίνδυνος (95% CI) : 0,62 (0,44, 0,86)]. Στη μελέτη Hokusai- VTE, το καθαρό κλινικό αποτέλεσμα (Net Clinical Outcome) (περιλαμβανομένων επανεμφάνιση φλεβικής θρομβοεμβολής, μείζονα αιμορραγία και θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας) είχε σχετικό κίνδυνο 1,0 (0,85, 1,18) όταν το edoxaban συγκρινόταν με τη βαρφαρίνη. Ασθενείς πρός καρδιομετατροπή Η πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη ENSURE- AF με κρυφή την αξιολόγηση του τελικού σημείου, διεξήχθη με τυχαιοποίηση ασθενών με NVAF προγραμματισμένων για καρδιομετατροπή, προκειμένου να συγκριθεί το edoxaban σε δόση 60 mg άπαξ ημερησίως με το συνδυασμό ενοξαπαρίνης/ βαρφαρίνης (στόχος INR: 2-3). Συνολικά αντιμετωπίστηκαν ασθενείς είτε με edoxaban (Ν=1.067) ή με ενοξαπαρίνη/ βαρφαρίνη (Ν=1.082). Οι ασθενείς της ομάδας του edoxaban έλαβαν μειωμένη δόση 30 mg εφόσον είχαν έναν από τους ακόλουθους κλινικούς παράγοντες : μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min), μικρό σωματικό βάρος ( 60 kgr) ή ταυτόχρονη χορήγηση P-gp αναστολέων. Η πλειονότητα των ασθενών και στις δύο ομάδες υπεβλήθη σε καρδιομετατροπή (83,7% και 78,9% αντίστοιχα) ενώ μικρός αριθμός μετατραπεί αυτόματα (6,6% και 8,6% αντίστοιχα). Η καρδιομετατροπή έγινε με καθοδήγηση ΤΕΕ (αν η NVAF είχε έναρξη έως 3 ημέρες) ή χωρίς (με τουλάχιστον 21 ημέρες αγωγής με κάποιο αντιπηκτικό). Οι ασθενείς παρέμειναν σε αγωγή για 28 ημέρες μετά από την καρδιομετατροπή. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας αποτελείτο από συνδυασμό εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικής εμβολής (SEE), εμφράγματος μυοκαρδίου και καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Συνολικά, 5 (0,5%) επεισόδια παρατηρήθηκαν στην ομάδα του edoxaban (Ν=1.095) και 11 (1,0%) στην ομάδα της βαρφαρίνης (1.104). ~ 123 ~

132 Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφαλείας αποτελείτο από συνδυασμό μείζονας και κλινικά σημαντικής μη μείζονας αιμορραγίας. Συνολικά, 16 (1,5%) επεισόδια παρατηρήθηκαν στην ομάδα του edoxaban (Ν=1.067) και 11 (1,0%) στην ομάδα της βαρφαρίνης (1.082). Η παραπάνω ερευνητική μελέτη ανέδειξε μικρά ποσοστά μείζονας αιμορραγίας, κλινικά σημαντικής μη μείζονας αιμορραγίας και θρομβοεμβολής στις δύο ομάδες ασθενών που υφίστανται καρδιομετατροπή. Παιδιατρικός πληθυσμός εν υπάρχουν δεδομένα από τη χορήγηση edoxaban σε αυτόν τον πληθυσμό. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η μέγιστη συγκέντρωση του edoxaban στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 1 με 2 ώρες από τη λήψη του. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 62%. Η λήψη τροφής αυξάνει κατά ποικίλο τρόπο τη μέγιστη έκθεσή του αλλά έχει ελάχιστη επίδραση στην συνολική έκθεσή του. Το edoxaban είναι ελάχιστα διαλυτό σε ph 6.0 ή μεγαλύτερο. Η ταυτόχρονη χορήγηση με PPI s δεν επηρέασε την έκθεση στο edoxaban. Κατανομή Η κατανομή του edoxaban είναι διφασική. Ο όγκος κατανομής είναι 107 L. Η σύνδεσή του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro είναι περίπου 55%. εν υπάρχει κλινικά σημαντική συσσώρευση του edoxaban με μια ημερήσια δόση. Σταθερές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών. Βιομετατροπή Το edoxaban κυκλοφορεί στο πλάσμα κυρίως αμετάβλητο. Μεταβολίζεται μέσω υδρόλυσης (μέσω της καρβοξυλεστεράσης-1) και υφίσταται σύζευξη ή οξείδωση από το CYP3A4/5 (<10%). Το edoxaban έχει τρείς ενεργούς μεταβολίτες. Ο κυριότερος από αυτούς (Μ-4) προκύπτει κατόπιν υδρόλυσης και φτάνει λιγότερο από το 10% της έκθεσης της μητρικής ουσίας σε υγιείς εθελοντές. Η έκθεση στους λοιπούς μεταβολίτες είναι μικρότερη του 5%. Το edoxaban αποτελεί υπόστρωμα για τον μεταφορέα εκροής P-gp αλλά δεν αποτελεί υπόστρωμα για μεταφορείς πρόσληψης. ~ 124 ~

133 Αποβολή Σε υγιείς εθελοντές, η συνολική κάθαρση εκτιμάται σε 22 (±3) l/h. Το 50% αποβάλλεται από τους νεφρούς (11 l/h). H νεφρική κάθαρση αφορά το 35% της χορηγούμενης δόσης. Ο μεταβολισμός και η απέκκριση από την πεπτική οδό και από το σύστημα των χοληφόρων ευθύνονται για το υπόλοιπο της αποβολής. Ο χρόνος ημίσειας ζωής μετά από του στόματος χορήγηση είναι ώρες. Γραμμικότητα/ μη γραμμικότητα Το edoxaban, για δόσεις από 15 έως 60 mg σε υγιείς εθελοντές, αναδεικνύει φαρμακοκινητική συμπεριφορά ανάλογη της δόσης. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Λαμβάνοντας υπόψιν τη νεφρική λειτουργία και το σωματικό βάρος, η ηλικία δεν παίζει κανένα κλινικά σημαντικό ρόλο στην φαρμακοκινητική του edoxaban σύμφωνα με την μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48. Φύλο Λαμβάνοντας υπόψιν το σωματικό βάρος, το φύλο δεν παίζει κανένα κλινικά σημαντικό ρόλο στην φαρμακοκινητική του edoxaban σύμφωνα με την μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48. Εθνική κατανομή Σύμφωνα με την μελέτη ENGAGE AF- TIMI 48, η μέγιστη και η συνολική έκθεση του edoxaban σε Ασιάτες και μη Ασιάτες ήταν συγκρίσιμη. Νεφρική δυσλειτουργία Η AUC πλάσματος για ασθενείς με ήπια (CrCl ml/min), μέτρια (CrCl ml/min) και σοβαρή (CrCl <30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία αυξάνεται κατά 32%, 74% και 72% αντίστοιχα σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία αλλάζει και το προφίλ των μεταβολιτών και σχηματίζονται μεγαλύτερες ποσότητες ενεργών μορφών τους. Υπάρχει γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στη συγκέντρωση του edoxaban στο πλάσμα και της αντί-fxa δραστηριότητας ανεξάρτητα από τη νεφρική λειτουργία. Ασθενείς με νεφρική ~ 125 ~

134 λειτουργία τελικού σταδίου υπό περιτοναϊκή διάλυση, έχουν 93% υψηλότερη συνολική έκθεση συγκρινόμενοι με υγιείς εθελοντές. Φαρμακοκινητικά μοντέλα αποδεικνύουν ότι η έκθεση στο edoxaban διπλασιάζεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ml/min). όση edoxaban CrCl (ml/min) Edoxaban Anti-FXa δραστηριότητα post-dose (IU/ml) Cmax Edoxaban Anti-FXa δραστηριότητα pre-dose (IU/ml) Cmin Μέση τιμή (2,5-97,5% όρια) Πρόληψη ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού και συστηματικής εμβολής:nvaf 30 mg ,92 (0,33-5,88) 0,53 (0,11-2,06) 60 mg > ,52 (0,38-7,64) 0,83 (0,16-2,61) > ,12 (0,19-7,55) 0,68 (0,05-2,33) > ,82 (0,36-7,39) 0,60 (0,14-3,57) > ,16 (0,28-6,71) 0,41 (0,15-3,57) >130 2,76 (0,12-6,10) 0,45 (0,00-3,10) Θεραπεία και πρόληψη επανεμφάνισης DVT/PE 30 mg ,21 (0,14-4,47) 0,22 (0,00-1,09) 60 mg > ,42 (0,19-6,13) 0,34 (0,00-3,10) > ,97 (0,24-5,82) 0,24 (0,00-1,77) > ,82 (0,14-5,31) 0,20 (0,00-2,52) > ,64 (0,13-5,57) 0,17 (0,00-1,86) >130 2,39 (0,10-4,92) 0,13 (0,00-2,43) ραστηριότητα anti-fxa κατά κατηγορία CrCl ~ 126 ~

135 Αιμοκάθαρση Η συνολική έκθεση στο edoxaban ελαττώθηκε κατά 9% μετά από 4 ώρες αιμοκάθαρσης. Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν συγκρίσιμη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική σε σχέση με υγιή ομάδα ελέγχου. Το edoxaban δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σωματικό βάρος Στην φαρμακοκινητική ανάλυση με βάση τον πληθυσμό της μελέτης ENGAGE AF- TIMI 48, η AUC και η Cmax σε ασθενείς με μικρό μέσο σωματικό βάρος (55 kgr) αυξήθηκε κατά 40% και 13% αντίστοιχα σε σχέση με ασθενείς με υψηλό μέσο σωματικό βάρος. Σε κλινικές μελέτες φάσης III, οι ασθενείς με σωματικό βάρος 60 kgr έλαβαν ελαττωμένη δόση edoxaban κατά 50% και είχαν παρόμοια αποτελεσματικότητα και λιγότερες αιμορραγίες σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.[27] 5. Λοιπές προοπτικές για τα Νεότερα από του Στόματος Αντιπηκτικά: Ιστορία, Αποτυχίες και Επιτυχίες Η ευκολία στην χρήση των DOAC s σε συνδυασμό με το θετικό τους προφίλ αναφορικά με τη σχέση οφέλους- κινδύνου, έχει προάγει την αξιολόγηση τους και σε καινούργιές περιοχές, όπως μηχανικές βαλβίδες, καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία ή περιφερική αγγειακή νόσο και σε εμβολική ισχαιμική νόσο με άγνωστη την πηγή των εμβόλων. Επιπλέον, μελέτες σε εξέλιξη, αξιολογούν ασθενείς με AF που υποβάλλονται σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), θρομβοπροφύλαξη εκτός νοσοκομείου σε καρκινοπαθείς και μη ασθενείς και θεραπεία θρομβοεμβολικής νόσου επι μακρόν. Μηχανικές βαλβίδες καρδιάς Σε μελέτη αξιολόγησης δόσης φάσης II, το dabigatran συγκρίνεται με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με πρόσφατα (τουλάχιστον 3 μήνες πριν) τοποθετημένη μηχανική μίας ή περισσοτέρων καρδιακών βαλβίδων. Το dabigatran ξεκίνησε να χορηγείται σε δόση 150 mg δις ημερησίως η οποία μπορεί να αυξηθεί έως 300 mg δις ημερησίως έτσι ώστε να διατηρούνται πραγματικά επίπεδα φαρμάκου 50 ng/ ~ 127 ~

136 ml. H μελέτη αυτή σταμάτησε μετά την ένταξη σε αυτή 252 ασθενών λόγω αυξημένου αριθμού τόσο ισχαιμικών όσο και αιμορραγικών επεισοδίων στην ομάδα του dabigatran. Αυτά τα αποτελέσματα αποκάλυψαν τους περιορισμούς στη χρήση του dabigatran σε ασθενείς με μηχανικές καρδιακές βαλβίδες. Για αυτό το λόγο, τα NOAC s δεν ενδείκνυνται σε ασθενείς με μηχανικές καρδιακές βαλβίδες. Μικρότερος αριθμός ασθενών με AF και βιοπροσθετικές βαλβίδες εντάχθηκαν σε μερικές μελέτες αλλά η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των NOAC s σε αυτούς τους ασθενείς παραμένει αβέβαιη. Για αυτό το λόγο, για το παρόν, η βαρφαρίνη αποτελεί το αντιπηκτικό εκλογής σε ασθενείς με μηχανικές βαλβίδες. Καρδιακή ανεπάρκεια Περίπου έξι εκατομμύρια στις ΗΠΑ έχουν καρδιακή ανεπάρκεια και παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί στην αντιμετώπισή της, οι μισοί θα καταλήξουν σε τέσσερα χρόνια από την διάγνωσή της. εδομένου ότι οι περισσότεροι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν υποκείμενη στεφανιαία νόσο και δεδομένου ότι η προσθήκη χαμηλής δόσης rivaroxaban στη θεραπεία με αντιαιμοπεταλιακά ελάττωσε τον κίνδυνο για καρδιαγγειακό θάνατο, έμφραγμα μυοκαρδίου και ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο στη μελέτη ATLAS ACS 2- TIMI 51, η διπλή τυφλή μελέτη (σύγκριση με placebo) COMMANDER HF θα καθορίσει αν η χαμηλή δόση rivaroxaban ελαττώνει επίσης τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Εμβολικό ισχαιμικό επεισόδιο από άγνωστη πηγή Τα ισχαιμικά επεισόδια από άγνωστη πηγή αποτελούν το 25% όλων των ισχαιμικών επεισοδίων και στην πλειονότητά τους είναι έμβολα. Οι θρόμβοι σε αυτούς τους ασθενείς δεν προέρχονται αποκλειστικά από το ωτίο του αριστερού κόλπου σε περιπτώσεις υποκλινικής AF αλλά επίσης από εν τω βάθει φλέβες των κάτω άκρων δια παράδοξης εμβολής ή από αθηρωματικές πλάκες του αορτικού τόξου, των καρωτίδων ή των εγκεφαλικών αρτηριών. Η αποτελεσματικότερη θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει καθοριστεί και οι περισσότεροι βρίσκονται υπό αγωγή με ασπιρίνη. Οι μελέτες RE-SPECT ESUS και NAVIGATE ESUS καθορίζουν αν το dabigatran ή το rivaroxaban σε σύγκριση με τη ασπιρίνη ελαττώνουν τον κίνδυνο επαναλαμβανόμενων ισχαιμικών επεισοδίων σε αυτή την κατηγορία ασθενών. ~ 128 ~

137 NOAC s μετά από PCI Η βέλτιστη διαχείριση των NOAC s σε ασθενείς με AF που υποβάλλονται σε PCI παραμένει αβέβαιη. Αυτοί οι ασθενείς παραδοσιακά αντιμετωπίζονται με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και βαρφαρίνη. Στη μελέτη PIONEER AF-PCI, δύο διαφορετικά σχήματα rivaroxaban συγκρίθηκαν με βαρφαρίνη σε ασθενείς με AF που υπεβλήθησαν σε PCI και τοποθέτηση ενδοαγγειακής πρόθεσης. Η θεραπεία με rivaroxaban περιλάμβαναν είτε ένα διπλό αντιθρομβωτικό σχήμα rivaroxaban (15 mg άπαξ ημερησίως ή 10 mg άπαξ ημερησίως αν η CrCl ήταν μεταξύ 30 και 50 ml/min) και έναν ανταγωνιστή υποδοχέα ADP (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη ή ticagrelor) ή ένα τριπλό αντιθρομβωτικό σχήμα αποτελούμενο από rivaroxaban (2,5 mg δις ημερησίως) και διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη και έναν ανταγωνιστή υποδοχέα ADP (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη ή ticagrelor). Η ομάδα ελέγχου αποτελείται από βαρφαρίνη (ρύθμιση δόσης έτσι ώστε το INR να είναι μεταξύ 2-3) και διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη ( mg ημερησίως) και έναν ανταγωνιστή υποδοχέα ADP (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη ή ticagrelor). Όλα τα σχήματα χορηγήθηκαν για 12 μήνες και το πρωτεύον τελικό σημείο είναι η σύνθεση μείζονος και ελάσσονος αιμορραγίας και αιμορραγίας που απαιτεί ιατρική παρέμβαση. Το dabigatran μελετάται επίσης σε ασθενείς με PCI. Η μελέτη REDUAL- PCI συγκρίνει διπλή αντιθρομβωτική αγωγή με dabigatran 110 ή 150 mg δις ημερησίως συν κλοπιδογρέλη ή ticagrelor, με τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή με ασπιρίνη ( 100 mg ημερησίως) συν κλοπιδογρέλη ή ticagrelor συν βαρφαρίνη σε ασθενείς με AF που υποβάλλονται σε PCI με τοποθέτηση ενδοαγγειακής πρόθεσης. Φλεβική θρομβοεμβολή Η μελέτη φάσης III MARINER συγκρίνει θεραπεία ψευδοφαρμάκου με rivaroxaban (10 mg άπαξ ημερησίως με CrCl 50 ml/min και 7,5 mg άπαξ ημερησίως σε CrCl μεταξύ ml/min) διάρκειας 45 ημερών σε ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα εξιτήριο και με κίνδυνο ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολής. Η μελέτη AVERT συγκρίνει εξάμηνη θεραπεία με apixaban (2,5 mg δις ημερησίως) με ψευδοφάρμακο σε περιπατητικούς ασθενείς με καρκίνο που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολής. Η βέλτιστη αντιθρομβωτική αγωγή για παρατεταμένη θρομβοεμβολή θεραπεία παραμένει αβέβαιη. Λόγο της πολυπλοκότητας της θεραπείας με βαρφαρίνη, πολλοί ασθενείς σταματούν την αγωγή τους μετά από 6 12 μήνες. Συγκρινόμενη με ~ 129 ~

138 ψευδοφάρμακο, η ασπιρίνη σε δόση 100 mg άπαξ ημερησίως, ελαττώνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής κατά 32% χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο μείζονας αιμορραγίας. Η μελέτη EINSTEN CHOICE συγκρίνει το rivaroxaban (σε δόση 20mg ή 10 mg άπαξ ημερησίως) με τη ασπιρίνη στην πρόληψη υποτροπής σε ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή που έχουν ήδη συμπληρώσει 6-12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας. Η υπόθεση που εξετάζεται είναι αν το rivaroxaban είναι αποτελεσματικότερο της ασπιρίνης στην πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής και αν οι δύο δόσεις του rivaroxaban έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα, με τη μικρότερη δόση να επάγει μικρότερη αιμορραγία σε σχέση με τη μεγαλύτερη. Ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή και ενεργό καρκίνο έχουν πιο δύσκολη διαχείριση δεδομένου του υψηλότερου κινδύνου επανεμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής και αιμορραγίας σε σχέση με τους μη καρκινοπαθείς. Παρά το γεγονός ότι ασθενείς με ενεργό καρκίνο περιλαμβάνονται σε μελέτες φάσης III που συγκρίνουν τα NOAC s με τη βαρφαρίνη, οι αριθμοί είναι μικροί. Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα μετανάλυσης αναδεικνύουν ότι η πιθανότητα επανεμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής είναι μικρότερη σε ασθενείς που λαμβάνουν NOAC s σε σχέση με όσους λαμβάνουν βαρφαρίνη (4,1% και 6,1% αντίστοιχα), ενώ η πιθανότητα του συνδυασμού μείζονος και κλινικά σημαντικής μη μείζονας αιμορραγίας είναι 15% και 16% αντίστοιχα. Πολλοί ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή σχετιζόμενη με καρκίνο λαμβάνουν θεραπεία με LMWH. Η μελέτη Hokusai VTE Cancer συγκρίνει το edoxaban με τη δελταπαρίνη σε 1000 ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολή σχετιζόμενη με καρκίνο.[28] ~ 130 ~

139 Β. ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ~ 131 ~

140 1. Πρόλογος Ο αριθμός των ασθενών που λαμβάνουν DOAC s αυξάνεται, καθώς κλινικές δοκιμές έχουν αποδείξει την μη κατωτερότητα ή την ανωτερότητά τους στην πρόληψη και στη θεραπεία θρομβοεμβολικών γεγονότων σε σύγκριση με τους VKA s. Η ταχεία έναρξη και λήξη της δράσης τους, η μικρή ημίσεια ζωή τους και το προβλέψιμο αντιπηκτικό τους αποτέλεσμα, χωρίς την ανάγκη εργαστηριακής παρακολούθησης, αποτελούν τα στοιχεία υπεροχής των DOAC s. Όμως, η περιεγχειρητική διαχείριση και η εργαστηριακή παρακολούθησή τους έχει αποδειχθεί περίπλοκη, ειδικά τον πρώτο καιρό της κυκλοφορίας τους, δεδομένου ότι τα αντίδοτά τους δεν ήταν άμεσα διαθέσιμα. Πολλές κατευθυντήριες οδηγίες, που βασίστηκαν σε γνώμες ειδικών, αναπτύχθηκαν άμεσα με την διάθεση των DOAC s σε καθημερινή πρακτική, προκειμένου να βοηθήσουν τους ιατρούς να διαχειριστούν αυτά τα αντιπηκτικά. Πιο πρόσφατα, ανάλυση υποομάδων σε μελέτες φάσης III όπως επίσης και αποτελέσματα πρόσφατων κλινικών μελετών, έχουν επηρεάσει περαιτέρω τις κατευθυντήριες οδηγίες.[49] Με τα σημερινά δεδομένα, 10% με 15% κατ έτος των ασθενών που λαμβάνουν DOAC s θα πρέπει να διακόψουν την αγωγή τους για να υποβληθούν σε κάποια επεμβατική διαδικασία. Η περιεγχειρητική διαχείριση αυτών των ασθενών έχει αρχίσει να διευκολύνεται και από τα αντίδοτα που έχουν ήδη λάβει άδεια κυκλοφορίας.[30] 2. Aρχές Περιεγχειρητικής Προσέγγισης Ασθενών υπό DOAC s Για να αντιμετωπιστεί περιεγχειρητικά ένας ασθενής σε θεραπεία υπό τα νεότερα/άμεσα αντιπηκτικά από το στόμα, θα πρέπει να απαντηθούν τα επόμενα ερωτήματα: 2.1 Ποιος είναι ο αιμορραγικός κίνδυνος του ασθενούς και ποιος της επέμβασης; 2.2 Ποιος είναι ο θρομβωτικός κίνδυνος του ασθενούς και ποιος της συγκεκριμένης επέμβασης; 2.3 Πώς μετράτε η δραστικότητα των νεότερων/άμεσων αντιπηκτικών από το στόμα; 2.4 Πώς γίνεται η διαχείριση αυτών των ασθενών; 2.5 Υπάρχει ανάγκη για θεραπεία γεφύρωσης; ~ 132 ~

141 2.6 Μετά το πέρας εκλεκτικής επέμβασης, πώς γίνεται η επανέναρξη των DOAC s ; 2.7 Σε επείγουσες επεμβάσεις ποιες είναι οι δυνατότητες αναστροφής; 2.8 Σε περίπτωση περιοχικής αναισθησίας, αλλάζει η διαχείριση των ασθενών; 2.1 Εκτίμηση αιμορραγικού κινδύνου Ο αιμορραγικός κίνδυνος εξαρτάται τόσο από τον ίδιο τον ασθενή όσο και από το είδος της χειρουργικής επέμβασης. Αιμορραγικός κίνδυνος εξαρτώμενος από χειρουργική επέμβαση. Προτεινόμενη κατηγοριοποίηση αιμορραγικού κινδύνου σε χειρουργικές πράξεις (Spyropoulos A et al 2012, Liew A et al 2013) Περιεγχειρητικός αιμορραγικός κίνδυνος Χαμηλός (κίνδυνος μέγιστης αιμορραγίας τις 2 πρώτες ημέρες <2%) Υψηλός (κίνδυνος μέγιστης αιμορραγίας τις 2 πρώτες ημέρες 2%-4%)* Καρδιοθωρακικές επεμβάσεις -Βρογχοσκόπηση ± βιοψία -Μη στεφανιαία αγγειογραφία -Τοποθέτηση βηματοδότη/ ICD -Αορτοστεφανιαία παράκαμψη - AF ablation Οδοντιατρικές επεμβάσεις Απλές εξαγωγές δοντιών Πολλαπλές εξαγωγές δοντιών -Αποκατάσταση βουβωνοκήλης -Ενδοσκοπικά καθοδηγούμενη -Κοιλιακή υστερεκτομή -Εκτομή μασχαλιαίων λεμφαδένων βιοψία δια λεπτής βελόνης - ιαδερμική γαστροστομία -Βιοψία δέρματος, κύστεως, θυρεοειδούς, -Εκτομή πολυπόδων Επεμβάσεις γενικής μαστού και λεμφαδένων -Αποκατάσταση συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα -Χολοκυστεκτομή -Θεραπεία κιρσών -Σπληνεκτομή -Επεμβάσεις χοληφόρων χειρουργικής -Αιμορροϊδεκτομή -Αποκατάσταση υδροκήλης -Ενδοσκοπήσεις πεπτικού σωλήνα -Πνευμοπεριτόναιο -Κολεκτομή -Μεγάλες ογκολογικές επεμβάσεις -Εκτομή κακοήθους εξεργασίας δέρματος Ορθοπεδικές επεμβάσεις -Αρθροσκόπηση -Αρθροπλαστική ισχίου/γόνατος -Επέμβαση ώμου, άκρου πόδα και άκρας χείρας Ουρολογικές/γυναικο- - ιαστολή ουρήθρας -Βιοψία νεφρού ~ 133 ~

142 λογικές επεμβάσεις -Απόξεση - ιουρηθρική προστατεκτομή Λοιπές -Αφαίρεση κεντρικού φλεβικού καθετήρα -Αποκατάσταση ανευρύσματος -Αποκατάσταση καταρράκτη κοιλιακής αορτής -Πεταλεκτομή *Επεμβάσεις νευροχειρουργικές/ ουρολογικές/ τραχηλικής χώρας/ κακοήθειας μαστού και οποιαδήποτε επέμβαση> 45 min Με εξαίρεση τις καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις, η εκτίμηση του αιμορραγικού κινδύνου μιας χειρουργικής επέμβασης παραμένει αμφιλεγόμενη. Είναι δυνατόν ακόμα και εντός του ίδιου νοσοκομείου να υπάρχουν διαφορές ως προς την απώλεια αίματος κατά τη διάρκεια της ίδιας επέμβασης εξαιτίας των διαφορετικών χειρουργικών πρακτικών. Οι δημοσιευμένοι πίνακες για την εκτίμηση του αιμορραγικού κινδύνου κάθε χειρουργικής πράξης βασίζονται στην έκταση του τραύματος και στο κίνδυνο της περιεγχειρητικής αιμορραγίας και οι οποίοι έχουν εφαρμοστεί σε ασθενείς που θα υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση και βρίσκονται υπό αντιπηκτική θεραπεία με DOAC s. [49] Υψηλού κινδύνου αιμορραγικές επεμβάσεις (Douketis J et al, ACCP 2012) - Καρδιοχειρουργικές και νευροχειρουργικές επεμβάσεις -Ουρολογικές επεμβάσεις: TUR-P, κυστεκτομή ή αφαίρεση όγκου κύστεως, νεφρεκτομή, βιοψία νεφρού -Εμφύτευση βηματοδότη ή απινιδωτή -Αφαίρεση πολύποδα παχέος εντέρου, ιδιαίτερα άμισχος >1-2 cm -Χειρουργικές επεμβάσεις οργάνων με πλούσια αγγείωση: ήπαρ, σπλήνας, θυρεοειδής -Εντερεκτομές -Μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις με μεγάλη ιστική βλάβη: αρθροπλαστικές, καρκινικές επεμβάσεις, μεγάλες επανορθωτικές πλαστικές χειρουργικές επεμβάσεις ~ 134 ~

143 Αιμορραγικός κίνδυνος που οφείλεται στον ασθενή Επιπρόσθετα του αιμορραγικού κινδύνου από την χειρουργική επέμβαση, δεν πρέπει να αγνοείται ο κίνδυνος που σχετίζεται με τον ίδιο τον ασθενή. Το HAS-BLED score, το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε μη χειρουργικούς πληθυσμούς, φαίνεται ότι μπορεί να προβλέψει και τον αιμορραγικό κίνδυνο κατά την περιεγχειρητική περίοδο. Έτσι, ασθενής με HAS-BLED score>3 έχει αυξημένο περιεγχειρητικό αιμορραγικό κίνδυνο. Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι η ύπαρξη μεταλλικής βαλβίδας, ο ενεργός καρκίνος και η έναρξη θεραπείας γεφύρωσης μετεγχειρητικά σε λιγότερο από 24 ώρες έχουν συσχετιστεί με περιεγχειρητική αιμορραγία.[49] HAS-BLED score (Omran et al) HAS-BLED score Παράγοντες κινδύνου Βαθμολογία Η Hypertension 1 Υπέρταση (μη ελεγχόμενη, ΣΑΠ>160 mmhg) A Abnormal Επηρεασμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία 1 ή 2 (καθένα από 1) S Stroke 1 Εγκεφαλικό επεισόδιο B Bleeding 1 Ιστορικό αιμορραγίας ή αιμορραγικής προδιάθεσης L Liable 1 Αναξιόπιστο INR E Elderly 1 Ηλικιωμένοι (> 65 ετών) D Drug Φάρμακα (αντιαιμοπεταλιακά, ΜΣΑΦ) ή κατάχρηση αλκοόλ 1 ή 2 (καθένα από 1) Εκτός του παραπάνω συστήματος βαθμολόγησης, έχουν αναπτυχθεί και άλλα, όπως το ORBIT και το βασιζόμενο σε βιοδείκτες ABC- bleeding score. Το τελευταίο αν και φαίνεται να αποδίδει καλύτερα στην πρόβλεψη μείζονας αιμορραγίας σε ασθενείς με AF σε σχέση με το ORBIT και το HAS-BLED, είναι περισσότερο πολύπλοκο και είναι δύσκολο να χρησιμοποιηθεί στην καθ ημέρα πράξη. Μια υψηλή τιμή σε κάποιο από τα παραπάνω συστήματα βαθμολόγησης δεν συνεπάγεται γενικά διακοπή τον per os αντιπηκτικών, αλλά πρέπει να κατευθύνει περισσότερο στην αναζήτηση και θεραπεία αναστρέψιμων παραγόντων κινδύνου [30] ~ 135 ~

144 2.2 Εκτίμηση θρομβωτικού κινδύνου Ο θρομβωτικός κίνδυνος εξαρτάται από τον ίδιο τον ασθενή και από το είδος της επέμβασης. Θρομβωτικός κίνδυνος που οφείλεται στον ασθενή Η ύπαρξη μεταλλικής βαλβίδας, ειδικά στη θέση της μιτροειδούς, η κολπική μαρμαρυγή και το ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου, αποτελούν τους τρείς πυλώνες, οι οποίοι ανάλογα με την επιμέρους βαρύτητά τους, καθορίζουν τον θρομβωτικό κίνδυνο. Προτεινόμενη κατηγοριοποίηση περιεγχειρητικού θρομβοεμβολικού κινδύνου (ACCΡ) Κίνδυνος MHV AF VTE Υψηλός (>10%/ έτος κίνδυνος για ΑΤΕ/VTE) Μέτριος (4%-10%/ έτος κίνδυνος για ΑΤΕ/VTE) Χαμηλός (<4%/ έτος κίνδυνος για ΑΤΕ ή <2%/μήνα για VTE) Μηχανική βαλβίδα σε θέση MV CHADS2 5 ή 6 Πρόσφατη (<3 μήνες) VTE Caged- ball ή tilting disk MV/AV Πρόσφατο Σοβαρή θρομβοφιλία εγκεφαλικό ή (-Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C ή S ΤΙΑ (<3 μήνες) ή αντιθρομβίνης Πρόσφατο (<6 μήνες) CVA ή ΤΙΑ Ρευματική βαλβιδοπάθεια -Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα -Πολλαπλές θρομβοφιλίες) ίφυλλη ΑV και παράγοντες κινδύνου CHADS2 3 ή 4 VTE τους τελευταίους 3-12 για CVA(AF, παλαιότερο εγκεφαλικό, μήνες ΑΥ, Σ, CHF, ηλικία>75) Υποτροπιάζουσες VTE Ενεργός κακοήθεια Μη σοβαρή θρομβοφιλία (Ετερόζυγος FV Leiden, μετάλλαξη γονιδίου προθρομβίνης) ίφυλλη ΑV χωρίς παράγοντες κινδύνου CHADS2 0 ή 2 VTE>12 μήνες πριν για CVA (χωρίς προηγούμενο CVA ή ΤΙΑ ΑΤΕ: Αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος, CVA: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, MHV: Mechanical Heart Valve ~ 136 ~

145 Βαθμολογία CHADS2 (εκτίμηση κινδύνου για εγκεφαλικό σε ασθενείς με AF) Ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (Congestive Heart Failure) +1 Ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης (Ηypertension) +1 Ηλικία ( 75 έτη) (Age) +1 Ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη (Diabetes) +1 Ιστορικό ΑΕΕ ή αναφερόμενα συμπτώματα ΤΙΑ (Stroke) +2 Σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα του ACCP, υψηλό θρομβωτικό κίνδυνο διατρέχουν ασθενείς με μεταλλική μιτροειδή βαλβίδα, με κολπική μαρμαρυγή και πρόσφατο ισχαιμικό επεισόδιο ή βαθμολογία CHADS2 5 ή 6. Τον ίδιο υψηλό κίνδυνο διατρέχουν ασθενείς με πρόσφατή θρομβοεμβολική νόσο ή ασθενείς με θρομβοφιλία ή αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Παρόμοια είναι και η εκτίμηση του θρομβωτικού κινδύνου σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες (2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery). Η διαφορά τους βρίσκεται στη χρήση της βαθμολογίας CHA2DS2-VASc σε ασθενείς με AF, που θεωρείται πιο ακριβής, αντί της CHADS2. Βαθμολογία CHA2DS2-VASc Παράγοντες κινδύνου Βαθμολογία C Καρδιακή ανεπάρκεια (Cardiac failure) 1 H Υπέρταση (Hypertension) 1 A Ηλικία (Age) ( 75 έτη) doubled 2 D ιαβήτης (Diabetes) 1 S ΑΕΕ (Stroke) doubled 2 V Aγγειακή νόσος (Vascular disease) 1 A Ηλικία έτη (Age 65-74) 1 S Φύλο θήλυ (Sex female) 1 Έτσι, υψηλό θρομβωτικό κίνδυνο έχουν ασθενείς με : -AF και βαθμολογία CHA2DS2-VASc 4 -Μηχανική προσθετική βαλβίδα ή πρόσφατη βιοπροσθετική -Αποκατάσταση μιτροειδούς βαλβίδας τους τελευταίους τρείς μήνες -Πρόσφατη φλεβική θρομβοεμβολική νόσο (τους τελευταίους τρείς μήνες) ~ 137 ~

146 -Θρομβοφιλία [49] Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι και τα δύο προαναφερθέντα συστήματα βαθμολόγησης δημιουργήθηκαν αρχικά προκειμένου να χρησιμοποιούνται για να προβλεφθεί ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος σε ασθενείς με AF επί απουσίας αντιπηκτικής αγωγής προκειμένου να καθοριστεί αντιπηκτική αγωγή. Η βαθμολογία CHA2DS2-VASc έχει δείξει καλύτερη διακριτική ικανότητα σε ασθενείς με πραγματικά χαμηλό θρομβοεμβολικό κίνδυνο. Μέχρι σήμερα, αυτά τα συστήματα βαθμολόγησης έχει προταθεί να χρησιμοποιούνται προκειμένου να αναγνωριστούν ασθενείς με AF που έχουν υψηλό θρομβοεμβολικό κίνδυνο περιεγχειρητικά και έχουν ταυτόχρονα περισσότερους από τέσσερις εξατομικευμένους παράγοντες κινδύνου για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ωστόσο, μόνο οι παράγοντες κινδύνου από τη βαθμολογία CHADS2 έχουν εκτιμηθεί στην αξιολόγηση κινδύνου για μετεγχειρητικό ισχαιμικό επεισόδιο, χωρίς να έχει γίνει ποτέ σφαιρική αξιολόγηση και των δυο συστημάτων βαθμολόγησης. Είναι λοιπόν αναγκαίο να πιστοποιηθεί προοπτικά η χρησιμότητα των δύο παραπάνω συστημάτων βαθμολόγησης προκειμένου να προβλεφθεί ο περιεγχειρητικός κίνδυνος θρόμβωσης. [30] Θρομβωτικός κίνδυνος που οφείλεται στην επέμβαση Από πολλά χρόνια (Lindberg et al, 1997) έχει περιγραφεί ένα προθρομβωτικό αποτέλεσμα τόσο σε λαπαροσκοπικές επεμβάσεις με πνευμοπεριτόναιο και αντίστροφη θέση Trendelenburg, όσο και σε μεγάλες επεμβάσεις, κυρίως με παρουσία ενεργού καρκίνου. Θεωρητικά, ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (DVT/PE) αυξάνεται σε αυτές τις επεμβάσεις έως και 100 φορές. Επιπλέον, ασθενείς με AF έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο μέσα σε 30 ημέρες μετά από νευροχειρουργική ή αγγειοχειρουργική επέμβαση, ενώ μικρότερο κίνδυνο παρουσιάζουν επεμβάσεις κοιλιάς ή πυέλου (π.χ. χολοκυστεκτομή ή υστερεκτομή). [49] 2.3 Μέτρηση δραστικότητας των DOAC s Η εργαστηριακή μέτρηση της αντιπηκτικής δράσης των DOAC s δεν συνιστάται ως πρακτική ρουτίνας, ωστόσο βοηθά σε συγκεκριμένες καταστάσεις. Σε επείγουσες περιπτώσεις, όπως τραύμα, επείγουσα επέμβαση και πρόσφατο αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο, η ταχεία εκτίμηση της αντιπηκτικής τους δράσης παρέχει τη ~ 138 ~

147 δυνατότητα καθοδήγησης της κλινικής διαχείρισης των παραπάνω καταστάσεων. Σε άλλες περιπτώσεις, όπως σε υπερήλικες, σε ασθενείς στα ανώτερα και κατώτερα όρια του σωματικού βάρους, σε επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, σε υπερδοσολογία, σε σύνδρομο δυσαπορρόφησης και σε υποψία φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, η εκτίμηση της συγκέντρωσης των DOAC s στο πλάσμα είναι επιθυμητή προκειμένου να αποδειχθεί υπό- ή υπέρ- θεραπευτική δοσολογία. Χαρακτηριστικά ιδεώδους δοκιμασίας μέτρησης των DOAC s. Η υγρή χρωματογραφία παράλληλα με φασματομετρία μάζας (LC-MS/MS), που αποτελεί την τυποποιημένη μέθοδο αναφοράς για την μέτρηση της συγκέντρωσης των DOAC s. Προκειμένου να μετρηθούν τα επίπεδα των DOAC s με ακρίβεια, το αποτέλεσμα μιας δοκιμασίας θα πρέπει να καταδεικνύει υψηλό βαθμό γραμμικής συσχέτισης με τη συγκέντρωση του DOAC, όπως αυτή μετράτε με LC-MS/MS. Επιπλέον, η δοκιμασία αυτή θα πρέπει να εμφανίζει ελάχιστη διακύμανση αποτελεσμάτων (inter- and intra- assay variability). εδομένου ότι υπάρχουν καταστάσεις που είναι επιθυμητή η μέτρηση της θεραπείας ( υπόθεραπευτικά, θεραπευτικά ή υπερθεραπευτικά επίπεδα), η ιδανική δοκιμασία θα πρέπει να εμφανίζει γραμμικότητα σε μεγάλο εύρος συγκεντρώσεων του φαρμάκου. Η ιδανική δοκιμασία θα πρέπει να είναι επαρκώς ευαίσθητη στην ελάχιστη συγκέντρωση του φαρμάκου που απαιτείται για να υπάρχει κλινικό αποτέλεσμα. Επίσης, η ιδανική δοκιμασία θα πρέπει να έχει υψηλή ευαισθησία για το φάρμακο που μετρά, χωρίς να επηρεάζεται από άλλα αντιπηκτικά ή από βιολογικές μεταβλητές που επηρεάζουν τις δοκιμασίες πήξης, π.χ. αντιπηκτικό του λύκου ή ανεπάρκειες παραγόντων πήξης. Τέλος, μια τέτοια δοκιμασία θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμη και να δίνει αποτέλεσμα σε μικρό χρόνο, δεδομένου ότι μπορεί να εφαρμοστεί σε επείγουσες καταστάσεις. υστυχώς, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει κάποια γνωστή δοκιμασία που να πληροί τις παραπάνω προϋποθέσεις. οκιμασίες ευρείας και καθημερινής χρήσης όπως PT και a PTT δεν έχουν ούτε την απαιτούμενη ευαισθησία ούτε εμφανίζουν γραμμική συσχέτιση μεταξύ αποτελέσματος και συγκέντρωσης. Πιο ειδικές δοκιμασίες ξεπερνούν σε άλλοτε άλλο βαθμό τα παραπάνω προβλήματα αλλά δεν είναι ευρέως διαδεδομένες και άμεσα προσβάσιμες. [32] Όταν πραγματοποιούνται δοκιμασίες μέτρησης δραστικότητας των DOAC s, είναι σημαντικό να τεκμηριώνεται και ο χρόνος μεταξύ της τελευταίας λήψης του φαρμάκου και της αιμοληψίας. Η μέγιστη αντιπηκτική δράση θα μετρηθεί όταν το φάρμακο υπάρχει στο πλάσμα στη μέγιστη συγκέντρωσή του. Ο χρόνος αυτός είναι για το ~ 139 ~

148 dabigatran οι 2 ώρες, για το rivaroxaban 2 με 4 ώρες, για το apixaban 1 με 4 ώρες και για το edoxaban 1 με 2 ώρες μετά από του στόματος λήψη. Οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις εμφανίζονται στις 12 ώρες μετά από τη λήψη για το dabigatran και το apixaban και στις 24 ώρες για το edoxaban και το rivaroxaban. [33] Dabigatran To από του στόματος προφάρμακο dabigatran etexilate μετατρέπεται σε dabigatran από τις εστεράσες του αίματος, του εντέρου και του ήπατος. Αναστέλλει αναστρέψιμα τόσο την ελεύθερη όσο και τη συνδεδεμένη με το ινώδες θρομβίνη, συνδεόμενη στο ενεργό της κέντρο. Στη μελέτη RE-LY, το dabigatran χορηγήθηκε σε δόση 110 mg δις ημερησίως. Αυτή η δοσολογία προκάλεσε μέση χαμηλότερη και μέση υψηλότερη συγκέντρωση στο πλάσμα 67,7 και 126 ng/ml αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τιμές για δόση 150 mg δις ημερησίως ήταν 91 και 175 ng/ml. Η γνώση αυτών των συγκεντρώσεων βοηθά στην επιλογή των κατάλληλων δοκιμασιών για την μέτρηση των επιπέδων του dabigatran. Φασματομετρία μάζας Η φασματομετρία μάζας σε συνδυασμό με την υγρή χρωματογραφία (LC-MS/MS) είναι η μέθοδος αναφοράς με τον οποίο υπολογίζονται οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους. Αποτελεί τη κύρια μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε στην ανάπτυξη και στη δοκιμή του dabigatran. Αυτή η τεχνική δεν επηρεάζεται από μεταβολές στην συγκέντρωση παραγόντων πήξης, την παρουσία αντιπηκτικού του λύκου ή από προαναλυτικές μεταβλητές που μπορούν να επηρεάσουν άλλες δοκιμασίες πήξης. Ωστόσο, η παραπάνω μέθοδος έχει περιορισμένη διαθεσιμότητα, είναι χρονοβόρα, έχει υψηλό κόστος και απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό. Συμβατικές δοκιμασίες πήξης Ο χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ) παρατείνεται σε αυξημένη συγκέντρωση dabigatran στο πλάσμα. Η αύξηση όμως αυτή είναι ελάχιστη για τις συνήθεις δόσεις του φαρμάκου, κάνοντας έτσι το ΡΤ ακατάλληλη δοκιμασία για την μέτρηση ή την ανίχνευση του dabigatran. Τροποποίηση της δοκιμασίας με την αραίωση της θρομβοπλαστίνης σε 25 mmol/ml CaCl2 αναδεικνύει αυξημένη απάντηση στο dabigatran. Όμως, η απάντηση αυτή δεν είναι γραμμική, εξαφανίζεται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις φαρμάκου και εμφανίζει μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ διαφορετικών αντιδραστηρίων (inter-reagent variability). Εναλλακτικά, με την ελάττωση του ιστικού ~ 140 ~

149 παράγοντα στην μέθοδο του αραιωμένου ΡΤ (d PT), αυξάνει την απάντηση στο dabigatran ενώ προσομοιάζει καλύτερα τις φυσιολογικές συνθήκες. Παρόλα αυτά, η δοκιμασία του d PT δεν είναι ακόμα κατάλληλη για την ποσοτικοποίηση των επιπέδων του dabigatran στο αίμα. Ο a PTT είναι μια γρήγορη, απλή και φθηνή δοκιμασία που επιδεικνύει καμπυλόγραμμη δοσοεξαρτώμενη απάντηση στις συνήθεις θεραπευτικές συγκεντρώσεις του dabigatran με δημιουργία plateau στις υψηλές του συγκεντρώσεις. Τα αντιδραστήρια του a PTT ποικίλουν στην ευαισθησία τους απέναντι στο dabigatran, πιθανά λόγω διαφόρων στη σύνθεσή τους. Ο a PTT παρέχει ημιποσοτική εκτίμηση των επιπέδων του dabigatran. Ανάλογα με την ευαισθησία του αντιδραστηρίου, φυσιολογικές τιμές συνάδουν με χαμηλή συγκέντρωση ή με απουσία dabigatran ενώ παράταση του a PTT καταδεικνύει ύπαρξη φαρμάκου σε θεραπευτικά ή υπερθεραπευτικά επίπεδα. Ωστόσο, ο a PTT στερείται αναλυτικής ειδικότητας για το dabigatran και μπορεί να είναι παρατεταμένος σε ανεπάρκειες παραγόντων ή σε παρουσία αντιπηκτικού του λύκου. Ο χρόνος θρομβίνης (ΤΤ) είναι μια γρήγορη, απλή και φθηνή δοκιμασία που μετρά την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες με την προσθήκη θρομβίνης. Συγκέντρωση dabigatran στο πλάσμα μεγαλύτερη από 25 ng/ml οδηγεί σε παράταση του ΤΤ (Douxfils et al, 2012a), ενώ επίπεδα της τάξης των 60 ng/ml οδηγούν σε ΤΤ > 300s (Hapgood et al, 2013). Στη μελέτη του Dager et al, 2012 διαπιστώθηκε παράταση του ΤΤ σε μη μετρούμενες τιμές για συγκέντρωση dabigatran πλάσματος που ποικίλει από 25 έως 150 ng/ml. Στη μελέτη του Hawes et al, 2013 διαπιστώθηκε ότι η τιμή του ΤΤ δεν είναι δυνατόν να μετρηθεί όταν η συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα ήταν πάνω από την 50 η θέση από δείγματα που λήφθηκαν από 35 ασθενείς σε θεραπεία με dabigatran 150 mg δις ημερησίως. Οι παραπάνω μελέτες αποδεικνύουν ότι ο ΤΤ είναι εξαιρετικά ευαίσθητος για το dabigatran αλλά όχι κατάλληλος για ακριβή ποσοτικοποίηση του. Λόγω της υψηλής ευαισθησίας του, φυσιολογική τιμή ΤΤ πιστοποιεί καθόλου ή ελάχιστη συγκέντρωση dabigatran, αλλά παρατεταμένη τιμή ΤΤ δεν σημαίνει υποχρεωτικά υψηλή συγκέντρωση φαρμάκου. Εξειδικευμένες δοκιμασίες πήξης Ο αραιωμένος ΤΤ (d TT), γνωστή και ως δοκιμασία ΗΙΤ είναι μια απλή, ταχεία, ευαίσθητη ποσοτική μέθοδος για την μέτρηση των συγκεντρώσεων στο αίμα των άμεσων αναστολέων της θρομβίνης. Η αραίωση του υπό δοκιμή πλάσματος (test plasma) αντιπαρέρχεται την υψηλή ευαισθησία του ΤΤ στο dabigatran. Αραιωμένο υπό δοκιμή πλάσμα αναμειγνύεται με φυσιολογικό πλάσμα από pool και προστίθεται ~ 141 ~

150 σταθερή ποσότητα κεκαθαρμένης ανθρώπινης α-θρομβίνης για να ξεκινήσει η πήξη. Η δοκιμασία έχει γραμμικότητα ανάμεσα στη συγκέντρωση του dabigatran και το χρόνο πήξης με καλή αναπαραγωγιμότητα ενώ δύναται να αυτοματοποιηθεί. Στην ex-vivo μελέτη του Douxfils et al, 2013a, στην οποία συμμετείχαν 71 ασθενείς υπό dabigatran, η ΗΤΙ και η LC-MS/MS είχαν καλή συσχέτιση εφόσον οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου ήταν > 50 ng/ml. H HTI θεωρείται η δοκιμασία εκλογής για την ποσοτικοποίηση της συγκέντρωσης του dabigatran. Η εκαρίνη είναι μια μεταλλοπρωτεάση από δηλητήριο φιδιού, μετατρέπει την προθρομβίνη στην πρωτεολυτικά ενεργή μεϊζοθρομβίνη (meizothrombin). O χρόνος πήξης εκαρίνης (ECT) αναπτύχθηκε για την μέτρηση των άμεσων αναστολέων θρομβίνης που αναστέλλουν επίσης και την meizothrombin. Ο ECT έχει γραμμική συσχέτιση με την συγκέντρωση του dabigatran σε εύρος κλινικής δοσολογίας. Η χρωμογόνος δοκιμασία εκαρίνης (ECA) είναι μια παραλλαγή του ECT που είναι ανεξάρτητη από το ινωδογόνο. Η ECA αναδεικνύει γραμμικότητα σε συγκεντρώσεις dabigatran από ng/ml (Douxfils et al, 2012a). Η χρωμoγόνος δοκιμασία anti-fiia χρησιμοποιεί το S2238, ένα υπόστρωμα ευαίσθητο στη θρομβίνη. Η παραπάνω δοκιμασία αναδεικνύει καλή συσχέτιση με την HTI σε δείγματα ασθενών που λαμβάνουν dabigatran. Ο χρόνος πήξης που επάγεται από την προθρομβινάση (PiCT), μετρά τον χρόνο που απαιτείται για να πήξει δείγμα πλάσματος στο οποίο έχει προστεθεί σύμπλεγμα προθρομβινάσης. Το αντιδραστήριο περιλαμβάνει FXa, φωσφολιπίδια και ενεργοποιητή του FV που προέρχεται από το δηλητήριο της οχιάς Russell. H δοκιμασία είναι εμπορικά διαθέσιμη αλλά δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας. Η PiCT είναι ευαίσθητη τόσο στους άμεσους αναστολείς της θρομβίνης όσο και στους αναστολείς του FXa. Η απάντηση της δοκιμασίας σε pool πλάσματος με dabigatran είναι διφασική και έχει plateau στα 360 ng/ml. Τα αποτελέσματα της PiCT έχουν πτωχή συσχέτιση με αυτά της d TT και της ECA, κάτι που υποδηλώνει ότι η δοκιμασία δεν είναι κατάλληλη για ποσοτικοποίηση του dabigatran. Η δοκιμασία DRVVT (dilute Russell s viper venom time) έχει καλύτερη συσχέτιση με την LC-MS/MS από ότι ένα ευαίσθητο αντιδραστήριο a PTT αλλά με μεγάλη μέση απόκλιση από τις μετρήσεις αναφοράς (Douxfils et al, 2015a). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η δοκιμασία DRVVT ίσως να μην είναι κατάλληλη για την ποσοτικοποίηση του dabigatran. Επιπλέον, αναλογιζόμενοι και το κόστος, ίσως να μην υπάρχει και πρακτικό αποτέλεσμα με την χρήση DRVVT από a PTT. ~ 142 ~

151 Σφαιρικές δοκιμασίες Το ACT χρησιμοποιείται για να υπολογίσει το αντιπηκτικό αποτέλεσμα της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης με δείγμα ολικού αίματος. Ενώ η χρήση μιας παρακλίνιας δοκιμασίας με χρήση ολικού αίματος φαίνεται ελκυστική επιλογή για την μέτρηση της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran, τα αποτελέσματα δεν είναι υποσχόμενα. Παράταση του ACT σε συνάρτηση με τη συγκέντρωση του dabigatran μπορεί να τεκμηριωθεί σε in-vitro μελέτες αλλά η καμπύλη δόσης αποτελέσματος είναι επίπεδη. (Van Ryn et al, 2010; Douxfils et al, 2012a). Επιπλέον η μελέτη του Hawes et al, 2013 βρήκε φυσιολογικό ACT στο 40% των ασθενών που τα δείγματά τους είχαν θεραπευτικές συγκεντρώσεις dabigatran. Οι δοκιμασίες δημιουργίας θρομβίνης (TGA) μετρούν την παραγωγή και την δραστικότητα της θρομβίνης μέσα το χρόνο. Το τελικό σημείο που χρησιμοποιείται στις συνήθεις δοκιμασίες πήξης είναι ο σχηματισμός θρομβίνης, αλλά η περισσότερη θρομβίνη (96%) σχηματίζεται μετά το σχηματισμό του θρόμβου. Γι αυτό το λόγο, η TGA μπορεί να παρέχει περισσότερες πληροφορίες αναφορικά με το σύνολο της αιμόστασης σε σχέση με τις δοκιμασίες που βασίζονται απλά στο σχηματισμό θρόμβου. Η συνηθέστερη μέθοδος TGA χρησιμοποιεί ενεργοποιητή του ιστικού παράγοντα και φθορίζον υπόστρωμα θρομβίνης προκειμένου να μετρήσει τη δραστηριότητα της θρομβίνης. Το τυποποιημένο αυτοματοποιημένο θρομβόγραμμα (CAT) αναδεικνύει την έναρξη (lag time) στην παραγωγή θρομβίνης σε δείγματα με dabigatran. Η καθυστέρηση είναι ανάλογη της συγκέντρωσης του αντιπηκτικού. Τα dabigatran, apixaban και rivaroxaban παρατείνουν τον lag time και το χρόνο εμφάνισης της μέγιστης τιμής, παράμετροι οι οποίες βελτιώνονται με την χορήγηση PCC s. Από την άλλη πλευρά, η TGA είναι πτωχά τυποποιημένη και δεν τυγχάνει ευρείας χρήσης σε εργαστήρια. Γίνεται πρόοδος ώστε να επιλυθεί το πρόβλημα της τυποποίησης (Loeffen et al, 2012) και να καθοριστεί η συμμετοχή των προαναλυτικών μεταβλητών στο τελικό αποτέλεσμα [34] Για τις in vivo ιξωδοελαστικές δοκιμασίες, οι Xu et al πρώτοι ανέφεραν τις σημαντικές αλλαγές που παρατηρούνται στις θρομβοελαστογραφικές παραμέτρους ολικού αίματος με αυξανόμενες συγκεντρώσεις dabigatran. Η μεγαλύτερη απόκλιση παρατηρήθηκε στην τιμή της παραμέτρου R στο TEG (αντίστοιχα CT στο ROTEM), ενώ οι τιμές των ΜΑ για το TEG/ MCF για το ROTEM επηρεάστηκαν ελάχιστα. Όμοια, σε τρείς άλλες μελέτες, με χρήση ολικού αίματος πλούσιου σε dabigatran από εθελοντές, αναφέρθηκε αύξηση της παραμέτρου R στο δοκιμασία TEG ενεργοποιούμενη με καολίνη (εξωγενής οδός) κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο, η οποία ~ 143 ~

152 ήταν επίσης παρατεταμένη σε χαμηλές και συγκεντρώσεις dabigatran (50, 100, 200 ng/ml). Παρά το γεγονός ότι η παράταση του χρόνου σχηματισμού θρόμβου ήταν στατιστικά σημαντική, πρέπει να τονιστεί ότι για κλινικά σχετική συγκέντρωση dabigatran (50, 100, 200 ng/ml) η μέση τιμή του R ήταν ελάχιστα παραπάνω από την ανώτερη φυσιολογική τιμή που δίνει ο κατασκευαστής. Οι Solbeck et al βρήκαν επίσης ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της παραμέτρου R του TEG και της δοκιμασίας d TT. Οι Dias et al μελέτησαν με δοκιμασία RapidTEG (εξωγενής οδός πήξης) αίμα με υψηλή συγκέντρωση dabigatran και διαπίστωσαν σημαντική παράταση της τιμής R πάνω από τα φυσιολογικά όρια. Μελέτες σχετικές με το ROTEM δεν αντανακλούν με ακρίβεια την επίδραση του dabigatran. Οι Eller et al δεν βρήκαν γραμμική παράταση του CT των EXTEM και INTEM. Το CT ξεπέρασε τα φυσιολογικά όρια για συγκέντρωση dabigatran 300 ng/ml. Η παρατήρηση αυτή συνάδει με τη μελέτη των Dinkelaar et al που έδειξε παράταση του CT στο INTEM και EXTEM για σχετικά μεγάλη συγκέντρωση dabigatran (500ng/ ml). Λίγες ex vivo μελέτες έχουν αξιολογήσει την απάντηση των POC δοκιμασιών σε ασθενείς ή πειραματόζωα που έχουν εκτεθεί σε dabigatran. Οι δοκιμασίες POC (χρόνος σχηματισμός θρόμβου σε kaolin TEG, RapidTEG, και INTEM) ανίχνευσαν διαταραχή του πηκτικού μηχανισμού λόγω dabigatran σε case reports ασθενών με ενεργό αιμορραγία. Αντίστοιχα, οι χρόνοι σχηματισμού θρόμβου των δοκιμασιών των kaolin TEG και RapidTEG ήταν παρατεταμένοι σε ασθενείς υπό dabigatran σε δόση 150 mg δις ημερησίως. Όμοια, οι Herrmann et al έλαβαν δείγματα αίματος από 17 ασθενείς 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη dabιgatran (150 mg δις ημερησίως) και διεξήγαγαν πολλαπλές ιξωδοελαστικές δοκιμασίες: αμφότεροι οι χρόνοι R σε kaolin TEG και ο CT στα EXTEM και INTEM ανευρέθηκαν παρατεταμένοι. Σε αντίθεση με τις in vitro μελέτες, οι Honickel et al ανέφεραν σημαντική επίδραση τόσο μέσων ( ng/ml) όσο και υψηλών ( ng/ml) συγκεντρώσεων dabigatran στις τιμές CT και CFT του EXTEM σε χοίρους που έλαβαν την ανωτέρω ουσία per os.[35] Οι He et al, 2013 μελέτησαν μια σφαιρική δοκιμασία πήξης που χρησιμοποιεί πλάσμα, πυροδοτείται από ιστικό παράγοντα και περιλαμβάνει ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t PA) για να ενεργοποιεί την ινοδόλυση. Η διαπίστωση ήταν ότι δείγματα με υψηλή θεραπευτική συγκέντρωση dabigatran από ασθενείς με στεφανιαία νόσο, είχαν χαμηλό προφίλ πήξης και υψηλό προφίλ ινωδόλυσης. Ωστόσο, αυτή η δοκιμασία είναι χρονοβόρα και προς το παρόν έχει μόνο ερευνητική εφαρμογή. [34] ~ 144 ~

153 Περίληψη και ερμηνεία Τυποποιημένες και βαθμονομημένες δοκιμασίες όπως το ΗΤΙ και η ECA μπορούν να ποσοτικοποιήσουν με ακρίβεια τα επίπεδα του dabigatran αλλά δεν είναι διαθέσιμες ως εξετάσεις ρουτίνας. Από την άλλη πλευρά, οι άμεσα και καθημερινά διαθέσιμες δοκιμασίες πήξης (a PTT και ΤΤ) μπορούν να καθορίσουν με σχετική ακρίβεια τα επίπεδάa του dabigatran, με το ΤΤ να είναι το πιο ευαίσθητο ακολουθούμενο από το a PTT. Έτσι, φυσιολογική τιμή ΤΤ υποδεικνύει ελάχιστη ποσότητα ή ακόμα και καθόλου dabigatran ενώ φυσιολογικό a PTT υποδηλώνει ότι η συγκέντρωση του dabigatran είναι απίθανο να είναι υψηλά αλλά δεν μπορεί να αποκλείσει συνήθη θεραπευτικά επίπεδα. εδομένου ότι το ΡΤ δεν έχει ευαισθησία απέναντι στο dabigatran, δεν είναι χρήσιμο για να επιβεβαιώσει την ύπαρξη ή τη απουσία του φαρμάκου. Οι σφαιρικές δοκιμασίες (TGA, PiCT, TEG, ROTEM και ACT) στερούνται τυποποίησης, είναι ανεπαρκώς μελετημένες και δεν είναι ευρέως διαθέσιμες στην κλινική πράξη. [34] οκιμασία Γραμμικότητα Ευαισθησία Ευκολία ιαθεσιμότητα Πιθανή Ρόλος Σχόλια σε κλινικό εύρος χρήσης διαγνωστική χρήση LC-MS/MS Ναι Ποσοτική εν είναι ευρέως διαθέσιμη. Αναπτύσσεται δοκιμασία με ταχύτερους χρόνους απόκρισης. ΡΤ Όχι d PT Όχι a PTT Καμπυλόγραμμη Ποσοτική Μεταβλητότητα μεταξύ αντιδραστηρίων στην απάντηση. Χωρίς απάντηση σε υψηλές συγκεντρώσεις. Σε φυσιολογικές τιμές πιθανά χαμηλά επίπεδα φαρμάκου ΤΤ Μη μετρήσιμη > ποιοτική Χαμηλές τιμές συνάδουν με χαμηλά επίπεδα ή καθόλου φάρμακο ~ 145 ~

154 d TT Ναι ποιοτική Η δοκιμασία ΗΤΙ είναι ακριβής και αξιόπιστη ECT Ναι ποιοτική ιαθέσιμη στο εμπόριο ECA Ναι ποιοτική Περιορισμένης αξιολόγησης Anti- FIIa Ναι ποιοτική Στερείται συσχέτισης με την ΗΤΙ. εν έχει συγκριθεί με LC- MS/MS PiCT Όχι Περιορισμένης αξιολόγησης DRVVT Καμπυλόγραμμη ποιοτική Τα αποτελέσματα εξάγονται από τιμές αναφοράς ACT Καμπυλόγραμμη TGA εν αναφέρεται ποιοτική Χρονοβόρα, χρήζει τυποποίησης. Αξιολογεί δράση παραγόντων αναστροφής. TEG εν αναφέρεται ποιοτική Περιορισμένης αξιολόγησης ROTEM εν αναφέρεται ποιοτική Περιορισμένης αξιολόγησης Περίληψη εργαστηριακών δοκιμασιών που έχουν αξιολογηθεί για το dabigatran Rivaroxaban To rivaroxaban χορηγείται από του στόματος στην ενεργή του μορφή και συνδέεται απευθείας και αναστρέψιμα στο ενεργό κέντρο του FXa, τόσο του ελεύθερου, όσο και του συνδεδεμένου με την προθρομβινάση. Χορηγούμενο σε δόση 20 mg άπαξ ημερησίως προκαλεί μέσο ελάχιστο επίπεδο 32 ng/ml (εύρος ng/ml, 5 η -95 η θέση) και μέσο ανώτατο επίπεδο 290 ng/ml (εύρος ng/ml) ~ 146 ~

155 Φασματομετρία μάζας Πρόσφατη μελέτη περιγράφει την αξιοπιστία μεθόδου υψηλής απόδοσης LC- MS/MS με γρήγορο χρόνο απόκρισης για την μέτρηση του rivaroxaban (Iqbal et al 2015). Συμβατικές δοκιμασίες πήξης Σε μελέτες ex-vivo και in-vivo το ΡΤ είναι ευαίσθητο στο rivaroxaban στο εύρος θεραπευτικών συγκεντρώσεων αλλά υπάρχει αξιοσημείωτη μεταβλητότητα μεταξύ των αντιδραστηρίων. Σε πολυκεντρική μελέτη 21 εργαστηρίων βρέθηκε μεγάλη ενδοεργαστηριακή μεταβλητότητα στη μέτρηση δειγμάτων με rivaroxaban όταν χρησιμοποιούντο τοπικά αντιδραστήρια Η μεταβλητότητα ελαττώνεται όταν χρησιμοποιούνται αντιδραστήρια βαθμονομημένα για το rivaroxaban. Το INR έχει σχεδιαστεί για την ομογενοποίηση αποτελεσμάτων ΡΤ για την παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν VKA s και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για ασθενείς υπό DOAC s. Αυτό συμβαίνει διότι ο διεθνής δείκτης ευαισθησίας (ISI) που χρησιμοποιείται για τη βαθμονόμηση του INR βασίζεται στην ευαισθησία του αντιδραστηρίου απέναντι στους VKA- εξαρτώμενους παράγοντες πήξης παρά στους παράγοντες που εμποδίζουν τα DOAC s. Καθορισμός ISI για ΡΤ αντιδραστήρια ευαίσθητα για το rivaroxaban, μπορούν να επιτρέψουν στο INR να χρησιμοποιηθεί για την μέτρηση του αντιπηκτικού του αποτελέσματος. Ανάλογα με το ΡΤ, αποτελέσματα που λαμβάνονται με d ΡΤ έχουν ευαισθησία ανάλογη με το αντιδραστήριο. Το a PTT είναι λιγότερο ευαίσθητο στο rivaroxaban από ότι το ΡΤ. Επίσης το a PTT έχει πτωχή συσχέτιση με υψηλής απόδοσης LC-MS/MS για την μέτρηση της συγκέντρωσης του rivaroxaban σε ex-vivo δείγματα πλάσματος (Rathbun et al, 2015) Ο ΤΤ δεν επηρεάζεται από το rivaroxaban (Herrmann et al 2014) Με κατάλληλη βαθμονόμηση, anti-fxa δοκιμασίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να ποσοτικοποιήσουν τα επίπεδα αναστολέων FXa. Σε αντίθεση με τις δοκιμασίες πήξης, οι παραπάνω δοκιμασίες είναι ειδικές για την δράση του αναστολέα του FXa και δεν επηρεάζονται από προαναλυτικές μεταβλητές και αλλαγές στα επίπεδα των παραγόντων πήξης. Έχουν αναδειχθεί γραμμικές απαντήσεις στο rivaroxaban με διαφορετικές anti- FXa δοκιμασίες τόσο σε ex-vivo όσο και σε in-vivo μελέτες με μεγαλύτερη ευαισθησία από άλλες μεθόδους πήξης. Μέθοδοι που χρησιμοποιούν ~ 147 ~

156 εξωγενή αντιθρομβίνη δεν είναι κατάλληλες λόγω υπερεκτίμησης της συγκέντρωσης του rivaroxaban. εδομένου ότι οι anti-fxa δοκιμασίες μπορούν να πραγματοποιηθούν γρήγορα σε αυτοματοποιημένους αναλυτές σε δείγμα που περιέχει είτε κιτρικό ή EDTA, μπορούν να ενσωματωθούν εύκολα στην κλινική πράξη. Ωστόσο, η anti-fxa δοκιμασία, ανεξάρτητα από το αντιδραστήριο, έχει περιορισμούς. Σε συγκεντρώσεις rivaroxaban <30 ng/ml ή >350ng/ml υπάρχουν μεγάλες αποκλίσεις στην μέτρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου, όπως αυτή μετράτε με LC-MS/MS (Gosselin et al, 2014b) Εξειδικευμένες δοκιμασίες Σε in-vitro μελέτη (Samama et al, 2010), οι δοκιμασίες PiCT και HepTest με μικρά ή καθόλου βήματα επώασης έδειξαν να ανταποκρίνονται στην παρουσία rivaroxaban, αλλά η επακόλουθη ex-vivo μελέτη (Douxfils et al, 2012b) απέδειξε ότι η PiCT στερείται γραμμικότητας, οπότε δεν ήταν κατάλληλη για την μέτρηση αντιπηκτικής δραστικότητας. Oι Exner et al (2013) υπέθεσαν ότι αντιδραστήρια από δηλητήριο οχιάς Russell, το οποίο περιέχει ισχυρό ενεργοποιητή του FX και χρησιμοποιείται για την ανίχνευση του αντιπηκτικού του λύκου, θα μπορούσαν να έχουν εφαρμογή στην εκτίμηση των DOAC s. Το αντιδραστήριο που χρησιμοποιείται για το αντιπηκτικό του λύκου, το οποίο περιέχει υψηλή ποσότητα φωσφολιπιδίου, έχει ερευνηθεί για τον σκοπό αυτό. Σε ex-vivo μελέτη (Gosselin et al, 2014b) με δύο εμπορικά διαθέσιμα αντιδραστήρια DRVVT, αναδείχθηκε συσχέτιση των αποτελεσμάτων με αυτά που λήφθηκαν από την LC-MS/MS αλλά χωρίς να υπάρχει ανωτερότητα από τις μεθόδους με τον anti- FXa. Σφαιρικές δοκιμασίες Το ACT είναι λιγότερο ευαίσθητο για το rivaroxaban από ότι οι μέθοδοι με ΡΤ, a PTT και d PT (Douxfils et al, 2012b). Σε δείγματα πλάσματος με rivaroxaban, η δοκιμασία CAT TGA αναδεικνύει δοσοεξαρτώμενη απάντηση τόσο στη φάση έναρξη όσο και στη φάση μετάδοσης της πήξης. Σε χρωμογόνο TGA δοκιμασία υπάρχει επίσης δοσοεξαρτώμενη απάντηση αλλά η φάση έναρξης επηρεάζεται περισσότερο από τη φάση διάδοσης. Επιπλέον, τα αντιδραστήρια έναρξης που περιέχουν χαμηλά επίπεδα ιστικού παράγοντα για την δοκιμασία TGA δεν είναι ευαίσθητα στο rivaroxaban. ύο μελέτες σε ορθοπεδικά περιστατικά έχουν δείξει ότι η CAT TGA δοκιμασία είναι ευαίσθητη τόσο στο ~ 148 ~

157 dabigatran όσο και στο rivaroxaban, αλλά το dabigatran καθυστερεί την έναρξης παραγωγής θρομβίνης ενώ το rivaroxaban αναστέλλει τόσο τη φάση έναρξης όσο και την φάση ενίσχυσης. (Freyburger et al, 2011; Samama et al, 2013). Σε αντιδιαστολή με αυτά τα ευρήματα, μια άλλη μελέτη με ex-vivo δείγματα, διαπίστωσε ότι τόσο το dabigatran όσο και το rivaroxaban παρατείνουν σημαντικά τις φάσης έναρξης και ενίσχυσης στην δοκιμασία CAT (Herrmann et al, 2014). H παραπάνω μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι η προσθήκη PCC σε πλάσμα που περιέχει rivaroxaban ελαττώνει σημαντικά το αντιπηκτικό αποτέλεσμα. [34] Σε in vitro μελέτες, τόσο η δοκιμασία kaolin TEG όσο και το INTEM δεν έδειξαν γραμμική αύξηση του CT με αυξανόμενες συγκεντρώσεις rivaroxaban. Στην πραγματικότητα, παρά τον παρατεταμένο χρόνο σχηματισμού θρόμβου ακόμα και σε χαμηλές συγκεντρώσεις rivaroxaban, δεν ήταν εφικτός ο αποκλεισμός της παρουσίας του φαρμάκου σε ασθενείς με υπολειπόμενη παρουσία, ιδιαίτερα σε επείγουσες καταστάσεις. Η επίδραση του rivaroxaban στο EXTEM έχει τύχει εκτενέστερης μελέτης αλλά τα αποτελέσματα είναι αλληλοσυγκρουόμενα: οι Eller et al βρήκαν παράταση του CT στο EXTEMμόνο για υπερθεραπευτικές δόσεις ( ng/ml) rivaroxaban και όχι για θεραπευτικές (100, 200, 300 mg/ml). Από την άλλη πλευρά, οι Korber et al, Perzbon et al και Escolar et al διαπίστωσαν σημαντική παράταση του CT του EXTEM σε συγκεντρώσεις rivaroxaban τόσο χαμηλές όσο 80 ng/ml. Οι Escolar et al βρήκαν επίσης ότι ο MCF στο EXTEM επηρεάζεται σημαντικά από το rivaroxaban. Σε ex vivo μελέτες, οι Godier et al χορήγησαν ενδοφλέβια διάλυμα rivaroxaban με στόχο να πετύχουν συγκέντρωση πλάσματος 500 ng/ml. Παρατηρήθηκε σημαντική παράταση στο CT τόσο του INTEM όσο και του EXTEM αλλά δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στο MCF. Επιπλέον, οι Oswald et al ανέδειξαν μικρή παράταση του CT στο EXTEM (80 [71-91] δευτερόλεπτα) σε 61 ορθοπεδικούς ασθενείς που λάμβαναν προφυλακτική δόση rivaroxaban. Τα δείγματα αίματος σε αυτούς τους ασθενείς λαμβάνονταν 16 ώρες μετά την λήψη του φαρμάκου και αυτό δείχνει ότι το EXTEM έχει ρόλο στην ανίχνευση του rivaroxaban ακόμα και σε μικρές συγκεντρώσεις του. Από την άλλη πλευρά, η δοκιμασία με kaolin TEG δεν φαίνεται να είναι τόσο ευαίσθητη όσο αυτές του ROTEM για την ανίχνευση του rivaroxaban. Οι Rathbun et al μελέτησαν αίμα από 19 ασθενείς υπό θεραπεία με rivaroxaban σε διαφορετικές χρονικές στιγμές μετά από την per os λήψη φαρμάκου (όρια συγκεντρώσεων που ανιχνευθήκαν: ng/ml) και βρήκαν μόνο 2 ασθενείς με αυξημένη παράμετρο R και καμία συσχέτιση αυτής της δοκιμασίας και της αντίστοιχης anti-fxa. Τέλος, οι Herrmann et al μελέτησαν τις δοκιμασίες kaolin TEG και EXTEM για την ανίχνευση ~ 149 ~

158 διαταραχής πήξης που σχετίζεται με το rivaroxaban 2 ώρες μετά από την λήψη 10 mg φαρμάκου σε 15 ασθενείς (μέση συγκέντρωση rivaroxaban 133 ng/ml) όπου και διαπιστώθηκε σημαντική παράταση CT στο EXTEM αλλά όχι για την παράμετρο R του TEG. [35] Περίληψη και ερμηνεία οκιμασίες anti-fxa τυποποιημένες και βαθμονομημένες για το rivaroxaban είναι χρήσιμες για την ποσοτικοποίηση του, αλλά δεν είναι ευρέως διαθέσιμες. Από τις καθημερινά χρησιμοποιούμενες δοκιμασίες πήξης, το ΡΤ είναι το πιο αξιόπιστο. Για να ελαττωθεί η μεταβλητότητα μεταξύ των αντιδραστηρίων ΡΤ, έχει προταθεί τα εργαστήρια να επιλέγουν τα πιο ευαίσθητα αντιδραστήρια και να χρησιμοποιούνται διαλύματα ελέγχου και βαθμονόμησης κατάλληλα για το rivaroxaban. Οι δοκιμασίες d PT, DRVVT, τροποποιημένου PiCT και τροποποιημένο HepTest δεν προσφέρουν κανένα πλεονέκτημα έναντι του ΡΤ και έναντι της δοκιμασίας anti- FXa για ποιοτική και ποσοτική μέτρηση του rivaroxaban. [34] οκιμασία Γραμμικότητα Ευαισθησία Ευκολία ιαθεσιμότητα Πιθανή Ρόλος Σχόλια σε κλινικό εύρος χρήσης διαγνωστική χρήση LC- MS/MS Ναι ποσοτική εν είναι ευρέως διαθέσιμη. Αναπτύσσεται δοκιμασία με ταχύτερους χρόνους απόκρισης. ΡΤ Ναι ποιοτική Μεταβλητότητα μεταξύ αντιδραστηρίων στην απάντηση. Σε φυσιολογικές τιμές πιθανά χαμηλά επίπεδα φαρμάκου d PT Ναι ποιοτική Χωρίς πλεονέκτημα έναντι του ΡΤ a PTT Ναι Λιγότερο ευαίσθητο έναντι του ΡΤ. Μεταβλητότητα μεταξύ των αντιδραστηρίων ΤΤ εν αναφέρεται Anti- Fxa Ναι ποσοτική Περιορισμοί σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις. ~ 150 ~

159 PiCT Όχι ποιοτική - Hep Test Όχι ποιοτική Περιορισμένης αξιολόγησης. ACT Ναι Υψηλή μεταβλητότητα TGA εν αναφέρεται ποιοτική Χρονοβόρος. Χρειάζεται τυποποίηση. Εκτιμά δράση παραγόντων αναστροφής. TEG εν αναφέρεται ποιοτική Περιορισμένης αξιολόγησης. ROTEM εν αναφέρεται ποιοτική Περιορισμένης αξιολόγησης. Περίληψη εργαστηριακών δοκιμασιών που έχουν αξιολογηθεί για το rivaroxaban Apixaban Το apixaban είναι άμεσος αναστρέψιμος αναστολέας του ελεύθερου και του συνδεδεμένου με την προθρομβινάση FXa και χορηγείται στην ενεργό του μορφή από το στόμα. Έχει διαπιστωθεί η ύπαρξη οκτώ μεταβολιτών του, με τον Μ2 να είναι ο κυριότερος, με δραστικότητα ίση με το 25% του apixaban. Η έκθεση για τους υπόλοιπους μεταβολίτες δεν είναι μεγαλύτερη από 5% Συγκέντρωση φαρμάκου Σε ασθενείς με NVAF, οι υπολογιζόμενες, σε σταθερή κατάσταση, μέσες κατώτερες και μέσες ανώτερες τιμές για δόση apixaban 5 mg δις ημερησίως ήταν 103 και 173 ng/ml αντίστοιχα και για δόση apixaban 2,5 mg 79 και 123 ng/ml αντίστοιχα. ~ 151 ~

160 Φασματομετρία μάζας Έχει αναπτυχθεί μια ταχεία μέθοδο LC-MS/MS για την μέτρηση της συγκέντρωσης του apixaban στο πλάσμα με χρόνο απόκρισης 1,3 λεπτά (Delavenne et al, 2013). Προς το παρόν, η μέθοδος δεν είναι διαθέσιμη για τα περισσότερα εργαστήρια. Συμβατικές δοκιμασίες πήξης Πολλές in-vitro μελέτες έχουν αναδείξει ότι το ΡΤ είναι ασθενώς ευαίσθητο στο apixaban με σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των αντιδραστηρίων. Μόνο ένα αντιδραστήριο ΡΤ (TriniCLOT Excel S, Stago Diagnostica) έχει δείξει σημαντικά μεγάλη ευαισθησία στο apixaban, δείχνοντας ότι η σύνθεση του αντιδραστηρίου παίζει ρόλο. Ωστόσο, η ευαισθησία του ανάμεσα στα όρια της ελάχιστης και της μέγιστης κλινικής συγκέντρωσης του apixaban, είναι ανεπαρκής. Με την χρήση πέντε διαφορετικών αντιδραστηρίων ΡΤ, η δοκιμασία του d PT δεν έδειξε ευαισθησία για το apixaban, ενώ διαπιστώθηκε σημαντική μεταβλητότητα. Μια τροποποιημένη δοκιμασία ΡΤ (m PT), στην οποία έγινε χρήση αραιωμένου αντιδραστηρίου θρομβοπλαστίνης (1:1,25) με ταυτόχρονα αυξημένη συγκέντρωση CaCl2 (100 mmol/l), αναδεικνύει αυξημένη ευαισθησία στο apixaban σε σχέση με το PT. Από την άλλη πλευρά, η δοκιμασία αυτή έχει αυξημένη μεταβλητότητα και ευαισθησία σε προαναλυτικές μεταβλητές και μάλλον δεν είναι εφαρμόσιμη στην κλινική πράξη. Το a PTT είναι επίσης μη ευαίσθητο στο apixaban. Παρά τις ομοιότητες μεταξύ apixaban και rivaroxaban, αυτά συμπεριφέρονται τελείως διαφορετικά στις δοκιμασίες το ΡΤ και του a PTT. Ο ΤΤ δεν είναι ευαίσθητος στο apixaban. Τα αποτελέσματα αρκετών μελετών έχουν δείξει ότι βαθμονομημένη χρωμογόνος δοκιμασίες anti-fxa είναι αξιόπιστες, ευαίσθητες και ακριβείς για την ποσοτικοποίηση του apixaban. (Douxfils et al, 2013c; Hillarp et al, 2014) Εξειδικευμένες δοκιμασίες Οι πληροφορίες αναφορικά με τη χρήση εξειδικευμένων δοκιμασιών για την μέτρηση επιπέδων apixaban είναι περιορισμένες. Η δοκιμασία DRVVT, η οποία δείχνει ευαισθησία για το rivaroxaban, έχει λιγότερη ευαισθησία για το apixaban. To ECT και ο χρόνος ρεπτιλάσης (RT) δεν είναι ευαίσθητοι για το apixaban. ~ 152 ~

161 Σφαιρικές δοκιμασίες Η δοκιμασία CAT TGA δείχνει δοσοεξαρτώμενη απάντηση σε pool φυσιολογικού πλάσματος με συγκεντρώσεις apixaban από ng/ml (Douxfils et al 2013c). Οι παράμετροι που επηρεάστηκαν περισσότερο είναι η μέγιστη και η μέση ταχύτητα της δημιουργίας θρομβίνης στη φάση ενίσχυσης. Η μέθοδος αυτή έχει χρησιμοποιηθεί επίσης για να διερευνήσει την δράση παραγόντων αναστροφής επί υπερθεραπευτικών συγκεντρώσεων apixaban (700 ng/ml). Με τη χρήση αντιδραστηρίου έναρξης που περιέχει ιστικό παράγοντα, το apixaban παρατείνει σημαντικά τον χρόνο έναρξης και ελαττώνει τις μέγιστες τιμές των παραμέτρων της TGA δοκιμασίας. Όλες οι παρατεταμένες παράμετροι της TGA διορθώνονται μετά τη χορήγηση a PCC s. Το PCC των 4 παραγόντων αποκαθιστά τον χρόνο έναρξης αλλά έχει μικρή επίδραση στην μέγιστη τιμή της θρομβίνης. Προσθήκη r FVIIa διορθώνει μερικώς τον χρόνο έναρξης αλλά έχει ελάχιστη επίδραση στην μέγιστη τιμή της θρομβίνης. [34] Σχετικά με in vivo μελέτες, τα διαθέσιμα δεδομένα από τη βιβλιογραφία δείχνουν μικρή ευαισθησία των δοκιμασιών POC για το apixaban. Στην πραγματικότητα, μόνο δύο μελέτες έδειξαν σημαντική αύξηση του CT για συγκεντρώσεις χαμηλές έως 200 ng/ml. Στη μελέτη των Martin et al, η μέση τιμή του CT ήταν 97 δευτερόλεπτα, με μικρότερη τα 81, πολύ κοντά στο ανώτερο φυσιολογικό όριο που δίνει ο κατασκευαστής. Επίσης, στην ίδια μελέτη, δεν έγινε εφικτή η ανίχνευση apixaban με INTEM. Στη μελέτη των Escolar et al επίσης αναφέρθηκε παράταση του CT στο EXTEM. Τα παραπάνω αποτελέσματα δεν επιβεβαιώθηκαν από μελέτες που ακολούθησαν, οι οποίες και ανέδειξαν συγκέντρωση πλάσματος apixaban 500 ng/ml ως την χαμηλότερη τιμή προκειμένου να υπάρχει σημαντική παράταση στην ενεργοποίηση του πηκτικού μηχανισμού. Η μοναδική αναφορά σχετικά με την ex vivo συμπεριφορά του apixaban είναι η μελέτη σε πειραματόζωα των Martin et al, κατά την οποία χορηγήθηκε ενδοφλέβια διάλυμα apixaban σε 14 κονίκλους (μέση συγκέντρωση στο πλάσμα 91 ± 44 ng/ml apixaban) στους οποίους πραγματοποιήθηκαν πολλές δοκιμασίες πήξης πριν και μετά από ενέργειες αιμοστατικής ανάνηψης. ιαπιστώθηκε παράταση του CT στο EXTEM σε σχέση με την ομάδα ελέγχου που έλαβε φυσιολογικό ορό, αλλά με σημαντική απόκλιση μεταξύ των δειγμάτων η οποία μπορεί να σχετίζεται με το σχετικά μεγάλο εύρος των συγκεντρώσεων που μελετήθηκαν. Το INTEM CT δεν διέφερε από την ομάδα ελέγχου. [35] ~ 153 ~

162 Περίληψη και ερμηνεία Τυποποιημένες και βαθμονομημένες για το apixaban anti- FXa δοκιμασίες, μπορούν να ποσοτικοποιήσουν με ακρίβεια τα επίπεδά του, αλλά δεν είναι ευρέως διαθέσιμες. Οι συμβατικές δοκιμασίες πήξης (PT, a PTT, TT) δεν είναι κατάλληλες, δεδομένου ότι στερούνται ευαισθησίας. Καμία από τις αναφερόμενες ειδικές δοκιμασίες δεν είναι κατάλληλη για την μέτρηση του apixaban. Η ισχύς της αντιπηκτικής δράσης του apixaban μπορεί να μετρηθεί με την χρήση TGA και αυτή η δοκιμασία μπορεί να έχει ρόλο στην εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των παραγόντων αναστροφής. [34] οκιμασία Γραμμικότητα Ευαισθησία Ευκολία ιαθεσι Πιθανή Ρόλος Σχόλια σε κλινικό εύρος χρήσης μότητα διαγνωστική χρήση LC-MS/MS Ναι ποσοτική εν είναι ευρέως διαθέσιμη. Αναπτύσσεται δοκιμασία με ταχύτερους χρόνους απόκρισης. ΡΤ Ναι d PT Ναι m PT Καμπυλόγραμμη Ερευνητική Επηρεάζεται από προαναλυτικές μεταβλητές a PTT Ναι ΤΤ εν αναφέρεται Anti-FXa Ναι ποσοτική Κατάλληλη μέθοδος για μέτρηση apixaban ECT εν αναφέρεται DRVVT Γραμμική ή Στερείται γραμμικότητας εκθετική RT εν αναφέρεται TGA εν αναφέρεται ποιοτική Χρονοβόρος. Χρειάζεται τυποποίηση. Εκτιμά δράση παραγόντων αναστροφής. ROTEM εν αναφέρεται ποιοτική Περιορισμένες μελέτες Περίληψη εργαστηριακών δοκιμασιών που έχουν αξιολογηθεί για το apixaban ~ 154 ~

163 Edoxaban To edoxaban είναι ένας άμεσος αναστρέψιμος αναστολέας τόσο του ελεύθερου όσο και του δεσμευμένου με την προθρομβινάση FXa. Έχουν αναγνωριστεί 4 μεταβολίτες στο πλάσμα και η συνολική έκθεση στον καθένα από αυτούς έχει φανεί να είναι <10% από το μητρικό φάρμακο. Οι μεταβολίτες δεν έχουν ερευνηθεί επαρκώς για αντιπηκτική δράση. Συγκέντρωση φαρμάκου. Σε μελέτες με υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με NVAF υπό edoxaban 60 mg άπαξ ημερησίως παράγει ελάχιστα και μέγιστα επίπεδα της τάξης των 25 έως 250 ng/ ml αντίστοιχα. Συμβατικές δοκιμασίες πήξης Το edoxaban παρατείνει το ΡΤ και το a PTT σε πλάσμα με μέγιστη συγκέντρωση σε edoxaban. Σε μελετητών Samama et al, 2012b, αξιολογήθηκε η ευαισθησία 6 αντιδραστηρίων ΡΤ σε πλάσμα με μέγιστη συγκέντρωση edoxaban. Παρά την γραμμική απάντηση, η ευαισθησία ήταν ανεπαρκής στα όρια των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου, ιδιαίτερα στις χαμηλότερες εξ αυτών και επιπλέον διαπιστώθηκε διαφορά ανάλογα με το αντιδραστήριο. Τα παραπάνω αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν και με νεότερη μελέτη (Morishima & Kamisato, 2015) με χρήση 7 αντιδραστηρίων ΡΤ. Οι Samama et al, 2012b, χρησιμοποιώντας 4 αντιδραστήρια a PTΤ, διαπίστωσαν μικρότερη ευαισθησία σε σχέση με το ΡΤ αλλά με μικρότερη μεταβλητότητα μεταξύ των αντιδραστηρίων, κάτι που επιβεβαιώθηκε από τους Morishima & Kamisato, 2015, με χρήση οκτώ αντιδραστηρίων. Συστηματική ανασκόπηση των εργαστηριακών μετρήσεων edoxaban δείχνει ότι φυσιολογική τιμή ΡΤ δεν μπορεί να αποκλείσει κλινικώς σχετικά θεραπευτικά επίπεδα edoxaban. ύο δοκιμασίες anti- FXa αναδεικνύουν γραμμική δοσοεξαρτώμενη απάντηση στο edoxaban και φαίνονται χρήσιμα για ποσοτική μέτρηση (Samama et al, 2012b) Εξειδικευμένες δοκιμασίες Οι DRVVT, HepTest και PiCT δοκιμασίες αναδεικνύουν γραμμική σχέση δόσηςαπάντησης για το edoxaban και μπορούν δυνητικά να βρουν εφαρμογή στην παρακολούθηση του φαρμάκου. Η δοκιμασία PiCT δείχνει γραμμική σχέση μόνο σε πλάσμα με ανεπάρκεια αντιθρομβίνης. ~ 155 ~

164 Σφαιρικές δοκιμασίες Η δοκιμασία CAT TGA είναι πιο ευαίσθητη για το edoxaban σε σχέση με το ΡΤ και το a PTT. Οι παράμετροι που σχετίζονται με τη φάση ενίσχυσης της παραγωγής θρομβίνης φαίνεται να επηρεάζονται περισσότερο. Περίληψη και ερμηνεία Το ΡΤ περιορίζει τη χρησιμότητά του στο να αποκλείει υψηλά επίπεδα edoxaban. Το a PTT δεν φαίνεται να είναι χρήσιμο. Βαθμονομημένες anti- FXa δοκιμασίες είναι χρήσιμες για την ποσοτικοποίηση του edoxaban αλλά απαιτούνται επιπλέον ex-vivo μελέτες για να τις συγκρίνουν με υψηλής απόδοσης LC-MS/MS. [34] οκιμασία Γραμμικότητα Ευαισθησία Ευκολία ιαθεσιμότητα Πιθανή Ρόλος Σχόλια σε κλινικό εύρος χρήσης διαγνωστική χρήση LC-MS/MS Ναι ποσοτική εν είναι ευρέως διαθέσιμη. Αναπτύσσεται δοκιμασία με ταχύτερους χρόνους απόκρισης ΡΤ Ναι ποιοτική Απαιτεί χρήση ευαίσθητων αντιδραστηρίων. Περιορίζεται στον αποκλεισμό υψηλών επιπέδων φαρμάκου. a PTT Ναι Μικρότερη μεταβλητότητα μεταξύ των αντιδραστηρίων αλλά όχι τόσο ευαίσθητο όσο το ΡΤ Anti-FXa Ναι ποσοτική Περιορισμένη αξιολόγηση PiCT Όχι Αβέβαιη Αβέβαιη Γραμμική απάντηση αν χρησιμοποιηθεί πλάσμα πτωχό σε αντιθρομβίνη. ~ 156 ~

165 HepTest Ναι Αβέβαιη Αβέβαιη Περιορισμένη αξιολόγηση DRVVT Καμπυλόγραμμη Αβέβαιη Αβέβαιη Περιορισμένη αξιολόγηση TGA εν αναφέρεται ποιοτική Χρονοβόρος. Χρειάζεται τυποποίηση. Εκτιμά δράση παραγόντων αναστροφής. Περίληψη εργαστηριακών δοκιμασιών που έχουν αξιολογηθεί για το edoxaban Συμπεράσματα Για την ακριβή ποσοτικοποίηση των DOAC s, η υψηλής απόδοση LC-MS/MS αποτελεί τη μέθοδο αναφοράς. Από την άλλη πλευρά, η διαθεσιμότητα του εξοπλισμού και οι τεχνικές δεξιότητες που απαιτεί την κάνουν μη πρακτική επιλογή για πολλά εργαστήρια. Από τις κοινές εξετάσεις πήξης (PT, a PTT, TT) καμία δεν είναι επαρκής για την ακριβή ποσοτικοποίηση των DOAC s. Ωστόσο, μπορούν να εξαχθούν ποιοτικές πληροφορίες σχετικά με την ύπαρξη ή μη των DOAC s ιδιαίτερα σε συσχέτιση με κλινικά δεδομένα, όπως η ώρα της δειγματοληψίας και η νεφρική λειτουργία. Φυσιολογικός ΤΤ δείχνει ελάχιστα ή καθόλου επίπεδα dabigatran. Φυσιολογικό ΡΤ δείχνει χαμηλά επίπεδα rivaroxaban, ειδικά αν γίνει χρήση ευαίσθητων αντιδραστηρίων. Σχετικά με το edoxaban, το ΡΤ μπορεί μόνο να αποκλείσει υψηλά του επίπεδα. Για το apixaban δεν υπάρχει συσχέτιση με τις κοινές δοκιμασίες πήξης. Εξειδικευμένες δοκιμασίες, όπως HTI, ECT και ECA είναι χρήσιμες για τη ποσοτικοποίηση των επιπέδων του dabigatran. Βαθμονομημένες μέθοδοι anti-fxa είναι χρήσιμες για την μέτρηση των επιπέδων των αναστολέων του FXa στο πλάσμα αλλά πρέπει να γίνουν ευρύτερα διαθέσιμες σε τυποποιημένη μορφή ώστε να τύχουν ανάλογης χρήσης για διαγνωστικούς σκοπούς. Σφαιρικές δοκιμασίες, όπως η TGA χρήζουν τυποποίησης, αλλά όταν είναι διαθέσιμες είναι χρήσιμες για την εκτίμηση της δράσης των παραγόντων αναστροφής. [34] ~ 157 ~

166 2.4 ιαχείριση ασθενών υπό DOAC s Α. Οι συστάσεις της Ελληνικής Αναισθησιολογικής Εταιρείας (2016) Τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότεροι ασθενείς σε αγωγή με τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά προσέρχονται για χειρουργική επέμβαση. Οι φαρμακολογικές τους ιδιότητες και οι ενδείξεις τους έχουν αναφερθεί ήδη στο γενικό μέρος. Πολλά πρωτόκολλα έχουν προταθεί για την περιεγχειρητική διαχείριση ασθενών υπό DOAC s και αναμένονται τα αποτελέσματα εφαρμογής αυτών σε τυχαιοποιημένες μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη. Σε όλες όμως τις περιπτώσεις, η διαχείριση των ασθενών γίνεται στηριζόμενη σε τρείς πυλώνες: Εκτίμηση αιμορραγικού κινδύνου (ασθενούς και επέμβασης) Εκτίμηση θρομβωτικού κινδύνου (ασθενούς και επέμβασης) Εκτίμηση νεφρικής λειτουργίας. Η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας γίνεται με την κλίμακα Cockroft-Gaul, καθώς με αυτό τον υπολογισμό έχουν γίνει όλες οι μελέτες των DOAC s. Σε επεμβάσεις με ελάχιστο αιμορραγικό κίνδυνο, όπως αυτές καθορίζονται στον επόμενο πίνακα, και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συστήνεται η μη διακοπή των DOAC s. H χειρουργική επέμβαση πραγματοποιείται σε ώρες μετά από την τελευταία δόση, αν το φάρμακο χορηγείται άπαξ ημερησίως. Αν χορηγείται δις ημερησίως, τότε παραλείπεται μια δόση (η βραδινή). Η αγωγή ξαναξεκινά έξι ώρες μετά το πέρας της επέμβασης. Επεμβατικές πράξεις που δεν χρειάζεται διακοπή των DOAC s (ελάχιστου αιμορραγικού κινδύνου) Οδοντιατρικές: Αφαίρεση 1-3 δοντιών Περιοδοντικές επεμβάσεις Παροχέτευση αποστήματος Τοποθέτηση εμφυτεύματος Οφθαλμολογικές επεμβάσεις: Αποκατάσταση καταρράκτη ή γλαυκώματος Ενδοσκόπηση χωρίς χειρουργική εξαίρεση Επιφανειακές επεμβάσεις (π.χ. παροχέτευση αποστήματος, ελάσσονες εκτομές δέρματος) ~ 158 ~

167 Για τις υπόλοιπες επεμβάσεις, στις οποίες ο αιμορραγικός κίνδυνος θεωρείται μικρός ή μεγάλος ( δηλ. οτιδήποτε εκτός από ελάχιστος), είναι σημαντικό να συνυπολογίζεται και η νεφρική λειτουργία. Συνολικά, ο αιμορραγικός κίνδυνος, ο θρομβωτικός κίνδυνος και η νεφρική λειτουργία καθορίζουν από κοινού το πότε θα διακοπούν τα DOAC s. Σε ασθενείς με μικρό θρομβωτικό κίνδυνο και φυσιολογική νεφρική λειτουργία συστήνεται διακοπή των DOAC s 24 ώρες αν διενεργηθεί επέμβαση μικρού αιμορραγικού κινδύνου. Αν διενεργηθεί επέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου με τις παραπάνω παραμέτρους θρόμβωσης και νεφρικής λειτουργίας τότε συστήνεται διακοπή ωρών. Σε περίπτωση υψηλού θρομβοεμβολικού κινδύνου με ταυτόχρονη επέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου, θα πρέπει να υπάρχουν 2-3 ημίσειες ζωές μεταξύ της τελευταίας δόσης και της χειρουργικής επέμβασης. Στόχος είναι ήπιο ή μέτριο αντιπηκτικό αποτέλεσμα κατά τη διάρκεια της επέμβασης λόγω του κινδύνου της θρόμβωσης. Έτσι, ασθενής με καλή νεφρική λειτουργία, παραλείπεται μια δόση για το rivaroxaban και 2 δόσεις για τα dabigatran και apixaban. Προτεινόμενο πρωτόκολλο προεγχειρητικής διακοπής DOAC s (Spyropoulos et al, 2007) Φάρμακο (δόση)* Νεφρική λειτουργία Επέμβαση χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου (2 με 3 ημίσειες ζωές μεταξύ της τελευταίας δόσης και της επέμβασης) ** Επέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου (4 με 5 ημίσειες ζωές μεταξύ της τελευταίας δόσης και της επέμβασης) *** Dabigatran (150 mg δις ημερησίως) t1/2= h Φυσιολογική ή ελαφρά επηρεασμένη (CrCl>50 ml/min) Τελευταία δόση: 2 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 2 δόσεις) Τελευταία δόση: 3 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 4 δόσεις) t1/2= h Μέτρια επηρεασμένη (CrCl ml/min) Τελευταία δόση: 3 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 4 δόσεις) Τελευταία δόση: 4-5 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 6-8 δόσεις) Rivaroxaban (20 mg άπαξ ημερησίως) ~ 159 ~

168 t1/2= 8-9 h Φυσιολογική ή ελαφρά επηρεασμένη (CrCl>50 ml/min) Τελευταία δόση: 2 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 1 δόση) Τελευταία δόση: 3 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 2 δόσεις) t1/2= 9 h Μέτρια επηρεασμένη (CrCl ml/min) Τελευταία δόση: 2 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 1 δόση) Τελευταία δόση: 3 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 2 δόσεις) t1/2= 9 h Σοβαρά επηρεασμένη (CrCl 15-29,9 ml/min) Rivaroxaban 15 mg άπαξ ημερησίως Τελευταία δόση: 3 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 2 δόσεις) Τελευταία δόση: 4 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 3 δόσεις) Apixaban (5 mg δις ημερησίως) t1/2= 7-8 h Φυσιολογική ή ελαφρά επηρεασμένη (CrCl>50 ml/min) Τελευταία δόση: 2 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 2 δόσεις) Τελευταία δόση: 3 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 4 δόσεις) t1/2= 7-8 h Μέτρια επηρεασμένη (CrCl ml/min) Τελευταία δόση: 3 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 4 δόσεις) Τελευταία δόση: 4 ημέρες πριν την επέμβαση (παραλείπω 6 δόσεις) *: Υπολογισμένη t 1/2 βασιζόμενο στη νεφρική κάθαρση **: Στόχος το ήπιο ή μέτριο αντιπηκτικό αποτέλεσμα στο χειρουργείο (αντιπηκτική δράση <12%-25%) ***:Στόχος το πολύ μικρό ή καθόλου αντιπηκτικό αποτέλεσμα στο χειρουργείο (αντιπηκτική δράση (<3%%-6%) Στόχος στις επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου είναι ένα ήπιο ή μέτριο αντιπηκτικό αποτέλεσμα (δραστικότητα φαρμάκου <12%-25%). Σε επεμβάσεις μεγάλου αιμορραγικού κινδύνου, ο στόχος είναι πολύ μικρή ή καθόλου αντιπηκτική δράση (<3%-6%). [49] Υπόψιν ότι η διενέργεια περιοχικής αναισθησίας (κεντρικοί και περιφερικοί εν τω βάθει αποκλεισμοί) θεωρείται παρέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου και ως τέτοια πρέπει να αντιμετωπίζεται στον σχεδιασμό της χειρουργικής επέμβασης. ~ 160 ~

169 Β. Το μοντέλο διαχείρισης της γαλλική ομάδα εργασίας (French Working Group) Το 2011, βασιζόμενη στο γεγονός ότι τα DOAC s αποτελούν νέα κατηγορία φαρμάκων, που η δράση τους εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία, που έχουν ταχεία έναρξη δράσης με άμεσο ισχυρά αντιπηκτικό αποτέλεσμα, αλλά δεν υπάρχει ακόμα επαρκής τεκμηρίωση για την περιεγχειρητική τους διαχείριση, η γαλλική ομάδα εργασίας (French Working Group) προσεγγίζει τα DOAC s με πιο συντηρητικό τρόπο. Σύμφωνα με το French Working Group, για επεμβάσεις μικρού αιμορραγικού κινδύνου η τελευταία δόση χορηγείται δύο ημέρες πριν την επέμβαση ενώ για επεμβάσεις μεσαίου ή υψηλού αιμορραγικού κινδύνου, η τελευταία δόση χορηγείται 5 ημέρες πιο πριν. Θεραπεία γεφύρωσης με LMWH ή UFH εφαρμόζεται εάν υπάρχει υψηλός θρομβωτικός κίνδυνος. Η επανέναρξη των DOAC s ξεκινά τη δεύτερη μετεγχειρητική μέρα σε επεμβάσεις με μικρό αιμορραγικό κίνδυνο, ενώ σε επεμβάσεις με μεγάλο αιμορραγικό κίνδυνο, αρκετές ημέρες μετά και αφού κριθεί ότι δεν υπάρχει κίνδυνος αιμορραγίας. Στο ενδιάμεσο προτείνεται η παρεντερική χορήγηση ηπαρινών σαν θεραπεία γεφύρωσης σε προφυλακτική ή θεραπευτική δόση ανάλογα με το θρομβωτικό κίνδυνο. Με την παραπάνω προσέγγιση, θεωρείται πιο ασφαλής η διενέργεια κεντρικών αποκλεισμών. [49] Επεμβάσεις μικρού αιμορραγικού Ημέρα Επεμβάσεις μεσαίου ή μεγάλου κινδύνου αιμορραγικού κινδύνου -5 Τελευταία δόση DOAC -4 Θεραπεία με LMWH ή UFH σε υψηλό -3 κίνδυνο για φλεβική θρομβοεμβολή Τελευταία δόση DOAC -2-1 Χειρουργείο 0 Χειρουργείο +1 -Προφύλαξη με LMWH Έναρξη DOAC +2 -Έναρξη LMWH ή UFH +3 -Έναρξη DOAC s σύμφωνα με + ν εκτίμηση αιμορραγικού κινδύνου Το Σεπτέμβριο του 2015, οι παραπάνω οδηγίες έτυχαν αναθεώρησης. Σε αυτό συνέβαλλε η συσσώρευση εμπειρίας πάνω στη χρήση των DOAC s, οι αναλύσεις υποομάδων ασθενών από μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, η προσθήκη νέων φαρμάκων (apixaban και edoxaban) και ο αναφερόμενος υψηλότερος κίνδυνος αιμορραγίας σε ασθενείς υπό AF που λάμβαναν VKA s ή DOAC s και θεραπεία ~ 161 ~

170 γεφύρωσης με ηπαρίνες για επεμβατικές διαδικασίες χωρίς να υπάρχει όφελος αναφορικά με την ελάττωση του θρομβοεμβολικού κινδύνου. Η πρόσφατη ανανέωση των παραπάνω οδηγιών περιεγχειρητικής διαχείρισης των DOAC s στοχεύει σε : Περιορισμό στην θεραπεία γεφύρωσης σε σπάνιες μόνο περιπτώσεις ώστε να αποφευχθεί η περιεγχειρητική αιμορραγία. Ελάττωση του χρόνου διακοπής των DOAC s προεγχειρητικά ώστε να αποφευχθούν θρομβοεμβολικά επεισόδια χωρίς να αυξάνεται ταυτόχρονα ο περιεγχειρητικός κίνδυνος. Αναγνώριση των φαρμακοκινητικών διαφορών ανάμεσα στα DOAC s (- xabans vs dabigatran) Αποκρυστάλλωση του ρόλου των βιολογικών μετρήσεων σε αυτές τις ειδικές περιπτώσεις. Επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου Ορίζονται από την Εθνική Επιτροπή για την Υγεία της Γαλλίας (Haute Autorite de Sante) ως αυτές που η αιμορραγία είναι ασυνήθης, χαμηλής έντασης και εύκολα διαχειριστικές. Ως τέτοιες αναφέρονται η αποκατάσταση καταρράκτη, ορισμένες οδοντιατρικές επεμβάσεις, ενδοσκοπήσεις πεπτικού χωρίς παρέμβαση και επιφανειακές επεμβάσεις στο δέρμα. Οι παραπάνω επεμβάσεις πραγματοποιούνται χωρίς διακοπή των DOAC s. Αν τα DOAC s λαμβάνονται σε δοσολογικό σχήμα δις ημερησίως, τότε η τελευταία λήψη συνίσταται να είναι το πρωί της ημέρας πριν την επέμβαση (δηλ. να μην ληφθεί η βραδινή δόση) Αν τα DOAC s λαμβάνονται σε δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως (πρωί), τότε η τελευταία λήψη συνίσταται να είναι το πρωί της ημέρας πριν την επέμβαση Αν τα DOAC s λαμβάνονται σε δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως (βράδυ), τότε η τελευταία λήψη συνίσταται να είναι δύο ημέρες πριν την επέμβαση (δηλ. την ημέρα πριν την επέμβαση δεν θα ληφθεί DOAC) Για τις επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου δεν συνίσταται θεραπεία γεφύρωσης ούτε μέτρηση της συγκέντρωσης των DOAC s πριν την επέμβαση. Ο στόχος των παραπάνω συστάσεων είναι να αποφευχθούν υψηλές συγκεντρώσεις DOAC s κατά τη διάρκεια της επέμβασης αλλά χωρίς αυτές να μηδενιστούν. ~ 162 ~

171 Η επανέναρξη των DOAC s, επί απουσίας αιμορραγίας και χειρουργικής αντένδειξης, μπορεί να γίνει τουλάχιστον μετά από έξι ώρες από το τέλος της επέμβασης ως εξής: Το ίδιο βράδυ εφόσον το προεγχειρητικό δοσολογικό σχήμα ήταν λήψη άπαξ ημερησίως το βράδυ Το επόμενο πρωί εφόσον το προεγχειρητικό δοσολογικό σχήμα ήταν λήψη άπαξ ημερησίως το πρωί Το ίδιο βράδυ εφόσον το προεγχειρητικό δοσολογικό σχήμα ήταν λήψη δις ημερησίως Αν υπάρχει αιμορραγία ή χειρουργική αντένδειξη, εφαρμόζεται πρωτόκολλο επέμβασης υψηλού αιμορραγικού κινδύνου (βλ. παρακάτω) και παράλληλα λαμβάνονται μέτρα (μηχανικά ή φαρμακευτικά) πρόληψης φλεβικής θρομβοεμβολής. Επεμβάσεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου Ως τέτοιες ορίζονται οι επεμβάσεις οι οποίες δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν παρουσία δράσης αντιπηκτικού δεδομένου ότι δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί χειρουργική αιμόσταση. Οι επεμβάσεις αυτές, σύμφωνα με την Εθνική Επιτροπή για την Υγεία της Γαλλίας (Haute Autorite de Sante) διακρίνονται μερικές φορές σε επεμβάσεις με μέτριο και σε επεμβάσεις με υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο, αλλά αυτός ο διαχωρισμός δεν υποστηρίζεται. Σε αυτές τις επεμβάσεις, η διακοπή των DOAC s καθορίζεται από την CrCl, την ηλικία και τα συγχορηγούμενα φάρμακα που μπορούν να αυξήσουν τη συγκέντρωση των αντιπηκτικών στο αίμα (αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης για όλα τα DOAC και αναστολείς του κυτοχρώματος CYP3A4 για τους αναστολείς του FXa). Το προτεινόμενο πρωτόκολλo εφαρμόζεται ανεξάρτητα από το χορηγούμενο αναστολέα του FXa δεδομένων των ομοιοτήτων τους στην φαρμακοκινητική τους. Η τελευταία λήψη συνίσταται να γίνεται 3 ημέρες πριν την επέμβαση όταν η CrCl είναι > 30 ml/min. Ειδικά για το dabigatran δεδομένης της νεφρικής του κάθαρσης, οι ημέρες διακοπής προεγχειρητικά αυξάνονται στις 5 αν η CrCl είναι ml/min και στις 4 ημέρες αν η CrCl είναι > 50 ml/min. Ειδικά για επεμβάσεις πολύ υψηλού αιμορραγικού κινδύνου, όπως νευροχειρουργικές ή περιοχική αναισθησία (κεντρικοί και εν τω βάθει περιφερικοί αποκλεισμοί), προτείνεται μεγαλύτερος χρόνος διακοπής των παραπάνω αντιπηκτικών. Έτσι, για τους αναστολείς του FXa και για το dabigatran προτείνονται 5 ~ 163 ~

172 ημέρες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε αυτές τις περιπτώσεις επίσης, μπορεί να θεωρηθεί χρήσιμη η παρακολούθηση των επιπέδων των DOAC s. Σε επεμβάσεις που πρέπει να γίνουν κατά την πρώιμη φάση DVT/PE (< 3 μήνες σύμφωνα με το ACCP) κατά την οποία είναι απαραίτητες υψηλές δόσεις apixaban ή rivaroxaban, τότε προτείνεται εξατομικευμένη προσέγγιση από ομάδα ιατρών των εμπλεκόμενων ειδικοτήτων, χωρίς η Γαλλική ομάδα εργασίας (French Working Group) να λάβει θέση ή να εφαρμόσει κάποιο πρωτόκολλο. Θεραπεία γεφύρωσης με ηπαρίνες (LMWH ή UFH) δεν συνίσταται, εκτός αν ο θρομβωτικός κίνδυνος είναι πολύ υψηλός. Με το ίδιο σκεπτικό, δεν υπάρχει λόγος για παρακολούθηση της δράσης των αντιπηκτικών όταν εφαρμόζονται οι παραπάνω περίοδοι διακοπής και δεν υπάρχει κίνδυνος συσσώρευσης των φαρμάκων. Για την επανέναρξη της αντιπηκτικής αγωγής και την προφύλαξη από φλεβική θρομβοεμβολή, προτείνονται τα κάτωθι: Αν ενδείκνυται προφύλαξη για φλεβική θρομβοεμβολή (ο κίνδυνος καθορίζεται από την επέμβαση και τον ασθενή), χορηγείται ηπαρίνη (LMWH ή UFH) ή fondaparinux τουλάχιστον 6 ώρες μετά το πέρας της επέμβασης. DOAC s σε «προφυλακτική» δόση μπορούν να χορηγηθούν σύμφωνα με τις ενδείξεις (μετά από εκλεκτική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου) με προσοχή προκειμένου να μην υπάρχει τυχόν αλληλοεπικάλυψη με παραντερικά αντιπηκτικά. Όταν επέλθει χειρουργική αιμόσταση και δεν υπάρχει επισκληρίδιος καθετήρας, τα DOAC s μπορούν να επαναχορηγηθούν στην προεγχειρητική τους δοσολογία. Αυτή η «θεραπευτική» δοσολογία συνήθως ξεκινά 48 με 72 ώρες μετεγχειρητικά. Η πρώτη «θεραπευτική» δόση χορηγείται 12 ώρες μετά από την τελευταία «προφυλακτική» δόση LMWH. Αν υπάρχει επισκληρίδιος καθετήρας, πρέπει να χορηγείται LMWH για αντιπηκτική προφύλαξη, μέχρι αυτός να αφαιρεθεί. Η CrCl πρέπει να παρακολουθείται μετεγχειρητικά εφόσον η επέμβαση ή η κατάσταση του ασθενούς επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία και η δοσολογία των DOAC s να τροποποιείται ανάλογα. Η παραπάνω αναθεωρημένες οδηγίες στοχεύουν στην ελάττωση του χρόνου διακοπής των DOAC s ώστε να εξασφαλίζεται συγκέντρωση αντιπηκτικών συμβατή με ασφαλή αιμόσταση διεγχειρητικά και άμεσα μετεγχειρητικά, χωρίς παράλληλα την ανάγκη για γεφύρωση με παρεντερικά αντιπηκτικά. Από την άλλη πλευρά, η ~ 164 ~

173 επανέναρξη των DOAC s λαμβάνει υπόψιν τον κίνδυνο αιμορραγίας, τον τύπο του αντιπηκτικού και τον κίνδυνο αρτηριακής και φλεβικής θρομβοεμβολής. [31] Χαμηλός αιμορραγικός κίνδυνος Υψηλός αιμορραγικός κίνδυνος Πριν την ιακοπή DOAC το βράδυ πριν Αναστολείς FXa CrCl 30 Τελευταία δόση επέμβαση και το πρωί της επέμβασης ml/min DOAC την D-3 Dabigatran CrCl 50 ml/min CrCl ml/min Τελευταία δόση DOAC την D-4 Τελευταία δόση DOAC την D-5 Καμία θεραπεία γεφύρωσης Καμία δόση Μετά την επέμβαση «Προφυλακτική» δόση αντιπηκτικού Επανέναρξη στην προεγχειρητική τουλάχιστον 6 ώρες μετά το πέρας της επέμβασης αν δόση και ώρα αλλά τουλάχιστον 6 απαιτείται προφύλαξη από φλεβική θρομβοεμβολή ώρες μετά το πέρας της επέμβασης «Θεραπευτική» δόση αντιπηκτικού εφόσον έχει επιτευχθεί αιμόσταση (Μεταξύ 48 και 72 ωρών) Περιεγχειρητική διαχείριση DOAC s σύμφωνα με αιμορραγικό κίνδυνο[31] Γ. Το Expert Consensus του Αμερικάνικου Κολλεγίου Καρδιολογίας (ACC) (2017) Το ACC δημοσίευσε το 2017 το expert consensus (συναίνεση εμπειρογνωμόνων) σχετικά με την περιεγχειρητική διαχείριση ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτικά λόγω NVAF. Παρά το γεγονός ότι οι κατευθυντήριες οδηγίες προσφέρουν συστάσεις βασισμένες σε δεδομένα και παραμένουν ο πρωταρχικός μηχανισμός άσκησης της κλινικής πράξης, μπορεί να περιέχουν μη αποσαφηνισμένα σημεία ειδικά για το πώς θα ληφθούν οι κλινικές αποφάσεις. Οι συστάσεις που βασίζονται στη συναίνεση εμπειρογνωμόνων έχουν ως στόχο να προσφέρουν στους κλινικούς ιατρούς καθοδήγηση σε θέματα που τα δεδομένα είναι είτε περιορισμένα ή εξελισσόμενα ή ακόμα και ανεπαρκή για τη λήψη κλινικής απόφασης. Οι αλγόριθμοι που αναπτύχθηκαν από το ACC αφορούν ασθενείς με NVAF (δηλ. AF μη οφειλόμενη σε στένωση μιτροειδούς ρευματικής αιτιολογίας, AF σε παρουσία μηχανικής ή βιοπροσθετικής βαλβίδας ή σε πλαστική μιτροειδούς), που δεν λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα και που θα υποβληθούν σε προγραμματισμένη επέμβαση, ~ 165 ~

174 περιλαμβάνουν δε όλα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά. Συνίσταται εντόνως όπως οι κλινικοί ιατροί που θα διαχειριστούν τους παραπάνω ασθενείς, να αναζητήσουν τη συμβουλή καρδιολόγου, χειρουργού και ιατρού οποιασδήποτε άλλης ειδικότητας προκειμένου να λάβουν κλινική απόφαση. Οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες των ACC/AHA/EHRA/ESC συνιστούν την λήψη per os αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με NVAF και βαθμολογία CHA2DS2VASc 2 με ένδειξη IA για τη βαρφαρίνη και ένδειξη IB για τα DOAC s (ACC/AHA/EHRA) ή με ένδειξη IA και για τις δύο κατηγορίες φαρμάκων (ESC). Υπάρχει μεγαλύτερη απόκλιση στην ένδειξη που θέτουν οι παραπάνω επιστημονικές εταιρείες για την χορήγηση per os αντιπηκτικού σε ασθενείς με βαθμολογία CHA2DS2VASc = 1(IIbC vs IIaA). Από τις παραπάνω οδηγίες γίνεται αντιληπτό πόσο πιθανό είναι για έναν κλινικό ιατρό να διαχειριστεί έναν ασθενή υπό αντιπηκτική αγωγή και πόσο ενημερωμένος θα είναι ώστε να προχωρήσει ασφαλώς στην προσωρινή περιεγχειρητική διακοπή της. Πριν όμως ληφθεί η απόφαση για την προσωρινή ή όχι διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής, θα πρέπει πρώτα να γίνουν κατανοητά το πόσο αιμορραγική είναι μία επέμβαση, η κλινική επίπτωση της αιμορραγίας και αν υπάρχουν παράγοντες εκ μέρους του ασθενούς που αυξάνουν το κίνδυνο της περιεγχειρητικής αιμορραγίας. Αιμορραγικός κίνδυνος οφειλόμενος στην επέμβαση Αν και υπάρχουν τυποποιημένοι ορισμοί για την αιμορραγία, αυτοί δεν έχουν χρησιμοποιηθεί σταθερά σε μελέτες εκτίμησης του πιθανού κινδύνου της. Πιο συχνά, τέτοιοι ορισμοί χρησιμοποιούνται για να εκτιμήσουν την βαρύτητα της αιμορραγίας στα πλαίσια κλινικών μελετών. Τα περισσότερα δεδομένα που χρησιμοποιούνται για να προβλέψουν τον κίνδυνο περιεγχειρητικής αιμορραγίας προέρχονται από μικρές μελέτες παρατήρησης ή /και από σειρές στις οποίες όμως μελετώνται επιλεγμένες επεμβάσεις. Ως αποτέλεσμα, οι περισσότερες συστάσεις για την περιεγχειρητική διαχείριση των αντιπηκτικών βασίζονται σε συναίνεση εμπειρογνωμόνων. Όσο σημαντική είναι η αιμορραγία αυτή καθαυτή τόσο σημαντικές είναι και οι επιπτώσεις της. Για παράδειγμα, ακόμα και μικρή ποσότητα αίματος μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη θνητότητα και θνησιμότητα σε περιπτώσεις κεντρικών περιοχικών αποκλεισμών, ενδοκράνιας ή ενδοβολβικής επέμβασης ή σε χειρουργική της σπονδυλικής στήλης. Γι αυτόν το λόγο, επεμβάσεις με μικρή συχνότητα αιμορραγίας αλλά σημαντικές επιπτώσεις από αυτήν ταξινομούνται ως υψηλού κινδύνου. Πολλές επιστημονικές εταιρείες έχουν δημοσιεύσει διάφορες ταξινομήσεις των συχνότερα διενεργούμενων επεμβάσεων σύμφωνα με τον αιμορραγικό τους κίνδυνο και ~ 166 ~

175 παράλληλα δίνουν κατευθύνσεις για την περιεγχειρητική διαχείριση της αντιπηκτικής αγωγής. Αν και κάποιες από τις παραπάνω ταξινομήσεις παρέχουν οδηγίες για ασθενείς χωρίς AF, οι εκτιμήσεις για τον κίνδυνο αιμορραγίας κατά τύπο επέμβασης σχεδόν ταυτίζονται με τις αντίστοιχες των ασθενών υπό AF. Στις παραπάνω ταξινομήσεις, οι επεμβάσεις γενικά χωρίζονται σε χαμηλού (low) και υψηλού (high) αιμορραγικού κινδύνου ενώ περιστασιακά περιλαμβάνεται και κάποια ενδιάμεση (intermediate) κατηγορία. υστυχώς, υπάρχουν επεμβάσεις για τις οποίες δεν υπάρχει συμφωνία για το πού πρέπει να κατηγοριοποιηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας (ολική αντικατάσταση γόνατος/ ισχίου, βιοψία προστάτη, υστερεκτομή), ενώ υπάρχουν και επεμβάσεις που ο αιμορραγικός τους κίνδυνος δεν έχει ακόμα τύχει ταξινόμησης. Τα προοπτικά δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της περιεγχειρητικής μη διακοπής των DOAC s είναι πιο περιορισμένα σε σχέση με τα αντίστοιχα των VKA s. Ανάμεσα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ablation λόγω AF και περιλήφθηκαν στη μικρή μελέτη VENTURE-AF, διαπιστώθηκε ότι όσοι ασθενείς δεν είχαν διακόψει την αντιπηκτική τους αγωγή (είτε VKA ή rivaroxaban) είχαν μικρότερο ποσοστό τόσο για μείζονα αιμορραγία (0,4%) όσος και για θρομβοεμβολή (0,8%). Ωστόσο, δεν είναι σαφές για το αν τα παραπάνω ευρήματα μπορούν να αναχθούν σε μεγαλύτερο πληθυσμό ασθενών. Σε σύμπλευση με τις περισσότερες επιστημονικές εταιρείες, οι πιο συχνά διενεργούμενες επεμβάσεις έχουν κατηγοριοποιηθεί ανάλογα με την πιθανότητα αιμορραγίας στις εξής κατηγορίες: 1. Χωρίς κλινικά σημαντική αιμορραγία 2. Χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας 3. Απροσδιόριστο κίνδυνο αιμορραγίας 4. Ενδιάμεσο/ υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. εδομένου ότι η πολυπλοκότητα μίας δεδομένης επέμβασης ποικίλει (πχ. δεν έχουν όλες οι επεμβάσεις ώμου την ίδια πιθανότητα αιμορραγίας) ένα σημαντικό σημείο της παραπάνω κατηγοριοποίησης είναι η γνώμη του χειρουργού σχετικά με το κίνδυνο αιμορραγίας της επέμβασης που θα πραγματοποιήσει, ο οποίος μπορεί να διαφοροποιείται από τα παραπάνω. Αιμορραγικός κίνδυνος οφειλόμενος στον ασθενή Πέρα από τον αιμορραγικό κίνδυνο της επέμβασης αυτής καθ αυτής, είναι εξίσου σημαντικό να αξιολογηθούν παράγοντες από τον ίδιο τον ασθενή που μπορεί να ~ 167 ~

176 οδηγήσουν σε αυξημένη αιμορραγία. Αυτοί περιλαμβάνουν ιστορικό προηγούμενης αιμορραγίας (ιδιαίτερα τους 3 τελευταίους μήνες), αιμορραγία σε παρόμοια επέμβαση ή με προηγούμενη θεραπεία γεφύρωσης, ποιοτική ή ποσοτική διαταραχή των αιμοπεταλίων (πχ ουραιμία), συγχορήγηση αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων ή άλλων φαρμάκων που επηρεάζουν τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων ή, στη περίπτωση λήψης VKA, υπερθεραπευτικές τιμές INR. Αν είναι δυνατόν, κάθε προγραμματισμένη επέμβαση πρέπει να καθυστερείτε προκειμένου να αντιμετωπιστούν παράγοντες που οφείλονται στον ασθενή και δύναται να προκαλέσουν αιμορραγία. Έχουν προταθεί πολλά συστήματα βαθμολόγησης προκειμένου να αξιολογηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας σε ασθενείς με AF. Το συχνότερα χρησιμοποιούμενο είναι το HAS- BLED, η σύνθεση του οποίου φαίνεται στον πίνακα που ακολουθεί. Παράμετροι βαθμολογίας HAS- BLED Υπέρταση (ορίζεται στο παρόν σύστημα ως >160 mmhg) Παθολογική νεφρική λειτουργία ( αιμοκάθαρση, μεταμόσχευση, Cr> 200μmol/L) Παθολογική ηπατική λειτουργία ( χρόνια νόσος πχ κίρρωση, βιοχημικοί δείκτες ηπατικής απορρύθμισης χολερυθρίνη> x2 ΑΦΤ, AST ή ALT >x2 ΑΦΤ) Προηγηθέν ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Ιστορικό ή προδιάθεση σε μείζονα αιμορραγία Μη αξιόπιστο INR (ορίζεται στο παρόν σύστημα ως χρόνος εντός θεραπευτικού INR <60% επι του συνολικού χρόνου λήψης) Ηλικία (>65 έτη) Ταυτόχρονη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών ή NSAID s Κατάχρηση αλκοόλ (> 8U/εβδομάδα) ή χρήση ουσιών - Κάθε παράμετρος λαμβάνει 1 βαθμό. Βαθμολογία 3 είναι υψηλής προγνωστικής αξίας για αιμορραγία Επιπλέον στοιχεία που περιλαμβάνονται στον αλγόριθμο περιεγχειρητικής διαχείρισης Αιμορραγικό συμβάν τους 3 τελευταίους μήνες (περιλαμβάνεται και η ενδοκράνια αιμορραγία) Ποιοτική ή ποσοτική διαταραχή των αιμοπεταλίων INR πάνω από τα θεραπευτικά επίπεδα (για αγωγή με VKA s) Ιστορικό αιμορραγίας μετά από προηγούμενη θεραπεία γεφύρωσης Ιστορικό αιμορραγίας μετά από παρόμοια επέμβαση εδομένου ότι κάποιοι από αυτούς τους παράγοντες αυξάνουν και το θρομβωτικό κίνδυνο, το παραπάνω σύστημα βαθμολόγησης δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να αποκλείσει ασθενείς από τα per os αντιπηκτικά αλλά θα για να αναγνωριστούν εκείνοι οι παράγοντες κινδύνου που μπορούν να τροποποιηθούν προκειμένου να μετριάσουν τον κίνδυνο της αιμορραγίας. ~ 168 ~

177 Αν και το σύστημα βαθμολόγησης HAS-BLED έχει δείξει ότι έχει προγνωστική αξία στην περιεγχειρητική περίοδο, περιορίζεται από τη μέτρια διακριτική του απόδοση (discriminatory performance) και δεν προτείνεται ως ειδικό από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Αντιθέτως, έχουν προταθεί συγκεκριμένα όρια για να διαχωριστούν επεμβάσεις με μικρό από μεγάλο αιμορραγικό κίνδυνο. Σε μια ανασκόπηση, οι επεμβάσεις θεωρούνταν ως μείζονα αιμορραγικού κινδύνου αν η μέγιστη πιθανότητα αιμορραγίας εντός 48 ωρών ήταν 2% με 4% και ως χαμηλού κινδύνου αν ήταν 0% με 2% αντίστοιχα. Σε μια άλλη ανασκόπηση, το όριο ανάμεσα στον υψηλό και στον χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο τοποθετείτο σε πιθανότητα >1,5% έναντι 1,5% αντίστοιχα. Το συγκεκριμένο όριο βασίστηκε σε κριτήρια που είχαν θεσπιστεί παλαιότερα από την Αμερικάνικη Εταιρεία Ενδοσκόπησης Πεπτικού για ασθενείς που δεν λάμβαναν αντιθρομβωτική αγωγή και λόγω αυτού πιθανόν να μην αντανακλούν επακριβώς τον αιμορραγικό κίνδυνο ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα. Αναφορικά με τη χρήση των DOAC s είναι σημαντική η γνώση της φαρμακοκινητικής τους. εδομένης της διακύμανσης ανάμεσα στην μέγιστη και την ελάχιστη συγκέντρωσή τους ανάμεσα στις δόσεις τους, μια επέμβαση η οποία πραγματοποιείται στην κατώτερη συγκέντρωση μπορεί να δικαιολογήσει την επανέναρξη των DOAC το βράδυ ή το επόμενο πρωί (δηλ. να μη ληφθεί μια ή να μην παραληφθεί καμία δόση). Για ασθενείς που απαιτούν προσωρινή διακοπή των DOAC, πρέπει να αξιολογείται η νεφρική λειτουργία προκειμένου να προβλεφθεί η διάρκεια της αντιπηκτικής δράσης άπαξ και διακοπούν ( 4-5 ημίσειες ζωές). Αυτό συνίσταται να γίνεται με την μέθοδο Cockroft- Gault (ιδανικό βάρος σώματος) προκειμένου να υπολογίζεται η CrCl. Συνιστώμενη διάρκεια διακοπής DOAC s με βάση τον αιμορραγικό κίνδυνο της επέμβασης και την CrCl όταν δεν υπάρχει αυξημένος αιμορραγικός κίνδυνος εκ μέρους του ασθενούς Dabigatran Apixaban, Edoxaban ή Rivaroxaban CrCl, ml/min <15 > <15 Εκτιμώμενος t ½, ουσίας, h (χωρίς αιμοκάθαρση) 6-15 Ap:17 Ed: 17 Riv: 9 Ap:17 Ed: Riv: 13 (χωρίς αιμοκάθαρση) Αιμορραγικός κίνδυνος επέμβασης Χαμηλός No data Μέτρηση d TT και/ ή 96 h No data Μέτρηση επιπέδων anti-fxa και/ή 48 Αβέβαιος, ενδιάμεσος ή υψηλός No data Μέτρηση d TT 48 No data. Μέτρηση επιπέδων anti-fxa και/ή 72 ~ 169 ~

178 Ο ακριβής διάρκεια της διακοπής των DOAC s εξαρτάται από τον κίνδυνο αιμορραγίας λόγω της επέμβασης, την ουσία αυτή καθαυτή και η εκτιμώμενη CrCl. εδομένου ότι υπάρχουν λίγα δεδομένα για την διαχείριση ασθενών υπό DOAC s με νεφρική βλάβη σταδίου V (CrCl < 15 ml/min ή σε αιμοκάθαρση), θα πρέπει να αναζητούνται, όταν είναι διαθέσιμες, ειδικές εργαστηριακές δοκιμασίες (d TT για το dabigatran και χρωμογόνος δραστηριότητα anti-fxa βαθμονομημένη για κάθε anti-fxa παράγοντα ξεχωριστά) και η ερμηνεία των παραπάνω αποτελεσμάτων θα πρέπει να γίνεται και με τη συμβολή αιματολόγων. Η συνιστώμενη διάρκεια της προσωρινής διακοπής εξαρτάται από: 1. Την αναμενόμενη κάθαρση ή τον αναμενόμενο μεταβολισμό του φαρμάκου 2. Τον αιμορραγικό κίνδυνο της επέμβασης και 3. Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή και αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο Σε ασθενείς με υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο, οι προγραμματισμένες επεμβάσεις πρέπει να καθυστερούν, αν είναι δυνατόν, προκειμένου να διορθωθούν παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο. Αν η επέμβαση δεν μπορεί να καθυστερήσει ή αν δεν υπάρχουν αναστρέψιμοι παράγοντες, οι DOAC s πρέπει να διακόπτονται σύμφωνα με την κλινική κρίση. Επιπλέον, για τις παραπάνω συνθήκες, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ειδικοί παράγοντες αναστροφής για επεμβάσεις επείγουσες με υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο, στις οποίες απαιτείται φυσιολογική αιμόσταση και δεν μπορούν να αναβληθούν τουλάχιστον για 8 ώρες. Σε ασθενείς χωρίς παράγοντες για υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο, είναι σημαντικό να αξιολογηθεί ο αιμορραγικός κίνδυνος της επέμβασης. Όσοι υποβάλλονται σε επεμβάσεις χωρίς κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας, μπορεί να χρειαστεί να παραληφθεί μια μόνο δόση DOAC. Εναλλακτικά, οι επεμβάσεις μπορούν να πραγματοποιηθούν χωρίς προσωρινή διακοπή αλλά στο χρόνο της ελάχιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου. Επεμβάσεις με αποδεδειγμένα χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο (πχ χειρουργική καταρράκτη) πραγματοποιούνται κατά συμφωνία χωρίς ή με περιορισμένη διακοπή, αλλά η εμπειρία σε αυτήν την προσέγγιση είναι περιορισμένη. Σε ασθενείς για επεμβάσεις με μικρό, ενδιάμεσο και υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο, συνίσταται η προσέγγιση του παρακάτω πίνακα: ~ 170 ~

179 . Οι κατευθυντήριες οδηγίες για τα NOAC από την Clinical Excellence Commission (Updated 2017) Ο αιμορραγικός κίνδυνος της επέμβασης, ο χρόνος της τελευταίας λήψης και ο χρόνος ημίσειας ζωής σε συνάρτηση με την CrCl θα καθορίσουν το χρονικό διάστημα της διακοπής της αντιπηκτικής αγωγής πριν από μια επέμβαση. Η ταξινόμηση των συνηθέστερων επεμβάσεων με βάση τον κίνδυνο αιμορραγίας τις 2 πρώτες ημέρες, παρατίθεται στον επόμενο πίνακα: ~ 171 ~

180 Ταξινόμηση αιμορραγικού κινδύνου στις 2 πρώτες μετεγχειρητικές ημέρες Ελάχιστος αιμορραγικός κίνδυνος Χαμηλός αιμορραγικός κίνδυνος (κίνδυνος αιμορραγίας <2% σε 2 d) Υψηλός αιμορραγικός κίνδυνος (κίνδυνος αιμορραγίας 2% σε 2 d) Μικρές δερματολογικές επεμβάσεις (εκτομή βασικοκυτταρικού και Αρθροσκόπηση Μείζονα επέμβαση με εκτεταμένο ιστικό τραύμα ακανθοκυτταρικού καρκίνου, ακτινική κεράτωση και προκακοήθεις ή κακοήθεις σπίλοι) Επέμβαση καταρράκτη Βιοψία λεμφαδένα/ υποδόριου Ογκολογική επέμβαση Μικρές οδοντιατρικές επεμβάσεις Στεφανιαία αγγειογραφία Μείζονα ορθοπεδική επέμβαση (εξαγωγές, αποκατάσταση, προσθετική) καθαρισμός, σφράγισμα Εμφύτευση απινιδωτή ή ICD (Συνίσταται διακοπή των NOAC) Ενδοσκόπηση πεπτικού ± βιοψία Ουρολογική χειρουργική επέμβαση ή χειρουργική πεπτικού Κοιλιακή υστερεκτομή ιουρηθρική προστατεκτομή, εκτομή κύστης, ablation όγκου Αποκατάσταση βουβωνοκήλης Νεφρεκτομή, βιοψία νεφρού Λαπαρασκοπική χολοκυστεκτομή Εκτομή πολύποδα ορθού (το μέγεθος του πολύποδα επηρεάζει το κίνδυνο της αιμορραγίας. <1cm -> μικρός κίνδυνος) Αιμορροϊδεκτομή Εκτομή εντέρου Βρογχοσκόπηση ± βιοψίες ιαδερμική γαστροστομία, ERCP Επισκληρίδιος με INR<1,2 (αφορά VKA s) Επέμβαση σε αγγειοβριθή όργανα Επέμβαση σε καρδιά, ενδοκράνια, σπονδυλική στήλη Οποιαδήποτε μείζονα επέμβαση με διάρκεια > 45 min Για επείγουσα επέμβαση ή εκλεκτική επέμβαση με υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο, πρέπει να πραγματοποιούνται οι ακόλουθες εργαστηριακές εξετάσεις: Για το dabigatran: o CrCl με εξίσωση Cockroft- Gault o Γενική αίματος o PT, a PTT, TT o Επίπεδα φαρμάκου, αν είναι εφικτό ~ 172 ~

181 Για το apixaban: o CrCl με εξίσωση Cockroft- Gault o Γενική αίματος o Επίπεδα φαρμάκου, αν είναι εφικτό Για το rivaroxaban o CrCl με εξίσωση Cockroft- Gault o Γενική αίματος o PT o Επίπεδα φαρμάκου, αν είναι εφικτό Η διακοπή των DOAC s σε ασθενείς που θα υποβληθούν σε ελάχιστα αιμορραγική επέμβαση ή σε επιλεγμένες επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου, δεν είναι απαραίτητο να διακόψουν την αγωγή τους. Ο θεράπων χειρουργός θα αποφασίσει αν χρειάζεται διακοπή ή όχι των DOAC s. Ωστόσο, αν ληφθεί απόφαση διακοπής τους, τότε εφαρμόζονται οι παρακάτω οδηγίες: Χρονικά διαστήματα διακοπής dabigatran προεγχειρητικά Dabigatran 110 ή 150 mg δις ημερησίως CrCl 80 ml/min CrCl ml/min CrCl ml/min CrCl < 30 ml/min Επέμβαση χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου Επέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου Τελευταία δόση 24 ώρες Τελευταία δόση 48 ώρες προεγχειρητικά προεγχειρητικά Τελευταία δόση ώρες Τελευταία δόση ώρες προεγχειρητικά προεγχειρητικά Τελευταία δόση ώρες Τελευταία δόση 96 ώρες προεγχειρητικά προεγχειρητικά Αναζητήστε συμβουλή ειδικού. Το dabigatran αντενδείκνυται. ιακοπή τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από επέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου Χρονικά διαστήματα διακοπής apixaban προεγχειρητικά Apixaban 2,5 ή 5 mg δις ημερησίως CrCl 50 ml/min CrCl ml/min CrCl < 30 ml/min Επέμβαση χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου Τελευταία δόση 24 ώρες προεγχειρητικά Τελευταία δόση 48 ώρες προεγχειρητικά Αναζητήστε συμβουλή ειδικού. Επέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου Τελευταία δόση ώρες προεγχειρητικά Τελευταία δόση 72 ώρες προεγχειρητικά ~ 173 ~

182 Χρονικά διαστήματα διακοπής rivaroxaban προεγχειρητικά Rivaroxaban 15 ή 20 mg άπαξ ημερησίως CrCl 50 ml/min CrCl ml/min CrCl < 30 ml/min Επέμβαση χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου Τελευταία δόση 24 ώρες προεγχειρητικά Τελευταία δόση 48 ώρες προεγχειρητικά Αναζητήστε συμβουλή ειδικού. Επέμβαση υψηλού αιμορραγικού κινδύνου Τελευταία δόση ώρες προεγχειρητικά Τελευταία δόση 72 ώρες προεγχειρητικά Θεραπεία γεφύρωσης δεν απαιτείται σε ασθενείς υπό αγωγή με DOAC s. Η επανέναρξη των DOAC s είναι απόφαση του θεράποντα χειρουργού. Οι θεραπευτικές δόσεις DOAC s (NVAF) συνίστανται να επαναχορηγούνται 24 ώρες μετά από επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου και μετά από ώρες μετά από επεμβάσεις υψηλού κινδύνου. Σε προγραμματισμένες επεμβάσεις αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου, η οδηγία της Clinical Excellence Commission είναι να ξεκινά η χορήγηση προφυλακτικής δόσης DOAC μετά από 24 ώρες [48], κάτι που έρχεται σε αντίθεση με τα spc των DOAC.[23] [25] [26] Ε. Οι πρακτικές οδηγίες της European Heart Rhythm Association (2018) Απαιτείται διακοπή των DOAC s σε χειρουργικές επεμβάσεις ή επεμβατικές διαδικασίες που έχουν κίνδυνο αιμορραγίας. Μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου το 25% των ασθενών υπό αντιπηκτική αγωγή, θα χρειαστεί να τη διακόψουν προσωρινά, προκειμένου να υποβληθούν σε μια από τις παραπάνω διαδικασίες. Εν αναμονή των αποτελεσμάτων της μελέτης PAUSE, βασιζόμαστε στα λίγα δεδομένα από προοπτικές μελέτες σχετικά με τη διαχείριση των DOAC s. Πολλές επιστημονικές εταιρείες έχουν εκδόσεις κατευθυντήριες οδηγίες αναφορικά με το χρόνο διακοπής των DOAC s πριν από χειρουργική επέμβαση ή κάποιου άλλου είδους παρέμβαση. Οι πρακτικές οδηγίες της EHRA αποσκοπούν στο να παρέχουν μια όσο το δυνατό πιο ενοποιημένη και απλουστευμένη προσέγγιση έτσι ώστε να τύχουν καθολικότερης αποδοχής. Τόσο τα χαρακτηριστικά των ασθενών (νεφρική λειτουργία, ηλικία, ιστορικό αιμορραγικών επιπλοκών και συνοδά φάρμακα) όσο και χειρουργικοί παράγοντες θα πρέπει να ληφθούν υπόψιν όταν σχεδιάζεται η προσωρινή διακοπή και η επανέναρξη των DOAC s. Αν και οι χειρουργικές επεμβάσεις απαιτούν διακοπή των αντιπηκτικών, πολλές ~ 174 ~

183 από τις λιγότερο επεμβατικές έχουν σχετικά χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο και δεν απαιτούν υποχρεωτικά διακοπή. Ελάχιστος αιμορραγικός κίνδυνος (minor bleeding risk) Η σύσταση είναι να μην διακόπτεται η αντιπηκτική αγωγή για την πλειοψηφία των μικρών επεμβάσεων και σε αυτές τις επεμβάσεις στις οποίες η αιμορραγία είναι εύκολα διαχειρίσιμη. Σαν γενική αρχή, αυτές οι επεμβάσεις μπορούν να πραγματοποιηθούν 12 με 24 ώρες (ανάλογα με το αν λαμβάνεται άπαξ ή δις ημερησίως) μετά από την τελευταία λήψη DOAC. Είναι όμως πιο πρακτικό η επέμβαση να προγραμματιστεί 18 με 24 ώρες μετά από την τελευταία λήψη DOAC και η επανέναρξη της αγωγής να γίνει 6 ώρες μετά το πέρας της επέμβασης. Σε επεμβάσεις με «νοσηλεία μιας ημέρας» (day cases), οι ασθενείς μπορούν να αποχωρήσουν υπό προϋποθέσεις από το νοσοκομείο και εφόσον έχει σταματήσει κάθε περιεγχειρητική αιμορραγία. Χαμηλός αιμορραγικός κίνδυνος (low bleeding risk) Για επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου (μικρή συχνότητα αιμορραγίας η οποία θα έχει μικρή επίπτωση στον οργανισμό), η τελευταία λήψη DOAC συνίσταται 24 ώρες πριν από την επέμβαση σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς υπό dabigatran και CrCl< 80 ml/min η διακοπή γίνεται νωρίτερα και κλιμακώνεται ανάλογα με την CrCl. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολέα του FXa και έχουν CrCl ml/min, η τελευταία δόση DOAC θα πρέπει να χορηγείται 36 ώρες ή περισσότερο πριν την επέμβαση. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα δρονεδαρόνη, αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη συνίσταται η προσθήκη επιπλέον 24 ωρών διακοπής των DOAC, ιδιαίτερα αν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος δεν είναι μεγάλος (CHA2DS2VASc 3). Αντίθετα, για μερικές παρεμβάσεις (πχ εμφύτευση ICD) είναι επιθυμητή μικρότερη χρονικά διακοπή, κατά την οποία η τελευταία δόση λαμβάνεται 24 ώρες πριν την παρέμβαση. Η μελέτη PAUSE θα δώσει περισσότερες πληροφορίες για τη σχέση ανάμεσα στην τελευταία λήψη, την περιεγχειρητική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα και στο κλινικό αποτέλεσμα. Μεγάλος αιμορραγικός κίνδυνος (high bleeding risk) Σε επεμβάσεις με μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας (υψηλή συχνότητα αιμορραγίας η οποία έχει σημαντική επίπτωση στον οργανισμό), η τελευταία λήψη DOAC συνίσταται να γίνεται 48 ή περισσότερες ώρες πριν από την επέμβαση. Η απόφαση για τη διακοπή της θεραπείας πέραν των 48 ωρών θα πρέπει να λάβει υπόψιν τον θρομβοεμβολικό κίνδυνο του ασθενούς έναντι του κινδύνου αιμορραγίας και τυχόν συγχορηγούμενη αγωγή με αντιαρρυθμικά. Επιπλέον, ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται ~ 175 ~

184 μεγαλύτερη διακοπή των DOAC, ειδικότερα για το dabigatran. Στις περιπτώσεις που υπάρχουν πολλοί παράγοντες που κάνουν απρόβλεπτο το χρόνο κάθαρσης των DOAC, η μέτρηση των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα μπορεί να θεωρηθεί, επιτρέποντας την διενέργεια επέμβασης όταν τα επίπεδα είναι χαμηλά. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση δεν στηρίζεται σε επαρκή δεδομένα, δεν καθορίζει επακριβώς τις «ασφαλείς» συγκεντρώσεις των DOAC και δημιουργεί το ερώτημα της αποδοχής του κινδύνου θρομβοεμβολής κατά τον χρόνο αναμονής για την πτώση των επιπέδων του φαρμάκου. Ταξινόμηση εκλεκτικών χειρουργικών παρεμβάσεων σύμφωνα με τον αιμορραγικό κίνδυνο Ελάχιστος κίνδυνος Χαμηλός κίνδυνος Υψηλός κίνδυνος Οδοντιατρικές εργασίες: Εξαγωγή 1-3 δοντιών Ενδοσκόπηση με βιοψία Σύνθετη ενδοσκόπηση (πολυπεκτομή, ERCP με σφιγκτηροτομή) Περιοδοντική χειρουργική ιάνοιξη αποστήματος Τοποθέτηση εμφυτεύματος Επέμβαση για γλαύκωμα ή καταρράκτη Βιοψία προστάτη ή κύστης Επισκληρίδιος ή ραχιαία αναισθησία, οσφυϊκή παρακέντηση Ενδοσκόπηση χωρίς λήψη Ηλεκτροφυσιολογική έρευνα ή Θωρακικές επεμβάσεις βιοψιών ή εκτομές ablation (πλην σύνθετων διαδικασιών) Επιφανειακή χειρ/κη Μη- στεφανιαία αγγειογραφία Κοιλιακές επεμβάσεις ιάνοιξη αποστήματος Μικρές εκτομές δέρματος Τοποθέτηση βηματοδότη ή ICD (πλην σύνθετης ανατομίας, πχ συγγενή καρδιοπάθεια) Μείζονες ορθοπεδικές επεμβάσεις ιουρηθρική προστατεκτομή Βιοψία νεφρού Εξωσωματική λιθοθρυψία Παρεμβάσεις με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας ΚΑΙ αυξημένο θρομβοεμβολικό κίνδυνο Σύνθετο ablation αριστερών κοιλοτήτων Ταξινόμηση εκλεκτικών χειρουργικών παρεμβάσεων με τον αιμορραγικό κίνδυνο (EHRA 2018) [46] ~ 176 ~

185 Οδοντιατρική χειρουργική Η οδοντιατρικές επεμβάσεις γενικά θεωρούνται με ελάχιστο αιμορραγικό κίνδυνο. Οι περισσότερες επαγγελματικές δηλώσεις συμβουλεύουν στη μη διακοπή των DOAC και να αποφεύγονται τα NSAID s. Ωστόσο, οι συστάσεις συχνά βασίζονται περισσότερο σε φαρμακολογικά δεδομένα και σε χαμηλής ποιότητας δεδομένα. Οι εξαγωγές οδόντων μπορούν γενικά να γίνουν με ασφάλεια σε εξωτερική βάση με την εφαρμογή μέτρων τοπικής αιμόστασης, χωρίς διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής ή με απαλοιφή της πρωινής δόσης του DOAC. Η περιεγχειρητική διαχείριση περιλαμβάνει ειδικές αιμοστατικές τεχνικές που περιλαμβάνουν σπόγγους ζελατίνης ή σελουλόζης, ράμματα, στοματικές πλύσεις με διάλυμα τρανεξαμικού οξέος ή βύσματα γάζας με τρανεξαμικό οξύ. Επεμβάσεις εμφύτευσης συσκευών Η επεμβάσεις εμφύτευσης συσκευών γενικά θεωρούνται παρεμβάσεις με χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο. Για ασθενείς που υποβάλλονται σε εμφύτευση συσκευών υπό αγωγή με DOAC s, η πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη BRUISE-CONTROL 2 έδειξε παρόμοια ποσοστά αιμορραγίας και εμβολής σε ασθενείς που έλαβαν την τελευταία δόση rivaroxaban και apixaban 48 ώρες πριν την εμφύτευση έναντι ασθενών που έλαβαν τους παραπάνω ακόμα και το πρωί της ίδιας ημέρας (Birnie et al 2017). Επομένως, συνίσταται η διαχείριση αυτών των ασθενών να γίνεται όπως των αντίστοιχων με χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο, δηλ. η τελευταία δόση του DOAC να λαμβάνεται το πρωί της προηγούμενης ημέρας της εμφύτευσης και η επανέναρξη της χορήγησή του να γίνεται μία ημέρα μετά το πέρας αυτής. Περιοχική αναισθησία και διαχείριση πόνου Επεμβατικές διαδικασίες, όπως ραχιαία αναισθησία, επισκληρίδιος αναισθησία και οσφυϊκή παρακέντηση απαιτούν πλήρη αιμοστατική λειτουργία και εντάσσονται στις παρεμβάσεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου. Οι κατευθυντήριες οδηγίες δεν συνιστούν τη διενέργεια κεντρικής περιοχικής αναισθησίας ή εν τω βάθει περιφερικών αποκλεισμών επί παρουσίας DOAC s και συνιστούν διακοπή τουλάχιστον 5 ημίσειων ζωών, που αντιστοιχούν σε διακοπή 3 ημερών για τους αναστολείς του FXa και 5 ημερών για το dabigatran. Η επανέναρξη της αγωγής συνίσταται να γίνεται 24 ώρες μετά την παρέμβαση. Από την άλλη πλευρά, επεμβάσεις μικρού κινδύνου, όπως περιφερικοί επιφανειακοί αποκλεισμοί ή εγχύσεις σε περιφερικές αρθρώσεις ή ενδομυϊκές εγχύσεις δεν απαιτούν απαραίτητα διακοπή των DOAC s ή αν αυτό είναι επιθυμητό, μπορεί να γίνει για μικρότερο χρονικό διάστημα, πχ 2 ημίσειες ζωές. [46] ~ 177 ~

186 Dabigatran Apixaban-Edoxaban-Rivaroxaban Ελάχιστος αιμορραγικός κίνδυνος και/ή επαρκή τοπική αιμόσταση: ιεξαγωγή παρέμβασης υπό DOAC στην χαμηλότερη συγκέντρωσή του (12-24 ώρες μετά την τελευταία λήψη) Χαμηλός κίνδυνος Υψηλός κίνδυνος Χαμηλός κίνδυνος Υψηλός κίνδυνος CrCl 80 ml/min 24 h 48h 24 h 48 h CrCl ml/min 36 h h 48 h CrCl ml/min 48 h 96 h 24 h 48 h CrCl ml/min εν ενδείκνυται εν ενδείκνυται 36 h 48 h CrCl <15 ml/min Χωρίς επίσημη ένδειξη χρήσης Χωρίς θεραπεία γεφύρωσης με LMWH/UFH Επανέναρξη πλήρης δόσης DOAC 24 h μετά από επέμβαση χαμηλού κινδύνου και h μετά από επέμβαση υψηλού κινδύνου Οι ασθενείς που θα υποβληθούν σε επέμβαση θα πρέπει να λάβουν γραπτές οδηγίες αναφορικά με την εκτιμώ ημέρα και ώρα της επέμβασής τους, και με την ημέρα και ώρα της τελευταίας λήψης DOAC Χρόνοι λήψης τελευταίας δόσης DOAC πριν από την έναρξη εκλεκτικής επέμβασης (EHRA 2018) [46] 2.5 Θεραπεία γεφύρωσης Η χρόνια αγωγή με per os αντιπηκτικά συχνά απαιτεί διακοπή για διάφορους λόγους και άλλοτε άλλης διάρκειας. Το αν θα γίνει θεραπεία γεφύρωσης, συνήθως με LMWH, είναι συχνό κλινικό δίλημμα. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα, γεγονός που κάνει τις κατευθυντήριες οδηγίες διφορούμενες και μη ακριβείς. Επιπλέον, οι οδηγίες διακοπής των NOAC s μπορεί να μην είναι σαφείς. Νεότερες μελέτες παρατήρησης και μια πρόσφατη μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη έχουν αναδείξει σημαντική περιεγχειρητική πιθανότητα αιμορραγίας χωρίς ταυτόχρονη ελάττωση στην εμφάνιση θρομβοεμβολής όταν γίνεται θεραπεία γεφύρωσης. Η παραπάνω αιμορραγία δύναται να αυξήσει την θνητότητα και τη θνησιμότητα. Υπό το φως των παραπάνω παρατηρήσεων, γίνεται προφανές ότι οι επιλογές των κλινικών ιατρών για θεραπεία γεφύρωσης ως ρουτίνα μπορεί να είναι υπερβολικά επιθετική. Περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες, όπως η PERIOP 2 θα βοηθήσουν την περιεγχειρητική διαχείριση αντιπηκτικών με ένδειξη φλεβικής θρομβοεμβολής και μηχανικές καρδιακές βαλβίδες. Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες από την AHA, το ACC και το ACCP βασίζονται σε αποτελέσματα μελετών παρατήρησης και σε γνώμες ειδικών. Παρόλα αυτά, όλες οι κατευθυντήριες οδηγίες συμφωνούν σε τρείς βασικές αρχές: ~ 178 ~

187 Η αγωγή με από του στόματος αντιπηκτικά δεν θα πρέπει να διακόπτεται για επεμβάσεις με μικρό κίνδυνο αιμορραγίας. Σε ασθενείς με υψηλό θρομβοεμβολικό κίνδυνο και με μικρό αιμορραγικό κίνδυνο θα πρέπει να εξετάζεται η θεραπεία γεφύρωσης. Αντίστροφα, σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο θρομβοεμβολής δεν θα πρέπει να επιχειρείται θεραπεία γεφύρωσης. Περιπτώσεις με ενδιάμεσο κίνδυνο υφίστανται εξατομικευμένη προσέγγιση λαμβάνοντας υπόψιν τις ιδιαιτερότητες του ασθενούς και της επέμβασης. Οι ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο θρομβοεμβολής δεν πρέπει μα αποτελούν πηγή προβληματισμού. Παρόλα αυτά, έρευνες μεταξύ κλινικών ιατρών σχετικά με τις ενέργειές τους για θεραπεία γεφύρωσης περιεγχειρητικά δείχνουν ότι περίπου το 30% αυτών επιλέγουν τη γεφύρωση ακόμα και σε περιπτώσεις χαμηλού θρομβοεμβολικού κινδύνου λόγω υπερεκτίμησής του. Το ποσοστό περιεγχειρητικής θρομβοεμβολής, όπως αυτό υπολογίστηκε σε βάση δεδομένων με περιπτώσεις διακοπής των από του στόματος αντιπηκτικών σε 70 μελέτες από το 1966 έως και το 21015, χωρίς θεραπεία γεφύρωσης είναι χαμηλό, περίπου 0,53%. Από την ίδια βάση δεδομένων διαπιστώθηκε ότι το ποσοστό περιεγχειρητικής θρομβοεμβολής σε περιπτώσεις γεφύρωσης ήταν υψηλότερο, περίπου 0,92%. Το πραγματικό ποσοστό θρομβοεμβολής είναι πιθανά υψηλότερο επί απουσίας γεφύρωσης αλλά στις παραπάνω μελέτες παρατήρησης αυτό επηρεάστηκε από ένα βαθμό προκατάληψης (bias) δεδομένου ότι οι κλινικοί ιατροί τείνουν να υπερεκτιμούν τον κίνδυνο θρόμβωσης. Τα ποσοστά αιμορραγίας και θρομβοεμβολής ποικίλουν ανάλογα με την αιτιολογία χορήγησης του από του στόματος αντιπηκτικού (AF vs VTE vs MHV vs LVAD). Από την άλλη πλευρά, οι πλέον πρόσφατες μελέτες, αναδεικνύουν σχέση αιμορραγίας -προς-θρόμβωση περιεγχειρητικά 13:1 με γεφύρωση και 5:1 χωρίς γεφύρωση. Σε μεγάλη συστηματική ανασκόπηση και μετανάλυση 34 μελετών παρατήρησης με αντικείμενο την γεφύρωση της αντιπηκτικής θεραπείας, οι Siega et al διαπίστωσαν αναλογία πιθανοτήτων (odds ratio) 3,6 (95 %CI: 1,52-8,50) για σημαντική αιμορραγία υπό γεφύρωση έναντι της μη γεφύρωσης και παράλληλα μη σημαντική διαφορά στην πιθανότητα θρομβοεμβολής ή τη θνησιμότητα. εδομένου ότι η συστηματική εμβολή σαν γεγονός είναι πιο καταστροφικό από μια αιμορραγία, μια αυξημένη σχέση αιμορραγίας-προς-θρόμβωση ίσως και να είναι αποδεκτή. Ωστόσο, η σχέση 13:1 δεν συνάδει με την ασφάλεια των ασθενών. ~ 179 ~

188 Η αιμορραγία είναι δείκτης πτωχής πρόγνωσης. Περίπου το 10% των ασθενών με μείζονα αιμορραγία υπό αγωγή για VTE καταλήγουν, ποσοστά που κατά ειρωνεία είναι συγκρίσιμο με τη θνητότητα από διαλείπουσα VTE. Σε μελέτη που ανέλυσε ασθενείς με ΑF υπό αγωγή με από του στόματος αντιπηκτικά που νοσηλεύτηκαν σε 584 νοσοκομεία, διαπιστώθηκαν αναδρομικά 14 περιπτώσεις ασθενών που έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης και κατέληξαν έναντι καθόλου θανάτων στην ομάδα ελέγχου, που αποτελούνταν από ασθενείς χωρίς γεφύρωση. Συνολικά, η περιεγχειρητική θρόμβωση είναι ασυνήθης και η αιμορραγία είναι συχνότερη και πιθανότερα μεγαλύτερη της θρόμβωσης. [36] Ειδικότερα για τα NOAC s, δεν έχει δοθεί σαφής απάντηση στο ερώτημα για το αν αυξάνουν τον αιμορραγικό κίνδυνο ή αλλάζουν τον κίνδυνο θρομβοεμβολής κατά την προεγχειρητική περίοδο όπως έχει γίνει με τη βαρφαρίνη στη μελέτη BRIDGE. Ωστόσο, πρόσφατες αναδρομικές μελέτες από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φάσης III που εξετάζουν τα NOAC σε AF, έχουν αναδείξει κάποιες απαντήσεις. Υπάρχουν όμως ακόμα περιορισμοί. Μελέτη RE-LY Σε αυτή την μελέτη αναδείχθηκε η ανωτερότητα του dabigatran σε δόση 150 mg δις ημερησίως στην πρόληψη θρομβοεμβολής έναντι της βαρφαρίνης σε NVAF. Η περιεγχειρητική διαχείριση του dabigatran αφέθηκε στη διακριτική ευχέρεια του θεράποντα. Ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο συγκροτήθηκε και εφαρμόστηκε σχετικά αργά στη πορεία της μελέτης αλλά επηρέασε μικρό αριθμό ασθενών. ιεξήχθη προκαθορισμένη ανάλυση σε ασθενείς που διέκοψαν τη λήψη dabigatran ή βαρφαρίνης και έλαβαν LMWH ενόψει προγραμματισμένης επέμβασης. εν συμπεριελήφθησαν επείγουσες επεμβάσεις όπως επίσης και επεμβάσεις στις οποίες η προσωρινή διακοπή είχε το ίδιο χαμηλό ρίσκο όπως αυτό της μελέτης BRIDGE. Ο χρόνος διακοπής των από του στόματος αντιπηκτικών, η επιλογή ή όχι θεραπείας γεφύρωσης καθώς και ο χρόνος έναρξης αυτής αφέθηκαν στη διακριτική ευχέρεια του θεράποντα. Η θεραπεία γεφύρωσης χρησιμοποιήθηκε περισσότερο σε ασθενείς υπό βαρφαρίνη σε σχέση με το dabigatran (27,5% vs 15,4%, p<0,001). Η πλειονότητα των ασθενών υπό βαρφαρίνη διέκοψαν την αγωγή τους >5 ημέρες από την επέμβαση (49%) ενώ οι ασθενείς υπό dabigatran διέκοψαν αντίστοιχα 2-5 ημέρες(40%). Οι ασθενείς υπό dabigatran που έτυχαν θεραπείας γεφύρωσης είχαν περισσότερες μείζονες αιμορραγίες (6,5% vs 1,8%, p<0,001) σε σχέση με όσους δεν έτυχαν γεφύρωσης. Στην ομάδα του dabigatran δεν υπήρξε διαφορά στα ποσοστά ~ 180 ~

189 θρομβοεμβολής ανεξάρτητα από τον έγινε θεραπεία γεφύρωσης ή όχι (1,2% vs 0,6%, p=0,16). Μελέτη ROCKET-AF Σε αυτή τη μελέτη, το rivaroxaban αναδείχθηκε μη κατώτερο από τη βαρφαρίνη στο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (ισχαιμικό εγκεφαλικό και συστηματική εμβολή) (HR 0,79 [0,66-0,96],p,0,001) και για το πρωτεύον τελικό σημείο ασφαλείας (μείζονα αιμορραγία) (HR 1,03 [0,96-1,11], p=0,44). Οι Sherwood et al διεξήγαγαν δευτερογενή ανάλυση στην παραπάνω μελέτη με έμφαση στη προσωρινή διακοπή του rivaroxaban σε σχέση με τη βαρφαρίνη είτε λόγω επέμβασης ή λόγω άλλης επιπλοκής. Από τους ασθενείς της μελέτης ROCKET-AF, οι (33%) έτυχαν προσωρινής διακοπής της αντιπηκτικής αγωγής, με περισσότερους από το 40% εξ αυτών (2.130) για τη διενέργεια επέμβασης. Ωστόσο, μόνο οι 431 έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης συνήθως με LMWH (98,6%). Η μέση βαθμολογία CHADS2 αυτών ήταν 3,5 σε σχέση με 3,4 με όσους δεν έλαβαν γεφύρωση. Το ποσοστό συμβάντων σε 30 ημέρες για ισχαιμικό εγκεφαλικό ή συστηματική εμβολή στους υπό γεφύρωση ασθενείς ήταν μικρότερο σε σχέση με όσους δεν έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης (0,17 vs 0,37). Ωστόσο, με τόσους λίγους ασθενείς να έχουν λάβει θεραπεία γεφύρωσης (483 vs 7.072) είναι δύσκολο να εξαχθούν συμπεράσματα. Μελέτη ARISTOTELE H παραπάνω μελέτη ανέδειξε την ανωτερότητα του apixaban έναντι της βαρφαρίνης στο πρωτεύον αποτέλεσμα για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή (HR 0, 79 [0, 66-0, 95], p, 0, 0001 για μη κατωτερότητα p=0.011 για ανωτερότητα). Όπως και στις μελέτες των άλλων αντιπηκτικών, έγινε δευτερογενής ανάλυση της μελέτης ARISTOTELE εστιάζοντας στην περιεγχειρητική διαχείριση και στα αποτελέσματα που προέκυψαν. Για μη επείγουσες επεμβάσεις αναπτύχθηκε πρωτόκολλο που παρείχε καθοδήγηση σχετικά με την διακοπή του αντιπηκτικού. Ασθενείς χαμηλού κινδύνου για θρομβοεμβολή έτυχαν διαχείρισης χωρίς θεραπεία γεφύρωσης. Αντίθετα, οι ασθενείς μέσου και υψηλού κινδύνου για θρομβοεμβολή έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης είτε με LMWH ή με UFH προ- και μετεγχειρητικά. Περίπου 12% των ασθενών (548/4.676 από την ομάδα του apixaban και 536/4.578 από την ομάδα της βαρφαρίνης) έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης. Όμως, δεν αναζητήθηκαν με λεπτομέρεια δεδομένα από τα αποτελέσματα που να αφορούν ~ 181 ~

190 ασθενείς που έλαβαν γεφύρωση σε σχέση με αυτούς που δεν έλαβαν. Τυγχάνει ενδιαφέροντος το γεγονός ότι στις περιπτώσεις που το apixaban είτε συνεχιζόταν είτε διεκόπτετο προ επέμβασης, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ αυτού και της βαρφαρίνης στις πιθανότητες εμφάνισης ισχαιμικού εγκεφαλικού ή συστηματικής εμβολής (OR= 0,60 [0,32-1,12]). Επιπλέον διερεύνηση έγινε μόνο ανάμεσα στις ομάδες στις οποίες το apixaban διακόπηκε ή συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Η σταθμισμένη τιμή του OR δεν έδειξε διαφορά ανάμεσα στις παραπάνω ομάδες είτε όσον αφορά τη θρομβοεμβολή είτε την εμφάνιση μείζονας αιμορραγίας. Παρόμοιες δευτερογενείς αναλύσεις από τα αρχικά δεδομένα των κλινικών δοκιμών δίνουν πιθανότητες στο σενάριο της συνέχισης του apixaban σε συγκεκριμένες επεμβάσεις χαμηλού κινδύνου. Ωστόσο, χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να γίνουν καλύτερα αντιληπτά τα οφέλη έναντι των κινδύνων αναφορικά με τη διατήρηση της αντιπηκτικής αγωγής και επακόλουθα της αναγκαιότητας ή όχι της θεραπείας γεφύρωσης. Μελλοντικές κατευθύνσεις Αν και με τις παραπάνω μελέτες έχουν διαλευκανθεί αρκετά ζητήματα σχετικά με το ερώτημα της περιεγχειρητικής θεραπείας γεφύρωσης σε ασθενείς με AF, ωστόσο παραμένουν ερωτήματα. Το προφίλ κινδύνου για θρομβοεμβολή στους ασθενείς των μελετών BRIDGE, RE-LY και ARISTOTELE, όπως καθορίστηκε από το CHADS2 score ήταν χαμηλό προς μέτριο, με εξαίρεση ελάχιστους ασθενείς που περιλήφθηκαν στη μελέτη ROCKET-AF. Οι ασθενείς με AF που έχουν ταυτόχρονα και υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολή (συμπεριλαμβανομένων και όσων έχουν μηχανική βαλβίδα), αποτελούν σημαντικό ένα σύνολο για το οποίο οι στρατηγικές γεφύρωσης χρήζουν μεγαλύτερης κατανόησης. Από την άλλη πλευρά, αν και δεν τίθεται ευθέως το ερώτημα της γεφύρωσης, αρκετές κλινικές μελέτες θέτουν το ερώτημα για το αν θα πρέπει να διακόπτονται τα από του στόματος αντιπηκτικά για συγκεκριμένες επεμβάσεις. Αυτό προκύπτει από τα αποτελέσματα της δευτερογενούς ανάλυσης της μελέτης ARISTOTELE, η οποία αναδεικνύει την πιθανή ασφάλειας που υπάρχει με τη συνέχιση του apixaban σε συγκεκριμένες επεμβάσεις. Η μελέτη RECIRCUIT εξετάζει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα αναφορικά με την συνέχιση του dabigatran σε AF ablation. Παρόμοια μελέτη σχεδιάζεται και για το apixaban ~ 182 ~

191 (AXAFA) ώστε να συγκρίνει την παραπάνω ουσία με τη βαρφαρίνη πάλι σε AF ablation. [37] Σύμφωνα με τις πρακτικές οδηγίες της European Heart Rhythm Association (2018). Προεγχειρητική θεραπεία γεφύρωσης με LMWH ή UFH δεν συνίσταται σε ασθενείς υπό αγωγή με DOAC s, δεδομένου του προβλέψιμου χρόνου μείωσης του αντιπηκτικού αποτελέσματος, το οποίο με τη σειρά του επιτρέπει την σωστή χρονικά διακοπή της αγωγής προ της επέμβασης. Αντιθέτως, η χρήση δύο αντιπηκτικών, παρά το γεγονός ότι έχουν παρόμοια φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά προφίλ, έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Όπως αποδείχθηκε με τη μελέτη BRIDGE για τους VKA, η γεφύρωση με LMWH/UFH έχει συσχετιστεί με σημαντικά υψηλότερα ποσοστά μείζονας αιμορραγίας κατά τη διακοπή των per os αντιπηκτικών αλλά δεν ελάττωσε τα καρδιαγγειακά συμβάντα.[46] Συνοπτικά, δεδομένου του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής τους, τα DOAC s δεν χρήζουν θεραπείας γεφύρωσης. Θεραπεία γεφύρωσης με LMWH s σε ασθενείς υπό αγωγή με DOAC s που θα υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση προτείνονται: 1.Στην περίπτωση ταυτόχρονου υψηλού αιμορραγικού και θρομβοεμβολικού κινδύνου καθώς και στην περίπτωση διενέργειας περιοχικής αναισθησίας. 2. Σε περίπτωση διενέργειες πέραν της μίας επέμβασης κατά τη διάρκεια της ίδιας νοσηλείας και 3. Σε περίπτωση που δεν είναι δυνατή η λήψη per os αγωγής. Οι χρόνοι έναρξης των LMWH s σε ασθενείς υπό DOAC s αναφέρονται συνοπτικά παρακάτω: Dabigatran Αγωγή με dabigatran σε παρεντερικό αντιπηκτικό Συνίσταται αναμονή 24 ωρών μετά την τελευταία δόση dabigatran προτού γίνει αλλαγή σε κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό. Αγωγή με παρεντερικά αντιπηκτικά σε dabigatran ιακόπτεται η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή και χορηγείται dabigatran 0 με 2 ώρες πριν από το χρόνο που θα έπρεπε να χορηγηθεί η επόμενη δόση της εναλλακτικής θεραπείας ή την ώρα της διακοπής σε περίπτωση συνεχούς θεραπείας (π.χ. ενδοφλέβια UFH) [23] ~ 183 ~

192 Rivaroxaban Αλλαγή από rivaroxaban σε παρεντερικά αντιπηκτικά Η πρώτη δόση του παρεντερικού αντιπηκτικού θα πρέπει να χορηγηθεί κατά το χρόνο που θα έπρεπε να ληφθεί η επόμενη δόση rivaroxaban. Αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά σε rivaroxaban Το παρεντερικό αντιπηκτικό θα πρέπει να διακοπεί και η πρώτη δόση του rivaroxaban θα πρέπει να ξεκινήσει 0 με 2 ώρες πριν από το χρόνο που θα χορηγούνταν η επόμενη δόση παρεντερικού αντιπηκτικού (LMWH) ή κατά τον χρόνο διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού αντιπηκτικού (UFH).[25] Apixaban Η αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά σε apixaban και αντίστροφα μπορεί να γίνει στην επόμενη προγραμματισμένη δόση. Τα παραπάνω φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα. [26] Edoxaban Αλλαγή από edoxaban σε παρεντερικά αντιπηκτικά ιακοπή edoxaban και έναρξη παρεντερικού αντιπηκτικού όταν είναι να ληφθεί η επόμενη προγραμματισμένη δόση edoxaban. Αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά σε edoxaban ιακοπή sc αντιπηκτικών και έναρξη edoxaban όταν είναι να ληφθεί η επόμενη προγραμματισμένη δόση sc αντιπηκτικού. UFH: ιακοπή UFH και έναρξη edoxaban 4 ώρες μετά. [27] 2.6 Επανέναρξη αντιπηκτικής αγωγής μετεγχειρητικά Η επανέναρξη της αντιπηκτικής αγωγής μετεγχειρητικά μπορεί να θέσει τον ασθενή σε σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας. Σε ασθενείς που υφίστανται προσωρινή διακοπή των αντιπηκτικών τους, πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει συνολικό κίνδυνο μείζονας αιμορραγίας 1,2% με 1,3 % χωρίς θεραπεία γεφύρωσης και ακόμα μεγαλύτερα ποσοστά επί γεφύρωσης. Ο μετεγχειρητικός κίνδυνος αιμορραγίας εξαρτάται από: 1. Το χρόνο επανέναρξης των αντιπηκτικών. ~ 184 ~

193 2. Το είδος της επέμβασης που προηγήθηκε. 3. Τα διεγχειρητικά ευρήματα, τυχόν αλλαγές στην σχεδιασμένη επέμβαση ή πιθανές επιπλοκές. 4. Το αντιπηκτικό που χρησιμοποιήθηκε. Οι παραπάνω παράγοντες συνολικά καθορίζουν τον κίνδυνο μετεγχειρητικής αιμορραγίας. Συνήθως, ο μετεγχειρητικός κίνδυνος αιμορραγίας αντανακλά τον αντίστοιχο προεγχειρητικό, ωστόσο, τυχόν ιδιαιτερότητες της επέμβασης μπορούν να μετακινήσουν τον κίνδυνο πρός τη μια ή την άλλη κατεύθυνση. Η μετεγχειρητική έναρξη της αντιπηκτικής αγωγής ξεκινά μετά από προσεκτική εκτίμηση της επάρκειας της αιμόστασης. Αυτό πιθανά να απαιτεί ομαδική προσέγγιση, πέραν του θεράποντος. Είναι επίσης αναγκαίο να εκτιμηθούν οι επιπλοκές μιας πιθανής αιμορραγίας. Για παράδειγμα, αιμορραγία μετά από ενδοκράνια επέμβαση ή επέμβαση στη σπονδυλική στήλη αυξάνει σημαντικά τη θνητότητα και τη θνησιμότητα. Επιπλέον, θα πρέπει να εκτιμηθούν τα χαρακτηριστικά των ασθενών που αυξάνουν τον κίνδυνο της αιμορραγίας. Κάθε ιστορικό πρόσφατης αιμορραγίας, ποιοτικής ή ποσοτικής διαταραχής των αιμοπεταλίων (περιλαμβανομένων και της λήψης αντιαιμοπεταλιακών), μη φυσιολογικές δοκιμασίες πήξης, επηρεάζουν την επανέναρξη της αντιπηκτικής αγωγής. Αντίστοιχα του αιμορραγικού κινδύνου, και ειδικά για ασθενείς με NVAF, ανάλογη εκτίμηση θα πρέπει να γίνει και για τον κίνδυνο θρόμβωσης, ο οποίος ευτυχώς τυγχάνει αρκετά χαμηλός ( 0,4%- 0,6%) τόσο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης όσο και σε αυτούς που δεν έλαβαν. Επομένως, η αναμονή για να εξασφαλιστεί επαρκής αιμόσταση πριν την επανέναρξη της αντιπηκτικής αγωγής είναι η σοφότερη στρατηγική, προκειμένου οι ασθενείς να εκτεθούν όσο το δυνατόν λιγότερο σε κίνδυνο περιεγχειρητικής αιμορραγίας ή θρόμβωσης. Ειδικότερα, η επανέναρξη της αντιθρομβωτικής αγωγής με DOAC s, χαρακτηρίζεται από ταχεία επάνοδο του ασθενούς σε αντιπηκτική κατάσταση (εντός ωρών), σε αντίθεση με τους VKA s. Για αυτό το λόγο, ο χρόνος επανέναρξης τους θα είναι σχεδόν ο ίδιος με αυτόν των LMWH αν χρησιμοποιούντο VKA s. Λόγω της φαρμακοκινητικής τους, η χρήση παρεντερικής αντιπηκτικής αγωγής μετεγχειρητικά ως γέφυρα μέχρι την σχεδιασμένη επανέναρξη των DOAC s όχι μόνο δεν συνίσταται αλλά μπορεί να αποδειχθεί και επικίνδυνη. Η μετεγχειρητική νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά, δεδομένου ότι μεταβολές σε αυτήν, τροποποιούν την δοσολογία των DOAC s. ~ 185 ~

194 Ο αλγόριθμος για την για την μετεγχειρητική έναρξη της αντιπηκτικής αγωγής παρατίθεται παρακάτω. Dabigatran Στη μελέτη RE-LY αναλύθηκαν ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν προσωρινά την per os αντιπηκτική αγωγή τους για να υποβληθούν σε επέμβαση. Παρατηρήθηκε παρόμοια ποσοστά μείζονας αιμορραγίας ανάμεσα σε ασθενείς υπό αγωγή με dabigatran 150 mg δις ημερησίως και VKA s (3,8% vs 3,3%), με το dabigatran να διακόπτεται για μικρότερο χρονικό διάστημα. Σε αυτήν τη μελέτη, το dabigatran επαναχορηγήθηκε μετεγχειρητικά μόλις αποκαταστάθηκε πλήρης αιμόσταση, χωρίς όμως να παρέχονται λεπτομέρειες. Ξεχωριστή ανάλυση του παραπάνω πληθυσμού απέδειξε ότι η χρήση παρεντερικής αντιπηκτικής αγωγής μαζί με dabigatran σχεδόν τριπλασίασε την πιθανότητα μείζονας αιμορραγίας (6,5% vs 1,8%), χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά στην εμφάνιση θρομβοεμβολικών επεισοδίων. ~ 186 ~

195 Για επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου (περιλαμβανομένης και της διενέργειας περιοχικής αναισθησίας), το dabigatran επαναχορηγήθηκε σε δόση 75 mg το βράδυ ( 4 ώρες από τη διενέργεια περιοχικής τεχνικής) της επέμβασης και το επόμενο πρωί ξεκίνησε η χορήγηση πλήρους προεγχειρητικής δόσης. Αντίθετα, σε επεμβάσεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου, το dabigatran επαναχορηγήθηκε σε προεγχειρητική δοσολογία 48 με 72 ώρες μετά την επέμβαση. Με τη χρήση του παραπάνω αλγόριθμου, η επίπτωση μείζονας αιμορραγίας και θρομβοεμβολικού επεισοδίου ήταν 1,8% και 0,2% αντίστοιχα, ποσοστά συγκρίσιμα με αντίστοιχα άλλων μελετών για τους VKA s. Rivaroxaban Στη μελέτη ROCKET- AF αναλύθηκαν περιεγχειρητικά δεδομένα από ασθενείς. ιαπιστώθηκαν παρόμοια χαμηλά ποσοστά θρομβοεμβολής τόσο με το rivaroxaban όσο και με τους VKA s (0,3% vs 0,4%) χωρίς διαφορά για μείζονα αιμορραγία. Αν και τα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η προσωρινή διακοπή του rivaroxaban είναι ασφαλής, λεπτομέρειες για το πώς πρέπει να επαναχορηγηθεί μετεγχειρητικά δεν είναι γνωστές. Σε μια μεγάλη καταγραφή ασθενών (2.179) υπό DOAC οι οποίοι χρειάστηκε να το διακόψουν προσωρινά και από τους οποίους οι περισσότεροι λάμβαναν rivaroxaban, διαπιστώθηκε ότι η επανέναρξη του φαρμάκου γινόταν συνήθως 1 ημέρα μετά την επέμβαση. Αυτή η προσέγγιση συνδυάστηκε με 1,2% πιθανότητα μείζονας αιμορραγίας στις 30 ημέρες μετά την επέμβαση και με ποσοστά 0%, 0,5% και 8% για αιμορραγία μετά από ελάχιστα επεμβατική (n=135), μικρή (n=641) και μείζονα (n=87) επέμβαση αντίστοιχα. Μετά από μείζονες επεμβάσεις, 6 από τις 7 αιμορραγίες έλαβαν χώρα σε ασθενείς που έλαβαν κάποιου είδους θεραπεία γεφύρωσης ενώ ταυτόχρονα δεν υπήρχε διαφορά στη πιθανότητα για μείζον καρδιαγγειακού συμβάματος επί γεφύρωσης. Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι η πλειονότητα (90%) των επεμβάσεων σε αυτή την καταγραφή είχε θεωρηθεί ότι είχαν μικρό αιμορραγικό κίνδυνο. Σε αντίθεση με το dabigatran, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την χορήγηση ελαττωμένων δόσεων το βράδυ της επέμβασης μετά από επεμβάσεις μικρού αιμορραγικού κινδύνου σε ασθενείς υπό NVAF. Ωστόσο, η τακτική των μικρότερων δόσεων έχει περιγράφει στην χορήγηση rivaroxaban για προφύλαξη από εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση μετά από ορθοπεδικές επεμβάσεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου. Ανάλυση πολλών τυχαιοποιημένων μελετών δείχνουν μια τάση για περισσότερες μείζονες αιμορραγίες με την χορήγηση ~ 187 ~

196 rivaroxaban 10 mg 6 με 8 ώρες μετεγχειρητικά σε σχέση με τις LMWH, αν και ο συνολικός κίνδυνος μείζονας αιμορραγίας είναι μικρός και με τις δυο προσεγγίσεις. Apixaban Σε ανάλυση της μελέτης ARISTOTELE, το apixaban και οι VKA s, παρουσίασαν παρόμοια ποσοστά θρομβοεμβολής και μείζονας αιμορραγίας στην περιεγχειρητική περίοδο, καθιερώνοντας το πρώτο ως ασφαλή επιλογή αν απαιτείτο προσωρινή διακοπή προκειμένου να πραγματοποιηθεί χειρουργική επέμβαση. Ωστόσο είναι αξιοσημείωτο ότι στην παραπάνω μελέτη μόνο το 10% των επεμβάσεων ταξινομήθηκαν ως μείζονες, το οποίο ορίστηκε με βάση την ανάγκη για γενική αναισθησία. Όπως και το rivaroxaban, το apixaban έχει μελετηθεί για την προφύλαξη από εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση μετά από ορθοπεδικές επεμβάσεις, με έναρξη της θεραπείας 12 με 24 ώρες μετεγχειρητικά. Συνίσταται όπως η έναρξη της αντιπηκτικής αγωγής να γίνεται σε συνεννόηση με τον χειρουργό. Αν και δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αύξηση στην αιμορραγία σε σύγκριση με τις LMWH στον πληθυσμό της παραπάνω μελέτης, δεν έχει δημοσιευτεί καμία δοσολογία για μετεγχειρητική θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς με NVAF. Edoxaban Μέχρι το 2017 δεν είχαν δημοσιευτεί δεδομένα σχετικά με το edoxaban στην περιεγχειρητική περίοδο. Ωστόσο, μετά από ανάλυση της μελέτης ENGAGE- AF- TIMI 48, φάνηκε ότι επεμβάσεις που διενεργήθηκαν υπό edoxaban είχαν ίδιο αποτέλεσμα με όσες διενεργήθηκαν υπό VKA s, με η χωρίς προσωρινή διακοπή. Όπως και με τα υπόλοιπα DOAC s, οι συστάσεις του κατασκευαστή όπως και η συναίνεση εμπειρογνωμόνων προτείνουν, αφού έχει επιτευχθεί πλήρης αιμόσταση, να επαναχορηγηθεί πλήρης προεγχειρητική δόση edoxaban 6 με 8 ώρες μετά την επέμβαση. Ωστόσο, μετά από επεμβάσεις με υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο προτείνεται η καθυστέρηση της επανέναρξης για 48 με 72 ώρες. Ειδικές περιπτώσεις επανέναρξης DOAC s 1. Αδυναμία πρόσληψης μετεγχειρητικά per os DOAC s επί μακρόν Ασθενείς που δεν δύνανται να σιτιστούν μετεγχειρητικά (πχ μετά από επέμβαση στον πεπτικό σωλήνα) ή πρόκειται να υποβληθούν σε πολλαπλές επεμβάσεις κατά τη νοσηλεία τους, θα χρειαστούν κάποιο παρεντερικό αντιπηκτικό. Σε αυτές τις ~ 188 ~

197 περιπτώσεις συνίσταται όπως η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή να ξεκινά μέσα στο πρώτο 24ωρο μετά από επέμβαση χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου και εντός 48 με 72 ώρες μετά από επεμβάσεις υψηλού κινδύνου. Σε ασθενείς στους οποίους έχει διενεργηθεί περιοχική τεχνική και έχει τοποθετηθεί καθετήρας χρειάζεται μεγάλη προσοχή για τους χρόνους τοποθέτησης και αφαίρεσής τους. Αν χρησιμοποιηθεί LMWH, η επιλεγμένη δόση θα πρέπει να συνάδει με τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς μετεγχειρητικά. Όταν γίνει εφικτή η σίτιση του ασθενούς, τότε διακόπτεται η LMH και τα DOAC s μπορούν να ξεκινήσουν με την πρώτη δόση να χορηγείται στον χρόνο που θα χορηγούνταν η επόμενη δόση LMWH. Αν έχει επιλεγεί ως παρεντερικό αντιπηκτικό η UFH, τότε τα DOAC s ξεκινούν με την διακοπή της. 2. Προφύλαξη από εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση Η επανέναρξη των DOAC s ή η έναρξη παρεντερικής αντιπηκτικής αγωγής σε θεραπευτική δόση μετεγχειρητικά σε ασθενείς με NVAF προλαμβάνει την ανάγκη για αντιθρομβωτική αγωγή για την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης. Για επεμβάσεις που μετεγχειρητικά οδηγούν σε ακινησία η οποία απαιτεί προφύλαξη για θρομβοεμβολή αλλά έχουν μεγάλο αιμορραγικό κίνδυνο, συνίστανται μη φαρμακολογικά μέτρα, όπως περικνημίδες διαλείπουσας συμπίεσης. Για μερικούς ασθενείς ίσως υπάρχει ανάγκη να χορηγηθούν προφυλακτικές δόσεις αντιθρομβωτικής αγωγής πριν από την επανέναρξη θεραπευτικής αντιπηκτικής αγωγής. Κατά την περίοδο της προσωρινής διακοπής των DOAC s είναι λογικό για τις παραπάνω περιπτώσεις να χορηγηθεί LMWH ή UFH στις 6 με 8 ώρες μετά την επέμβαση υπό την προϋπόθεση ότι έχει εξασφαλιστεί επαρκής αιμόσταση. Στην περίπτωση της NVAF, μόνο το dabigatran έχει δοκιμαστεί σε προφυλακτική δόση μετά από επεμβάσεις χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου με χαμηλό συνολικά ποσοστό μείζονος αιμορραγίας (1,8%). Μετά από ορθοπεδική επέμβαση, apixaban 2,5 άπαξ ημερησίως, edoxaban 15 mg ή 30 mg άπαξ ημερησίως και dabigatran 150 mg ή 220 mg άπαξ ημερησίως για προφύλαξη από την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, έχουν ποσοστά για μείζονα και κλινικά σημαντική μη μείζονα αιμορραγία παρόμοια με τις αντίστοιχες προφυλακτικές δόσεις της ενοξαπαρίνης. Αντίθετα, rivaroxaban 10 mg ημερησίως και apixaban 2,5 mg δις ημερησίως έχουν αναδείξει σημαντικά περισσότερες μείζονες ή κλινικά σημαντικές μη μείζονες αιμορραγίες σε σχέση με την προφυλακτική χορήγηση ενοξαπαρίνης. Είναι αξιοσημείωτο ότι οι προφυλακτικές δόσεις LMWH,UFH και DOAC που χορηγούνται μετεγχειρητικά για την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης, δεν επαρκούν για να προστατέψουν από θρομβοεμβολικά επεισόδια οφειλόμενα σε NVAF. ~ 189 ~

198 3. Επανέναρξη αντιπηκτικής αγωγής μετά από επέμβαση με άγνωστο αιμορραγικό κίνδυνο Ο χρόνος επανέναρξης της αντιπηκτικής αγωγής εξαρτάται κυρίως από τον αιμορραγικό κίνδυνο της πραγματοποιούμενης επέμβασης. Όμως, σε επεμβάσεις με άγνωστο αιμορραγικό κίνδυνο προεγχειρητικά, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ακριβώς η παραπάνω χρονική στιγμή. Από την άλλη πλευρά, τα δημοσιευμένα ποσοστά μετεγχειρητικής θρόμβωσης είναι χαμηλά αλλά ο αιμορραγικός κίνδυνος και μετεγχειρητικά παραμένει άγνωστος. Συνεπώς, λόγω έλλειψης δεδομένων, συνίσταται η διαχείριση των παραπάνω περιπτώσεων όπως οι αντίστοιχες υψηλού αιμορραγικού κινδύνου, δηλ. καθυστέρηση στην επανέναρξη της αντιπηκτικής αγωγής. Για μια ακόμα δε φορά τονίζεται ότι αυτή η προσέγγιση δεν αυξάνει σημαντικά το θρομβοεμβολικό κίνδυνο για την πλειοψηφία των ασθενών. 4. Επανέναρξη των DOAC μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση Η ένδειξη για DOAC μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση θα πρέπει να επανεκτιμάται ιδιαίτερα σε επεμβάσεις με συμμετοχή βαλβίδας. Η μελέτη RE-ALIGN εκτίμησε το dabigatran έναντι της βαρφαρίνης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα μηχανική μιτροειδή βαλβίδα και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε τοποθέτηση μηχανικής αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας. Η ομάδα του dabigatran είχε περισσότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια και περισσότερες μείζονες αιμορραγίες (όλες εντός περικαρδίου) σε σχέση με την ομάδα της βαρφαρίνης, οδηγώντας σε πρόωρη διακοπή της μελέτης. Με βάση την παραπάνω μελέτη, όλα τα DOAC s αντενδείκνυνται σε ασθενείς με μηχανικές βαλβίδες. Επιπλέον υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με AF βαλβιδικής αιτιολογίας. Αυτοί οι ασθενείς έχουν εξαιρεθεί από τις μελέτες ARISTOTELE, RE-LY, ROCKET-AF και ENGAGE- AF-TIMI-48. Επομένως, οι ασθενείς υπό DOAC οι οποίοι υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση καρδιακής βαλβίδας συνίσταται μετεγχειρητικά να αλλάζουν την αντιπηκτική τους αγωγή σε βαρφαρίνη. Οι ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση στην οποία δεν υπάρχει εμπλοκή βαλβίδας (πχ CABG), η έναρξη ή η επανέναρξη DOAC για την αντιμετώπιση της NVAF, αρχίζει και γίνεται ολοένα και συχνότερα. εν υπάρχει ισχυρή ένδειξη για αυτήν την πρακτική και ο αυξημένος αριθμός αιμορραγικών επεισοδίων που παρατηρήθηκε στη μελέτη RE-ALIGN (όλες εντός περικαρδίου) μπορεί να σχετίζεται με την ίδια την επέμβαση. Η παραπάνω πρακτική όμως μπορεί να αποτελεί ασφαλή στρατηγική όταν τα DOAC s ξεκινούν στις 72 ώρες μετά την ~ 190 ~

199 επέμβαση και αφού έχει εξασφαλιστεί η αιμόσταση. Χρειάζεται περαιτέρω μελέτη αυτής της πρακτικής, δεδομένου ότι οι VKA s υποστηρίζονται από ισχυρά δεδομένα. 5. Αιμορραγικές επιπλοκές Στην περίπτωση μετεγχειρητικής αιμορραγίας, η επανέναρξη των DOAC s θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση. Η κλινική κρίση και η ομαδική προσέγγιση θα καθορίσουν τον καλύτερο χρόνο επανέναρξης των DOAC s. Όταν ξεκινήσει η επαναχορήγηση των DOAC s, αυτό προτείνεται να γίνεται με πιο ευέλικτες δόσεις (όπως πχ οι αντίστοιχες που χρησιμοποιούνται για προφύλαξη μετά από ορθοπεδική επέμβαση ή αυτές που χρησιμοποιούνται επί νεφρικής δυσλειτουργίας) προκειμένου να ελαττωθεί η πιθανότητα επιπλέον αιμορραγικών επιπλοκών. Χρειάζεται προσοχή προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι οι ασθενείς λαμβάνουν την απαιτούμενη δόση DOAC για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε έδαφος NVAF όσο το δυνατόν νωρίτερα. [47] Σύμφωνα με τις συστάσεις της Ελληνικής Αναισθησιολογικής Εταιρείας, μετεγχειρητικά, ο κίνδυνος της αιμορραγίας υπερτερεί του κινδύνου για θρομβοεμβολικές επιπλοκές, χωρίς ωστόσο ο τελευταίος να αγνοείται. Γι αυτό το λόγο, η χορήγηση των αντιπηκτικών ξεκινά τουλάχιστον 24 ώρες μετά από επεμβάσεις μικρού αιμορραγικού κινδύνου και τουλάχιστον 48 με 72 ώρες μετά από επεμβάσεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου. Η μετεγχειρητική δοσολογία είναι ίδια με την προεγχειρητική. Σε περιπτώσεις πολύ υψηλού θρομβοεμβολικού κινδύνου, προτείνεται η χορήγηση μειωμένης δόσης. Ειδικότερα, για το dabigatran προτείνονται mg το βράδυ της χειρουργικής επέμβασης και μια μόνο ίδια δόση την επόμενη ημέρα, για το rivaroxaban 10 mg το βράδυ της χειρουργικής επέμβασης και μια μόνο ίδια δόση την επόμενη ημέρα και για το apixaban 2,5 mg το βράδυ της χειρουργικής επέμβασης και μια μόνο ίδια δόση την επόμενη ημέρα. Μόλις κριθεί ότι δεν υπάρχει αιμορραγικός κίνδυνος, τα φάρμακα χορηγούνται στις προεγχειρητικές τους δόσεις. [49] 2.7 Επείγουσες επεμβάσεις/ Αναστροφή Τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν λάβει έγκριση για την πρόληψη της συστηματικής εμβολής σε NVAF και για την θεραπεία και την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής. Με κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφαλείας ~ 191 ~

200 έχει αποδειχθεί αφενός η μη κατωτερότητά τους ή η ανωτερότητά τους στην πρόληψη / θεραπεία των παραπάνω καταστάσεων και η συσχέτισή τους με λιγότερες απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες, ιδιαίτερα ενδοκράνιες. Από τη άλλη πλευρά, υπάρχει ακόμα ανησυχία για τις αιμορραγίες που σχετίζονται με τα DOAC s. Αντίθετα με τους VKA s, οι επιλογές για την αναστροφή της δράσης τους είναι περιορισμένες. [38] [39] Γενική προσέγγιση στον αιμορραγικό ασθενή Ο κίνδυνος απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν με κάθε αντιπηκτική θεραπεία. Σε ασθενείς υπό αντιπηκτικά οι οποίοι εμφανίζονται με αιμορραγία, πολλοί παράγοντες επηρεάζουν την απόφαση για την διαχείρισή τους: Όπως σε κάθε αιμορραγία, η θέση, ο ρυθμός, και ο όγκος της απώλειας αίματος σε συνδυασμό με τα ζωτικά σημεία θα πρέπει να χρησιμοποιούνται στην αξιολόγηση του κινδύνου του ασθενούς. Επαναλαμβανόμενες γενικές αίματος μπορούν να δώσουν πληροφορίες για το ρυθμό και τον όγκο της αιμορραγίας λαμβάνοντας υπόψιν την πιθανότητα αιμοσυμπύκνωσης. Η ώρα της τελευταίας λήψης αντιπηκτικού, η πιθανότητα υπερδοσολογίας και η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων πρέπει να αναζητούνται από το ιστορικό. Η αλλαγή στη φαρμακοκινητική των αντιπηκτικών ως επί δυσαπορρόφησης, ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας, αποτελεί ξεχωριστό παράγοντα που επηρεάζει την εξέλιξη της αιμορραγίας. Παράλληλες συννοσηρότητες του πηκτικού μηχανισμού, πχ θρομβοπενία, πρέπει να αναζητούνται. Λόγω απουσίας προοπτικών μελετών τα αποτελέσματα των οποίων να κατευθύνουν τη διαχείριση αιμορραγίας από τα DOAC s, έχουν περιγραφεί πολλές αιμοστατικές θεραπείες αλλά με περιορισμένα αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητά τους. Οι στρατηγικές που ακολουθούνται μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως εξής: Αλλαγή της φαρμακοκινητικής: ελάττωση της απορρόφησης ή απομάκρυνση από την κυκλοφορία. Αντιινωδολυτικοί παράγοντες: τρανεξαμικό οξύ, και ε- αμινοκαπροϊκό οξύ. Θεραπεία με παράγοντες πήξης: PCC s, FFP και κρυοκαθίζημα. Ειδικά αντίδοτα: Idarucizumab, ciraparantag (PER977), andexanet alfa. ~ 192 ~

201 Μικρές αιμορραγίες Υποστηρικτικά μέτρα όπως μηχανική συμπίεση και διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής (αν ο κίνδυνος της αιμορραγίας υπερτερεί αυτόν της θρόμβωσης), είναι τα πλέον κατάλληλα σε μικρές αιμορραγίες όπως σε επίσταξη και εκχυμώσεις. Μείζονες αιμορραγίες Η χορήγηση των αντιπηκτικών σταματά και λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα πέραν των ανωτέρω: Ενδοφλέβια ενυδάτωση, χορήγηση συμπυκνωμένων ερυθρών και επί θρομβοπενίας χορήγηση αιμοπεταλίων. Επιπλέον, πρέπει να υπάρχει και συμβολή από χειρουργικές ειδικότητες για να ελεγχθεί η πηγή της αιμορραγίας. Αλλαγή της φαρμακοκινητικής Για μείζονες αιμορραγίες που οφείλονται στο apixaban και το dabigatran, η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να ελαττώσει την απορρόφησή τους από την πεπτική οδό. Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η χορήγηση ενεργού άνθρακα έως και 6 ώρες μετά την λήψη apixaban ελαττώνει τα επίπεδα του στο πλάσμα, με τα καλύτερα αποτελέσματα να εμφανίζονται σε χορήγηση εντός 2 ωρών από τη λήψη. Παρόμοια, η χορήγηση ενεργού άνθρακα ελαττώνει την απορρόφηση του dabigatran από την πεπτική οδό και τα επίπεδά του στο πλάσμα όταν χορηγηθεί εντός 2-3 ωρών. Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα για το rivaroxaban και το edoxaban, η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να είναι επωφελής και σε αυτές τις ουσίες. εδομένου του μικρού χρονικού πλαισίου χορήγησής του, ο ενεργός άνθρακας είναι ιδιαίτερα χρήσιμος σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η αιμοκάθαρση αποτελεί πιθανή θεραπεία για αιμορραγία σχετιζόμενη με το dabigatran λόγω της χαμηλής σύνδεσής του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και του λιπόφιλου προφίλ του.[40] Με την αιμοκάθαρση απομακρύνεται το 68% του dabigatran. [41] Το rivaroxaban και το apixaban έχουν υψηλότερη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ως εκ τούτου είναι απίθανο να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση. εν έχει ξεκαθαριστεί αν το edoxaban μπορεί να απομακρυνθεί με την παραπάνω μέθοδο. Μικρές σειρές και case reports έχουν περιγράψει την επίτευξη αιμόστασης με χρήση διαλείπουσας αιμοκάθαρσης και συνεχούς νεφρικής υποκατάστασης, μερικές φορές σε συνδυασμό με μετάγγιση αίματος.[40] Ωστόσο, σε ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης I, η οποία διεξήχθη για να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική του edoxaban σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, χορηγήθηκε edoxaban 5 mg 2 ώρες πριν τη αιμοκάθαρση ή ανάμεσα στις συνεδρίες. Η μέση ~ 193 ~

202 μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου ήταν συγκρίσιμη και στις δύο κατηγορίες. Η μελέτη έδειξε ότι η αιμοκάθαρση δεν είναι αποτελεσματική στην απομάκρυνση του edoxaban από τον οργανισμό. [41] Η αιμοκάθαρση μπορεί να είναι επικίνδυνη σε ασθενείς με μείζονα αιμορραγία και αιμοδυναμική αστάθεια, αλλά είναι μέγιστης χρησιμότητας σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας dabigatran ή σε ανάγκη επείγουσας επέμβασης σε αιμοδυναμικά σταθερούς ασθενείς. Αντιινωδολυτικοί παράγοντες Σε περίπτωση μείζονας αιμορραγίας μπορούν να χρησιμοποιηθούν ανιτιωδολυτικοί παράγοντες όπως τρανεξαμικό οξύ ή ε-αμινοκαπροϊκό οξύ. Αν και η αποτελεσματικότητα των παραπάνω παραγόντων δεν έχει τεκμηριωθεί, είναι φθηνοί και έχουν ασφαλή χαρακτηριστικά. Θεραπεία με παράγοντες πήξης Η χρήση συμπυκνωμένων παραγόντων πήξης σε επείγουσες και απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες έχει περιγραφεί σε δημοσιευμένες περιπτώσεις. Η αποτελεσματικότητά τους στην αναστροφή και στην επίτευξη επαρκούς πήξης έχει περιγραφεί καλύτερα με VKA s. Η αποτελεσματικότητά τους ωστόσο δεν έχει τεκμηριωθεί με μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες αναφορικά με τα DOAC s. Οι ακόλουθες μορφές είναι διαθέσιμες:[40] PCC o Τριών παραγόντων : FII, FIX, FX o Τεσσάρων παραγόντων: FII, FIX, FX, FVII, pr C, pr S Ενεργοποιημένο PCC o Τεσσάρων παραγόντων: FVIIa, FII, FVII, FIX, FX Ανασυνδυασμένος και ενεργοποιημένος FVII o rfviia PCC s Τα PCC s παράγονται από ανθρώπινο πλάσμα. Έχουν χρησιμοποιηθεί για την αναστροφή της δράσης των VKA s σε επείγουσα βάση. [41] Μελέτες για την αναστροφή της δράσης των DOAC s με PCC s περιορίζονται σε αυτές που περιλαμβάνουν ζωικά μοντέλα και σε μικρές μελέτες με υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματά τους εστιάζουν στις ακόλουθες εργαστηριακές παραμέτρους αιμόστασης: δραστηριότητα anti-fxa, INR/ PT και ενδογενές δυναμικό θρομβίνης- AUC. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ισχυρές αποδείξεις ότι η διόρθωση των εργαστηριακών ~ 194 ~

203 τιμών συμβαδίζει κλινικά με επαρκή αιμόσταση. Επιπλέον, τα παραπάνω σκευάσματα έχουν αυξημένο κόστος και μέχρι σήμερα η χρήση τους γίνεται εξατομικευμένα.[40] Σε τρείς μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες που περιλάμβαναν και ομάδα placebo, τα PCC αναστρέψαν την αντιπηκτική δράση των rivaroxaban και edoxaban αλλά όχι την αντιπηκτική δράση του dabigatran. Ανάμεσα στα PCC s, αυτό των τεσσάρων παραγόντων σε ασθενείς που λαμβάνουν rivaroxaban τυγχάνει το περισσότερα μελετημένο. Σε 12 υγιείς εθελοντές, έξι έλαβαν rivaroxaban 20 mg δις ημερησίως για 2,5 ημέρες και οι υπόλοιποι έξι έλαβαν για το ίδιο χρονικό διάστημα 150 mg dabigatran. Έγχυση PCC σε δόση 50 U/kgr διόρθωσε την παράταση του ΡΤ από το rivaroxaban αλλά δεν διόρθωσε την παράταση των a PTT, ECT και ΤΤ που προκλήθηκαν από το dabigatran. Σε μελέτη παράλληλων ομάδων με γνωστά στοιχεία (open label), σύγκριση PCC s τριών vs τεσσάρων παραγόντων στην αναστροφή του ΡΤ, 35 εθελοντές εθελοντές έλαβαν 20 mg rivaroxaban δις ημερησίως για 4 ημέρες και ακολούθησε έγχυση 50 U/kgr PCC τριών ή τεσσάρων παραγόντων. Το PCC των τριών παραγόντων ελάττωσε το ΡΤ κατά 0,6 1 δευτερόλεπτο κατά μέσο όρο ενώ το PCC των τεσσάρων παραγόντων ελάττωσε κατά μέσο όρο 2,5-3,5 λεπτά. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, η δόση των 50 U/kgr PCC μπορεί να χρησιμοποιηθεί προκειμένου να αναστρέψει τη δράση των DOAC s σε ασθενείς με σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή αιμορραγία. Σε τυχαιοποιημένη μελέτη, 12 υγιείς εθελοντές έλαβαν apixaban 5 mg δις ημερησίως για 2,5 ημέρες ακολουθούμενο από έγχυση 25 U/kgr PCC τεσσάρων παραγόντων διάρκειας 3 ωρών μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου. Η παραγωγή θρομβίνης αυξήθηκε κατά 76% σε 30 λεπτά μετά το πέρας της έγχυσης. εν διαπιστώθηκαν διαφορές στην δραστικότητα του anti-fxa ή στην τιμή του a PTT μεταξύ του PCC των τεσσάρων παραγόντων και του placebo. [41] Τα PCC τεσσάρων παραγόντων μπορεί να είναι αποτελεσματικά και με το edoxaban. Σε μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη ελέγχου (n=110), 50 IU/kgr 4F-PCC ανέστρεψαν τελείως την δράση του edoxaban τόσο όσο αφορά το χρόνο ροής πήξης (bleeding time) και όσο αφορά το ενδογενές δυναμικό θρομβίνης μετά από βιοψία με βελόνα. Το PCC τριών παραγόντων μπορεί να έχει μεγαλύτερη επίδραση στη δημιουργία θρομβίνης αλλά μικρότερη επίδραση στον PT σε σύγκριση με το 4F-PCC.[40] a PCC s To a PCC είναι ένα προϊόν που αναστρέφει την αντιπηκτική δράση των αναστολέων των παραγόντων πήξης παρακάμπτοντας τον FVIII [FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity)]. Παράγεται από το πλάσμα και περιλαμβάνει FVIIa και μη ενεργοποιημένους FII, FIX και FX. Αναπτύχθηκε αρχικά για την ~ 195 ~

204 αντιμετώπιση αιμορροφιλικών ασθενών που είχαν αναπτύξει αναστολείς για τους παράγοντες VIII ή IX. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει τη χρησιμότητά του στην αναστροφή της δράσης αντιπηκτικών φαρμάκων σε ασθενείς με ενεργό αιμορραγία ακόμα και αν αυτή προέρχεται από DOAC s.[41] Σε τυχαιοποιημένη ex- vivo μελέτη (n=10), το FEIBA διόρθωσε όλες της παραμέτρους πήξης που επηρεάστηκαν από τη χορήγηση rivaroxaban.[40] Σε σειρά από 127 ασθενείς, έξι παρουσίασαν αυτόματη ενδοεγκεφαλική αιμορραγία δευτεροπαθώς μετά από χορήγηση DOAC s. Σε αυτούς χορηγήθηκαν 50 U/kgr a PCC και κανείς τους δεν έδειξε σημεία επέκτασης της αιμορραγίας ή θρομβωτικές ή αιμορραγικές επιπλοκές. Οι Maru et al ερεύνησαν 10 υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε τυχαία dabigatran ή rivaroxaban. Το a PCC με δοσοεξαρτώμενο τρόπο διόρθωσε τις παραμέτρους πήξης που σχετίζονται με την παραγωγή θρομβίνης (ενδογενές δυναμικό θρομβίνης και μέγιστη τιμή θρομβίνης). Ωστόσο, οι παραπάνω μελέτες δεν έφτασαν σε κάποιο συμπέρασμα διότι δεν υπάρχουν αξιόπιστες μελέτες οι οποίες να τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητα του a PCC στην αναστροφή των DOAC s. [41] r FVIIa Το προϊόν αυτό αρχικά αναπτύχθηκε για τη θεραπεία ασθενών με επίκτητη αιμορροφιλία λόγω της ανάπτυξης αναστολέων. Η δόση των 90 U/kgr προτείνεται για την αναστροφή μείζονας αιμορραγία από DOAC s. Ωστόσο δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση. Συγκρινόμενο με placebo, ο r FVIIa βρέθηκε να αυξάνει τον κίνδυνο για αρτηριακές θρομβοεμβολικές επιπλοκές. [41] ~ 196 ~

205 Συνοπτικά, οι προαιμοστατικοί παράγοντες και οι προτεινόμενες δοσολογίες τους φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:[43] Παράγοντας Φαρμακολογία NOAC όση Τιτλοποίηση PCC 3 FII, FIX, FX Αναστολείς Xa 25-50U/kg PT παραγόντων Ποικίλα δεδομένα για dabigatran PCC 4 FII, FVII,FIX,FX Αναστολείς Xa 25-50U/kg PT παραγόντων Ποικίλα δεδομένα για dabigatran a PCC FVIIa, FII, FIX, FX Αναστολείς Xa Αναστολείς θρομβίνης 50U/kg Max εφάπαξ δόση 100U/kg ή max ημερήσια εν υπάρχει δυνατότητα τιτλοποίησης με δοκιμασίες πήξης ρουτίνας δόση 200U/kg r FVIIa r FVIIa In vitro δεδομένα ασαφή για υπεροχή τους σε αναστροφή NOAC 0,5-1 mg/kg Προς το παρόν δεν συνίσταται λόγω πτωχής in vitro αποτελεσματικότητας Ειδικά αντίδοτα και στρατηγικές χρήσης τους Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι δεν χρειάζονται να λάβουν όλοι οι αιμορραγικοί ασθενείς υπό DOAC s παράγοντες αναστροφής (ειδικά αντίδοτα). Ο έλεγχος της αιμορραγίας μπορεί να επιτευχθεί ακόμα και σε μεγάλες αιμορραγίες με τα παραπάνω υποστηρικτικά μέτρα. Η χρήση ειδικών αντίδοτων πιθανά να περιοριστεί σε μεγάλες και απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες. [40] Σύμφωνα με τις οδηγίες της ISTH, η χορήγηση παραγόντων αναστροφής ενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις: Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία: Ενδοκράνια αιμορραγία, συμπτωματική ή επεκτεινόμενη επισκληρίδιος αιμορραγία ή μη ελεγχόμενη αιμορραγία. Αιμορραγία σε κλειστή κοιλότητα ή αιμορραγία που επηρεάζει ευγενές όργανο: Αιμορραγία στην σπονδυλική στήλη (ενδοραχιαία), ενδοφθάλμια, στο περικάρδιο, ενδοπνευμονική, οπισθοπεριτοναϊκή ή ενδομυϊκή με σύνδρομο διαμερίσματος. ~ 197 ~

206 Εμμένουσα μείζονα αιμορραγία παρά την εφαρμογή τοπικών αιμοστατικών μέτρων ή κίνδυνος επαναλαμβανόμενης αιμορραγίας λόγω καθυστερημένης κάθαρσης ή λόγω υπερδοσολογίας DOAC s. Ανάγκη για άμεση παρέμβαση που σχετίζεται με πολύ υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας και δεν μπορεί να αναβληθεί προκειμένου να ολοκληρωθεί η απομάκρυνση του φαρμάκου από τον οργανισμό. Επείγουσα επέμβαση ή παρέμβαση σε ασθενείς με υψηλό διεγχειρητικό κίνδυνο αιμορραγίας: Νευροχειρουργικοί ασθενείς με επέμβαση ενδοκράνια, επισκληρίδιο ή στη σπονδυλική στήλη (ενδοραχιαία), σε οσφυϊκή παρακέντηση, καρδιοχειρουργικοί και αγγειοχειρουργικοί ασθενείς (διαχωρισμός ανιούσας, επιδιόρθωση ανευρύσματος), ασθενείς προς επέμβαση στο ήπαρ ή άλλο ευγενές όργανο. Πιθανή ένδειξη χρήσης παραγόντων αναστροφής υπάρχει σε ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ανάγκη για επείγουσα επέμβαση ή παρέμβαση. Αντίδοτα δεν πρέπει να χορηγούνται σε: Εκλεκτικές επεμβάσεις ( με πιθανή εξαίρεση του ciraparantag) Αιμορραγία του πεπτικού σωλήνα που ανταποκρίνεται σε υποστηρικτικά μέτρα. Σε υψηλά επίπεδα φαρμάκου ή σε υπέρμετρη αντιπηκτική δράση χωρίς συνοδό αιμορραγία. Αναγκαία επέμβαση ή παρέμβαση που μπορεί να αναβληθεί μέχρι να ολοκληρωθεί η απομάκρυνση του φαρμάκου από τον οργανισμό. [38] Υπάρχουν τρία αντίδοτα για την αναστροφή της δράσης των DOAC s: Idarucizumab (adabi-fab): dabigatran Andexanet alfa (AnXa): αναστολείς FXa Ciraparantag(PER977): αναστολείς θρομβίνης, αναστολείς FXa και ηπαρίνες. ~ 198 ~

207 Θέσεις δράσης DOAC S και παραγόντων αναστροφής τους[40] Idarucizumab Το idarucizumab (adabi-fab) είναι τμήμα μονοκλωνικού αντισώματος που συνδέεται μη αναστρέψιμα με το dabigatran και αναστρέφει την αντιπηκτική του δράση. Το idarucizumab έχει εξαιρετικά υψηλή συγγένεια με το dabigatran ( σχεδόν 350 φορές υψηλότερη από τη συγγένεια του dabigatran με τη θρομβίνη) και αναστρέφει την αντιπηκτική δράση του σε σχέση 1:1. Ο μηχανισμός δράσης του προσομοιάζει αυτόν του αντιδότου της διγοξίνης. Έχει λάβει έγκριση από τον FDA από τον Οκτώβριο του ~ 199 ~

208 Το idarucizumab χορηγείται ενδοφλέβια. Συνδέει τόσο το ελεύθερο όσο και το συνδεδεμένο με τη θρομβίνη dabigatran. Το σχηματιζόμενο σύμπλεγμα καθαίρετε κυρίως από τους νεφρούς. Το idarucizumab κατανέμεται αποκλειστικά στο ενδοφλέβιο διαμέρισμα ενώ το dabigatran κατανέμεται σε όλους τους ιστούς. Το idarucizumab συνεχίζει έλκει dabigatran από τα εξωαγγειακά διαμερίσματα προς το ~ 200 ~

209 ενδοαγγειακό διαμέρισμα προκειμένου να το δεσμεύσει. Σε μελέτες φάσης I, η μέγιστη συγκέντρωση του idarucizumab μετρήθηκε σε μικρό χρόνο μετά από την ολοκλήρωση της ενδοφλέβιας χορήγησής του. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του idarucizumab είναι 45 λεπτά. Παρά το γεγονός ότι διαθέτει δομικές ομοιότητες με τη θρομβίνη και μιμείται τη σύνδεσή της με το dabigatran, δεν έχει προθρομβωτική δραστηριότητα. Σε μελέτες φάσης I, οι παράμετροι πήξης παρέμειναν σταθεροί σε μεγάλο εύρος δόσεων idarucizumab. Σε μελέτη φάσης I σε ανθρώπους, το idarucizumab αποδείχθηκε ασφαλές για την αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran. Η δραστικότητα του dabigatran και η αναστροφή της αντιπηκτικής του δράσης αξιολογήθηκαν με μέτρηση του d TT και του ECT, δοκιμασίες οι οποίες συνάδουν καλύτερα με την συγκέντρωση του αδέσμευτου φαρμάκου. Η παράταση του d TT και του ECT που προκλήθηκαν από το dabigatran, αναστράφηκαν από το idarucizumab και η αναστροφή διατηρήθηκε για 72 ώρες με δόσεις μεγαλύτερες των 2 gr. Η κλινική μελέτη φάσης III RE-VERSE AD αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του idarucizumab σε ασθενείς που είτε εμφανίζουν απειλητική για τη ζωή αιμορραγία και κρίνεται ότι χρειάζονται παράγοντα αναστροφής(ομάδα Α) είτε απαιτούν επείγουσα επέμβαση εντός 8 ωρών (ομάδα Β). Η παραπάνω μελέτη είναι μελέτη κοόρτης, δεδομένου ότι η διενέργεια τυχαιοποιημένης μελέτης κρίθηκε μη ηθική λόγω του ότι δεν υπάρχει αποδεδειγμένα αποτελεσματική εναλλακτική αγωγή απέναντι στο idarucizumab. Στο 96% των ασθενών η ένδειξη για λήψη αντιπηκτικής αγωγής ήταν η AF. Στις μετρήσεις αναφοράς, 68 ασθενείς είχαν παρατεταμένο d TT και 81 είχαν παρατεταμένο ECT. Είναι αξιοσημείωτο ότι ασθενείς με φυσιολογικές δοκιμασίες πήξης αναφοράς, είχαν καλύτερη νεφρική λειτουργία, γεγονός που αντανακλά την καλύτερη κάθαρση του φαρμάκου σε αυτούς τους ασθενείς. Στην παραπάνω μελέτη χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια δόση 5 gr idarucizumab η οποία υπολογίστηκε με βάση την 99 η θέση της συνολικής συγκέντρωσης του dabigatran στον οργανισμό από τη μελέτη RE-LY. Η χορήγηση idarucizumab είχε ως αποτέλεσμα την κανονικοποίηση του d TT στο 98% των ασθενών της ομάδας Α και στο 93% της ομάδας Β εντός λεπτών. Αντίστοιχα, ο ECT επανήλθε σε φυσιολογικές τιμές στο 89% των ασθενών της ομάδας Α και στο 88% των ασθενών της ομάδας Β. Η συγκέντρωση του ελεύθερου dabigatran ελαττώθηκε σε ελάχιστα επίπεδα σε όλους εκτός από έναν ασθενή εντός λεπτών από τη χορήγηση του idarucizumab. Ο μέσος χρόνος διακοπής της αιμορραγίας ήταν 11,4 ώρες για τους ασθενείς της ~ 201 ~

210 ομάδας Α. Από τους 39 ασθενείς της ομάδας Β, οι 36 υπεβλήθησαν σε επέμβαση και φυσιολογική διεγχειρητική αιμόσταση τεκμηριώθηκε στο 92% αυτών. Εντός 24 ωρών, η συγκέντρωση του μη δεσμευμένου dabigatran αυξήθηκε και παρατηρήθηκε εκ νέου παράταση των δοκιμασιών πήξης (10% και 19% για τον d TT, 28% και 46% για τον ECT, για τις ομάδες Α και Β αντίστοιχα). Αυτό το γεγονός συνάδει με τον μικρό χρόνο ημίσειας ζωής του idarucizumab ( 45 λεπτά) και μπορεί να αντιπροσωπεύει την επαναφορά του dabigatran από τον εξωαγγειακό στον ενδαγγειακό χώρο. Στην παραπάνω μελέτη αναγνωρίζεται η αβεβαιότητα σχετικά με την ανάγκη χορήγησης επαναληπτικής δόσης idarucizumab σε αυτούς τους ασθενείς. εν υπάρχει διαφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν idarucizumab και σε αυτούς που έλαβαν placebo στις μελέτες φάσεις I. Κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα, οσφυαλγία και δερματικός ερεθισμός ήταν οι συχνότερα αναφερόμενες, με παρόμοια συμπτώματα να αναφέρονται και από ασθενείς που λάμβαναν placebo. εν υπήρξε θρομβωτική επιπλοκή ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν idarucizumab σε μελέτες φάσης I. Η ύπαρξη παλαιοτέρων αντισωμάτων που αντέδρασαν με το idarucizumab διαπιστώθηκε στο 12%, αλλά δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες συμβατές με ανοσολογική απάντηση. Σε προσωρινή ανάλυση της μελέτης φάσης III, θρομβωτικές επιπλοκές διαπιστώθηκαν σε 5 ασθενείς. Κανένας τους δεν λάμβανε αντιπηκτική αγωγή κατά τη στιγμή της θρόμβωσης. Λόγω απουσίας ομάδας ελέγχου, δεν είναι δυνατόν οι παραπάνω θρομβωτικές επιπλοκές να συσχετιστούν με το idarucizumab. Το idarucizumab συνοπτικά παρουσιάζει τα ακόλουθα χαρακτηριστικά. [40] Μηχανισμός δράσης έσμευση ελεύθερου και συνδεδεμένου με τη θρομβίνη dabigatran. Νεφρική απέκκριση του σχηματιζόμενου συμπλέγματος όση Μία δόση 2,5 gr σε 50 ml ακολουθούμενη από μια ίδια εντός 15 λεπτών. Συνολική δόση: 5 gr Χρόνος ημίσειας ζωής 45 λεπτά, μπορεί να απαιτεί επανάληψη Χρόνος δράσης Φυσιολογικές τιμές d TT και ECT εντός λεπτών από την χορήγηση. Μέσος χρόνος διακοπής της αιμορραγίας: 11,4 ώρες Ανεπιθύμητες ενέργειες Κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα, οσφυαλγία, δερματικός ερεθισμόςπαρόμοιες με placebo. Χωρίς προθρομβωτική δράση. Πιθανές ενδείξεις Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία. Επείγουσα επέμβαση. Υπερδοσολογία dabigatran. ~ 202 ~

211 Ένας πιθανός αλγόριθμος της χρήσης idarucizumab είναι ο ακόλουθος: [45] Andexanet alfa Το andexanet alfa είναι μια υπό έρευνα ανασυνδυασμένη και ανενεργή μορφή του FXa που κατασκευάστηκε ως αντίδοτο για όλους τους άμεσους αναστολείς του FXa και για τους έμμεσους όπως τις LMWH και το fondaparinux.[40] ομή andexanet alfa [44] Έχουν γίνει δύο μετατροπές στον ανθρώπινο FX προκειμένου να δημιουργηθεί το andexanet alfa. Η πρώτη αφορά την αντικατάσταση σερίνης από αλανίνη στο ενεργό κέντρο του παράγοντα προκειμένου να μην έχει πλέον καταλυτική ιδιότητα, δηλ. να ~ 203 ~

212 μην μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. εύτερον, η απομάκρυνση μιας θέσης (domain) που περιέχει καρβοξυγλουταμικό οξύ, στερεί από τον FX την δυνατότητα να συνδέεται με το σύμπλεγμα της προθρομβινάσης, αφαιρώντας του με αυτό τον τρόπο την ικανότητα να συνδέεται με τον φυσικό FVa και να μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Το παραγόμενα συνθετικά μόριο (andexanet alfa) διατηρεί την ικανότητά του να συνδέεται απευθείας με τους αναστολείς του FXa.[44] Το andexanet alfa δρα ως δόλωμα που συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τους αναστολείς του FXa, αυξάνοντας έτσι την αδέσμευτή συγκέντρωσή του στο πλάσμα. Αν και μιμείται τον FXa δεν έχει προθρομβωτική δράση και δεν αντιδρά με καμία πρωτεΐνη του μηχανισμού της πήξης εκτός από τον αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI). Αρκετά υποσχόμενες μελέτες ex-vivo και σε ζώα έχουν επιτρέψει την έναρξη κλινικών μελετών και σε ανθρώπους. Σε ex- vivo δοκιμασίες πήξης, το andexanet alfa ανέστρεψε πλήρως την αντιπηκτική δράση του rivaroxaban και αυτό ποσοτικοποιήθηκε με μέτρηση της δραστηριότητας anti- FXa και του ΡΤ. Σε μοντέλα αρουραίων το andexanet alfa διόρθωσε το INR μετά από έγχυση apixaban, rivaroxaban και betrixaban. Η σημασία του διορθωμένου INR τεκμηριώθηκε με την αποκατάσταση της αιμόστασης από το andexanet alfa σε κόνικλους που έλαβαν rivaroxaban. Σε αρουραίους που έλαβαν έμμεσους αναστολείς του FXa (enoxaparin, fondaparinux) το andexanet alfa σταμάτησε πλήρως την αιμορραγία μετά από διατομή ουράς. Η αποτελεσματικότητα του andexanet alfa στην μερική αναστροφή των apixaban, rivaroxaban, edoxaban και ενοξαπαρίνης τεκμηριώθηκε μέσα από 4 ξεχωριστές τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης II με χρήση ομάδας placebo. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του andexanet alfa εξετάζεται από τις μελέτες φάσης III ΑΝΝΕΧΑ, που αφορούν υγιείς εθελοντές που έχουν λάβει apixaban (ANNEXA-A), και rivaroxaban (ANNEXA-R). [40] Συνολικά 145 συμμετέχοντες στους οποίους χορηγήθηκε apixaban ή rivaroxaban έλαβαν είτε andexanet alfa ή placebo. Στην μελέτη ANNEXA-A, στους συμμετέχοντες χορηγήθηκε είτε andexanet alfa 400 mg εφάπαξ (30mg/min) ή η παραπάνω δόση και επιπλέον συνεχή έγχυση 4mg/min για 120 λεπτά. Αντίστοιχα, στην μελέτη ANNEXA-R χρησιμοποιήθηκε το ίδιο μοντέλο δοσολογίας αλλά η εφάπαξ δόση και η συνεχή έγχυση ήταν 800 mg και 8mg/min αντίστοιχα, για 120 min. Η υψηλότερη δόση andexanet alfa στην περίπτωση του rivaroxaban οφείλεται στην υψηλότερη συγκέντρωσή του στο πλάσμα και στον μεγαλύτερο όγκο κατανομής του. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η επι τοις εκατό αλλαγή στην δραστικότητα του αναστολέα του FXa από την τιμή αναφοράς ως την ~ 204 ~

213 ελάχιστη. Η bolus δόση του andexanet alfa τα επίπεδα του αναστολέα του FXa εντός 2-5 λεπτών και στις δύο μελέτες κατά ποσοστό > 90% σε σύγκριση με το 20% του placebo. Εντός 2 ωρών τα επίπεδα του αναστολέα του FXa επανήλθαν στο ίδιο επίπεδο με αυτά του placebo. Ωστόσο, το αποτέλεσμα της αναστροφής διατηρήθηκε όταν μετά την αρχική εφάπαξ δόση, το andexanet alfa χορηγήθηκε και με έγχυση. [41] Η μελέτη ANNEXA-4 βρίσκεται σε εξέλιξη, προσδοκώντας να περιλάβει πλήθος 270 αιμορραγικών ασθενών. Σε αυτή τη μελέτη, δεν υπάρχει ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, επειδή δεν υπάρχουν ακόμα καθορισμένα πρωτόκολλα (standard of care) για την αναστροφή των DOAC s με ειδικά αντίδοτα, και ως εκ τούτου λείπει οιοσδήποτε ενεργός έλεγχος, κρίθηκε ως ανήθικο ή αδύνατο η χορήγηση placebo σε ασθενείς με μείζονα αιμορραγία προκειμένου να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του αντιδότου. Ένα από τα πρωτεύοντα τελικά σημεία της μελέτης ANNEXA-4 είναι η αποτελεσματικότητα του andexanet alfa για κλινική αιμόσταση. Επίσης συλλέγονται δεδομένα για την ασφάλειά του. Μια σημαντική διαφορά της μελέτης ANNEXA-4 σε σχέση με την RE-VERSE AD (idarucizumab) είναι ότι η πρώτη απαιτεί από τους υποψηφίους της να πληρούν τα κριτήρια της μείζονος αιμορραγίας προκειμένου να συμπεριληφθούν και εξαιρεί από την συμμετοχή τους από την ανάλυση αποτελεσματικότητας όσους δεν τα πληρούν. Ως εκ τούτου, η ισχύς της μελέτης ANNEXA-4 έγκειται στο ότι περιλαμβάνει ασθενείς που αιμορραγούν και χρειάζονται άμεση αναστροφή. Σε αντιδιαστολή των παραπάνω, η μελέτη RE-VERSE AD άφηνε στη διακριτικότητα του θεράποντα να αποφασίσει ποιος ασθενής έχρηζε άμεσης αναστροφής, προσπαθώντας με τον σχεδιασμό της να μιμηθεί τις πραγματικές συνθήκες. Επίσης, η μελέτη ANNEXA-4 χρησιμοποιεί για την ανάδειξη των πρωτευόντων τελικών σημείων την επίτευξη κλινικής αιμόστασης και την μέτρηση των επιπέδων του anti-fxa και όχι κάποια δοκιμασίας πήξης (πχ ECT, PT, a PTT)[44] Αν και αρχικά δεν αναμενόταν προθρομβωτική δράση του andexanet alfa, η ικανότητά του να συνδέεται με τον TFPI χρήζει επιπλέον διερεύνηση. Σε ενζυμικές δοκιμές διαπιστώθηκε ότι το andexanet alfa συνδέεται με τον TFPI με παρόμοια συγγένεια όπως και ο FXa. Όμως, σε αντίθεση με το σύμπλεγμα FX-TFPI, το σύμπλεγμα andexanet alfa- TFPI δεν έχει ενζυμική δράση αναστολέα του FX. Όταν χορηγήθηκε μόνο του, το σύμπλεγμα andexanet alfa- TFPI δεν αύξησε την παραγωγή θρομβίνης. Ωστόσο, στην παρουσία rivaroxaban, το σύμπλεγμα andexanet alfa-tfpi οδήγησε στην αύξηση της παραγωγής θρομβίνης.[40] Επιπλέον, παρατηρήθηκε παροδική αύξηση των D-dimmers και θραυσμάτων θρομβίνης (F1 και F2) σε υποκατηγορία εθελοντών, γεγονός που έθεσε ερώτημα για ~ 205 ~

214 προθρομβωτική δράση, αλλά η παραπάνω αυξήσεις ήταν προσωρινές και οι τιμές επέστρεψαν στο φυσιολογικό σε 24 με 2 ώρες.[44] Τέλος, σε προσωρινή ανάλυση των 63 πρώτων ασθενών της μελέτης ANNEXA-4 που ανακοινώθηκε το 2016, διαπιστώθηκαν αναστροφή και αιμόσταση στο 89% των ασθενών, αλλά θρομβωτικά συμβάντα αναφέρθηκαν στο 18% των ασθενών και περιελάβαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και φλεβική θρομβοεμβολή. Από την ανάλυση αυτή προκύπτει η ανάγκη για διεξαγωγή μελέτης ελέγχου για να αξιολογήσει περαιτέρω το αν η συχνότητα των θρομβωτικών συμβάντων υπερβαίνει το αναμενόμενο ποσοστό.[43] Συνοπτικά, το andexanet alfa παρουσιάζει τα παρακάτω χαρακτηριστικά: Μηχανισμός δράσης Ανασυνδιασμένη και ανενεργός μορφή FXa που συνδέεται με τους αναστολείς του FXa Προτεινόμενη δόση 400 mg bolus ± 2ωρη έγχυση 4mg/min Χρόνος δράσης 2 λεπτά. 94% ελάττωση δραστικότητας anti-fxa. ιάρκεια δράσης μετά την εφάπαξ χορήγηση:1-2 ώρες Ανεπιθύμητες ενέργειες Χωρίς προθρομβωτική δράση. Αλληλεπίδραση με τον TFPI χρήζει περαιτέρω διερεύνηση. Πιθανές ενδείξεις Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία. Επείγουσα επέμβαση. Ciraparantag/ Aripazine (PER977) Το ciraparantag είναι ένα υπό έρευνα μικρό μόριο που συνδέεται απευθείας με τους αναστολείς του FXa, τους αναστολείς της θρομβίνης και με τις UFH, LMWH και το fondaparinux διαμέσου μη ομοιοπολικών δεσμών υδρογόνου, οι οποίοι εμποδίζουν τη σύνδεση των DOAC s στις θέσεις- στόχους επί των FIIa και FXa, και αλληλεπιδράσεων τύπου ηλεκτρικών φορτίων. ομή ciraparantag[44] Σε δοκιμασίες διατομής ουράς αρουραίου το ciraparantag απέδειξε αναστροφή των αντιπηκτικών, όπως μετρήθηκε με θρομβoελαστογραφικές μεθόδους, και ~ 206 ~

215 ελάττωση της αιμορραγίας. Για το edoxaban απαιτήθηκε η μικρότερη δόση ciraparantag για πλήρη αναστροφή. Σε ex-vivo μελέτες σε ανθρώπινο αίμα, το ciraparantag ανέστρεψε το rivaroxaban ή το apixaban με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ο οποίος ποσοτικοποιήθηκε με την μέτρηση της δραστηριότητας του anti-fxa. εν παρατηρήθηκε προθρομβωτικό αποτέλεσμα στις μέχρι τώρα μελέτες.[40] Σε προκαταρκτική μελέτη που επιστράτευσε 80 υγιείς εθελοντές, οι οποίοι χωρίστηκαν σε 8 ομάδες και καθεμία έλαβε διαφορετική δόση ciraparantag (5, 15, 25, 25, 50, 100, 200 ή 300 mg) μετά από τρείς ώρες από την per os λήψη edoxaban 60 mg. To edoxaban προκάλεσε αύξηση του χρόνου πήξης ολικού αίματος (clotting time) κατά 37% από την τιμή αναφοράς και το ciraparantag σε δόσεις 100 και 300 mg τον επανάφεραν εντός του 10% από την αρχική του τιμή εντός 10 λεπτών. Το παραπάνω αποτέλεσμα διατηρήθηκε για 24 ώρες. Εθελοντές που έλαβαν placebo αντίδοτο, χρειάστηκαν κατά προσέγγιση 12 με 15 ώρες προκειμένου να επαναφέρουν τον χρόνο πήξης ολικού αίματος στο παραπάνω όριο του 10%. Επίσης, από την ανάλυση σαρώσεων μικρογραφιών θρόμβων, καθορίστηκε η μέση διάμετρος των ινών ινικής (fibrin-fiber). To edoxaban ελάττωσε τη μέση διάμετρο από 250 nm σε 125 nm. Εντός 30 λεπτών από την χορήγηση ciraparantag σε δόση που αποκαθιστά τον χρόνο πήξης ολικού αίματος, διαπιστώθηκε ταυτόχρονα και αποκατάσταση στην τιμή στην τιμή της μέσης διαμέτρου. [44] ~ 207 ~