ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΣΕ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ: ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΣΕ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ ΑΓΓΕΛΙΚΗΣ Σ. ΜΠΙΛΑΛΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΑΣ ΠΕ, MSc ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΘΗΝΑ 2012

2 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΣΕ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ 2

3 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ: ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΣΕ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ ΑΓΓΕΛΙΚΗΣ Σ. ΜΠΙΛΑΛΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΑΣ ΠΕ, MSc ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΘΗΝΑ

4 «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από το Τμήμα Νοσηλευτικής του Πανεπιστημίου Αθηνών δε σημαίνει και αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα». (Σχετικές οι διατάξεις του άρθρου 50 του Νόμου 1268/82 σε συνδυασμό με τις διατάξεις του οργανισμού του Πανεπιστημίου Αθηνών, άρθρο 202, παρ. 2 του Νόμου 5343/32). 4

5 ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Βελονάκης Εμμανουήλ, Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ (Επιβλέπων) 2. Μπαρτσόκας Χρήστος, Ομότιμος Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ (Μέλος) 3. Σπάρος Λουκάς, Ομότιμος Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ (Μέλος) ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Βελονάκης Εμμανουήλ, Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ (Επιβλέπων) 2. Μπαρτσόκας Χρήστος, Ομότιμος Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ 3. Σπάρος Λουκάς, Ομότιμος Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ 4. Μαυρογιάννης Χρήστος, Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ 5. Πετρίδου Ελένη, Καθηγήτρια Τμ. Ιατρικής ΕΚΠΑ 6. Τσουμάκας Κωνσταντίνος, Καθηγητής Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ 7. Παυλοπούλου Ιωάννα, Καθηγήτρια Τμ. Νοσηλευτικής ΕΚΠΑ 5

6 Στην οικογένειά μου, στους δασκάλους μου, στον Καθηγητή μου κ. Χρήστο Μπαρτσόκα 6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑ Εισαγωγή Επιδημιολογία Προσδιοριστές Δημογραφικοί προσδιοριστές Προσδιοριστές αναφορικά με τις μητέρες Κλινικοί προσδιοριστές Διατροφικοί προσδιοριστές ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Παθογενετικός μηχανισμός Αιτιολογικοί παράγοντες Προωρότητα Ανωριμότητα εντερικού φραγμού Σίτιση Λοιμογόνοι παράγοντες Φλεγμονώδης διεργασία Toll-like receptors ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Νοσολογική εικόνα Διαγνωστικά κριτήρια ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Φαρμακευτική παρέμβαση Χειρουργική επέμβαση Αποτελεσματικότητα της χειρουργικής επέμβασης

8 5. ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ Μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών Απλός θάλαμος αναρρωνυόντων ή μεγαλύτερων προώρων Θάλαμος απομόνωσης Μονάδα εντατικής νοσηλείας Νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος κατά τη γέννηση Γονείς Νοσηλευτική φροντίδα προώρων νεογνών με νεκρωτική εντεροκολίτιδα Σύνοψη ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Ανθρώπινο γάλα Ένζυμα Ορμόνες Κυτταροκίνες Αντιφλεγμονώδεις παράγοντες Ανοσοσφαιρίνες Αυξητικοί παράγοντες Λιπίδια Πρωτεΐνες Νουκλεοτίδια Πρεβιοτικά Εντερική σίτιση Κορτικοστεροειδή Εντερικά αντιβιοτικά Προβιοτικά Πρεβιοτικά Οξινοποίηση της εντερικής σίτισης Αργινίνη Φωσφολιπίδια Ερυθροποιητίνη

9 7.11. Ανοσοσφαιρίνες Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Είδος της μελέτης Αντικείμενο της μελέτης Μέθοδος Χώρος διεξαγωγής της μελέτης Ασθενείς Κριτήρια ένταξης Κριτήρια αποκλεισμού «Μάρτυρες» Επιδημιολογικό δελτίο Μεθοδολογία συλλογής δεδομένων Ηθικά ζητήματα Στατιστική ανάλυση Χρονοδιάγραμμα ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Μονομεταβλητή ανάλυση Επίπτωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Περιπτώσεις νεκρωτικής εντεροκολίτιδας «Μάρτυρες» Διμεταβλητή ανάλυση Δημογραφικά χαρακτηριστικά των νεογνών Χαρακτηριστικά των μητέρων Κλινικά χαρακτηριστικά των νεογνών Χαρακτηριστικά σχετικά τις διατροφικές συνήθειες των νεογνών Πολυμεταβλητή ανάλυση ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

10 4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Γ. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Δ. SUMMARY Ε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΣΤ. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ζ. ΑΡΚΤΙΚΟΛΕΞΑ

11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αλματώδης ανάπτυξη της ιατρικής τεχνολογίας και η σημαντική βελτίωση των θεραπευτικών παρεμβάσεων στις μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών έχουν οδηγήσει στη μείωση της θνησιμότητας στα πρόωρα νεογνά, αλλά όχι και της νοσηρότητας. Τα πρόωρα νεογνά συχνά αντιμετωπίζουν σοβαρές επιπλοκές κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους στις μονάδες εντατικής νοσηλείας, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης νευρολογικών ή αναπτυξιακών προβλημάτων στη μετέπειτα ζωή τους. Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα αποτελεί την πιο συχνή νόσο του γαστρεντερικού συστήματος στα πρόωρα νεογνά. Πρόκειται για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου που προκαλεί οξεία νεκρωτική ισχαιμία και επιφέρει σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα στα πρόωρα νεογνά. Παρατηρείται κυρίως σε πρόωρα νεογνά, αλλά μπορεί να προσβάλλει και τελειόμηνα. Αρκετά ζητήματα υπό διερεύνηση, όπως η άγνωστη παθογένεια, η ανεπαρκής και συχνά δύσκολη θεραπευτική προσέγγιση, και η έλλειψη μιας κοινής και αποτελεσματικής στρατηγικής πρόληψης, καθιστούν τη νόσο αυτή ένα αίνιγμα στην καθημερινή κλινική πρακτική. Παρά τη συστηματική έρευνα δεκαετιών, δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως ο παθογενετικός μηχανισμός της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, ενώ η διάγνωσή της και ιδιαίτερα η έγκαιρη παραμένει δύσκολη. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας περιλαμβάνει τόσο τη φαρμακευτική παρέμβαση όσο και τη χειρουργική επέμβαση. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται κατά κύριο λόγο από το στάδιο και τη βαρύτητα της νόσου. Σημειώνεται ότι οι ιατροί και οι νοσηλευτές των μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών μπορούν να συμβάλλουν αποφασιστικά στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας των προώρων νεογνών εξαιτίας της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας με την έγκαιρη αναγνώριση της νόσου στα πρώιμα στάδια, προτού η εξέλιξή της προκαλέσει μη αναστρέψιμες βλάβες. Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα στα πρόωρα νεογνά αποτελεί μια πολυπαραγοντική νόσο και παρά τη συστηματική έρευνα και τη διεξαγωγή σημαντικού αριθμού επιδημιολογικών μελετών, δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως οι προσδιοριστές της συχνότητας εμφάνισής της, καθώς και ο μηχανισμός δράσης τους. Η ανωριμότητα πάντως του γαστρεντερικού συστήματος λόγω προωρότητας σε

12 Πρόλογος συνδυασμό με το χαμηλό βάρος γέννησης αποτελούν τους πλέον σημαντικούς επιβαρυντικούς παράγοντες αναφορικά με την εμφάνιση της νόσου. Επιπλέον, ο αποικισμός του εντέρου των πρόωρων νεογνών με μικρόβια αποτελεί βασική προϋπόθεση εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Μολονότι διεθνώς έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες διερεύνησης των προσδιοριστών της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σε πρόωρα νεογνά, στην Ελλάδα δεν έχουν διεξαχθεί αντίστοιχες μελέτες. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να συμβάλλει προς την κατεύθυνση αυτή, θεωρώντας πως η εύρεση των προσδιοριστών της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας μπορεί να συντελέσει αποφασιστικά τόσο στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης της νόσου όσο και στην αποτελεσματικότερη αντιμετώπισή της. Είναι σαφές ότι δεν καλύπτεται πλήρως το ζήτημα των προσδιοριστών της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σε πρόωρα νεογνά στην Ελλάδα, αλλά επιχειρείται μια καταρχήν προσέγγιση με την ελπίδα πως η παρούσα μελέτη θα αποτελέσει το έναυσμα για τη διεξαγωγή παρόμοιων μελετών, έτσι ώστε να εξαχθούν ασφαλέστερα συμπεράσματα. Στο γενικό μέρος της εργασίας, στο πρώτο κεφάλαιο αναλύονται εκτενώς η επιδημιολογία και οι προσδιοριστές της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Στο δεύτερο κεφάλαιο προσεγγίζεται το εξαιρετικά σύνθετο θέμα της αιτιολογίας και της παθογένεσης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, ενώ στο τρίτο κεφάλαιο περιγράφονται η νοσολογικά εικόνα και τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου. Στο τέταρτο κεφάλαιο αναλύεται η θεραπευτική αντιμετώπιση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, ενώ στο πέμπτο κεφάλαιο περιγράφεται η πρόγνωση της νόσου. Στο έκτο κεφάλαιο γίνεται μια περιεκτική αναφορά στις μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών και στη νοσηλευτική φροντίδα πρόωρων νεογνών με νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Τέλος, στο έβδομο κεφάλαιο αναλύονται οι παράγοντες που μπορούν να συμβάλλουν στην πρόληψη της νόσου. Στο ειδικό μέρος της εργασίας, στο πρώτο κεφάλαιο αναλύεται ο σχεδιασμός της μελέτης (είδος και αντικείμενο της μελέτης, μεθοδολογία, ηθικά ζητήματα, στατιστική ανάλυση κ.ά.), στο δεύτερο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της μονομεταβλητής, διμεταβλητής και πολυμεταβλητής ανάλυσης των δεδομένων της μελέτης, στο τρίτο κεφάλαιο περιγράφονται τα πιο σημαντικά συμπεράσματα της μελέτης και στο τέταρτο κεφάλαιο πραγματοποιείται η συζήτηση των αποτελεσμάτων της μελέτης. 12

13 Πρόλογος Στη συνέχεια, θεωρώ υποχρέωση μου να ευχαριστήσω και μέσα από τις σελίδες αυτές, όλους εκείνους που με βοήθησαν, με καθοδήγησαν και μου χάρισαν τις πολύτιμες επιστημονικές τους γνώσεις. Καταρχάς, θα ήθελα να εκφράσω τις θερμότατες ευχαριστίες μου στον Καθηγητή του Τμήματος Νοσηλευτικής κ. Εμμανουήλ Βελονάκη, για το ενδιαφέρον του, για την επιστημονική του καθοδήγηση, καθώς και για την άψογη συνεργασία μας σε όλη τη διάρκεια συγγραφής και εκτέλεσης της διατριβής αυτής. Ευχαριστώ θερμότατα τον Ομότιμο Καθηγητή κ. Χρήστο Μπαρτσόκα ο οποίος, στην πνευματική μου αυτή προσπάθεια, μου παρείχε αμέριστη ηθική και επιστημονική υποστήριξη. Τον ευχαριστώ ιδιαίτερα, εξάλλου, για την ειλικρινή και ανιδιοτελή συμπαράστασή του, καθώς και για τις συμβουλές του στην εκπόνηση της μελέτης αυτής. Θερμές ευχαριστίες οφείλω και στον Ομότιμο Καθηγητή κ. Λουκά Σπάρο, ο οποίος μου έδωσε την ευκαιρία να διδαχθώ από τον ίδιο και να εμβαθύνω σε βασικές έννοιες της επιδημιολογίας αλλά και της μεθοδολογίας της έρευνας. Τον ευχαριστώ επίσης για την πολύτιμη επιστημονική καθοδήγηση που μου παρείχε στην επίλυση επιστημονικών προβλημάτων. Ευχαριστώ θερμά το διδάκτορα κ. Πέτρο Γαλάνη για το ενδιαφέρον του και την εξαιρετική συνεργασία μας, καθώς η συμβολή του στην ανάλυση των δεδομένων ήταν καθοριστική. Τον ευχαριστώ ιδιαίτερα για την πολύτιμη μεθοδολογική και επιστημονική του βοήθεια. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω τα μέλη του διοικητικού και επιστημονικού συμβουλίου της ιδιωτικής γενικής, μαιευτικής-γυναικολογικής και παιδιατρικής κλινικής «ΜΗΤΕΡΑ» για τη δυνατότητα πρόσβασης στα ιατρικά αρχεία, γεγονός απαραίτητο για την ολοκλήρωση της παρούσας μελέτης, Ξεχωριστά ευχαριστώ την οικογένεια μου για τη συνεχή υποστήριξη και την αμέριστη συμπαράστασή της, έτσι ώστε να υλοποιηθεί η συγγραφή του παρόντος. 13

14 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 14

15 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο ΝΕΚΡΩΤΙΚΗ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑ 1.1. Εισαγωγή Η αλματώδης ανάπτυξη της ιατρικής τεχνολογίας και η σημαντική βελτίωση των θεραπευτικών παρεμβάσεων στις μονάδες εντατικής νοσηλείας προώρων νεογνών έχουν οδηγήσει στη μείωση της θνησιμότητας στα νεογνά αυτά, αλλά όχι και της νοσηρότητας. Τα πρόωρα νεογνά συχνά αντιμετωπίζουν σοβαρές επιπλοκές κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους στις μονάδες εντατικής νοσηλείας, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης νευρολογικών ή αναπτυξιακών προβλημάτων στη μετέπειτα ζωή τους (Diehl-Jones & Askin 2004, Hintz et al. 2005). Μια από τις πλέον σημαντικές επιπλοκές των προώρων νεογνών στις μονάδες εντατικής νοσηλείας είναι και η νεκρωτική εντεροκολίτιδα (necrotizing enterocolitis). Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα (ΝΕΚ) είναι πολυπαραγοντική νόσος που προκαλεί οξεία νεκρωτική ισχαιμία και μπορεί να προσβάλει τόσο το λεπτό όσο και το παχύ έντερο. Είναι η πιο συχνή, σοβαρή και πολλές φορές θανατηφόρα νόσος του γαστρεντερικού συστήματος των νεογνών. Παρατηρείται κυρίως σε πρόωρα νεογνά, αλλά μπορεί να προσβάλλει και τελειόμηνα (Hintz et al. 2005). Ο Paltauf, το 1888, για πρώτη φορά περιέγραψε κλινικές περιπτώσεις νεογνών με ΝΕΚ, ενώ ο όρος «νεκρωτική εντεροκολίτιδα» χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φόρα, το 1953, από τους Schmid και Quaiserk (Srinivasan et al. 2008). Το 1965, εξάλλου, ο Mizrahi και συν. περιέγραψαν τη συγκεκριμένη κλινική οντότητα ως «σύνδρομο του εντέρου που χαρακτηρίζεται από εμέτους, διάταση κοιλίας, αιμορραγία από το πεπτικό και καταπληξία σε πρόωρα νεογνά» (Mizrahi et al. 1965). Παρά τη συστηματική έρευνα δεκαετιών, δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως ο παθογενετικός μηχανισμός της ΝΕΚ, ενώ η διάγνωσή της και ιδιαίτερα η έγκαιρη παραμένει δύσκολη (Lin & Stoll 2006). Η θεραπευτική προσέγγιση είναι συμπτωματική και στις βαρύτερες περιπτώσεις πραγματοποιείται χειρουργική επέμβαση. Δεν έχουν βρεθεί ακόμη αποτελεσματικές προληπτικές παρεμβάσεις, με το μητρικό γάλα πάντως να φαίνεται ως η πιο ελπιδοφόρα λύση (Lee & Polin 2003, Lin & Stoll 2006). 15

16 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Ο παθογενετικός μηχανισμός της ΝΕΚ είναι διαφορετικός για τα τελειόμηνα νεογνά σε σχέση με τα πρόωρα (Lin & Stoll 2006). Στα τελειόμηνα νεογνά, διάφοροι βλαπτικοί παράγοντες έχουν ως κοινό αποτέλεσμα την πρόκληση ισχαιμικής βλάβης του εντέρου, ενώ στα πρόωρα οι προδιαθεσικοί παράγοντες δεν είναι σαφώς καθορισμένοι. Ο πλέον επιβαρυντικός αιτιολογικός παράγοντας είναι η προωρότητα, με την ανωριμότητα του γαστρεντερικού συστήματος να παίζει καθοριστικό ρόλο στην εμφάνιση της ΝΕΚ. Ο αποικισμός του εντέρου με μικρόβια αποτελεί βασική προϋπόθεση εμφάνισης της ΝΕΚ, με ορισμένους τύπους σταφυλοκόκκου αρνητικού στην κοαγκουλάση να αποτελούν τις συνηθέστερες περιπτώσεις. Σε αρκετές περιπτώσεις, η ΝΕΚ προκαλεί προβλήματα και στη μετέπειτα ζωή των νεογνών, όπως το σύνδρομο βραχέος εντέρου, η απόφραξη του εντέρου, αναπτυξιακές δυσκολίες κ.ά. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της ΝΕΚ περιλαμβάνει τόσο τη φαρμακευτική όσο και τη χειρουργική επέμβαση. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται κατά κύριο λόγο από το στάδιο και τη βαρύτητα της νόσου. Τα νεογνά με σημεία, όπως άπνοια, βραδυκαρδία, κοιλιακή διάταση και γαστρικά υπόλοιπα κατατάσσονται κυρίως στα πρώτα στάδια της ΝΕΚ και μπορούν να αντιμετωπιστούν φαρμακευτικά. Τα νεογνά αυτά βέβαια πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς διότι ενδέχεται η ΝΕΚ να μην αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά, αλλά αντιθέτως να εξελιχθεί ταχύτατα και να απαιτηθεί τελικά χειρουργική επέμβαση (Neu 2005). Σημειώνεται ότι οι ιατροί και οι νοσηλευτές των μονάδων απλής και εντατικής νοσηλείας νεογνών μπορούν να συμβάλλουν αποφασιστικά στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας των προώρων νεογνών εξαιτίας της ΝΕΚ με την έγκαιρη αναγνώριση της νόσου στα πρώιμα στάδια, προτού η εξέλιξή της προκαλέσει μη αναστρέψιμες βλάβες Επιδημιολογία Η ΝΕΚ εμφανίζεται συνήθως στις πρώτες τρείς εβδομάδες της ζωής των νεογνών με τα νεογνά που έχουν εξαιρετικά χαμηλό βάρος (<1000 γραμμάρια) και ηλικία κύησης <28 εβδομάδες, να αποτελούν την πλέον ευπαθή ομάδα (Lee & Polin 2003). Το 10% των περιπτώσεων της ΝΕΚ εμφανίζεται στα τελειόμηνα νεογνά, ενώ το 90% αφορά τα πρόωρα (Κώσταλος 1996). 16

17 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Η ΝΕΚ αποτελεί σημαντικό κλινικό πρόβλημα, καθώς η επίπτωσή της για τα νεογνά που εισάγονται στις μονάδες εντατικής νοσηλείας είναι 1-5% και η επίπτωσή της μεταξύ των νεογνών με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης ( γραμμάρια) είναι 7-14% (Lin & Stoll 2006). Επιπλέον, η επίπτωση της νόσου σε νεογνά με βάρος γέννησης <1500 γραμμάρια κυμαίνεται μεταξύ 3,1-7,1% (Lee et al. 2000, Guthrie et al. 2003, Sankaran et al. 2004, Guillet et al. 2006, Fanaroff et al. 2007, Gagliardi et al. 2008, Moro et al. 2009). Πιο συγκεκριμένα, η επίπτωση της NEK σε νεογνά με βάρος γέννησης <1500 γραμμάρια βρέθηκε ίση με (α) 3,1% στην Ιταλία (Gagliardi et al. 2008), (β) 6,9% στην Ισπανία (Moro et al. 2009), (γ) 3-7,1% στις ΗΠΑ (Guthrie et al. 2003, Guillet et al. 2006, Fanaroff et al. 2007) και (δ) 6,6-7% στον Καναδά (Sankaran et al. 2004, Fanaroff et al. 2007). Η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ στο γενικό πληθυσμό είναι 0,5-5 περιπτώσεις στις 1000 γεννήσεις ζωντανών νεογνών (Stoll 1994, Llanos et al. 2002). Η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ, καθώς και η θνητότητά της σχετίζονται αντίστροφα με το βάρος γέννησης και την ηλικία κυήσεως (Stoll et al. 1980, Lee et al. 2000, Llanos et al. 2002, Sankaran et al. 2004, Guillet et al. 2006). Ο Guillet και συν. (2006) διαπίστωσαν ότι η επίπτωση της ΝΕΚ σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 11,5%, σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 6%, σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 6% και σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 4%. Η θνητότητα της ΝΕΚ κυμαίνεται μεταξύ 20-50% και είναι μεγαλύτερη στα νεογνά μικρότερου βάρους γέννησης και μικρότερης ηλικίας κύησης (Holman et al. 1997, Luig & Lui 2005). Ο Holman και συν. (1997) διαπίστωσαν ότι ετησίως αποβιώνουν 12 νεογνά στις γεννήσεις ζωντανών νεογνών εξαιτίας της ΝΕΚ. Η σημαντική πρόοδος στη φροντίδα των νεογνών είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των προώρων νεογνών που επιβιώνουν. Έτσι, με τη σημαντική αύξηση του αριθμού των προώρων με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης, αυξήθηκε και ο πληθυσμός σε κίνδυνο για την εμφάνιση της ΝΕΚ. Η έλλειψη κατάλληλων προληπτικών και θεραπευτικών μέτρων έχει ως αποτέλεσμα ένα σημαντικό ποσοστό (20-40%) νεογνών με ΝΕΚ να υφίστανται χειρουργική επέμβαση, ενώ το 10-30% των περιπτώσεων της ΝΕΚ εμφανίζει σημαντική νοσηρότητα με πεπτικά, νευρολογικά, οπτικά και ακουστικά προβλήματα (Lee & Polin 2003, Lin & Stoll 2006). Η θνητότητα των νεογνών στα οποία η ΝΕΚ αντιμετωπίζεται χειρουργικά είναι αρκετά υψηλή (50%) και είναι μεγαλύτερη στα νεογνά μικρότερου βάρους 17

18 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα γέννησης και μικρότερης ηλικίας κύησης (Sankaran et al. 2004, Luig & Lui 2005, Sharma et al. 2005, Lin & Stoll 2006). Η διάμεση διάρκεια νοσηλείας είναι περίπου 49 ημέρες, ενώ η ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα των νεογνών με ΝΕΚ είναι 15% (Holman et al. 1997). Σημειώνεται ότι η ΝΕΚ επιβαρύνει σημαντικά και το οικονομικό σύστημα μιας χώρας. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι το ετήσιο νοσοκομειακό κόστος στις ΗΠΑ εκτιμήθηκε στα $6,5 εκατομμύρια (Patole 2005a) Προσδιοριστές Προσδιοριστής είναι το χαρακτηριστικό (συγγενές, περιβαλλοντικό ή συμπεριφοράς) των ατόμων από το οποίο εξαρτάται (σχετίζεται ή συναρτάται) η συχνότητα εμφάνισης της μελετώμενης έκβασης (η οποία στην αιτιογνωστική έρευνα είναι η εμφάνιση της πάθησης) (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα αποτελεί μια πολυπαραγοντική νόσο και παρά τη συστηματική έρευνα και τη διεξαγωγή σημαντικού αριθμού επιδημιολογικών μελετών, δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως οι προσδιοριστές της συχνότητας εμφάνισής της, καθώς και ο μηχανισμός δράσης τους. Σημειώνεται πάντως ότι η ανωριμότητα του γαστρεντερικού συστήματος λόγω προωρότητας σε συνδυασμό με το χαμηλό βάρος γέννησης αποτελούν τους πλέον σημαντικούς επιβαρυντικούς παράγοντες αναφορικά με την εμφάνιση της ΝΕΚ. Σε αδρές γραμμές, οι προσδιοριστές της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ σε πρόωρα νεογνά μπορούν να ταξινομηθούν σε (α) δημογραφικά χαρακτηριστικά των νεογνών, (β) χαρακτηριστικά που αφορούν τις μητέρες, (γ) κλινικά χαρακτηριστικά των νεογνών και (δ) χαρακτηριστικά που αφορούν τις διατροφικές συνήθειες των νεογνών. 18

19 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Δημογραφικοί προσδιοριστές Φύλο Η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ είναι μεγαλύτερη στα αγόρια σε σχέση με τα κορίτσια (Holman et al. 1997, Fanaroff et al. 2003, Luig & Lui 2005, Gantz et al. 2008). Βάρος γέννησης Το χαμηλό βάρος γέννησης σε συνδυασμό με την προωρότητα αποτελούν τους πλέον σημαντικούς επιβαρυντικούς παράγοντες αναφορικά με την εμφάνιση της ΝΕΚ (Stoll et al. 1980, Uauy et al. 1991, Rowe et al. 1994, Stoll 1994, Kosloske 1997, Coit 1999, Chandler & Hebra 2000, Lee et al. 2000, Llanos et al. 2002, Guthrie et al. 2003, Hsueh et al. 2003, Sankaran et al. 2004, Hintz et al. 2005, Gantz et al. 2008, Manogura et al. 2008, Karagianni et al. 2010). Περίπου το 5-10% των νεογνών με βάρος γέννησης <1500 γραμμάρια εκδηλώνει ΝΕΚ και η επίπτωσή της αυξάνει αντιστρόφως ανάλογα με το βάρος γέννησης (Lin & Stoll 2006). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι ο Llanos και συν. (2002) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ σε νεογνά με βάρος γέννησης <1500 γραμμαρίων ήταν 42,7 περιπτώσεις στις 1000 γεννήσεις ζωντανών νεογνών, σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 12,7 περιπτώσεις στις 1000 γεννήσεις ζωντανών νεογνών, σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 2,1 περιπτώσεις στις 1000 γεννήσεις ζωντανών νεογνών και σε νεογνά με βάρος 2500 γραμμαρίων ήταν 0,1 περιπτώσεις στις 1000 γεννήσεις ζωντανών νεογνών. Ο Sankaran και συν. (2004) διαπίστωσαν ότι η επίπτωση της ΝΕΚ ήταν 6,6% σε νεογνά με βάρος γέννησης 1500 γραμμάρια και 0,7% σε νεογνά με βάρος γέννησης 1500 γραμμάρια. Ο Guillet και συν. (2006) διαπίστωσαν ότι η επίπτωση της ΝΕΚ σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 11,5%, σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 6%, σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 6% και σε νεογνά με βάρος μεταξύ γραμμαρίων ήταν 4%. Επιπλέον, ο Manogura και συν. (2008) διαπίστωσαν αρνητική συσχέτιση μεταξύ του βάρους γέννησης και της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (p<0,001). 19

20 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Διάρκεια κύησης Όπως προαναφέρθηκε, η προωρότητα αποτελεί τον πλέον σημαντικό επιβαρυντικό παράγοντα εμφάνισης της ΝΕΚ (Stoll et al. 1980, Crissinger & Tso 1992, Kliegman et al. 1993, Stoll 1994, Kosloske 1997, Gamsu & Kempley 1997, Chandler & Hebra 2000, Lee et al. 2000, Llanos et al. 2002, Kliegman 2003, Hsueh et al. 2003, Guthrie et al. 2003, Sankaran et al. 2004, Luig & Lui 2005, Gagliardi et al. 2008, Manogura et al. 2008). Η προωρότητα έχει ως αποτέλεσμα την ανώριμη εντερική κινητικότητα, την ανωριμότητα του εντερικού φραγμού, την περιορισμένη πεπτική ικανότητα και τον αποικισμό του εντέρου με παθολογικά βακτηρίδια, με αποτέλεσμα την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Claud & Walker 2001, Srinivasan et al. 2008). Σημειώνεται πάντως ότι ο μηχανισμός με τον οποίο η προωρότητα οδηγεί στην εμφάνιση της ΝΕΚ δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Οι Luig & Lui (2005) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν μεγαλύτερη στα νεογνά με διάρκεια κύησης εβδομάδων (6,6%) σε σχέση με τα νεογνά με διάρκεια κύησης εβδομάδων (2,6%), (p<0,001). Ο Gagliardi και συν. (2008) διαπίστωσαν αρνητική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας κύησης και της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (p<0,001). Σε παρόμοια στατιστικά σημαντική σχέση (p<0,001) κατέληξαν ο Guthrie και συν. (2003) και ο Manogura και συν. (2008). Ο Sankaran και συν. (2004) διαπίστωσαν ότι σε νεογνά με βάρος γέννησης 1500 γραμμάρια, η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 1,9 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά με διάρκεια κύησης <28 εβδομάδες σε σχέση με τα νεογνά με διάρκεια κύησης 28 εβδομάδες (λόγος των odds = 1,9, 95% ΔΕ = 1,4 έως 2,7, p < 0,05) Προσδιοριστές αναφορικά με τις μητέρες Κορτικοστεροειδή Δεν είναι ξεκάθαρη η σχέση μεταξύ της λήψης κορτικοστεροειδών προγεννητικώς από τις μητέρες και της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ. Πιο συγκεκριμένα, 4 μελέτες (Bauer et al. 1984, Halac et al. 1990, Ballard & Ballard 1996, Smith et al. 2000) διαπίστωσαν ότι η λήψη κορτικοστεροειδών προγεννητικώς μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ, ενώ 3 μελέτες διαπίστωσαν ότι η λήψη 20

21 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα κορτικοστεροειδών προγεννητικώς αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ (Uauy et al. 1991, Kamitsuka et al. 2000, Guthrie et al. 2003). Η μοναδική μετα-ανάλυση (Roberts & Dalziel 2006) πάντως που έχει διεξαχθεί στο συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα συμπεριλάμβανε 8 μελέτες και 1675 νεογνά και τελικά συμπέρανε ότι η λήψη κορτικοστεροειδών προγεννητικώς μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ (λόγος των odds = 0,46, 95% ΔΕ = 0,29 έως 0,74, p < 0,05). Αποκόλληση πλακούντα Δυο μελέτες παρατήρησαν ότι η αποκόλληση πλακούντα σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ χωρίς όμως ο μηχανισμός δράσης να είναι αποσαφηνισμένος (Kliegman et al. 1982, Luig & Lui 2005). Πιο συγκεκριμένα, οι Luig & Lui (2005) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,1 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά στις μητέρες των οποίων συνέβη αποκόλληση του πλακούντα σε σχέση με τα νεογνά στις μητέρες των οποίων δεν συνέβη αποκόλληση του πλακούντα (λόγος των odds = 2,1, 95% ΔΕ = 1,3 έως 3,4, p = 0,002). Χρήση κοκαΐνης Πειραματικά μοντέλα σε ζώα έδειξαν ότι η χρήση κοκαΐνης σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ, με τη συχνότητα αυτή μάλιστα να αυξάνεται όσο αυξάνονταν και η ποσότητα κοκαΐνης που χορηγούνταν (Buyukunal et al. 1994, Kilic et al. 2000). Ο Lopez και συν. (1995) παρατήρησαν ότι το 12% νεογνών των οποίων οι μητέρες έκαναν χρήση κοκαΐνης εμφάνισε ΝΕΚ, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό σε νεογνά των οποίων οι μητέρες δεν έκαναν χρήση κοκαΐνης ήταν 3%, με τη σχέση αυτή να είναι στατιστικά σημαντική (p < 0,05). Επιπλέον, ο Czyrko και συν. (1991) υπολόγισαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,5 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά των οποίων οι μητέρες έκαναν χρήση κοκαΐνης σε σχέση με τα νεογνά των οποίων οι μητέρες δεν έκαναν χρήση κοκαΐνης (λόγος των odds = 2,5, 95% ΔΕ = 1,2 έως 5,3, p = 0,02). Υπέρταση Ο Bashiri και συν. (2003) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 5,2 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά των οποίων οι μητέρες είχαν υπέρταση 21

22 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα (χρόνια υπέρταση ή/και υπέρταση κύησης) σε σχέση με τα νεογνά των οποίων οι μητέρες δεν είχαν υπέρταση (λόγος των odds = 5,2, 95% ΔΕ = 1,6 έως 16,6, p < 0,05). Πρόκειται για τη μοναδική μελέτη στην οποία βρέθηκε σχέση μεταξύ υπέρτασης της μητέρας και της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ και για το λόγο αυτόν απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση Κλινικοί προσδιοριστές Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της νοσηλείας Σε αρκετές μελέτες αναφέρεται ότι η ύπαρξη λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της νοσηλείας των προώρων νεογνών σχετίζεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Hoy et al. 2000, Krediet et al. 2003, Lee et al. 2000, de la Cochetiere et al. 2004, Cakmak-Celik et al. 2009, Carter & Holditch-Davis 2008). Ο αποικισμός του εντέρου των προώρων νεογνών με παθογόνα βακτηρίδια αποτελεί σημαντική αιτία λοιμώξεων, ενώ είναι γνωστό ότι τα παθογόνα βακτηρίδια έχουν μεγάλη σημασία στην εμφάνιση της NEK, χωρίς ωστόσο να είναι πλήρως γνωστός ο παθογενετικός μηχανισμός (Lin & Stoll 2006, Panigrahi 2006, Srinivasan et al. 2008, Thompson & Bizzarro 2008, Schnabl et al. 2008). Με τον τρόπο αυτόν, ο αποικισμός του εντέρου των προώρων νεογνών με παθογόνα βακτηρίδια οδηγεί στην ανάπτυξη λοιμώξεων, που ακολούθως αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης ΝΕΚ. Ανταγωνιστές Η2 Μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση ανταγωνιστών Η2 στα πρόωρα νεογνά σχετίζεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ. Πιο συγκεκριμένα, ο Guillet και συν. (2006) διαπίστωσαν ότι η χορήγηση ανταγωνιστών Η2 αύξανε την πιθανότητα εμφάνισης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (λόγος των odds = 1,5, 95% ΔΕ = 1,2 έως 1,9, p = 0,001). Σημειώνεται ότι μετέπειτα ο Gantz και συν. (2008) ανέλυσαν τα ίδια δεδομένα με τον Guillet και συν., με μικρές τροποποιήσεις στον μεθοδολογικό σχεδιασμό, καταλήγοντας στο ίδιο ακριβώς συμπέρασμα (λόγος των odds = 1,5, 95% ΔΕ = 1,2 έως 1, 9, p = 0,002). Επιπλέον, σημειώνεται ότι οι Carrion & Egan (1990) σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή διαπίστωσαν ότι τα πρόωρα νεογνά που λάμβαναν περισσότερο όξινο γάλα, έπειτα από την προσθήκη HCl, είχαν λιγότερα κατά gram αρνητικά βακτηρίδια 22

23 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα και μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Αναλυτικότερα, εμφανίστηκε μόνο μια περίπτωση νεκρωτικής εντεροκολίτιδας μεταξύ των 34 προώρων νεογνών που έλαβαν το περισσότερο όξινο γάλα, ενώ μεταξύ των 34 προώρων νεογνών που δεν έλαβαν το περισσότερο όξινο γάλα εμφανίστηκαν 8 περιπτώσεις νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, με τη διαφορά αυτή να είναι στατιστικά σημαντική (p = 0,02). Η διατήρηση του γαστρικού οξέος σε φυσιολογικές τιμές στα πρόωρα νεογνά δρα προστατευτικά, μειώνοντας τον αποικισμό με βακτηρίδια και κατ επέκταση την πιθανότητα λοιμώξεων (Hill 1985, Heyland et al. 1992, Dinsmore et al. 1997, Mehall et al. 2001). Η χορήγηση ανταγωνιστών Η2 στα πρόωρα νεογνά αναστέλλει την έκκριση γαστρικού οξέος, με αποτέλεσμα να δημιουργείται λιγότερο όξινο περιβάλλον στο πεπτικό τους σύστημα και παράλληλα να αυξάνεται το ph. Έτσι, η χορήγηση ανταγωνιστών Η2 αυξάνει την πιθανότητα αποικισμού του εντέρου των προώρων νεογνών με παθογόνα βακτηρίδια και κατ επέκταση αυξάνει και την πιθανότητα εμφάνισης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, καθώς είναι γνωστή η σχέση μεταξύ παθογόνων βακτηριδίων και νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (Panigrahi 2006, Lin & Stoll 2006, Thompson & Bizzarro 2008, Srinivasan et al. 2008, Schnabl et al. 2008). Σηψαιμία Σημαντικός αριθμός μελετών έδειξε ότι η σηψαιμία σχετίζεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Walther et al. 1989, Chan et al. 1994, Parilla et al. 2000, Krediet et al. 2003, Neu 2005, Gagliardi et al. 2008, Stout et al. 2008, Cakmak- Celik et al. 2009). Η σηψαιμία οφείλεται είτε σε μικροοργανισμούς που μολύνουν τα πρόωρα νεογνά κατά τον τοκετό (π.χ. κολοβακτηρίδιο, λιστέρια, κλεμπσιέλα κ.ά.), είτε σε μικροοργανισμούς που αποικίζουν τις μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών (π.χ. χρυσίζων σταφυλόκοκκος, σταφυλόκοκκος της επιδερμίδας, κολοβακτηρίδιο, ψευδομονάδα, κλεμπσιέλα κ.ά.). Είναι ευρέως γνωστή εξάλλου η σημασία των λοιμογόνων παραγόντων στην εκδήλωση της ΝΕΚ (Lin & Stoll 2006, Srinivasan et al. 2008, Schnabl et al. 2008). Ο Krediet και συν. (2003) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,6 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά με σηψαιμία σε σχέση με τα νεογνά χωρίς σηψαιμία (λόγος των odds = 2,6, 95% ΔΕ = 1,4 έως 5,1, p < 0,05). 23

24 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Ο Parilla και συν. (2000) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 8,5 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά με σηψαιμία σε σχέση με τα νεογνά χωρίς σηψαιμία (λόγος των odds = 8,5, 95% ΔΕ = 2,2 έως 32,5, p < 0,05). Εντερικά αντιβιοτικά Η προληπτική χορήγηση εντερικών αντιβιοτικών στα πρόωρα νεογνά σχετίζεται με μείωση της συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ. Πιο συγκεκριμένα, σε μετα-ανάλυση 5 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών με 456 πρόωρα νεογνά παρατηρήθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,1 φορές μεγαλύτερος στα νεογνά στα οποία δεν χορηγήθηκαν εντερικά αντιβιοτικά σε σχέση με τα νεογνά στα οποία χορηγήθηκαν εντερικά αντιβιοτικά (σχετικός κίνδυνος = 2,1, 95% ΔΕ = 1,3 έως 3,6, p < 0,05) (Bury & Tudehope 2001). Εντούτοις, η χορήγηση εντερικών αντιβιοτικών για προληπτικούς λόγους στα πρόωρα νεογνά απαιτεί ιδιαίτερη περίσκεψη, καθώς πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπόψη οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες και ιδιαίτερα η ανάπτυξη ανθεκτικών βακτηριδίων. Νόσος υαλίνης μεμβράνης Μελέτες έδειξαν ότι η νόσος της υαλίνης μεμβράνης σχετίζεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Milner et al. 1986, Lui et al. 1992, Peter et al. 1999, Luig & Lui 2005). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι οι Luig & Lui (2005) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,1 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά με νόσο της υαλίνης μεμβράνης σε σχέση με τα νεογνά χωρίς νόσο της υαλίνης μεμβράνης (λόγος των odds = 2,1, 95% ΔΕ = 1,4 έως 3,3, p < 0,001). Μηχανικός αερισμός Μελέτες ανέφεραν ότι η αναπνευστική υποστήριξη μέσω μηχανικού αναπνευστήρα σχετίζεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Guthrie et al. 2003, Gagliardi et al. 2008, Carter & Holditch-Davis 2008, Stout et al. 2008, Gregory 2008). Η αυξημένη πιθανότητα διασωλήνωσης των προώρων νεογνών φαίνεται πως αυξάνει και την πιθανότητα εμφάνισης λοιμώξεων συμπεριλαμβανόμενης της ΝΕΚ. Η διασωλήνωση ενδεχομένως να προκαλεί καταστροφή του βλεννογόνου του οισοφάγου, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα 24

25 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα εισόδου παθογόνων μικροοργανισμών στο έντερο και κατ επέκταση την πιθανότητα εμφάνισης ΝΕΚ (Flidel-Rimon et al. 2004). Ανοιχτός αρτηριακός πόρος Μελέτες ανέφεραν ότι η ύπαρξη ανοιχτού αρτηριακού πόρου σχετίζεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ χωρίς όμως ο παθογενετικός μηχανισμός να είναι πλήρως αποσαφηνισμένος (van de Bor et al. 1988, Dollberg et al. 2005, Gagliardi et al. 2008, Bertino et al. 2009). Φαίνεται πάντως ότι η ύπαρξη ανοιχτού αρτηριακού πόρου οδηγεί σε μειωμένη αιμάτωση του εντέρου των προώρων νεογνών αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα εμφάνισης ΝΕΚ. Ο Gagliardi και συν. (2008) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,3 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά με ανοιχτό αρτηριακό πόρο σε σχέση με τα νεογνά χωρίς ανοιχτό αρτηριακό πόρο (λόγος των odds = 2,3, 95% ΔΕ = 1,2 έως 4,2, p = 0,009), ενώ ο Dollberg και συν. διαπίστωσαν ο αντίστοιχος λόγος των odds ήταν 1,8 (95% ΔΕ = 1 έως 3, p < 0,05) για νεογνά με διάρκεια κύησης εβδομάδες, 2,1 (95% ΔΕ = 1,2 έως 3,4, p < 0,05) για νεογνά με διάρκεια κύησης εβδομάδες και 1,9 (95% ΔΕ = 1,2 έως 2,7, p < 0,05) για νεογνά με διάρκεια κύησης εβδομάδες. Επιφανειοδραστικός παράγοντας Ο Gagliardi και συν. (2008) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,4 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά στα οποία δεν χορηγήθηκε επιφανειοδραστικός παράγοντας σε σχέση με τα νεογνά στα οποία χορηγήθηκε (λόγος των odds = 2,4, 95% ΔΕ = 1,1 έως 5,3, p = 0,026). Φαίνεται πως η χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα βελτιώνει την αναπνευστική λειτουργία και την ανταλλαγή αερίων στα πρόωρα νεογνά, περιορίζοντας παράλληλα την υποξία, την οξέωση και την ισχαιμία του εντέρου. Τοποθέτηση καθετήρα Ο Krediet και συν. (2003) διαπίστωσαν ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,3 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά στα οποία τοποθετήθηκε περιφερικός αρτηριακός καθετήρας σε σχέση με τα νεογνά στα οποία δεν τοποθετήθηκε περιφερικός αρτηριακός καθετήρας (λόγος των odds = 2,3, 95% ΔΕ = 1,3 έως 3,9, p < 25

26 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα 0,05) και 5,6 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά στα οποία τοποθετήθηκε κεντρικός φλεβικός καθετήρας σε σχέση με τα νεογνά στα οποία δεν τοποθετήθηκε κεντρικός φλεβικός καθετήρας (λόγος των odds = 5,6, 95% ΔΕ = 3,1 έως 10,1, p < 0,05). Πρόκειται για τη μοναδική μελέτη στην οποία βρέθηκε σχέση μεταξύ της τοποθέτησης καθετήρα και της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ και για το λόγο αυτόν απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση Διατροφικοί προσδιοριστές Οι διατροφικές συνήθειες των προώρων νεογνών έχουν ιδιαίτερη σημασία στην εμφάνιση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Εντούτοις, είναι αρκετά δύσκολο να προσδιοριστούν με ακρίβεια οι διατροφικές συνήθειες που δρουν προστατευτικά ή επιβαρυντικά αναφορικά με τη συχνότητα εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Μολονότι λοιπόν έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες στο συγκεκριμένο επιστημονικό πεδίο (Brown & Sweet 1978, Anderson & Kliegman 1991, Horton 2005, Lin & Stoll 2006, Thompson & Bizzarro 2008, Srinivasan et al. 2008) δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως ο ρόλος των διατροφικών συνηθειών των προώρων νεογνών και για τον λόγο αυτόν απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση. Εντερική σίτιση Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία (Gregory 2008, Cakmak-Celik et al. 2009) η χορήγηση μητρικού ή/και τροποποιημένου αγελαδινού γάλακτος εντός των πρώτων 48 ωρών θεωρείται ως πρώιμη έναρξη και ως επιβαρυντικός παράγοντας αναφορικά με την εμφάνιση της NEK. Γενικά, η καθυστερημένη έναρξη της χορήγησης γάλακτος σχετίζεται με μειωμένη συχνότητα εμφάνισης της NEK (Brown & Sweet 1978, Anderson & Kliegman 1991, McKeown et al. 1992, La Gamma & Browne 1994, McGuire & Bombell 2008). Σημειώνεται πάντως ότι είναι δύσκολο να καθοριστεί με ακρίβεια και εγκυρότητα το χρονικό διαχωριστικό όριο της πρώιμης έναρξης χορήγησης γάλακτος. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι σε μετα-ανάλυση 5 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών, στην οποία ως πρώιμη έναρξη θεωρήθηκε η χορήγηση γάλακτος εντός των πρώτων 4 ημερών ζωής, βρέθηκε ότι η πρώιμη έναρξη δεν σχετίζεται με τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ (Morgan et al. 2011). 26

27 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Επιπλέον, η χορήγηση μεγάλης ποσότητας γάλακτος, καθώς και η απότομη αύξηση της ποσότητας γάλακτος που χορηγείται σχετίζονται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Anderson & Kliegman 1991, McKeown et al. 1992, La Gamma & Browne 1994, Rayyis et al. 1999, Patole et al. 2000, Kamitsuka et al. 2000, Berseth et al. 2003, Berseth 2005, Patole 2005b, Patole & de Klerk 2005, Pietz et al. 2007, Christensen et al. 2010). Δυστυχώς, όμως, δεν έχει καθοριστεί ακόμη με ακρίβεια ένα πρωτόκολλο εντερικής σίτισης αναφορικά με τον χρόνο έναρξης της χορήγησης γάλακτος, την ποσότητα γάλακτος που πρέπει να χορηγείται και το ρυθμό αύξησης της χορηγούμενης ποσότητας, με σκοπό τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ. Μητρικό γάλα Ο προστατευτικός ρόλος της χορήγησης μητρικού γάλακτος στην περίπτωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έχει επιβεβαιωθεί από σημαντικό αριθμό μελετών (Lucas & Cole 1990, Schanler et al. 1999, McGuire & Anthony 2003, Berseth 2005, Patole 2005b, Lambert et al. 2007, Schanler 2007, Sisk et al. 2007, Schnabl et al. 2008, Stout et al. 2008, Meinzen-Derr et al. 2009, Christensen et al. 2010, Sullivan et al. 2010). Ωστόσο, η σχέση μεταξύ της χορήγησης τροποποιημένου αγελαδινού γάλακτος και της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας δεν έχει διερευνηθεί ακόμη. Σημειώνεται ότι ο μηχανισμός με τον οποίο το μητρικό γάλα δρα προστατευτικά έναντι της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Εντούτοις, είναι σαφές πως η χορήγηση μητρικού γάλακτος ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα των προώρων νεογνών, περιορίζει τη φλεγμονή στο έντερο, προστατεύει τον εντερικό βλεννογόνο και είναι καλύτερα ανεκτό από τα νεογνά (Lin & Stoll 2006, Srinivasan et al. 2008, Schnabl et al. 2008). Χορήγηση προβιοτικών Σημαντικός αριθμός μελετών έδειξε ότι η χορήγηση προβιοτικών σχετίζεται με μείωση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Caplan et al. 1999, Dani et al. 2002, Bourlioux et al. 2003, Lin et al. 2005, Bin-Nun et al. 2005, Deshpande et al. 2007, Caplan 2009, Khailova et al. 2009, Mshvildadze & Neu 2009, Alfaleh et al. 2010, Deshpande et al. 2010). 27

28 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Μετα-ανάλυση του Deshpande και συν. (2010) περιλάμβανε 11 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με 2176 νεογνά και βρήκε ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ μειώθηκε κατά 30% στα νεογνά στα οποία χορηγήθηκαν προβιοτικά. Επιπλέον, μετα-ανάλυση του Alfaleh και συν. (2010) περιλάμβανε 9 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με 1425 νεογνά και διαπίστωσε ότι η χορήγηση προβιοτικών μείωνε της συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ (λόγος των odds = 0,32, 95% ΔΕ = 0,17 έως 0,6, p < 0,05), καθώς επίσης και τη θνησιμότητα (λόγος των odds = 0,43, 95% ΔΕ = 0,25 έως 0,75, p < 0,05). Η χορήγηση προβιοτικών, μη παθογόνων δηλαδή βακτηριδίων, ιδιαίτερα στις πρώτες μέρες της ζωής των προώρων νεογνών, μπορεί να συμβάλλει αποφασιστικά στην καλύτερη λειτουργία του εντέρου των νεογνών και κατ επέκταση και στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ. Η χορήγηση προβιοτικών εξάλλου δεν σχετίζεται με την εμφάνιση ανεπιθύμητων εκβάσεων στα πρόωρα νεογνά (π.χ. σηψαιμία, διάρροια, λοιμώξεις κ.ά.) (Dani et al. 2002, Lin et al. 2005, Bin-Nun et al. 2005, Deshpande et al. 2007, Alfaleh et al. 2010). Σημειώνεται πάντως ότι δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως το πλέον κατάλληλο προβιοτικό που πρέπει να χορηγείται, όπως επίσης και η πλέον κατάλληλη δοσολογία και η διάρκεια της χορήγησης. 28

29 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ 2.1. Παθογενετικός μηχανισμός Η ακριβής αιτιολογία της ΝΕΚ παραμένει άγνωστη και ασαφής. Σε κάθε περίπτωση, πάντως, η προωρότητα αποτελεί τον πλέον σημαντικό παράγοντα κινδύνου. Στα πρόωρα νεογνά, η εμφάνιση της ΝΕΚ δεν φαίνεται να συνδέεται με κάποιο περιγεννητικό παράγοντα, αλλά μάλλον σχετίζεται με την ανωριμότητα του γαστρεντερικού συστήματος και ιδιαίτερα με την αιμοδυναμική αστάθεια και τη μειωμένη ανοσολογική επάρκεια (MacKendrick & Caplan 1993). Στις λίγες περιπτώσεις που η νόσος εμφανίζεται σε οριακά πρόωρα ή τελειόμηνα νεογνά υπάρχει κάποιος συγκεκριμένος προδιαθεσικός παράγοντας, όπως περιγεννητική ασφυξία, αναπνευστική δυσχέρεια, συγγενής καρδιοπάθεια, σηψαιμία, πολυκυτταραιμία. Επιπρόσθετα, άλλοι παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν την εμφάνιση της ΝΕΚ είναι ο χρόνος έναρξης της σίτισης, η ταχύτητα χορήγησης του γάλακτος, ο τύπος του γάλακτος (μητρικό γάλα έναντι τροποποιημένου γάλακτος αγελάδας), η ανάπτυξη μικροβίων κ.ά. Το κοινό χαρακτηριστικό των παραγόντων που δρουν τόσο στα πρόωρα όσο και στα τελειόμηνα νεογνά, είναι ότι προκαλούν με τον ένα ή με τον άλλο τρόπο ισχαιμία και μειωμένη παροχή Ο 2 στο γαστρεντερικό σωλήνα, με αποτέλεσμα η βλάβη του βλεννογόνου να έχει την παθολογοανατομική μορφή της ισχαιμικής και αιμορραγικής νέκρωσης (Kliegman & Walsh 1987, Warner & Wispe 1992). Η παθογένεση της ΝΕΚ, παρά τη συστηματική έρευνα των τελευταίων 30 χρόνων, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Σήμερα, μολονότι ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός πρόκλησης της νόσου δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, εντούτοις είναι κοινώς αποδεκτό ότι αρκετοί παράγοντες ενοχοποιούνται και δρουν συνεργατικά για την εμφάνιση της ΝΕΚ (Caplan & MacKendrick 1994). Τα παθολογοανατομικά ευρήματα της ΝΕΚ περιλαμβάνουν τη φλεγμονή του εντέρου, την ισχαιμική νέκρωση, τον αποικισμό και πολλαπλασιασμό των 29

30 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας βακτηριδίων και τέλος την αναδόμηση του εντερικού επιθηλίου συνοδευόμενη συνήθως από ίνωση. Στη συνέχεια αναλύεται ο πιθανός παθογενετικός μηχανισμός και η διαγραμματική απεικόνιση της συμμετοχής και της δράσης των αιτιολογικών παραγόντων στην εκδήλωση της νόσου (εικόνα 2-1). Για να γίνει κατανοητή η συνέργεια των παραγόντων στην προσβολή του βλεννογόνου του εντέρου πρέπει να γίνει σαφής ο τρόπος με τον οποίον συνυπάρχει η αλληλεπίδραση τεσσάρων κυρίως ομάδων παραγόντων που ευθύνονται για τη ΝΕΚ και είναι οι εξής: (α) οι λοιμογόνοι παράγοντες (β) οι κυκλοφορικοί παράγοντες (γ) η εντερική σίτιση και (δ) οι διάφορες ουσίες που οδηγούν σε φλεγμονώδη αντίδραση. Εικόνα 2-1. Παράγοντες που δρουν συνεργατικά στην εμφάνιση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Η ανάπτυξη του εντέρου στο νεογνό εξελίσσεται ταχέως. Πειράματα σε πρόβατα έδειξαν ότι το βάρος του νεογνικού εντέρου διπλασιάζεται κάθε δυο εβδομάδες και για το λόγο αυτό η επαρκής αιμάτωση του εντέρου είναι καθοριστική. Επιπροσθέτως, το σιτιζόμενο έντερο έχει ανάγκη μεγαλύτερης παροχής Ο 2 και θρεπτικών ουσιών για τις αυξημένες ενεργειακές του ανάγκες (Kliegman et al. 1993). 30

31 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Η υποξία προκαλεί οξέωση στους ιστούς που αιματώνονται από τα μεσεντέρια αγγεία, και ακολούθως δημιουργείται αγγειόσπασμος, ο οποίος στη συνέχεια προκαλεί μείωση της παροχής του οξυγόνου από το αίμα στους ιστούς (Warner & Wispe 1992). Η παρατεταμένη ισχαιμία οδηγεί σε σύνδρομο δυσαπορρόφησης, το οποίο οφείλεται σε απώλεια της ικανότητας της επιφανείας του εντέρου να απορροφά. Σε συνθήκες υποξίας είναι γνωστό ότι ο οργανισμός προσπαθεί να εξασφαλίσει την επαρκή αιμάτωση των ζωτικών οργάνων (εγκέφαλος, καρδιά, νεφροί) εις βάρος άλλων οργάνων, και εν προκειμένω του εντέρου (Diving Reflex Theory) (Kliegman & Walsh 1987, Coombs et al. 1992, Kempley & Gamsu 1992, Warner & Wispe 1992). Αρκετοί από τους νεογνικούς παράγοντες που οδηγούν σε υποξία στηρίζονται στη θεωρία της «υποκλοπής» (Diving Reflex Theory) και καταστάσεις όπως ανεπάρκεια πλακούντα, περιγεννητική ασφυξία, έκθεση σε κοκαΐνη, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, πολυκυτταραιμία, θρόμβωση, εμβολή, σπασμοί έπειτα από αφαιμαξομετάγγιση, καθετηριασμός ομφαλικών αγγείων έχουν ως αποτέλεσμα την ανεπάρκεια της εντερικής κυκλοφορίας (Coombs et al. 1992, Kempley & Gamsu 1992). Οι ελεύθερες ρίζες Ο 2, που απελευθερώνονται από την επαναιμάτωση του ισχαιμικού εντέρου, προκαλούν βλάβη των κυτταρικών μεμβρανών, αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων και περαιτέρω επιδείνωση του πάσχοντος εντέρου. Η κύρια πηγή ελεύθερων ριζών είναι αυτή της οξειδάσης της ξανθίνης, που απελευθερώνει υπεροξείδιο του υδρογόνου και οξυγόνο. Η υπεροξειδική δισμουτάση αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα προστασίας από τη δράση των ελευθερων ριζών, καθώς και η καταλάση. Σε πειραματικές μελέτες, έχει βρεθεί ότι η υπεροξειδική δισμουτάση μπορεί να προλάβει ή να μειώσει τη βαρύτητα της βλάβης, ενεργώντας σαν δεσμευτικός παράγων των ελεύθερων ριζών. Αν και η ικανότητα παραγωγής ελεύθερων ριζών στο νεογνό είναι περιορισμένη, ακόμη πιο περιορισμένη είναι η ικανότητα εξουδετέρωσης των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Έχει βρεθεί επίσης ότι η χορήγηση αλλοπουρινόλης (αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης) περιορίζει την πρόκληση ισχαιμικής βλάβης του εντέρου. Αρκετοί ερευνητές πιστεύουν πως η ισχαιμία δεν είναι ο πρωτεύων παθογενετικός μηχανισμός, αλλά δευτερεύων (Parks et al. 1983). Υπάρχουν ενδείξεις σύμφωνα με τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί ότι διάφοροι μεσολαβητές της φλεγμονής παίζουν ενεργό ρόλο στην παθογένεση της νέκρωσης 31

32 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας του εντέρου. Για παράδειγμα, οι ενδοτοξίνες, οι οποίες αποτελούν μέρος των τοιχωμάτων των μικροβίων, ανευρίσκονται στο αίμα των προώρων νεογνών μόνο μετά την έναρξη της εντερικής σίτισης και παίζουν ρόλο στη διεργασία της φλεγμονώδους αντίδρασης. Δεν έχει διευκρινιστεί όμως εάν οι ενδοτοξίνες αποτελούν τον εκλυτικό παράγοντα έναρξης της φλεγμονής ή η προυπάρχουσα βλάβη του εντέρου και η λύση της συνέχειας του βλεννογόνιου φραγμού προκαλούν την είσοδο ενδοτοξινών στην κυκλοφορία. Ένας από τους κυριότερους μεσολαβητές είναι ο παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (platelet activated factor, PAF), ο οποίος είναι ένα φωσφολιπίδιο που παράγεται από τα κύτταρα που συμμετέχουν στη διεργασία της φλεγμονής (μακροφάγα, ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα, ενδοθηλιακά κύτταρα, αιμοπετάλια). Έχει βρεθεί ότι ο PAF προκαλεί έντονο αγγειόσπασμο μέσω της απελευθέρωσης της λευκοτριένης C4 (LTC4). Υπάρχουν όμως και άλλοι μηχανισμοί με τους οποίους ο PAF προκαλεί νέκρωση του εντέρου χωρίς να δρα στον αγγειακό τόνο, οι οποίοι όμως δεν έχουν διευκρινιστεί ακόμη (Crissinger et al. 1989). Εξωγενής χορήγηση PAF σε πειραματόζωα προκάλεσε ισχαιμική νέκρωση του εντέρου με παθολογοανατομική εικόνα παρόμοια με αυτή της ΝΕΚ χωρίς να παρουσιαστεί νέκρωση σε άλλα όργανα του σώματος. Η ακετυλυδραλάση είναι ένα ένζυμο που φυσιολογικά βρίσκεται στο πλάσμα και το οποίο αποδομεί τον PAF, έτσι ώστε ο χρόνος υποδιπλασιασμού του να είναι μερικά λεπτά. Η ύπαρξη του ενζύμου της ακετυλυδραλάσης μειώνει τη χρονική διάρκεια δράσης του PAF, που είναι βλαπτική για το έντερο. Το μητρικό γάλα περιέχει το ένζυμο αυτό, σε αντίθεση με το τροποποιημένο γάλα αγελάδας. Σε κλινικές μελέτες σε νεογνά, όπου μετρήθηκε το ένζυμο αυτό στο πλάσμα, βρέθηκε ότι τα νεογνά με ΝΕΚ είχαν μειωμένα επίπεδα ακετυλυδραλάσης και αυξημένα επίπεδα PAF, συγκρινόμενα με φυσιολογικά νεογνά (Kliegman & Walsh 1987, Walsh et al. 1988, Caplan & MacKendrick 1994). Το οξείδιο του αζώτου και οι προστακυκλίνες ελαττώνουν την παραγωγή του PAF, με το να μειώνουν τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων και την έξοδο των λευκοκυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής. Ένας άλλος μεσολαβητής φλεγμονώδους αντίδρασης είναι ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α (tumor necrotizing factor, TNFα) ο οποίος είναι ένα πολυπεπτίδιο, που επίσης παράγεται από τα κύτταρα της φλεγμονής, τα μακροφάγα, τα οποία έχουν ενεργοποιηθεί από ενδοτοξίνες, έχει δε παρόμοια δράση με τον PAF. Σε πειραματικές μελέτες έχει βρεθεί ότι η χορήγηση TNFα σε πειραματόζωα προκάλεσε υπόταση, 32

33 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας οξέωση, πυρετό και παθολογοανατομική εικόνα ΝΕΚ. Ο TNFα αυξάνει την παραγωγή PAF από τον εντερικό ιστό, οι δε ανταγωνιστές του PAF αναστέλλουν τη δράση του TNFα στο έντερο (Kliegman & Walsh 1987, Walsh et al. 1988). Εκτός από τους παραπάνω παράγοντες και άλλοι έχουν ενοχοποιηθεί στην παθογένεση της ΝΕΚ, όπως οι ιντερλευκίνες 1 και 6 (Walsh et al. 1988, Di Lorenzo et al. 1995, Hsueh et al. 2003). Συμπερασματικά, όλοι οι θεωρητικοί παράγοντες κινδύνου της ΝΕΚ, όπως η υποξία, η σίτιση, ο αποικισμός του εντέρου από μικρόβια μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη παραγωγή του PAF και συνεπώς στην ισχαιμική βλάβη του εντέρου (εικόνα 2-2). Στη συνέχεια αναλύεται η δράση των σημαντικότερων αιτιολογικών παραγόντων στην εκδήλωση της ΝΕΚ Αιτιολογικοί παράγοντες Προωρότητα Περίπου το 5-10% των νεογνών με βάρος γέννησης <1500 γραμμάρια εκδηλώνει ΝΕΚ και η επίπτωσή της αυξάνει αντιστρόφως ανάλογα με το βάρος γέννησης (Stoll 1994, Caplan & Jilling 2000). Η προωρότητα σαφώς αποτελεί το σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου που σχετίζεται με την εκδήλωση της νόσου, μολονότι η συγκεκριμένη κλινική οντότητα μπορεί να εκδηλωθεί και σε τελειόμηνα νεογνά (Kliegman et al. 1993). Στις αρχές της δεκαετίας του 1960, ο Santulli περιέγραψε στη διεθνή βιβλιογραφία τη συγκεκριμένη νόσο σε πρόωρα νεογνά με χαμηλή βαθμολογία Apgar κατά τη γέννηση και ενώ είχαν τη νόσο της υαλίνης μεμβράνης (Santulli et al. 1975, Patole 2005). Στα νεογνά της συγκεκριμένης μελέτης συνυπήρχαν επιπλέον τα εξής χαρακτηριστικά: χρήση μηχανικού αερισμού, καθετηριασμός των ομφαλικών αγγείων και εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό σύστημα, όπως μετεωρισμός κοιλίας και χολώδη υπόλοιπα μετά την έναρξη της εντερικής σίτισης. Οι ασθενείς αυτοί αποτέλεσαν τη βάση για τον ορισμό της ΝΕΚ, που χαρακτηρίζεται από τον αποικισμό και πολλαπλασιασμό μικροβίων, την ισχαιμία και την παρουσία 33

34 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας προδιαθεσικών παραγόντων (π.χ. έναρξη εντερικής σίτισης) (Santulli et al. 1975). Σήμερα, χάρη στη σημαντική πρόοδο της νεογνολογίας, η διάρκεια παραμονής των προώρων νεογνών σε μηχανικό αερισμό έχει περιοριστεί, όπως επίσης και ο καθετηριασμός των ομφαλικών αγγείων έχει οριστεί ως μια πρακτική ανάγκης και όχι η καθιερωμένη. Επιπρόσθετα, τα πρόωρα νεογνά εκτίθενται ολοένα και λιγότερο σε επιβαρυντικούς παράγοντες όπως η υποθερμία, η υποξία και η αναιμία, καθότι η εξέλιξη των μηχανικών εξοπλισμών των μονάδων εντατικής νοσηλείας σε συνδυασμό με την έγκαιρη προληπτική επέμβαση του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού δεν επιτρέπουν στους παράγοντες αυτούς να προκαλέσουν ισχαιμική βλάβη. Η έρευνα σήμερα έχει επικεντρωθεί στο ρόλο του ανώριμου εντερικού βλεννογόνου σε συνδυασμό με την περιορισμένη ανοσολογική απάντηση στην εισβολή εντερικών παθογόνων. Συγκεκριμένα, η εκκριτική ανοσοσφαιρίνη Α (siga) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην άμυνα του εντερικού επιθηλίου, καθώς συνδέεται με τα επιφανειακά αντιγόνα των παθογόνων, προωθώντας την απορρόφησή τους από τα κύτταρα του βλεννογόνου του εντέρου (Eibl et al. 1988, Neu et al. 2005). Λόγω της έλλειψης, όμως, της ανοσοσφαιρίνης Α ευνοείται η μετανάστευση και ο αποικισμός του εντέρου από βακτηρίδια. Ένας δεύτερος πιθανός ανοσολογικός μηχανισμός ενοχοποιεί τη μειωμένη δραστηριότητα των Τ λεμφοκυττάρων, γεγονός που οδηγεί στην αδυναμία αναγνώρισης της βλάβης του εντερικού βλεννογόνου που προκαλείται από παθογόνους μικροοργανισμούς (Neu et al. 2005) Ανωριμότητα εντερικού φραγμού Η ακεραιότητα και η μη διαπερατότητα του εντερικού φραγμού διατηρείται μέσω σειράς μηχανικών και μη παραγόντων, που δρουν συνεργικά, με απώτερο σκοπό την προστασία του από την εισβολή των παθογόνων μικροοργανισμών (Han et al. 2003, Muller et al. 2005). Οι παράγοντες αυτοί είναι οι σταθερές συνδέσεις, ο περισταλτισμός και τα συστατικά του στρώματος της βλέννας, συμπεριλαμβανομένης της siga. Πολλοί από τους μηχανισμούς αυτούς είναι ανώριμοι στα πρόωρα νεογνά καθιστώντας τα περισσότερο ευάλωτα στην εκδήλωση της ΝΕΚ. Η ανώριμη εντερική κινητικότητα και πέψη αποτελούν επιπλέον προδιαθεσικούς παράγοντες για την εκδήλωση της ΝΕΚ σε πρόωρα νεογνά. Μελέτες τόσο σε νεογνά όσο και σε 34

35 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας πειραματικά μοντέλα έδειξαν ότι η εντερική κινητικότητα αρχίζει στο δεύτερο και ωριμάζει στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (Sase et al. 2001, Sase et al. 2005). Σύμφωνα με τα ευρήματα συγκριτικών μελετών μεταξύ προώρων και τελειομήνων νεογνών, προέκυψε ότι η εντερική κινητικότητα των προώρων είναι ανώριμη, όμως η έναρξη της εντερικής σίτισης προάγει την ωρίμανσή της (Berseth 1989, Berseth & Ittmann 1992, Al Tawil & Berseth 1996). Διάφοροι παράγοντες, όπως η ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, συμβάλλουν στην ανωριμότητα της εντερικής κινητικότητας, ενώ η εμβρυική υποξία και η περιγεννητική ασφυξία ελαττώνουν τη μεταγεννητική εντερική κινητικότητα (Berseth 1989, Berseth & Ittmann 1992, Al Tawil & Berseth 1996). Τέλος, τα πρόωρα νεογνά δεν έχουν αναπτύξει πλήρως την ικανότητα πέψης και απορρόφησης των θρεπτικών συστατικών του γάλακτος, με αποτέλεσμα άπεπτα μόρια του να προκαλούν τραυματισμό στο έντερο, συμβάλλοντας και αυτά στην πρόκληση της ΝΕΚ (Di Lorenzo et al. 1995, Lin 2004) Σίτιση Η ΝΕΚ έχει συσχετιστεί με την πρώιμη έναρξη της εντερικής σίτισης και τις περισσότερες φορές εκδηλώνεται μετά από πρόσφατη αύξηση ή επανέναρξη μετά τη διακοπή (Tyson et al. 2007). Η χορήγηση μητρικού γάλακτος ελαττώνει την επίπτωσή της, αλλά δεν προλαμβάνει εντελώς την εκδήλωσή της. Πρώτος ο Barlow δημοσίευσε το 1974 μελέτη (Sisk et al. 2007) αναδεικνύοντας τη σημασία του μητρικού γάλακτος στην μείωση του κινδύνου εμφάνισης της ΝΕΚ και τον προστατευτικό ρόλο της siga. Το μητρικό γάλα περιέχει πολλούς ανοσοπροστατευτικούς παράγοντες, όπως μακροφάγα, IgA, λυσοζύμη, ιντερφερόνη, βιταμίνες (Ε, C και A) και αντιφλεγμονώδεις παράγοντες όπως η ακετυλυδραλαζίνη. Οι παράγοντες αυτοί ελαττώνουν τη βαρύτητα της ΝΕΚ ή αποτρέπουν τελείως τη δημιουργία της. Σε πειραματικές μελέτες βρέθηκε ότι το πρωτόγαλα (colostrum) ανέστειλε τη φλεγμονή του εντέρου, που προκλήθηκε πειραματικά, στον ίδιο βαθμό που ανεστάλη με τη χορήγηση ινδομεθακίνης και στεροειδών (Lucas & Cole 1990). Σήμερα, αν και υπάρχει διαφωνία στο θέμα της ασφαλούς αύξησης της εντερική σίτισης, οι περισσότεροι ερευνητές την αποδέχονται (Caplan & Jilling 35

36 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας 2000). Συγκεκριμένα, η αύξηση κατά 20 ml/kg βάρους σώματος./ημέρα αποτελεί ασφαλή πρακτική στις μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών. Την τελευταία δεκαετία έχει αναγνωριστεί και ο σημαντικός ρόλος των προβιοτικών όσο και των πρεβιοτικών στην μείωση της επίπτωσης της ΝΕΚ, σε πειραματικά μοντέλα, αλλά και σε κλινικές μελέτες. Τα προβιοτικά αποτελούν μια ετερογενή κατηγορία βακτηριδίων και οφείλουν την ονομασία τους στην παραγωγή γαλακτικού οξέος ως του τελικού προϊόντος ζύμωσης. Σημαντική θέση μεταξύ αυτών τα Bifidobacterium και Lactobacillus που αποτελούν φυσιολογική χλωρίδα των υγιών νεογνών. Τα πρεβιοτικά είναι ολιγοσακχαρίτες που δεν πέπτονται και ευνοούν την ανάπτυξη της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας και συγκεκριμένα του Bifidobacterium και του Lactobacillus (Caplan & Jilling 2000) Λοιμογόνοι παράγοντες Είναι ευρέως γνωστή η σημασία των λοιμογόνων παραγόντων στην εκδήλωση της ΝΕΚ (Lin & Stoll 2006, Srinivasan et al. 2008, Schnabl et al. 2008). Η μικροβιακή διήθηση του εντερικού βλεννογόνου αποτελεί αναμφίβολα δευτεροπαθή παράγοντα στην παθογένεσή της. Μέχρι σήμερα έχουν ενοχοποιηθεί αρκετοί μικροοργανισμοί, μεταξύ των οποίων την πρώτη θέση κατέχουν τα Gram αρνητικά βακτηρίδια, κυρίως εντεροβακτηριοειδή, και ακολουθούν οι Gram θετικοί κόκκοι, τα παράσιτα και οι ιοί. Διάφορα βακτηρίδια έχουν απομονωθεί από καλλιέργειες κοπράνων νεογνών με ΝΕΚ όπως Escerichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Salmonella, Clostridium difficile, Coagulase-negative staphylococci κ.ά. Οι περιπτώσεις νεογνών που εκδηλώνουν ΝΕΚ είναι συνήθως σποραδικές, εντούτοις πολλές μελέτες αναφέρουν ότι ο αποικισμός των μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών με βακτηρίδια ευθύνεται για την εκδήλωση μικροεπιδημιών Φλεγμονώδης διεργασία Ο ρόλος της ενεργοποίησης της φλεγμονώδους απάντησης στη διαταραχή της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού έχει αποτελέσει σημαντικό πεδίο έρευνας στην 36

37 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας παθογένεση της ΝΕΚ. Σε αρκετές μελέτες έχει καταγραφεί αύξηση φλεγμονωδών μεσολαβητών και διερευνήθηκε η συσχέτισή τους με την εκδήλωση και την πορεία της νόσου (Morecroft et al. 1994, Caplan et al. 1997, Edelson et al. 1999, Harris et al. 2005, Caplan et al. 2005). Τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα παράγουν πολλές κυτταροκίνες που εμπλέκονται στη λοίμωξη και τη βλάβη του εντερικού φραγμού. Μεταξύ αυτών, σημαντικός είναι ο ρόλος της ιντερλευκίνης IL-6 στην παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης, στην προαγωγή των Τ λεμφοκυττάρων και στην παραγωγή αντισωμάτων από τα Β λεμφοκύτταρα. Η παραγωγή του TNFα επάγεται από τους μικροβιακούς παράγοντες και άλλες κυτταροκίνες, ενώ με τη σειρά του προάγει την κυτταροτοξική απάντηση και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Ο PAF αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους και περισσότερο μελετημένους μεσολαβητές της φλεγμονής που εμπλέκονται στην παθογένεση της ΝΕΚ όπως προαναφέρθηκε. Και αυτό γιατί αποτελεί έναν φωσφολιπιδικό παράγοντα που παράγεται από τα φλεγμονώδη κύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα αιμοπετάλια και τα βακτηρίδια και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της νόσου. Συντίθεται μετά από ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης Α2ΙΙ και διασπάται από το ένζυμο PAF-ακετυλοϋδρολάση. Υποδοχείς για τον PAF υπάρχουν σε πολλά κύτταρα και η δράση του ασκείται μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα G-πρωτεΐνη- ζεύγος PAF που βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις, κυρίως στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου και συγκεκριμένα στον ειλεό, που αποτελεί και τη συχνότερη θέση προσβολής της ΝΕΚ. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων του PAF προάγει την παραγωγή άλλων κυτταροκινών και δευτερευόντων μεσολαβητών, όπως ο TNFα, η IL-6, η IL-8, η IL-1, το μονοξείδιο του αζώτου και οι λευκοτριένες. Επιπλέον, η δράση τους ασκείται και μέσω της απόπτωσης των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων. Με βάση την υπόθεση αυτή, η απόπτωση των κυττάρων του εντερικού επιθηλίου έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της ακεραιότητας του επιθηλίου, την αύξηση της διαπερατότητας του βλεννογόνου και την είσοδο των μικροβίων στο εντερικό τοίχωμα. Σε πειραματικά μοντέλα έχει βρεθεί ότι ο PAF προκαλεί βλάβη στα τριχοειδή αγγεία, δυσλειτουργία του μυοκαρδίου και των νεφρών, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και υπόταση (Caplan et al. 2005). Το ένζυμο PAF-ακετυλοϋδρολάση, που αδρανοποιεί τον PAF, βρίσκεται σε χαμηλή συγκέντρωση στα πρόωρα κυρίως νεογνά και στο τροποποιημένο γάλα αγελάδας με το οποίο σιτίζονται, σε αντίθεση με το μητρικό, που έχει αποδειχτεί ότι 37

38 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας περιέχει υψηλή συγκέντρωση. Τέλος, σε νεογνά που εκδήλωσαν τη ΝΕΚ διαπιστώθηκαν αυξημένα επίπεδα του PAF στο πλάσμα και στα κόπρανα, ευρήματα που ενισχύουν έμμεσα το σημαντικό του ρόλο στην παθογένεση της νόσου (Caplan et al. 2005) Toll-like receptors Οι υποδοχείς Toll (toll-like receptors, TLR) βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια και δρουν ως αισθητήρες της μικροβιακής λοίμωξης, διαδραματίζοντας συγχρόνως σημαντικό ρόλο στην έναρξη της φλεγμονής και της ανοσιακής απάντησης. Τα μικρόβια εκκρίνουν μόρια που δρουν ως υποδοχείς στους TLR, όπως οι λιποπολυσακχαρίτες και το λιποτεχοικό οξύ. Πειραματική μελέτη του Rakoff- Nahoum και συν. (2004) έδειξε ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων αυτών από τη φυσιολογική εντερική μικροβιακή χλωρίδα συμβάλει στην ακεραιότητα του εντερικού επιθηλίου, ενώ συγχρόνως το προστατεύει από τραυματισμό. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι TLR είναι απαραίτητοι για την ομοιόσταση του εντερικού επιθηλίου μετά από βλάβη ή τραυματισμό. Επιπλέον, η υπερέκφραση ορισμένων TLR ευθύνεται για την πρόκληση προφλεγμονώδους απάντησης στο εντερικό επιθήλιο προώρων νεογνών, με απουσία φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας (Rakoff-Nahoum et al. 2004). 38

39 Αιτιολογία και παθογένεση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Εικόνα 2-2. Μηχανισμός παθογένεσης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. 39

40 Διάγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Ο ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ 3.1. Νοσολογική εικόνα Η νοσολογική εικόνα είναι το σύνολο των σημείων και συμπτωμάτων που χαρακτηρίζουν μια πάθηση και αποτελείται από άπειρους συνδυασμούς αυτών των σημείων και συμπτωμάτων. Η κλινική εικόνα είναι ένας συνδυασμός σημείων και συμπτωμάτων από το σύνολο αυτών που χαρακτηρίζουν την πάθηση (Γαλάνης & Σπάρος 2010). Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα συνήθως εκδηλώνεται τις δυο πρώτες εβδομάδες της ζωής μέχρι και τους δυο μήνες ηλικίας στα νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης (Κώσταλος 1996, Behrman et al. 1999). Σημειώνεται πάντως ότι η ΝΕΚ είναι δυνατόν να εμφανιστεί από την πρώτη ημέρα έως και τους τρείς μήνες ζωής. Η νοσολογική εικόνα της ΝΕΚ είναι εξαιρετικά ευρεία και περιλαμβάνει συμπτώματα και σημεία τόσο από το γαστρεντερικό σύστημα όσο και γενικά (πίνακας 3-1) (Behrman et al. 1999, Χατζηϊωαννίδης 2002, Στεργιόπουλος 2002, Yost 2005, Lin & Stoll 2006, Schnabl et al. 2008, Bradshaw 2009). Τα γενικά συμπτώματα και σημεία περιλαμβάνουν διεγερσιμότητα, λήθαργο, άπνοια και θερμορρυθμιστική αστάθεια, ενώ τα συμπτώματα και τα σημεία από το γαστρεντερικό σύστημα περιλαμβάνουν διαταραχές της σίτισης, εμέτους, μετεωρισμό και αιμορραγικές κενώσεις. Τα συμπτώματα και τα σημεία αυτά εντούτοις δεν είναι ειδικά και αποτελούν μόνο μια ένδειξη της επικείμενης νόσου. Σημειώνεται, εξάλλου, ότι η ΝΕΚ σε αρκετές περιπτώσεις είναι δύσκολο να διακριθεί από τη σηψαιμία (Κώσταλος 1996). Πάντως, η πιθανότητα ύπαρξης ΝΕΚ είναι μεγαλύτερη όταν κυριαρχούν οι κλινικές εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό σύστημα. Επιπλέον, υπάρχουν μερικές μικρές διαφορές στη νοσολογική εικόνα της ΝΕΚ ανάμεσα στα νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης και τα υπόλοιπα νεογνά (Χατζηϊωαννίδης 2002). Πιο συγκεκριμένα, στα νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης, οι διάφορες κλινικές εκδηλώσεις είναι δύσκολο να αναγνωριστούν, εξαιτίας του μικρού τους βάρους, της συνυπάρχουσας αναπνευστικής δυσχέρειας, του μηχανικού αερισμού και των ενδοφλέβιων γραμμών. Σημειώνεται ότι τα νεογνά με 40

41 Διάγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης έχουν υψηλότερο αιματοκρίτη, χαμηλότερα αιμοπετάλια και μεγαλύτερη οξέωση σε σχέση με τα υπόλοιπα νεογνά. Πίνακας 3-1. Κλινικές εκδηλώσεις της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Κλινική εκδήλωση Ποσοστό εμφάνισης Διάταση κοιλίας 90 Λήθαργος 84 Διαταραχές της θερμοκρασίας 81 Αέρας στο εντερικό τοίχωμα 79 Χολώδεις έμετοι 66 Διάρροια 43 Αίμα στα κόπρανα 39 Μικροσκοπική ανίχνευση αίματος στα κόπρανα 24 Αέρας στην πυλαία φλέβα 24 Αέρας στην περιτοναϊκή κοιλότητα 20 Πηγή: Κώσταλος, Σύγχρονη νεογνολογία, Τα πρώτα σημεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είναι η δυσανεξία στην εντερική σίτιση, που εκδηλώνεται με διάταση της κοιλίας, κατακράτηση του γαστρικού περιεχομένου, εμέτους και αιμορραγικές κενώσεις (Στεργιόπουλος 2002). Οι έμετοι στις μισές περιπτώσεις είναι χολώδεις, ενώ μπορεί να περιέχουν και αίμα. Οι αιμορραγικές κενώσεις συνεισφέρουν σημαντικά στη διάγνωση της ΝΕΚ, αλλά μπορεί να απουσιάζουν ή να εμφανίζονται αργότερα. Σε προχωρημένο στάδιο της νόσου εμφανίζονται ερύθημα στο δέρμα του πρόσθιου κοιλιακού τοιχώματος, βραδυκαρδία, λήθαργος, διαταραχές της θερμοκρασίας, υπόταση, ολιγουρία κ.ά. Σημειώνεται ότι οι κλινικές εκδηλώσεις συνήθως αρχίζουν έπειτα από την έναρξη της εντερικής σίτισης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η έναρξη των κλινικών εκδηλώσεων είναι ύπουλη και είναι δυνατόν να αναπτυχθεί μια σηπτική κατάσταση πριν ακόμη διαγνωσθεί η παρουσία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (Behrman et al. 1999). Όπως προαναφέρθηκε, η νοσολογική εικόνα της ΝΕΚ είναι εξαιρετικά ευρεία και εκτείνεται από την ήπια μορφή (με μόνο θετική την εξέταση ανίχνευσης αιμοσφαιρίνης στα κόπρανα) έως τη βαριά μορφή (με περιτονίτιδα, διάτρηση του 41

42 Διάγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας εντέρου, καταπληξία και θάνατο) (Behrman et al. 1999). Η εξέλιξη της νόσου μπορεί να είναι ραγδαία, αλλά είναι σπάνιο να εξελιχθεί από την ήπια στη βαριά μορφή, έπειτα από την πάροδο 72 ωρών από την εκδήλωση της νόσου. Στα νεογνά με ΝΕΚ, ο εργαστηριακός έλεγχος μπορεί να είναι φυσιολογικός ή να υπάρχει ουδετεροπενία, θρομβοπενία, οξέωση, αναιμία και ηλεκτρολυτικές διαταραχές (Χατζηϊωαννίδης 2002). Τα νεογνά σε πιο βαριά κατάσταση εμφανίζουν διαταραχές της πηκτικότητας και παράταση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης. Οι καλλιέργεις αίματος και ούρων μπορεί να είναι θετικές, αλλά δεν είναι συνηθισμένο εύρημα στην αρχή της νόσου Διαγνωστικά κριτήρια Η διάγνωση της ΝΕΚ στηρίζεται στην κλινική εικόνα και στα αποτελέσματα του ακτινολογικού ελέγχου (Behrman et al. 1999, Χατζηϊωαννίδης 2002, Στεργιόπουλος 2002, Yost 2005, Lin & Stoll 2006, Schnabl et al. 2008, Bradshaw 2009). Ο βαθμός και η βαρύτητα της εντερικής βλάβης ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό και περιλαμβάνει από τοπική εξέλκωση του βλεννογόνου και νέκρωση του εσωτερικού εντερικού τοιχώματος έως πλήρη νέκρωση του εντερικού τοιχώματος, διάτρηση, περιτονίτιδα και σηψαιμία (Χατζηϊωαννίδης 2002). Ο τελικός ειλεός και το εγγύς κόλον είναι οι περιοχές του εντέρου που προσβάλλονται συνήθως. Το ευρύ φάσμα της εντερικής βλάβης εξηγεί και την μεγάλη ποικιλία των κλινικών εκδηλώσεων. Η ακτινολογική εικόνα μπορεί να είναι μη ειδική για ΝΕΚ (όπως διάταση εντερικών ελίκων με αεροπλήθεια, ειλεός ή ασκίτης) έως απόλυτα ειδική για ΝΕΚ, όπως ενδοτοιχωματική ύπαρξη αέρα στο έντερο (διπλή παρυφή), ενδοηπατικός αέρας ή παρουσία αέρα ελεύθερου στο περιτόναιο σε διάτρηση του εντέρου (Κώσταλος 1996). Ο αέρας αυτός έχει βρεθεί ότι στο 30% είναι υδρογόνο. Τα βακτηρίδια για να δημιουργήσουν υδρογόνο, χρειάζονται γάλα σαν υπόστρωμα. Επιπλέον, συχνά υπάρχει και ελεύθερο υγρό στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Σημειώνεται ότι το υπερηχογράφημα του ήπατος μπορεί να αποκαλύψει την παρουσία αερίων στην πυλαία φλέβα παρά τις φυσιολογικές ακτινογραφίες της κοιλιακής χώρας (Behrman et al. 1999). 42

43 Διάγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί διάφορες μέθοδοι για την έγκαιρη διάγνωση της ΝΕΚ, όπως η μέτρηση του D-γαλακτικού στα ούρα, η τονομετρία του γαστρεντερικού και το υπερηχογράφημα κοιλίας (Χατζηϊωαννίδης 2002). Οι μέθοδοι αυτές πάντως δεν είναι ειδικές και έχουν περιορισμένη κλινική σημασία. Το υπερηχογράφημα κοιλίας χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο για την εξακρίβωση της παρουσίας και του εντοπισμού ασκιτικού υγρού, που διευκολύνει την παρακέντηση της κοιλίας (Χατζηϊωαννίδης 2002). Η διαφορική διάγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας περιλαμβάνει την απόφραξη του εντέρου, τη συστροφή και καθήλωση του εντέρου, τη διάτρηση του στομάχου, τη θρόμβωση των μεσεντέριων αγγείων και τις ειδικές λοιμώξεις (συστηματικές ή εντερικές) (Behrman et al. 1999, Στεργιόπουλος 2002). Για την ομοιόμορφη αντιμετώπιση της ΝΕΚ έχουν θεσπιστεί ορισμένα κριτήρια, με βάση τα οποία έχει σταδιοποιηθεί η νόσος. Τα στάδια της νόσου, καθορίζονται σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια του Bell et al. (πίνακας 3-2) (Bell et al. 1978, Kliegman & Walsch 1987). 43

44 Διάγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Πίνακας 3-2. Κλινικά στάδια της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια του Bell (Bell et al. 1978, Kliegman & Walsch 1987) Στάδιο Ταξινόμηση Γενικά σημεία Σημεία από το γαστρεντερικό Ακτινολογικά ευρήματα Στάδιο ΙΑ Υποψία ΝΕΚ Βραδυκαρδία Διαταραχές θερμοκρασίας Ήπια διάταση κοιλίας Γαστρικά υπόλοιπα Φυσιολογικά ή εντερική διάταση Ήπιος ειλεός Λήθαργος Έμετοι Θετική εξέταση κοπράνων Στάδιο ΙΒ Υποψία ΝΕΚ Ότι και στο στάδιο ΙΑ Ότι και στο στάδιο ΙΑ Ότι και στο στάδιο ΙΑ Αιμορραγικές κενώσεις Στάδιο ΙΙΑ ΝΕΚ ήπιας μορφής Πρώιμη διάγνωση Ακτινολογική επιβεβαίωση Ότι και στο στάδιο ΙΑ Ότι και στο στάδιο ΙΒ Απουσία εντερικών ήχων Πιθανή κοιλιακή ευαισθησία Διάταση εντέρου Ειλεός Εντερική πνευμάτωση Στάδιο ΙΙΒ ΝΕΚ μέτριας μορφής Πρώιμη διάγνωση Ακτινολογική επιβεβαίωση Ότι και στο στάδιο ΙΑ Ήπια μεταβολική οξέωση Ήπια θρομβοπενία Ότι και στο στάδιο ΙΙΑ Κοιλιακή ευαισθησία Ότι και στο στάδιο ΙΙΑ Πιθανός ασκίτης Στάδιο ΙΙΙΑ ΝΕΚ σοβαρής μορφής Ότι και στο στάδιο ΙΙΒ Ότι και στο στάδιο ΙΙΒ Ότι και στο στάδιο ΙΙΒ Χωρίς βλάβη του εντέρου Σοβαρή άπνοια και βραδυκαρδία Γενικευμένη περιτονίτιδα Ασκίτης Αναπνευστική και μεταβολική οξέωση Έντονη κοιλιακή ευαισθησία Σηπτική καταπληξία Μετεωρισμός κοιλίας Στάδιο ΙΙΙΒ ΝΕΚ σοβαρής μορφής Διάτρηση του εντέρου Ότι και στο στάδιο ΙΙΙΑ Ότι και στο στάδιο ΙΙΙΑ Ότι και στο στάδιο ΙΙΙΑ Πνευμοπεριτόναιο 44

45 Θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 Ο ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Η θεραπευτική αντιμετώπιση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας περιλαμβάνει τόσο τη φαρμακευτική όσο και τη χειρουργική επέμβαση (Κώσταλος 1996, Behrman et al. 1999, Coit 1999, Χατζηϊωαννίδης 2002, Στεργιόπουλος 2002, Lee & Polin 2003, Yost 2005, Patole 2005a, Pierro 2005, Moss et al. 2006, Lin & Stoll 2006, Schnabl et al. 2008, Bradshaw 2009). Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται κατά κύριο λόγο από το στάδιο της νόσου, το οποίο καθορίζεται σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια του Bell και συν. (πίνακας 3-2, γενικό μέρος). Τα νεογνά με σημεία, όπως άπνοια, βραδυκαρδία, κοιλιακή διάταση και γαστρικά υπόλοιπα κατατάσσονται κυρίως στα πρώτα στάδια της ΝΕΚ και μπορούν να αντιμετωπιστούν φαρμακευτικά. Τα νεογνά αυτά βέβαια πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς διότι ενδέχεται η ΝΕΚ να μην αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά, αλλά αντιθέτως να εξελιχθεί ταχύτατα και να απαιτηθεί τελικά χειρουργική επέμβαση (Neu 2005). Στον πίνακα 4-1 παρουσιάζονται περιληπτικά οι θεραπευτικές παρεμβάσεις ανάλογα με τα στάδια της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Στην περίπτωση της ΝΕΚ απαιτείται να πραγματοποιηθούν το ταχύτερο δυνατό (α) γενική εξέταση αίματος, (β) μέτρηση αιμοπεταλίων, (γ) καλλιέργειες αίματος, ούρων, κοπράνων και εγκεφαλονωτιαίου υγρού και (δ) λήψη αερίων του αίματος (Κώσταλος 1996). Επιπλέον, είναι απαραίτητη η ακτινογραφία κοιλίας και εφόσον επιβεβαιωθεί η διάγνωση της ΝΕΚ θα πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 6 ώρες κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης της νόσου (Κώσταλος 1996). Οι περισσότερο χρήσιμες ακτινολογικές εξετάσεις είναι αυτές που γίνονται με το νεογνό σε ύπτια και σε αριστερή πλάγια θέση. Σημειώνεται ότι εξαιρετικά σημαντική είναι απομόνωση των νεογνών με ΝΕΚ, έτσι ώστε να αποφεύγεται το ενδεχόμενο επιδημίας στις μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών. Επιπλέον, στο στάδιο της ανάρρωσης, η επανέναρξη της σίτισης πρέπει να γίνεται προσεκτικά, αυξάνοντας προοδευτικά την ποσότητα των υγρών, έτσι ώστε να αποφευχθεί η υποτροπή της νόσου. 45

46 Θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας 4.1. Φαρμακευτική παρέμβαση Η φαρμακευτική αντιμετώπιση της ΝΕΚ καθίσταται αναγκαία στην πρόληψη περαιτέρω βλάβης του εντέρου. Τα πρωτόκολλα για την αντιμετώπιση της ΝΕΚ μολονότι διαφοροποιούνται στην καθιέρωση μιας συγκεκριμένης σειράς ενεργειών, στην πλειοψηφία τους περιλαμβάνουν ως πρώτη ενέργεια τη διακοπή της σίτισης για ένα διάστημα ημερών, με σκοπό την «ανάπαυση» και την ανάκαμψη του εντέρου (Coit 1999, Lee & Polin 2003). Τονίζεται η αναγκαιότητα της αναρρόφησης των γαστρικών εκκρίσεων και των υπολοίπων, καθώς και η πρόληψη των ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Η γαστρική αποσυμφόρηση πραγματοποιείται με την τοποθέτηση ενός σταθερού σωλήνα με εσωτερική κυλινδρική κοιλότητα στο στομάχι ή ενός στοματογαστρικού σωλήνα με απόληξη που επιτρέπει να συνδεθεί με συνεχή ή διακοπτόμενη, ανάλογα με τις ανάγκες, αναρρόφηση. Απαραίτητη είναι και η χορήγηση ενός σχήματος αντιβίωσης ημερών με σκοπό την καταπολέμηση των βακτηριδιακών τοξινών που αποβάλλονται από τους λοιμογόνους παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογένεση της ΝΕΚ (Lee & Polin 2003). Τα αντιβιοτικά πρέπει να είναι ευρέος φάσματος που να καλύπτουν και αναερόβια μικρόβια. Συνήθως, ο συνδυασμός μιας αμινογλυκοσίδης με μια κεφαλοσπορίνη που να καλύπτει και τα αναερόβια μικρόβια είναι αρκετά δραστικός (Κώσταλος 1996). Σημειώνεται ότι η χορήγηση αμινογλυκοσίδης από το στόμα δεν χρησιμοποιείται πλέον, καθώς πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι δεν επηρεάζει την πορεία της ΝΕΚ και επιπλέον η απορρόφησή της από τον πάσχοντα βλεννογόνο μπορεί να αυξήσει επικίνδυνα τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό του νεογνού (Κώσταλος 1996). Τα αντιβιοτικά εξάλλου τροποποιούνται ανάλογα με τα αποτελέσματα των καλλιεργειών του αίματος, των κοπράνων και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Η διακοπή της σίτισης γίνεται για 3 ημέρες στα νεογνά με στάδιο Ι της νόσου και για ίδιο διάστημα χορηγούνται αντιβιοτικά. Η βελτίωση της κατάστασης επιτρέψει την επανέναρξη της σίτισης μετά την τρίτη ημέρα και τη διακοπή των αντιβιοτικών (Κώσταλος 1996). 46

47 Θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Στο στάδιο ΙΙΑ, η διακοπή της σίτισης γίνεται για 7-10 ημέρες με παράλληλη χορήγηση αντιβιοτικών, με την προϋπόθεση ότι η κατάσταση του νεογνού βελτιώνεται σημαντικά τις πρώτες ώρες της θεραπείας (Κώσταλος 1996). Στο στάδιο ΙΙΒ, η διακοπή της σίτισης γίνεται τουλάχιστον για 14 ημέρες και σε περίπτωση οξέωσης χορηγούνται διττανθρακικά (Κώσταλος 1996). Στο στάδιο ΙΙΙ, η κατάσταση του νεογνού είναι εξαιρετικά σοβαρή και το κύριο μέλημα είναι η αντιμετώπιση της χαμηλής αρτηριακής πίεσης και των διαταραχών της αναπνευστικής λειτουργίας. Σε αρκετές περιπτώσεις απαιτείται αναπνευστική υποστήριξη με αναπνευστήρα ή η χορήγηση οξυγόνου με άλλες μορφές αναπνευστικής μηχανικής υποστήριξης (ρινικό CPAP ή Head box). Επίσης, μπορεί να χρειαστεί υποστήριξη του κυκλοφορικού συστήματος, η οποία επιτυγχάνεται με τη χορήγηση ινοτρόπων φαρμάκων, όπως η ντοπαμίνη και η ντοβουταμίνη με αρχική δόση 5 μg/kg/min έως 20 μg/kg/min. Το πιο σημαντικό εξάλλου είναι η αυξημένη χορήγηση υγρών, καθώς συμβαίνει μια πολύ σημαντική απώλεια ενδαγγειακών υγρών εξαιτίας του οιδοίματος του εντέρου και της περιτονίτιδας που συμβαίνει συχνά (Κώσταλος 1996). Στην περίπτωση υπότασης, είναι απαραίτητη η ανάνηψη (αναζωογόνηση) του νεογνού με αίμα, πλάσμα, κρυσταλλοειδή διαλύματα και ντοπαμίνη (Behrman 1999). Για την παρακολούθηση και τον έλεγχο ενδεχόμενων μεταβολών της ενδοκοιλιακής χώρας, όπως αλλαγή στη μορφή και το εύρος του περιεχόμενου αέρα, μείωση του πάχους των τοιχωμάτων ή διάτρηση του εντέρου απαιτείται ακτινογραφικός έλεγχος. Οι συχνές αναλύσεις αίματος επιτρέπουν την έγκαιρη διάγνωση των μεταβολών των συστατικών του αίματος και συγκεκριμένα των λευκών αιμοσφαιρίων που αποτελούν έκφραση της φλεγμονώδους αντίδρασης του νεογνού και αποτελούν διαφορικά σημεία της ενδεχόμενης εξέλιξης της νόσου σε σοβαρότερα στάδια (Henry & Moss 2004, Neu 2005). Η συνεργασία των νεογνολόγων και των παιδοχειρουργών είναι αναγκαία στη θεραπευτική αντιμετώπιση των νεογνών με ΝΕΚ, με απώτερο στόχο τον εντοπισμό των μεταβολών στην κλινική εικόνα που θα αποτελούν ένδειξη επιδείνωσης της κατάστασης υγείας του νεογνού. 47

48 Θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας 4.2. Χειρουργική επέμβαση Η χειρουργική επέμβαση ενδείκνυται σε περιπτώσεις διάτρησης του εντέρου ή όταν υπάρχουν ενδείξεις νέκρωσής του (όπως συμφύσεις των εντερικών ελίκων, μεταβολική οξέωση, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη ή σηπτική καταπληξία), καθώς και σε περιπτώσεις που η κλινική εικόνα του νεογνού επιδεινώνεται μολονότι λαμβάνει την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή (Caplan & Jilling 2000, Carter 2007). Το είδος της χειρουργικής αντιμετώπισης της ΝΕΚ ποικίλει ανάλογα με το στάδιο της νόσου και περιλαμβάνει πρωτίστως την παροχέτευση υγρών με την εισαγωγή ειδικών καθετήρων (penrose drains). Στην περίπτωση που η παροχέτευση δεν φέρει το επιθυμητό αποτέλεσμα, συστήνεται η μερική ή ολική αφαίρεση του πάσχοντος εντέρου (Cass et al. 2000, Caplan & Jilling 2000). Η περιτοναϊκή παροχέτευση στα τμήματα του εντέρου που έχουν υποστεί διάτρηση πραγματοποιείται με την εισαγωγή ειδικών καθετήρων στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Με τον τρόπο αυτόν, απομακρύνεται ο αέρας και τα κόπρανα από την κοιλιακή χώρα και βελτιώνεται η γενικότερη κατάσταση της υγείας του νεογνού. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η συγκεκριμένη παρέμβαση είναι επαρκής και το νεογνό δεν χρειάζεται περαιτέρω θεραπεία (Cass et al. 2000). Στα ελλειποβαρή νεογνά, η περιτοναϊκή παροχέτευση μέσω της εισαγωγής ειδικών καθετήρων αποτελεί ένα ερευνητικό ερώτημα που δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως ακόμη (Ahmed et al. 1998, Cass et al. 2000). Μολονότι η παροχέτευση θεωρείται επιτυχής στην αντιμετώπιση των εντερικών διατρήσεων, αν η διάτρηση είναι αποτέλεσμα της ΝΕΚ, η διαδικασία αυτή θα αποτελέσει μόνο ένα μέσο σταθεροποίησης μέχρι την εφαρμογή άλλων μεθόδων θεραπείας. Η λαπαροτομία ή η χειρουργική αφαίρεση τμήματος του εντέρου απαιτούνται όταν η περιτοναϊκή παροχέτευση δεν αποδειχτεί επαρκής στην εκκένωση του αέρα και των κοπράνων από την κοιλιακή κοιλότητα ή όταν η κατάσταση του νεογνού επιδεινώνεται και δεν υπάρχουν εμφανή σημάδια βελτίωσης (Ahmed et al. 1998, Cass et al. 2000, Hofman et al. 2004). Κατά τη χειρουργική επέμβαση, αφού γίνει λαπαροτομία εξετάζεται προσεκτικά ολόκληρος ο γαστρεντερικός σωλήνας από το στομάχι μέχρι το ορθό. Τα τμήματα του εντέρου που έχουν νεκρωθεί ή έχουν υποστεί διάτρηση αφαιρούνται. 48

49 Θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Έπειτα από την αφαίρεση του νεκρωμένου τμήματος γίνεται εντεροστομία, η οποία διατηρείται για διάστημα από 4 εβδομάδες έως 4 μήνες οπότε και γίνεται τελικοτελική αναστόμωση του εντέρου. Η επανέναρξη της σίτισης του νεογνού, μετά τη χειρουργική επέμβαση, γίνεται με στοιχειακή δίαιτα (διάλυμα αμινοξέων ή υδρολυμένη καζεΐνη, με μαλτοδεξτρίνες και λιπίδια μέσων αλύσων). Σε γενικές γραμμές, θα πρέπει να αποφεύγεται αρχικά τουλάχιστον η χορήγηση λακτόζης σε νεογνά που βρίσκονται στο στάδιο της ανάρρωσης από ΝΕΚ (Henry & Moss 2004) Αποτελεσματικότητα της χειρουργικής επέμβασης Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των δύο διαφορετικών χειρουργικών επεμβάσεων, της περιτοναϊκής παροχέτευσης και της λαπαροτομίας, σε νεογνά με ΝΕΚ αποτελεί αντικείμενο περαιτέρω μελέτης, καθώς τα δεδομένα από τις υπάρχουσες μελέτες δεν οδηγούν σε ξεκάθαρα συμπεράσματα (Moss et al. 2006). Οι εκβάσεις των χειρουργικών επεμβάσεων για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΝΕΚ εξαρτώνται από την έκταση της βλάβης που έχει προκαλέσει η ΝΕΚ και από το μέγεθος του τμήματος του εντέρου που αφαιρείται. Και αυτό γιατί η ΝΕΚ μπορεί να προσβάλλει ταυτόχρονα τμήματα τόσο του λεπτού, όσο και του παχέος εντέρου, με αποτέλεσμα να υπάρχει ενδεχόμενο αφαίρεσης ενός μεγάλου μέρους του εντέρου, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει αργότερα σε ανάπτυξη του συνδρόμου βραχέος εντέρου (Salhab et al. 2004, Sharma et al. 2006). Επιπλέον, οι εκβάσεις των χειρουργικών επεμβάσεων εξαρτώνται από την ηλικία κύησης του νεογνού. Τα νεογνά με ηλικία κύησης μικρότερη από την προβλεπόμενη, τα οποία υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για την αντιμετώπιση της ΝΕΚ, εμφανίζουν μεγαλύτερη θνητότητα. Το γεγονός αυτό ενδεχομένως να οφείλεται και στη μεγαλύτερη νοσηρότητα που εμφανίζουν τα πρόωρα νεογνά, με άλλα νοσήματα όπως η νόσος της υαλίνης μεμβράνης, η ενδοκοιλιακή αιμορραγία κ.ά. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η χειρουργική επέμβαση για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΝΕΚ είναι δυνατόν να προκαλέσει και μετέπειτα προβλήματα, όπως νευρολογικές βλάβες, βάρος, μήκος και περιφέρεια κεφαλής μικρότερα από τις φυσιολογικές τιμές κ.ά. (Salhab et al. 2004). Οι αναπτυξιακές βλάβες ενδεχομένως να 49

50 Θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είναι το αποτέλεσμα ανεπαρκούς θρέψης, που προκλήθηκε εξαιτίας της ανικανότητας του νεογνού να απορροφήσει τα απαραίτητα θρεπτικά συστατικά λόγω της ύπαρξης του συνδρόμου βραχέος εντέρου. Αυτή η θρεπτική δυσαπορρόφηση μπορεί να εμμένει στα πρόωρα ακόμη και μέχρι την ηλικία των δυο ετών, προκαλώντας σημαντικά προβλήματα στη σωματική και πνευματική τους ανάπτυξη (Salhab et al. 2004). Συνήθως, τα νεογνά που θεραπεύονται από τη ΝΕΚ έπειτα από χειρουργική επέμβαση δεν λαμβάνουν τίποτα από το στόμα για αρκετό χρονικό διάστημα, με σκοπό την «ανάπαυση» και ανάκαμψη του εντέρου. Τα θρεπτικά στοιχεία εξάλλου που απαιτούνται για την ανάπτυξη των νεογνών χορηγούνται παρεντερικά. Η ολική παρεντερική διατροφή είναι μεν αναγκαία για τη ζωή του νεογνού, αλλά ταυτόχρονα αυξάνει την πιθανότητα (α) εμφάνισης σηψαιμίας εξαιτίας της τοποθέτησης γαστρεντερικού καθετήρα, (β) δημιουργίας χολόστασης και (γ) εμφάνισης ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Οι καταστάσεις αυτές εξάλλου ενοχοποιούνται για πιθανές νευροαναπτυξιακές βλάβες και σχετίζονται με την καθυστερημένη σωματική και νοητική ανάπτυξη των νεογνών (Duran 2005). 50

51 Θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Πίνακας 4-1. Θεραπευτικές παρεμβάσεις ανάλογα με τα στάδια της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Στάδιο Ταξινόμηση Θεραπευτικές παρεμβάσεις Στάδιο ΙΑ Υποψία ΝΕΚ Διακοπή της σίτισης Περιορισμός της σταδιακής ανάπτυξης της σήψης (καλλιέργεια αίματος, καλλιέργεια ούρων) Ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών Αποσυμφόρηση του εντέρου Συστηματικές ακτινογραφίες decubidus για τον έλεγχο «πνευμάτωσης» ή διάτρησης του εντέρου Στάδιο ΙΒ Υποψία ΝΕΚ Ότι και στο στάδιο ΙΑ Στάδιο ΙΙΑ ΝΕΚ ήπιας μορφής Πρώιμη διάγνωση Ότι και στο στάδιο ΙΑ Εξέταση και αξιολόγηση από παιδοχειρουργό Ακτινολογική επιβεβαίωση Στάδιο ΙΙΒ ΝΕΚ μέτριας μορφής Ότι και στο στάδιο ΙΙΑ Πρώιμη διάγνωση Ακτινολογική επιβεβαίωση Στάδιο ΙΙΙΑ ΝΕΚ σοβαρής μορφής Χωρίς βλάβη του εντέρου Διασωλήνωση εάν απαιτείται, λόγω άπνοιας και βραδυκαρδίας Αυξημένη χορήγηση υγρών Φαρμακευτική παρέμβαση: ότι και στο στάδιο ΙΙΑ και ινότροπος θεραπεία για την υπόταση, μετάγγιση παραγώγων του αίματος για την αντιμετώπιση της αναιμίας ή εξαιτίας ηλεκτρολυτικής διαταραχής Χειρουργική επέμβαση: σωλήνας παροχέτευσης στην περιτοναϊκή κοιλότητα, λαπαροτομία και δημιουργία στομίας, πρωτογενής αναστόμωση Στάδιο ΙΙΙΒ ΝΕΚ σοβαρής μορφής Διάτρηση του εντέρου Ότι και στο στάδιο ΙΙΙΑ 51

52 Πρόγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έχουν μειώσει σημαντικά τόσο τη νοσηρότητα όσο και τη θνησιμότητα της νόσου. Στενώσεις και συμφύσεις του λεπτού και του παχέος εντέρου είναι οι κυριότερες επιπλοκές και παρουσιάζονται στο 10-22% περίπου των νεογνών που επιβιώνουν (Κώσταλος 1996). Σύνηθες εξάλλου είναι και το σύνδρομο του βραχέος εντέρου, που συμβαίνει όταν κατά τη χειρουργική επέμβαση γίνεται εκτομή >70% του εντέρου (Κώσταλος 1996). Το ποσοστό επιβίωσης των νεογνών στα οποία δεν πραγματοποιήθηκε χειρουργική επέμβαση είναι περίπου 80% με την προϋπόθεση της έγκαιρης διάγνωσης και της σωστής θεραπευτικής αγωγής (Στεργιόπουλος 2002). Το ποσοστό επιβίωσης εξάλλου στα νεογνά στα οποία πραγματοποιήθηκε χειρουργική επέμβαση εξαρτάται από το ποσοστό του εντέρου που αφαιρέθηκε και από τη γενικότερη βλάβη που έχει προκαλέσει η ΝΕΚ στο νεογνό (Bradshaw 2009). Η πρώιμη διάγνωση της ΝΕΚ παίζει καθοριστικό ρόλο στην επιβίωση και τη νοσηρότητα των νεογνών. Επιπλοκές και μετέπειτα προβλήματα στα νεογνά με ΝΕΚ που επιζούν είναι αρκετά σύνηθες φαινόμενο. Νεογνά με ΝΕΚ που αντιμετωπίστηκαν είτε φαρμακευτικά, είτε χειρουργικά, παρουσιάζουν διάφορες επιπλοκές, όπως χολόσταση, ηπατοκυτταρική βλάβη, δυσαπορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών (Α, D, E, K), ανεπάρκεια ιχνοστοιχείων, ηπατική ανεπάρκεια και πυλαία υπέρταση εξαιτίας της παρατεταμένης παρεντερικής διατροφής (Bradshaw 2009). Στενώσεις του λεπτού και του παχέος εντέρου παρουσιάζονται στο 33% περίπου των νεογνών (Bradshaw 2009). Τα σημεία που υποδηλώνουν την ύπαρξη στενώσεων είναι οι αιμορραγικές κενώσεις, η περιορισμένη ανάπτυξη του νεογνού, οι διαταραχές θρέψης και η διάρροια (Bradshaw 2009). Η αντιμετώπιση των στενώσεων απαιτεί χειρουργική επέμβαση και αυξάνει σημαντικά τη διάρκεια νοσηλείας (Henry & Moss 2008). Επιπλέον, στα νεογνά στα οποία πραγματοποιήθηκε χειρουργική επέμβαση είναι δυνατόν να εμφανιστούν και άλλες επιπλοκές από το γαστρεντερικό σύστημα, όπως εντερικά συρίγγια και σύνδρομο του βραχέος εντέρου, με αποτέλεσμα την εμφάνιση δυσαπορρόφησης και διάρροιας (Bradshaw 2009). Οι παράγοντες που 52

53 Πρόγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας επηρεάζουν τις επιπλοκές της χειρουργικής επέμβασης στα νεογνά με ΝΕΚ είναι οι εξής (Erlich 2001, Sharma et al 2006, Carter 2007, Bradshaw 2009): (α) Το ποσοστό του εντέρου που αφαιρείται, καθώς όσο μεγαλύτερο είναι το μέρος του εντέρου που απομένει μετά τη χειρουργική επέμβαση, τόσο μεγαλύτερη απορροφητική ικανότητα παρουσιάζει το έντερο του νεογνού. (β) Τα νεογνά στα οποία αφαιρείται η νήστιδα έχουν καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με τα νεογνά στα οποία αφαιρείται ο ειλεός, μολονότι η νήστιδα αποτελεί το πρωταρχικό σημείο της πέψης και της απορρόφησης και η αφαίρεσή της μπορεί να προκαλέσει διατροφικές διαταραχές, όπως στεατόρροια και χολόσταση. (γ) Τα νεογνά στα οποία δεν αφαιρείται η ειλεοτυφλική βαλβίδα έχουν καλύτερη πρόγνωση, καθώς η ειλεοτυφλική βαλβίδα καθυστερεί τον χρόνο διάβασης της τροφής στο έντερο και περιορίζει τον αποικισμό του λεπτού εντέρου με παθογόνα βακτηρίδια. (δ) Τα νεογνά με μικρότερη διάρκεια κύησης έχουν χειρότερη πρόγνωση και αυξημένη θνησιμότητα. Το γεγονός αυτό φαίνεται να οφείλεται στη συνυπάρχουσα νοσηρότητα της προωρότητας, όπως η ύπαρξη ενδοκοιλιακής αιμορραγίας και η νόσος της υαλίνης μεμβράνης. Στα νεογνά στα οποία αφαιρείται η ειλεοτυφλική βαλβίδα, απαιτείται η ύπαρξη λεπτού εντέρου μήκους τουλάχιστον εκατοστών για να επιβιώσουν, ενώ στα νεογνά στα οποία δεν αφαιρείται η ειλεοτυφλική βαλβίδα, απαιτείται η ύπαρξη λεπτού εντέρου μήκους τουλάχιστον 15 εκατοστών για να επιβιώσουν (Henry & Moss 2008). Σημειώνεται ότι το έντερο που απομένει, έπειτα από τη χειρουργική επέμβαση, προσαρμόζεται στις νέες συνθήκες, αυξάνοντας την πεπτική και απορροφητική του ικανότητα και επιτρέποντας έτσι στο νεογνό να επιζήσει. Οι εντερικές λάχνες και κρύπτες αυξάνονται με γρήγορους ρυθμούς, ενώ συμβαίνει και επιθηλιακή υπερπλασία (Bradshaw 2009). Ο ειλεός παρουσιάζει μεγαλύτερη προσαρμοστική ικανότητα σε σχέση με τη νήστιδα, ενώ η διαδικασία αυτή διαρκεί περίπου 1-2 έτη. Το σύνδρομο του βραχέος εντέρου έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση δυσαπορρόφησης, εξαιτίας (α) της μείωσης της επιφάνειας του εντέρου που χαρακτηρίζεται από απορροφητική ικανότητα και (β) της απώλειας συγκεκριμένων λειτουργικών χαρακτηριστικών των τμημάτων του εντέρου που αφαιρέθηκαν (Bradshaw 2009). 53

54 Πρόγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Σημειώνεται ότι η επανεμφάνιση ΝΕΚ δεν είναι συχνή, αλλά μπορεί να συμβεί. Η νεκρωτική εντεροκολίτιδα σχετίζεται με καθυστερημένη ανάπτυξη και νευροαναπτυξιακές διαταραχές (Carter 2007). Σημειώνεται ότι τα προβλήματα είναι περισσότερα και μεγαλύτερης έκτασης στις περιπτώσεις χειρουργικής αντιμετώπισης της ΝΕΚ. Οι ψυχοκινητικές και αναπτυξιακές διαταραχές που σχετίζονται με τη ΝΕΚ εκτιμούνται με την κλίμακα Bayley (Robinson & Mervis 1996, Gauthier et al. 1999, Lung et al. 2009). Η κλίμακα Bayley αποτελεί ένα εξαιρετικό εργαλείο εκτίμησης της συμπεριφορικής, νοητικής και κινητικής κατάστασης παιδιών ηλικίας 1-42 μηνών. Βαθμολογία <70 στη νοητική κατηγορία (Mental Development Index) της κλίμακας Bayley αποτελεί συνήθως ένδειξη σοβαρής νευρολογικής ή νευροαναπτυξιακής διαταραχής, ενώ βαθμολογία <70 στην ψυχοκινητική κατηγορία (Psychomotor Development Index) της κλίμακας Bayley σχετίζεται με μειωμένη ψυχοκινητική ανάπτυξη. Σε νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης, η χειρουργική αντιμετώπιση της ΝΕΚ βρέθηκε να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για βαθμολογία <70 στη νοητική και στην ψυχοκινητική κατηγορία της κλίμακας Bayley (Hintz et al. 2005). Επιπλέον, στην ίδια μελέτη βρέθηκε ότι τα νεογνά στα οποία πραγματοποιήθηκε χειρουργική αντιμετώπιση της ΝΕΚ εμφάνισαν σε μεγαλύτερο βαθμό εγκεφαλική παράλυση, κώφωση και τύφλωση σε σχέση τόσο με τα νεογνά στα οποία η ΝΕΚ αντιμετωπίστηκε φαρμακευτικά όσο και με τα νεογνά χωρίς ΝΕΚ. Ο Adesanya και συν. (2005) διαπίστωσαν ότι τα νεογνά με διάτρηση του εντέρου εξαιτίας της ΝΕΚ είχαν σε μεγαλύτερο βαθμό βαθμολογία <70 στη νοητική και στην ψυχοκινητική κατηγορία της κλίμακας Bayley σε σχέση με τα νεογνά με διάτρηση του εντέρου χωρίς ΝΕΚ, γεγονός που αυξάνει την ένδειξη ότι η ΝΕΚ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για χαμηλές βαθμολογίες στην κλίμακα Bayley. Η ταυτόχρονη ύπαρξη εξάλλου λοιμώξεων και ΝΕΚ σχετίζεται με χαμηλή βαθμολογία στην κλίμακα Bayley και με αυξημένη πιθανότητα εγκεφαλικής παράλυσης, διαταραχών της όρασης και της ακοής και νευροαναπτυξιακών διαταραχών σε νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης και διάρκεια κύησης εβδομάδες (Stoll et al. 2004). Οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές συχνά συνοδεύονται και από διαταραχές της ανάπτυξης, όπως η μη φυσιολογική περίμετρος κεφαλής (Hintz et al. 2005). Ο Hintz και συν. (2005) παρατήρησαν ότι τα νεογνά στα οποία η ΝΕΚ αντιμετωπίστηκε 54

55 Πρόγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας χειρουργικά είχαν μικρότερη περίμετρο κεφαλής σε σχέση, τόσο, με τα νεογνά στα οποία η ΝΕΚ αντιμετωπίστηκε φαρμακευτικά, όσο και με τα νεογνά χωρίς ΝΕΚ. Τα νεογνά με ΝΕΚ έχουν συχνότερα περίμετρο κεφαλής που βρίσκεται στο κατώτερο 5 ο ή 10 ο εκατοστημόριο, γεγονός που σχετίζεται με νευροαναπτυξιακές διαταραχές (Salhab et al. 2004, Stoll et al. 2004). Επιπλέον, τα νεογνά με ΝΕΚ και μη φυσιολογική περίμετρο κεφαλής εμφανίζουν συχνότερα υποτονία, σπαστική τετραπληγία και σπαστική ημιπληγία σε σχέση με τα νεογνά χωρίς ΝΕΚ (Salhab et al. 2004). Ο Chacko και συν. (1999) διαπίστωσαν ότι στα νεογνά με ΝΕΚ στα οποία πραγματοποιήθηκε χειρουργική επέμβαση, η αύξηση του σωματικού τους βάρους πραγματοποιείτο με βραδύτερο ρυθμό σε σχέση τόσο με τα νεογνά με ΝΕΚ στα οποία δεν πραγματοποιήθηκε χειρουργική επέμβαση, όσο και με τα νεογνά χωρίς ΝΕΚ. Μελέτες εξάλλου διαπίστωσαν ότι τα παιδιά με ΝΕΚ υστερούν σε ανάστημα σε σχέση με τα παιδιά χωρίς ΝΕΚ (Chacko et al. 1999, Salhab et al. 2004). Σημειώνεται ότι είναι δύσκολο να εξακριβωθεί εάν η διαφορετική πρόγνωση στα νεογνά με ΝΕΚ οφείλεται στη ΝΕΚ, καθαυτή, ή είναι αποτέλεσμα των επιπλοκών που σχετίζονται με τη χειρουργική αντιμετώπιση της ΝΕΚ (Carter 2007). Η διαταραχή της ανάπτυξης ενδεχομένως να σχετίζεται με το σύνδρομο του βραχέος εντέρου, που συμβαίνει όταν κατά τη χειρουργική επέμβαση γίνεται εκτομή >70% του εντέρου. Οι μετεγχειρητικές επιπλοκές εξάλλου περιλαμβάνουν την οξέωση, την υπόταση και τη σηψαιμία, επιπλοκές δηλαδή που απαιτούν την αυξημένη φροντίδα των νεογνών (Chacko et al. 1999). Επιπλέον, τα νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης αντιμετωπίζουν και νοσήματα εξαιτίας της προωρότητας, όπως η ύπαρξη ενδοκοιλιακής αιμορραγίας και η νόσος της υαλίνης μεμβράνης. Είναι δύσκολο να διαπιστωθεί εάν η νεκρωτική εντεροκολίτιδα συμβάλλει στην εμφάνιση των νοσημάτων αυτών ως αποτέλεσμα του αυξημένου χρόνου παραμονής των νεογνών σε μηχανικό αναπνευστήρα και της χορηγούμενης θεραπείας για την αντιμετώπιση της υπότασης ή της σηψαιμίας. Τα νεογνά με νεκρωτική εντεροκολίτιδα αποτελούν μια ιδιαίτερα ευπαθή ομάδα, που απαιτεί αυξημένη προσοχή και φροντίδα τόσο κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο νοσοκομείο όσο και μετέπειτα, έτσι ώστε να βελτιωθεί η πρόγνωση και να περιοριστούν όσο το δυνατόν περισσότερο οι ανεπιθύμητες εκβάσεις. Σημειώνεται ότι δεν έχει διερευνηθεί ο ρόλος της εντερικής σίτισης στη σωματική και νευρολογική ανάπτυξη νεογνών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία για 55

56 Πρόγνωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας την αντιμετώπιση της ΝΕΚ. Η μοναδική μελέτη αναφορικά με το συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα πραγματοποιήθηκε από τον Bohnhorst και συν. (2003), οι οποίοι διαπίστωσαν ότι η πρώιμη έναρξη εντερικής σίτισης έπειτα από την ύπαρξη ΝΕΚ σχετιζόταν με καλύτερη πρόγνωση των νεογνών και απουσία ανεπιθύμητων εκβάσεων. Η μελέτη αυτή όμως του Bohnhorst και συν. (2003) χαρακτηρίζονταν από μειωμένη στατιστική ισχύ, εξαιτίας του μικρού μεγέθους δείγματος, με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατή η γενίκευση των συμπερασμάτων. 56

57 Πρόωρα νεογνά ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 Ο ΠΡΟΩΡΑ ΝΕΟΓΝΑ 6.1. Μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών Η περίθαλψη των προώρων νεογνών γίνεται σε ειδικό τμήμα μαιευτηρίου ή παιδιατρικού νοσοκομείου, που αποτελεί ανεξάρτητη μονάδα με δικό της νοσηλευτικό προσωπικό (Στεργιόπουλος 2002). Ένα άρτιο οργανωμένο τμήμα προώρων νεογνών πρέπει να διαθέτει τους εξής χώρους: Θάλαμο για τα μεγαλύτερα υγιή ή αναρρωνύοντα πρόωρα, που δεν χρειάζονται θερμοκοιτίδα και τοποθετούνται σε κουνάκια (μονάδα αυξημένης φροντίδας). Θάλαμο εντατικής νοσηλείας (μονάδα εντατικής θεραπείας). Θάλαμο απομόνωσης για τα νεογνά με λοιμώξεις. Ειδικό θάλαμο αφαιμαξομεταγγίσεων. Θάλαμο φύλαξης και απολύμανσης θερμοκοιτίδων. Γαλακτοκομείο. Άλλους βοηθητικούς χώρους (π.χ. αποδυτήρια, γραφεία κ.ά.). Η χρησιμοποίηση των θερμοκοιτίδων αποτέλεσε μεγάλη πρόοδο στην περίθαλψη των προώρων. Οι θερμοκοιτίδες είναι απαραίτητες για την περίθαλψη μικρών προώρων κυρίως κάτω των 2000 γραμμαρίων ή μεγαλύτερων νεογνών που παρουσιάζουν ειδικά προβλήματα (π.χ. αναπνευστική δυσχέρεια, σπασμούς, άπνοιες κ.ά.). Οι θερμοκοιτίδες παρέχουν τις εξής δυνατότητες: Κατάλληλη και σταθερή θερμοκρασία. Ρύθμιση της υγρασίας του περιβάλλοντος. Χορήγηση οξυγόνου, όταν χρειάζεται. Απομόνωση του νεογνού από το εξωτερικό περιβάλλον, έτσι ώστε να περιορίζεται ο κίνδυνος μόλυνσης. Καλύτερη παρακολούθηση. Οι θερμοκοιτίδες πρέπει να συντηρούνται και να καθαρίζονται σχολαστικά, και να απολυμαίνονται όταν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν για νοσηλεία άλλου πρόωρου νεογνού. 57

58 Πρόωρα νεογνά Η θερμοκρασία της θερμοκοιτίδας ρυθμίζεται ώστε η θερμοκρασία του σώματος του νεογνού να διατηρείται σταθερή περίπου στους 36,5 ο C. Όσο μικρότερο είναι το πρόωρο, τόσο μεγαλύτερη πρέπει να είναι η θερμοκρασία της θερμοκοιτίδας. Η ρύθμιση της υγρασίας του περιβάλλοντος είναι ένα από τα πλεονεκτήματα των θερμοκοιτίδων. Η υγρασία του περιβάλλοντος μέσα στη θερμοκοιτίδα πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 60-70%. Υψηλότερο ποσοστό υγρασίας χρειάζονται τα πρόωρα με αναπνευστική δυσχέρεια Απλός θάλαμος αναρρωνυόντων ή μεγαλύτερων προώρων Στο θάλαμο αυτόν περιθάλπονται σε κουνάκια τα μεγαλύτερα πρόωρα που από την αρχή δεν έχουν ανάγκη θερμοκοιτίδας και τα πρόωρα που μεγάλωσαν και δεν χρειάζονται πλέον θερμοκοιτίδα. Η μεταφορά των προώρων αυτών στο θάλαμο γίνεται όταν ξεπεράσουν τα 2000 γραμμάρια βάρους σώματος, ανάλογα βέβαια και με τη γενική τους κατάσταση. Στο θάλαμο αυτόν θα προσαρμοστούν σταδιακά σε περιβάλλον με χαμηλότερη θερμοκρασία, έτσι ώστε το βάρος τους να φτάσει περίπου στα γραμμάρια και να εξέλθουν του νοσοκομείου. Η θερμοκρασία του θαλάμου πρέπει να διατηρείται σταθερή και εξαρτάται από το βάρος, την ηλικία και τη γενική κατάσταση των νεογνών. Συνήθως κυμαίνεται μεταξύ ο C Θάλαμος απομόνωσης Στο θάλαμο απομόνωσης μεταφέρονται τα νεογνά που εμφανίζουν σημεία λοίμωξης, έτσι ώστε να περιοριστεί η πιθανότητα εξάπλωσης της λοίμωξης και στα υγιή νεογνά. Η απομόνωση πρέπει να αποτελεί εντελώς ξεχωριστή μονάδα με ιδιαίτερα έμπειρο νοσηλευτικό προσωπικό, που να μην έρχεται σε επαφή με τα υπόλοιπα νεογνά των άλλων θαλάμων. Πρέπει επίσης το τμήμα απομόνωσης να αποτελείται από μικρούς και ξεχωριστούς θαλάμους, που στον καθένα να νοσηλεύεται μόνο ένα νεογνό, έτσι ώστε να περιορίζεται η πιθανότητα μόλυνσης νοσηλευόμενου νεογνού από άλλο με διαφορετική νόσο. 58

59 Πρόωρα νεογνά Μονάδα εντατικής νοσηλείας Η μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών αποτελεί ξεχωριστό τμήμα με ειδικό εξοπλισμό (Κώσταλος 1996, Στεργιόπουλος 2002). Εκτός από τις θερμοκοιτίδες, ο εξοπλισμός μιας μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών περιλαμβάνει και ειδικές συσκευές, όπως αναπνευστήρες, ηλεκτρονικές συσκευές παρακολούθησης των ζωτικών λειτουργιών, οξύμετρα για έλεγχο του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο, συσκευές μέτρησης των αερίων του αίματος, του ph κ.ά. Στη μονάδα αυτή εισάγονται νεογνά με ειδικά προβλήματα, όπως σοβαρές καρδιοπάθειες, αναπνευστική δυσχέρεια, άπνοιες, σοβαρές λοιμώξεις κ.ά. Η στελέχωση της μονάδας αυτής, εκτός από νεογνολόγους, πρέπει να περιλαμβάνει έμπειρες μαίες και νοσηλευτές που θα αναλάβουν τη νοσηλευτική φροντίδα των νεογνών της εντατικής θεραπείας. Η ιδανική αναλογία νοσηλευτή προς νεογνό είναι 1:1, δηλαδή σε κάθε νεογνό πρέπει να αντιστοιχεί μια νοσηλεύτρια ή μια μαία. Με τη βελτίωση της γενικής κατάστασης, το νεογνό μεταφέρεται στο θάλαμο της ενδιάμεσης θεραπείας στον οποίο η αναλογία νοσηλευτή προς νεογνά συνήθως είναι 1:4. Εφόσον σταθεροποιηθεί στο τμήμα αυτό η κατάστασή του νεογνού, μεταφέρεται στον απλό θάλαμο αναρρωνυόντων στον οποίο και παραμένει μέχρι την έξοδό του Νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος κατά τη γέννηση Στα νεογνά πολύ χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση (very low birth weight infants) περιλαμβάνονται (α) τα πρόωρα νεογνά με βάρος γέννησης <1500 γραμμαρίων, (β) τα πρόωρα νεογνά με βάρος γέννησης <1000 γραμμαρίων (extremely low birth weight infants) και (γ) τα μικροπρόωρα (micropremies) νεογνά με βάρος γέννησης <800 γραμμαρίων. Τα προβλήματα που παρουσιάζουν τα νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος κατά τη γέννηση είναι πολλά και αφορούν όλα τα ζωτικά συστήματα (πίνακας 6-1) (Στεργιόπουλος 2002). Η αντιμετώπιση τους δεν διαφέρει ουσιωδώς από την αντιμετώπιση των ίδιων προβλημάτων που παρουσιάζουν τα μεγαλύτερα πρόωρα. 59

60 Πρόωρα νεογνά Πίνακας 6-1. Προβλήματα που παρουσιάζουν τα νεογνά με εξαιρετικά χαμηλό βάρος κατά τη γέννηση Σύστημα/όργανο Παθολογική αντίδραση Καρδιαγγειακό σύστημα Περικοιλιακή λευκομαλακία Ενδοκοιλιακή αιμορραγία Μειωμένη αντίδραση και δυνατότητα αντιμετώπισης καταστάσεων, όπως η ασφυξία, η υποθερμία, οι κακές περιβαλλοντικές συνθήκες Ευαισθησία σε ισχαιμικές καταστάσεις Αναπνευστικό σύστημα Ανατομικώς και βιοχημικώς ευπρόσβλητοι οι πνεύμονες σε οξείες και χρόνιες αναπνευστικές νόσους (σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, ατελεκτασίες, βρογχοπνευμονική δυσπλασία) Γαστρεντερικό σύστημα Αγγειακά και ανοσολογικά προβλήματα (νεκρωτική εντεροκολίτιδα, ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις του πεπτικού, ενζυμικές ανεπάρκειες κ.ά.) Κεντρικό νευρικό σύστημα Περικοιλιακή και ενδοκοιλιακή αιμορραγία Άπνοια Λειτουργική ανεπάρκεια αντίδρασης σε ερεθίσματα, όπως το ψύχος, το φως και ο ήχος Ενδοκρινικό σύστημα Μειωμένη ανταπόκριση του φλοιού των επινεφριδίων και του θυρεοειδή στις λοιμώξεις και γενικώς στην Προβλήματα στην ανάπτυξη Νεφρικό σύστημα Μειωμένη ικανότητα διακίνησης ύδατος και ηλεκτρολυτών Διαταραχές των ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας Ανοσοποιητικό σύστημα Συχνές λοιμώξεις Ήπαρ Συχνότερος και εντονότερος ίκτερος προωρότητας Μειωμένος μεταβολισμός των φαρμάκων Μειωμένη συνεισφορά στη λειτουργία της πέψης Δέρμα Ουσίες του περιβάλλοντος και φάρμακα απορροφώνται εύκολα από το δέρμα Έντονη εφίδρωση Απώλεια θερμότητας Μεταβολισμός Περιορισμένη ανταπόκριση στο ψύχος, στις λοιμώξεις και στην ασφυξία Λιγότερο αποθηκευμένο λίπος Μειωμένα ενεργειακά αποθέματα 60

61 Πρόωρα νεογνά Ιδιαίτερα μέτρα λαμβάνονται στα πρόωρα νεογνά, κυρίως για τη διατήρηση της θερμοκρασίας του σώματός τους σταθερή, για τον τρόπο ανάνηψης, για το είδος της μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής και για την πρόληψη βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας. Ο εγκέφαλος παρακολουθείται συστηματικά για αιμορραγίες ή διαταραχές της αιματικής ροής με υπερηχογραφικό έλεγχο, με Doppler, και με φασματοσκοπία με υπέρυθρη ακτινοβολία. Δεν πρέπει να παραλείπεται επίσης η παρακολούθηση των οφθαλμών, έτσι ώστε με έγκαιρη παρέμβαση να μειωθεί η πιθανότητα τύφλωσης από αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας. Τέλος, ιδιαίτερο πρόβλημα αποτελεί η διατροφή του πρόωρου νεογνού, λόγω της μεγάλης ανωριμότητας του γαστρεντερικού σωλήνα. Στις περισσότερες περιπτώσεις υπάρχει ανάγκη ολικής παρεντερικής διατροφής από περιφερικά ή κεντρικά αγγεία Γονείς Εκτός από το ιατρονοσηλευτικό προσωπικό, δίπλα στα πρόωρα νεογνά στέκονται και οι γονείς τους οι οποίοι επηρεάζονται άμεσα και σε μεγάλο βαθμό από την κατάσταση αυτή (Κουγιουμουτζάκης 2008). Το προσωπικό της μονάδας -ιατρός, νοσηλευτής, ψυχίατρος ή άλλος ειδικός ψυχικής υγείας- καλείται να βοηθήσει τους γονείς να προσαρμοστούν στις ιδιαίτερες ανάγκες που παρουσιάζονται. Η αρμονική επικοινωνία, συνεργασία και αλληλεπίδραση μεταξύ των μελών του προσωπικού της μονάδας συμβάλλει αποφασιστικά στην καλύτερη αντιμετώπιση των αναγκών τόσο των προώρων νεογνών όσο και των γονιών τους. Οι πρώτες αντιδράσεις των γονιών μετά τη γέννηση ενός προώρου παιδιού είναι αντιδράσεις θλίψης και άγχους (Λιακοπούλου 1999). Δυστυχώς, η καθημερινή επαφή με το παιδί τους στο σπίτι τους αντικαθίσταται με καθημερινές επισκέψεις στο νοσοκομείο, περιορισμένη επαφή και έντονο άγχος για την εξέλιξη της κατάστασης. Ο πρόωρος τοκετός δημιουργεί ισχυρή συναισθηματική φόρτιση αλλά και σύγχυση στη μητέρα που συχνά είναι απροετοίμαστη. Οι γονείς δεν βιώνουν το τελευταίο τρίμηνο της κύησης, που είναι πολύ σημαντικό για την προετοιμασία τους. Η μητέρα ιδιαίτερα νιώθει ενοχές για την προωρότητα και έχει μειωμένη αυτοεκτίμηση επειδή δεν έφερε στη ζωή ένα υγιές μωρό. Άγχος και φόβος καταλαμβάνει τους γονείς για μια ενδεχόμενη απώλεια του βρέφους. Στις μονάδες 61

62 Πρόωρα νεογνά εντατικής νοσηλείας νεογνών, σε ορισμένες περιπτώσεις αναπτύσσεται ανταγωνισμός μεταξύ των γονιών και των νοσηλευτών, εξαιτίας της ανασφάλειας που νιώθουν οι γονείς και ιδιαίτερα οι μητέρες. Η γνώση αυτή μπορεί να βοηθήσει το προσωπικό να δείξει μεγαλύτερη κατανόηση. Οι γονείς και ιδιαίτερα οι μητέρες έχουν ανάγκη την καθημερινή επαφή με το μωρό τους. Με τον τρόπο αυτόν επιτυγχάνονται τα εξής (Λιακοπούλου 1999): Η εξοικείωση της μητέρας με τις ανάγκες του βρέφους, επιτυγχάνοντας έτσι τον περιορισμό του άγχους και την αύξηση της εμπιστοσύνης στο ιατρονοσηλευτικό προσωπικό. Η διευκόλυνση της δημιουργίας δεσμού μεταξύ γονιών και νεογνού και ιδιαίτερα μεταξύ μητέρας και νεογνού, που αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο στη βελτίωση της κατάστασης της υγείας του νεογνού. Απαιτείται όμως χρόνος για να δημιουργηθεί ο δεσμός μεταξύ γονιών και νεογνού. Το κράτημα του χεριού του μωρού από τη μητέρα του και γενικά η απτική επαφή, καθώς και το κοίταγμα στα μάτια είναι οι πρώιμοι τρόποι δημιουργίας αυτού του δεσμού. Ορισμένες μητέρες καθυστερούν περισσότερο από άλλες να δημιουργήσουν αυτό το δεσμό, είτε γιατί τα συναισθήματα τους αρχικά μπορεί να είναι αρνητικά, είτε γιατί νιώθουν ακόμη ένοχες ή ότι το μωρό τους δεν τους δίνει τα ερεθίσματα που θα έδινε ένα υγιές μωρό. Με τη πάροδο του χρόνου, όμως, τα αρνητικά αυτά συναισθήματα υποχωρούν και αρχίζει να αναπτύσσεται ο δεσμός μεταξύ μητέρας και νεογνού, με τη μητέρα να αντιλαμβάνεται πλέον καλύτερα και αμεσότερα τις ανάγκες του μωρού. Η ύπαρξη ενός ικανού νοσηλευτή με γνώσεις, που να αποτελεί σταθερό σημείο αναφοράς για την οικογένεια, βοηθάει σημαντικά στη φροντίδα του νεογνού στη μονάδα, καθώς λειτουργεί ως συνδετικός κρίκος με τους υπόλοιπους επιστήμονες υγείας (Κώσταλος 1996, Λιακοπούλου 1999, Στεργιόπουλος 2002). Η έξοδος του νεογνού από τη μονάδα εντατικής νοσηλείας προκαλεί εκ νέου άγχος και πίεση στους γονείς. Αισθάνονται ανασφάλεια και χρειάζονται αυξημένη ψυχολογική υποστήριξη. Απαιτείται περισσότερος χρόνος και εξειδικευμένη φροντίδα του νεογνού με αποτέλεσμα να δημιουργούνται αρκετά ερωτήματα στους γονείς, στα οποία καλούνται να απαντήσουν κατά κύριο λόγο οι νοσηλευτές. 62

63 Πρόωρα νεογνά 6.2. Νοσηλευτική φροντίδα προώρων νεογνών με νεκρωτική εντεροκολίτιδα Η αναγνώριση της ΝΕΚ σε πρώιμο στάδιο και η άμεση αντιμετώπισή της μειώνουν σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης σωματικών βλαβών. Οι νοσηλευτές αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας στην προσπάθεια αυτή, καθώς με την καθημερινή παροχή φροντίδας υγείας στα νεογνά έχουν τη δυνατότητα να εντοπίζουν έγκαιρα αλλαγές στην κλινική τους εικόνα. Για να είναι ικανοί να αντιμετωπίσουν τη νόσο έγκαιρα είναι απαραίτητο να μπορούν να αναγνωρίζουν τα συμπτώματα και τα σημεία της ΝΕΚ. Στον πίνακα 6-2 φαίνονται τα στάδια της ΝΕΚ, καθώς και οι αντίστοιχες νοσηλευτικές παρεμβάσεις (Coit 1999, Carter 2007). Στην περίπτωση της ΝΕΚ είναι δυνατή η εφαρμογή προληπτικών μέτρων από τους νοσηλευτές. Το πλέον σημαντικό προληπτικό μέτρο είναι το πλύσιμο των χεριών, πριν και μετά την επαφή με το νεογνό, καθώς σε αρκετές περιπτώσεις οι ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις μεταφέρονται από τα χέρια των επαγγελματιών υγείας (Karabey et al. 2002, Carter 2007). Ύπαρξη ξεχωριστού ρουχισμού και σάκοι απορριμμάτων για κάθε νεογνό επιβάλλονται επίσης σε κάθε μονάδα εντατικής νοσηλείας. Οι νοσηλευτές οφείλουν, εκτός της τήρησης των ατομικών κανόνων υγιεινής και πρόληψης των λοιμώξεων, να ενημερώνουν και να εκπαιδεύουν εκείνους που έρχονται σε επαφή με τα πρόωρα νεογνά (γονείς ή επιστήμονες υγείας λοιπών ειδικοτήτων) αναφορικά με το σωστό πλύσιμο των χεριών (Karabey et al. 2002). Καθώς όλες οι νοσηλευτικές παρεμβάσεις στα νεογνά γίνονται βάσει ειδικών διαδικασιών και πρωτοκόλλων, οι νοσηλευτές καλούνται να δώσουν ιδιαίτερη προσοχή στα νεογνά εκείνα που κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους χρειάστηκαν αναπνευστική υποστήριξη, είχαν άπνοιες και βραδυκαρδίες ή παρουσίαζαν χαμηλή βαθμολογία στην κλίμακα Apgar, καθώς αποτελούν παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της ΝΕΚ (Luig & Lui 2005). Οι νοσηλευτές πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη προσοχή τόσο στο γαστρεντερικό σύστημα του νεογνού όσο και στη διατροφική ανοχή του, καθώς η οποιαδήποτε μεταβολή ή δυσανεξία του νεογνού μπορεί να αποτελέσει ένδειξη για επιδείνωση της κατάστασης της υγείας του. Μικρές αλλαγές που εντοπίζονται στην κοιλιακή χώρα (στο χρώμα, στο σχήμα ή την ευαισθησία) αναφέρονται αμέσως στους ιατρούς για περαιτέρω αξιολόγηση και διερεύνηση. 63

64 Πρόωρα νεογνά Στα νεογνά τα οποία έχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης της ΝΕΚ, ο ρόλος των νοσηλευτών είναι να παρατηρούν και να εντοπίζουν έγκαιρα οποιεσδήποτε μεταβολές στην κατάσταση της υγείας τους, όπως άπνοια, βραδυκαρδία, λήθαργο, διαταραχές της θερμοκρασίας κ.ά. (Coit 1999). Οι νοσηλευτές, σε σχέση με τους ιατρούς, βρίσκονται σε αμεσότερη και συχνότερη επαφή με τα πρόωρα νεογνά και γι αυτό εντοπίζουν συχνότερα τις διάφορες μεταβολές στην κατάσταση της υγείας τους. Μεταβολές που είναι δυσδιάκριτες και αφορούν τη γενική εμφάνιση του νεογνού (όπως π.χ. το χρώμα του σώματός του) ή το επίπεδο δραστηριότητάς του (η ένταση του κλάματος ή αν το νεογνό είναι νωθρό ή ζωηρό) αποτελούν σημαντικές παραμέτρους εκτίμησης της κλινικής του κατάστασης (Luig & Lui 2005, Horton 2005). Εφόσον τεθεί η διάγνωση της ΝΕΚ, οι νοσηλευτές μπορούν να διευκολύνουν τη θεραπεία μέσω οργανωμένων νοσηλευτικών διεργασιών που έχουν ως στόχο τη μείωση του stress και του πόνου που βιώνει το νεογνό. Η ομαδοποίηση των εφαρμοζομένων παρεμβάσεων φροντίδας υγείας, η εξασφάλιση περιόδων ηρεμίας και ανάπαυσης, η απομάκρυνση επιβλαβών ερεθισμάτων και η προσεκτική αντιμετώπιση του νεογνού διευκολύνουν σημαντικά τη θεραπευτική διαδικασία. Η επίτευξη αιμοδυναμικής σταθερότητας είναι καθοριστικής σημασίας, καθώς περιορίζονται σε σημαντικό βαθμό τα προβλήματα στο νευρικό σύστημα. Μειώνοντας τις μεγάλες μεταβολές της αρτηριακής πίεσης και προωθώντας την ανάπτυξη καταλλήλων τεχνικών παροχής φροντίδας υγείας μειώνεται και η πιθανότητα ενδοκοιλιακής αιμορραγίας. Εάν απαιτείται ινότροπος θεραπεία τότε πρέπει να χορηγείται χωρίς διακοπές, έτσι ώστε να αποφεύγεται η πτώση της αρτηριακής πίεσης. Εάν το νεογνό είναι διασωληνωμένο, η αναρρόφηση του ενδοτραχειακού σωλήνα γίνεται μόνο στην περίπτωση που κρίνεται αναγκαία. Η ενδοτραχειακή αναρρόφηση ενός αναπνευστικά ασταθούς νεογνού μπορεί να προκαλέσει πόνο, επεισόδια πτώσεων του κορεσμού σε οξυγόνο ή και μεταβολές στην αρτηριακή πίεση (Carter 2007). Επιπλέον, οι νοσηλευτές οφείλουν, εκτός της συνεχούς παρακολούθησης, επιτήρησης και καταγραφής της κλινικής εικόνας του νεογνού, να είναι ενήμεροι της κατάστασης της υγείας του και να παρέχουν στους γονείς ψυχολογική υποστήριξη. Επιπλέον, πρέπει να παρέχουν στην οικογένεια τη δυνατότητα εξειδικευμένης ψυχολογικής, πνευματικής ή ακόμα και οικονομικής υποστήριξης, αποτελώντας το 64

65 Πρόωρα νεογνά συνδετικό κρίκο μεταξύ της οικογένειας και του ψυχολόγου, του ιερέα ή του ασφαλιστικού φορέα (Coit 1999, Horton 2005) Σύνοψη Οι νοσηλευτές μπορούν να παίξουν καθοριστικό ρόλο στην αποτελεσματική πρόληψη και θεραπεία της ΝΕΚ. Για τον σκοπό αυτόν, απαιτείται η προσεκτική και συνεχής παρακολούθηση του νεογνού, η επισκόπηση και η καταγραφή της κλινικής του κατάστασης, καθώς και η έγκαιρη εφαρμογή αποτελεσματικών παρεμβάσεων. Οι έγκαιρες και αποτελεσματικές νοσηλευτικές παρεμβάσεις μπορούν να προλάβουν την εξέλιξη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σε βαρύτερα στάδια, συμβάλλοντας αποφασιστικά στη βελτίωση της κλινικής κατάστασης του νεογνού και μειώνοντας παράλληλα τον κίνδυνο εμφάνισης νευροαναπτυξιακών βλαβών. Τέλος, η γνώση των παραγόντων κινδύνου της ΝΕΚ θα δώσει τη δυνατότητα στους νοσηλευτές να αντιληφθούν τα νεογνά που βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, έτσι ώστε να προβούν στις απαραίτητες ενέργειες για την αποφυγή της. Είναι σαφές εξάλλου ότι στην περίπτωση της ΝΕΚ, η πρόληψη συνιστά καλύτερη επιλογή από τη θεραπεία. Ιδιαίτερα οι νοσηλευτές των μονάδων εντατικής νοσηλείας νεογνών είναι απαραίτητο να γνωρίζουν τα συμπτώματα, τα σημεία και τους παράγοντες κινδύνου της ΝΕΚ, έτσι ώστε να είναι σε θέση να αναγνωρίζουν τα πρόωρα νεογνά που βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα διάγνωσης σε πρώιμα στάδια και βελτιώνοντας την πρόγνωση. 65

66 Πρόωρα νεογνά Πίνακας 6-2. Νοσηλευτικές παρεμβάσεις ανάλογα με τα στάδια της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Στάδιο Ταξινόμηση Νοσηλευτικές παρεμβάσεις Στάδιο ΙΑ Υποψία ΝΕΚ Αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Παρακολούθηση και αναφορά επεισοδίων άπνοιας και βραδυκαρδίας Αποσυμφόρηση του εντέρου με συχνές αναρροφήσεις ή με συνεχή αναρρόφηση Τοποθέτηση μόνιμου στοματικού ή ρινικού γαστρικού σωλήνα Έλεγχος και μέτρηση του μήκους του γαστρικού σωλήνα εκτός του στόματος ή της μύτης και στερέωσή του Αναφορά μεταβολών στην ποσότητα ή το είδος των γαστρικών εκκρίσεων Επιβεβαίωση της ορθής χορήγησης των αντιβιοτικών Παρακολούθηση της κλίμακας πόνου για αλλαγές και διαμόρφωση της αναλγητικής θεραπείας. Χορήγηση ναρκωτικών αν ο πόνος δεν υποχωρεί Μέτρηση της περιφέρειας της κοιλίας και αναφορά μεταβολών στο μέγεθος, το χρώμα ή την υφή Παρακολούθηση των εντερικών ήχων και αναφορά μεταβολής τους Ανίχνευση ίχνους αίματος στα κόπρανα και αναφορά αιμορραγικών κενώσεων Τοποθέτηση του νεογνού στη σωστή θέση για τη λήψη ακτινογραφίας, έτσι ώστε να μειωθεί η έκθεσή του σε ακτίνες Χ Παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών μέσω των αιματολογικών εξετάσεων, καθώς με την αναρρόφηση των γαστρικών εκκρίσεων μεταβάλλονται τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών Ηλεκτροκαρδιογράφημα για την παρακολούθηση μεταβολών στο σύμπλεγμα QRS, που υποδηλώνουν πιθανές μεταβολές στους ηλεκτρολύτες Οργανωμένη παροχή φροντίδας υγείας και περιορισμός των ηχητικών ή φωτεινών ερεθισμάτων με στόχο την εξασφάλιση ηρεμίας στο νεογνό Ενημέρωση των γονέων, με σκοπό τον περιορισμό του άγχους και της ανησυχίας 66

67 Πρόωρα νεογνά Στάδιο Ταξινόμηση Νοσηλευτικές παρεμβάσεις Στάδιο ΙΒ Υποψία ΝΕΚ Ότι και στο στάδιο ΙΑ Στάδιο ΙΙΑ ΝΕΚ ήπιας μορφής Πρώιμη διάγνωση Ακτινολογική επιβεβαίωση Ότι και στο στάδιο ΙΑ Παρακολούθηση της αναπνοής και της αναπνευστικής προσπάθειας του νεογνού και διασωλήνωσή του εφόσον υπάρχουν ενδείξεις Παρακολούθηση των αερίων του αίματος για τη διαπίστωση οξέωσης Καταγραφή του όγκου και του ειδικού βάρους των ούρων Παρακολούθηση της τιμής του σακχάρου για πιθανή αύξησή της εξαιτίας έντονου stress Ενημέρωση των γονέων, με σκοπό τον περιορισμό του άγχους και της ανησυχίας Στάδιο ΙΙΒ ΝΕΚ μέτριας μορφής Ότι και στο στάδιο ΙΙΑ Πρώιμη διάγνωση Ακτινολογική επιβεβαίωση Στάδιο ΙΙΙΑ ΝΕΚ σοβαρής μορφής Χωρίς βλάβη του εντέρου Ότι και στο στάδιο ΙΙΑ Διαχείριση της ινότροπου θεραπείας, έτσι ώστε να αποφεύγονται οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης Μεγαλύτερος περιορισμός των επιβλαβών ερεθισμάτων Συνέχεια της ψυχολογικής υποστήριξης στους γονείς και εξήγηση των λόγων μείωσης της επαφής με το νεογνό Παρακολούθηση του όγκου των εκκρίσεων από το σωλήνα παροχέτευσης ή τη στομία αν υπάρχει. Χρήση ειδικής σακούλας για τη στομία, με σκοπό την αποφυγή της επαφής των εκκρίσεων με το δέρμα Παρατήρηση για μεταβολές στο χρώμα της στομίας ή της κοιλιακής χώρας κοντά στη στομία ή στην περιοχή εισαγωγής του σωλήνα παροχέτευσης στην περιτοναϊκή κοιλότητα Έγκαιρη εξασφάλιση παραγώγων αίματος για τη μετάγγισή τους στο νεογνό Στάδιο ΙΙΙΒ ΝΕΚ σοβαρής μορφής Διάτρηση του εντέρου Ότι και στο στάδιο ΙΙΙΑ Αυξημένη στήριξη στους γονείς 67

68 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 Ο ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗΣ ΕΝΤΕΡΟΚΟΛΙΤΙΔΑΣ Η καλύτερη κατανόηση της αιτιολογίας και της παθογένεσης της ΝΕΚ έχει συμβάλλει αποφασιστικά στην ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπευτικών και προληπτικών στρατηγικών. Οι στρατηγικές πρόληψης της ΝΕΚ περιλαμβάνουν το ανθρώπινο γάλα, την κατάλληλη εντερική σίτιση, την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών, τα εντερικά αντιβιοτικά, τα προβιοτικά, τα πρεβιοτικά, την οξινοποίηση της εντερικής σίτισης, την αργινίνη, τα φωσφολιπίδια, την ερυθροποιητίνη και τις ανοσοσφαιρίνες IgA και IgG (Χατζηϊωαννίδης 2002, Lee & Polin 2003, Updegrove 2004, Patole & de Klerk 2005, Lin & Stoll 2006, Schanbl et al. 2008, Srinivasan et al. 2008, Hunter et al. 2008), (πίνακας 7-1). Πίνακας 7-1. Στρατηγικές πρόληψης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Ανθρώπινο γάλα Κατάλληλη εντερική σίτιση Προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών Εντερικά αντιβιοτικά Προβιοτικά Πρεβιοτικά Οξινοποίηση της εντερικής σίτισης Αργινίνη Φωσφολιπίδια Ερυθροποιητίνη Ανοσοσφαιρίνες IgA και IgG 7.1. Ανθρώπινο γάλα Η χορήγηση ανθρώπινου γάλακτος στα νεογνά μειώνει έως και 10 φορές τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ σε σχέση με τα νεογνά στα οποία χορηγείται αγελαδινό γάλα (Lucas et al. 1996). Επιπλέον, το μητρικό γάλα περιορίζει και τη βαρύτητα της ΝΕΚ (Patole 2005). 68

69 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Ο προστατευτικός ρόλος του μητρικού γάλακτος οφείλεται σε διάφορους παράγοντες που περιέχει και οι οποίοι έχουν αντιφλεγμονώδη και ανοσοπροστατευτική δράση, προστατεύοντας έτσι το έντερο των νεογνών από τις τοξίνες (Χατζηϊωαννίδης 2002, Δασοπούλου & Μπαρούτης 2004, Lin & Stoll 2006, Schanbl et al. 2008, Srinivasan et al. 2008). Πιο συγκεκριμένα, το μητρικό γάλα περιέχει: Ένζυμα (λυσοζύμη, καζεΐνη, καταλάση και ακετυλυδρολάση του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων). Ορμόνες (κορτιζόλη, αυξητική ορμόνη, παραθορμόνη, καλσιτονίνη, προγεστερόνη και ερυθροποιητίνη). Κυτταροκίνες (TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, ιντερφερόνη-γ και IL-10) Αντιφλεγμονώδεις παράγοντες [αντιοξειδωτικές βιταμίνες (Α, C και Ε) και ένζυμα (καταλάση και υπεροξειδάση της γλουταθειόνης)]. Ανοσοσφαιρίνες (IgA, IgG, IgM, IgD και IgE). Αυξητικούς παράγοντες Λιπίδια Πρωτεΐνες Νουκλεοτίδια Πρεβιοτικά Ένζυμα Η λυσοζύμη είναι ένζυμο που περιέχεται στο μητρικό γάλα και διασπά τις πρωτεογλυκάνες, που αποτελούν το εξωτερικό περίβλημα κυρίως gram θετικών και ορισμένων gram αρνητικών βακτηρίων, ενισχύοντας τη βακτηριοκτόνο δράση των ανοσοσφαιρινών. Σε αντίθεση με την IgA και την λακτοφερρίνη που μειώνονται με τον παρατεινόμενο θηλασμό, η λυσοζύμη αυξάνει με την πρόοδο του μητρικού θηλασμού και η συγκέντρωσή της είναι υψηλότερη στο μητρικό γάλα σε σχέση με το αγελαδινό γάλα (Hamosh 1998). Επιπλέον, η καζεΐνη έχει βακτηριοκτόνο δράση αναστέλλοντας την προσκόλληση του ελικοβακτηριδίου στο γαστρικό βλεννογόνο, καθώς και του πνευμονιοκόκκου και του αιμόφιλου influenza στο αναπνευστικό επιθήλιο. Η καζεΐνη 69

70 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας εξάλλου βοηθάει στην ανάπτυξη του Bifidobacterium bifidum, ενός αναερόβιου βακτηρίου που αποτελεί μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του εντέρου και το οποίο αναστέλλει τον αποικισμό του εντέρου από παθογόνα βακτηρίδια (Hamosh 1998). Το μητρικό γάλα εξάλλου περιέχει ένζυμα που βοηθούν στην πέψη των υδατανθράκων και των λιπών κατά την πρώτη νεογνική περίοδο, που χαρακτηρίζεται από την ανωριμότητα του παγκρέατος και μπορεί να εκδηλώνεται με χαμηλά επίπεδα παγκρεατικής λιπάσης και απουσία αμυλάσης έως και το 2 ο μήνα της ζωής στα τελειόμηνα νεογνά. Τέτοια ένζυμα είναι η λακτοϋπεροξειδάση, οι αντιπρωτεάσες, η καταλάση, η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και η ακετυλυδρολάση του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (Δασοπούλου & Μπαρούτης 2004) Ορμόνες Το μητρικό γάλα περιέχει ορμόνες, όπως η κορτιζόλη, που ενισχύει τον αποικισμό του εντέρου των νεογνών από μη παθογόνα μικρόβια μέσω αλλαγών που επιφέρει στη γλυκοζυλίωση της μεμβράνης των εντερικών λαχνών (Bernt & Walker 1999). Επιπλέον, η κορτιζόλη ασκεί αντιφλεγμονώδη προστατευτικό ρόλο στην περίπτωση της ΝΕΚ (α) αναστέλλοντας την κυκλοφορία των προσταγλανδινών και των λευκοτριενών, (β) καταστέλλοντας τη δράση των Β και Τ λεμφοκυττάρων, (γ) μειώνοντας τον απόλυτο αριθμό των λεμφοκυττάρων και (δ) αυξάνοντας τα λευκοκύτταρα. Επιπλέον, ορμόνες που περιέχονται στο μητρικό γάλα και μπορεί να επηρεάζουν την ωρίμανση του γαστρεντερικού συστήματος είναι οι ορμόνες του γαστρεντερικού, όπως η μπομπεσίνη, η χολοκυστοκινίνη, το πεπτίδιο ΥΥ, το VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) και η νευροτενσίνη (Bernt & Walker 1999). Οι ορμόνες αυτές φαίνεται ότι παίζουν ρόλο στη λειτουργία του γαστρεντερικού συστήματος, βοηθώντας στην ανάπτυξη και ωρίμανσή του όχι μόνο άμεσα κατά τη διάρκεια του μητρικού θηλασμού αλλά και μακροπρόθεσμα. Η ερυθροποιητίνη εξάλλου μπορεί να παίζει τον ίδιο ρόλο, βοηθώντας στην ανάπτυξη και ωρίμανση του γαστρεντερικού συστήματος, όπως επίσης και του εγκεφάλου του νεογνού (Bernt & Walker 1999). 70

71 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Άλλες ορμόνες που περιέχονται στο μητρικό γάλα είναι η αυξητική ορμόνη, η θυροξίνη, η παραθορμόνη, η καλσιτονίνη, τα οιστρογόνα, η προγεστερόνη και ορμόνες των επινεφριδίων Κυτταροκίνες Η παραγωγή κυτταροκινών στο νεογνό είναι μικρότερη σε σχέση με τον ενήλικα, εξαιτίας της ανωριμότητας του ανοσοποιητικού συστήματος. Κυτταροκίνες που ενισχύουν (TNFα, IL-1, IL-6, IL-8 και ιντερφερόνη-γ) ή αναστέλλουν (IL-10) τη φλεγμονή περιέχονται στο μητρικό γάλα, καθώς επίσης και διαλυτοί υποδοχείς κυτταροκινών με υψηλότερες συγκεντρώσεις του TNFα1 και TNFα2. Σημειώνεται ότι οι συγκεντρώσεις τους είναι υψηλότερες στο πύαρ, αλλά εξακολουθούν να εκκρίνονται σε σημαντικά ποσά στο μητρικό γάλα σε όλη τη διάρκεια της γαλακτοφορίας. Οι υποδοχείς του TNFα στο μητρικό γάλα παίζουν αντιφλεγμονώδη ρόλο. Κυτταροκίνες όπως οι IL-1, IL-8, TNFα περιέχονται επίσης στο μητρικό γάλα και διεγείρουν τη φαγοκυττάρωση (Bottcher et al. 2000). Οι κυτταροκίνες IL-1 και IL-3 εξάλλου προάγουν την αιμοποίηση (Bessler et al. 1996). Επιπλέον, η κυτταροκίνη IL-2 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των Τ και Β λεμφοκυττάρων και προάγει την παραγωγή κυτταροκινών και IFN-γ. Η κυτταροκίνη IL-10 διεγείρει την παραγωγή της πολυμερικής IgA (piga) που μαζί με τον TGF-b αναστέλλει την προσκόλληση των βακτηριδίων στην επιφάνεια των εντερικών κυττάρων (Hawkes et al. 1999, Bottcher et al. 2000) Αντιφλεγμονώδεις παράγοντες Στο μητρικό γάλα περιέχονται αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως αντιοξειδωτικές βιταμίνες (Α, C και Ε) και ένζυμα (καταλάση και υπεροξειδάση της γλουταθειόνης) (Δασοπούλου & Μπαρούτης 2004). Οι προσταγλανδίνες Ε, οι αναστολείς ενζύμων όπως ο παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (Platelet Activating Factor, PAF), η ακετυλυδρολάση 71

72 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (που σχετίζεται με την προστασία έναντι της ΝΕΚ) και οι αναστολείς της πρωτεάσης που προστατεύουν από την φλεγμονώδη δράση της θρυψίνης, της χυμοθρυψίνης και της ελαστάσης περιέχονται στο μητρικό γάλα (Δασοπούλου & Μπαρούτης 2004). Επιπλέον, το μητρικό γάλα περιέχει κύτταρα, όπως λευκοκύτταρα, που προσκολλώνται στην επιφάνεια του εντερικού βλεννογόνου και στη συνέχεια μπορούν να μεταναστεύσουν στη συστηματική κυκλοφορία του νεογνού στο ήπαρ και στο σπλήνα (Xanthou et al. 1995, Xanthou 1998). Μεγάλος αριθμός λευκοκυττάρων στο μητρικό γάλα φαγοκυτταρώνουν βακτηρίδια και ιδιαίτερα gram αρνητικά βακτηρίδια, που είναι εξαιρετικά παθογόνα κατά τη νεογνική περίοδο και παίζουν ιδιαίτερο ρόλο στην παθογένεια της ΝΕΚ Ανοσοσφαιρίνες Το μητρικό γάλα είναι πλούσιο σε εκκριτική ανοσοσφαιρίνη siga, η οποία εμποδίζει την προσκόλληση των βακτηριδίων στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου του νεογνού (Slade & Schwartz 1987, Xanthou et al. 1995, Xanthou 1998, Hanson 1999). Η Xanthou (1998) βρήκε ότι στα βρέφη που θηλάζουν, τα επίπεδα εκκριτικής siga είναι υψηλότερα σε σχέση με τα βρέφη που δεν θηλάζουν και αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το μητρικό γάλα ενισχύει γενικά την τοπική παραγωγή siga από το νεογνό, ενισχύοντας έτσι την ανοσοπροστασία του. Οι ανοσοσφαιρίνες μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων του εντέρου, καθώς επίσης και τη σοβαρότητα των λοιμώξεων αυτών (Schanbl et al. 2008) Αυξητικοί παράγοντες Το μητρικό γάλα περιέχει αυξητικούς παράγοντες (Bernt & Walker 1999, Δασοπούλου & Μπαρούτης 2004). Ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας (Insulin-like Growth Factor, IGF), με τις δύο μορφές του IGF-I και IGF-II και τις έξι πρωτεΐνες δέσμευσης (IGFBP), παίζει ρόλο στην ωρίμανση και διαφοροποίηση των εντερικών κυττάρων. Ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (epidermal growth factor), που βρίσκεται σε υψηλότερα επίπεδα στο πύαρ μητέρων προώρων νεογνών, 72

73 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην ωρίμανση του γαστρεντερικού συστήματος και στη γρήγορη ανάπτυξη των προώρων νεογνών. Ο μεταμορφωτικός αυξητικός παράγοντας (Transforming Growth Factor, TGF), με τις δύο μορφές του (TGF-α και TGF-β), διεγείρει την παραγωγή IgA και άλλων ανοσοσφαιρινών και καταστέλλει την παραγωγή IgE Λιπίδια Τα λιπίδια του μητρικού γάλακτος έχουν αντιφλεγμονώδη δράση μέσω της μεμβράνης τους, που εμποδίζει την είσοδο βακτηρίων και ιών, αλλά και μέσω των παραγώγων τους, των ελεύθερων λιπαρών οξέων, που έχουν δράση απέναντι σε περιβαλλόμενους με κάψα ιούς, βακτηρίδια και πρωτόζωα (Δασοπούλου & Μπαρούτης 2004) Πρωτεΐνες Το μητρικό γάλα περιέχει πρωτεΐνες, όπως η λακτοφερρίνη, με βακτηριοστατική, βακτηριοκτόνο και αντιφλεγμονώδη δράση (Emmet & Rogers 1997, Sanchez et al. 1992). Άλλες πρωτεΐνες του μητρικού γάλακτος με προστατευτική δράση είναι η φιμπρονεκτίνη, η προτεκτίνη και συστατικά του συμπληρώματος (Newburg & Neubauer 1995, Vandenplas 2002) Νουκλεοτίδια Τα νουκλεοτίδια του μητρικού γάλακτος είναι καλύτερα από αυτά του αγελαδινού γάλακτος, καθώς ευνοούν την επούλωση του εντέρου μετά από τραυματισμό και αυξάνουν την άνοση απάντηση μετά από εμβόλιο (Jyonouchi et al. 1993). Ορισμένα νουκλεοτίδια εξάλλου ευνοούν την ανάπτυξη του Bifidobacterium bifidum ενός αναερόβιου βακτηρίου που αποτελεί μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας 73

74 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας του εντέρου και το οποίο αναστέλλει τον αποικισμό του εντέρου από παθογόνα βακτηρίδια Πρεβιοτικά Το μητρικό γάλα είναι πλούσιο σε πρεβιοτικά, που είναι ολιγοσακχαρίδια, που δρουν ανταγωνιστικά ως προς τα εντεροβακτηρίδια, εμποδίζοντας την προσκόλληση εντεροπαθογόνων βακτηρίων στους ανάλογους υποδοχείς (Δασοπούλου & Μπαρούτης 2004) Εντερική σίτιση Η έναρξη της εντερικής σίτισης και ο κατάλληλος όγκος σίτισης αποτελούν δυο εξαιρετικά σημαντικά ζητήματα αναφορικά με την εμφάνιση της ΝΕΚ. Πιο συγκεκριμένα, η γρήγορη έναρξη της εντερικής σίτισης προσφέρει σημαντικά οφέλη, όπως καλύτερη ανοχή, καλύτερη θρέψη, ενεργοποίηση των πεπτικών ενζύμων, απελευθέρωση των ορμονών θρέψης και αύξηση της αιματικής ροής στο έντερο (Lin & Stoll 2006, Schanbl et al. 2008, Srinivasan et al. 2008). Η καθυστερημένη έναρξη της εντερικής σίτισης μπορεί να οδηγήσει σε ατροφία του εντερικού βλεννογόνου και σε φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Η γρήγορη έναρξη της εντερικής σίτισης δεν αυξάνει την ευπάθεια των νεογνών στην ανάπτυξη νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (McClure 2001, Newell 2000). Επιπλέον, με τη γρήγορη έναρξη της εντερικής σίτισης βελτιώνεται η ανάπτυξη των νεογνών και μειώνεται τόσο η διάρκεια νοσηλείας όσο και η πιθανότητα εμφάνισης σηψαιμίας (McClure & Newell 1999). Εντούτοις, δεν έχει αποσαφηνιστεί ακόμη η κατάλληλη χρονική στιγμή έναρξης της εντερικής σίτισης (Lin & Stoll 2006, Schanbl et al. 2008, Srinivasan et al. 2008). Σημειώνεται ότι η έναρξη της εντερικής σίτισης πρέπει να περιλαμβάνει μικρό όγκο σίτισης (περίπου ml/kg/24h), ενώ η προοδευτική αύξηση του όγκου σίτισης να μην ξεπερνάει τα 20 ml/kg/24h. Αύξηση του όγκου της σίτισης κατά 60 ml/kg/24h και όγκος ολικής σίτισης >150 ml/kg/24h αυξάνουν την πιθανότητα 74

75 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας εμφάνισης ΝΕΚ (Schanbl et al. 2008, Srinivasan et al. 2008). Η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ μειώθηκε σημαντικά σε δυο μελέτες, στις οποίες η εντερική σίτιση πραγματοποιήθηκε με βάση συγκεκριμένα κλινικά πρωτόκολλα που αποσκοπούσαν στην εύρεση του πλέον κατάλληλου ρυθμού εντερικής σίτισης (Kamitsuka et al. 2000, Patole et al. 2000). Εντούτοις, δεν έχει αποσαφηνιστεί ακόμη o κατάλληλος ρυθμός εντερικής σίτισης (Lin & Stoll 2006, Schanbl et al. 2008, Srinivasan et al. 2008). Στα νεογνά υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΝΕΚ, αρχικά τουλάχιστον, πρέπει να πραγματοποιείται παρεντερική διατροφή σε συνδυασμό με τη χορήγηση της ελάχιστης δυνατής ποσότητας γάλακτος 7.3. Κορτικοστεροειδή Η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών συμβάλλει στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας με τους παρακάτω τρόπους (Israel et al. 1990, Buchmiller et al. 1994, Lin & Stoll 2006, Schanbl et al. 2008, Srinivasan et al. 2008): αυξάνει την εντερική κινητικότητα περιορίζει τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις επιταχύνει την ωρίμανση του εντερικού βλεννογόνου μειώνει τον αποικισμό του εντέρου με παθογόνα βακτηρίδια μειώνει την απορρόφηση ουσιών μεγάλου μοριακού βάρους μειώνει τη μετακίνηση των βακτηρίων προάγει τη δράση ενζύμων, όπως η λακτάση, η μαλάση κ.ά. Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με μεγάλο μέγεθος δείγματος επιβεβαίωσαν το γεγονός ότι η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ (Bauer et al. 1984, Crowley et al. 1990). Επιπλέον, ο Halac και συν. (1990) διαπίστωσαν ότι η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών μειώνει τη θνησιμότητα και τη συχνότητα των χειρουργικών επεμβάσεων. Επιπλέον, η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών επηρεάζει την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος των προώρων νεογνών (Kavelaars et al. 1990). Μητέρες με λοίμωξη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή με καταστάσεις που 75

76 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας περιορίζουν τη ροή του αίματος προς το έμβρυο (όπως, π.χ., η προεκλαμψία) βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού και η χορήγηση κορτικοστεροειδών ενδεχομένως να είναι επωφελής (Kavelaars et al. 1990) Εντερικά αντιβιοτικά Μετα-ανάλυση των Bury & Tudehope (2001) συμπεριλάμβανε 5 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με 456 πρόωρα νεογνά και βρήκε ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ ήταν 2,1 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά που δεν έλαβαν από του στόματος προφυλακτική εντερική αντιβίωση σε σχέση με τα νεογνά που έλαβαν αντιβίωση (λόγος κινδύνων = 2,1, 95% ΔΕ = 1,3 έως 3,6, p < 0,05). Επιπλέον, η θνητότητα από ΝΕΚ ήταν 3,1 φορές μεγαλύτερη στα νεογνά που δεν έλαβαν από του στόματος προφυλακτική εντερική αντιβίωση σε σχέση με τα νεογνά που έλαβαν αντιβίωση (λόγος κινδύνων = 3,1, 95% ΔΕ = 1,04 έως 10, p < 0,05). Η συνολική θνησιμότητα εξάλλου ήταν μικρότερη στα παιδιά που έλαβαν εντερική αντιβίωση, με τη σχέση αυτή να μην είναι στατιστικά σημαντική. Το όφελος πάντως από την προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών αντισταθμίζεται από τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως είναι η ανάπτυξη βακτηρίων ανθεκτικών στα αντιβιοτικά και η μεταβολή της φυσιολογικής χλωρίδας του εντέρου των νεογνών (Schnabl et al. 2008). Για τον λόγο αυτόν είναι εξαιρετικά επισφαλής η προληπτική χορήγηση εντερικών αντιβιοτικών και απαιτείται η διεξαγωγή τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών με μεγάλο μέγεθος δείγματος, έτσι ώστε να διερευνηθούν όλα τα πιθανά οφέλη και οι ανεπιθύμητες εκβάσεις Προβιοτικά Με βάση το γεγονός ότι ο αποικισμός του εντέρου των νεογνών με παθογόνα βακτηρίδια αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για αρκετές εντερικές νόσους, η χορήγηση προβιοτικών στα νεογνά φαίνεται να προσφέρει σημαντικά οφέλη. Τα προβιοτικά είναι ζωντανοί αναερόβιοι μικροοργανισμοί που αποτελούν μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του εντέρου των νεογνών και δρουν με επωφελή τρόπο στη λειτουργία του (Bourlioux et al. 2003). Τα προβιοτικά που χορηγούνται 76

77 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας στα νεογνά ανήκουν κατά κύριο λόγο στο γένος Lactobacillus και στο γένος Bifidobacterium (Schnabl et al. 2002). Ο μηχανισμός δράσης των προβιοτικών δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Είναι γνωστό πάντως ότι μπορούν να μεταβάλλουν τους μηχανισμούς της εντερικής φλεγμονής, όπως τον αποικισμό από παθογόνα μικρόβια, την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητικών συστατικών, την ενεργοποίηση του ανοσολογικού μηχανισμού του εντέρου και την ενίσχυση του εντερικού φραγμού (Χατζηϊωαννίδης 2002). Επιπλέον, τα προβιοτικά αναστέλλουν την ανάπτυξη αερόβιων παθογόνων μικροβίων και την προσκόλλησή τους στον εντερικό βλεννογόνο, συμβάλλοντας έτσι στην καλύτερη λειτουργία του εντέρου των νεογνών. Αυτό επιτυγχάνεται με την παραγωγή τοξικών ουσιών, όπως η μεθανόλη και η ακετόνη, και οξέων, όπως το οξεικό και το γαλακτικό οξύ, που μειώνουν το εντερικό ph (Bennet et al. 1992, Hatherill et al. 1998, Walker & Duffy 1998, Shah & Walker 2000). Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές διαπίστωσαν ότι τα προβιοτικά μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ και παράλληλα περιορίζουν τη σοβαρότητα της νόσου (Bin-Nun et al. 2005, Lin et al. 2005, Lin et al. 2006). Στις μελέτες αυτές, τα προβιοτικά που χορηγήθηκαν ήταν το Lactobacillus acidophilus, το Bifidobacterium infantis, το Bifidobacterium bifidus και το Streptococcus thermophilus. Μελέτες εξάλλου διαπίστωσαν ότι η χορήγηση προβιοτικών σε πρόωρα νεογνά δεν σχετιζόταν με την εμφάνιση ανεπιθύμητων εκβάσεων ή λοιμώξεων (Hoyos 1999, Dani et al. 2002, Lin et al. 2005, Lin et al. 2006). Σημειώνεται πάντως ότι είναι απαραίτητη η διεξαγωγή τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών με μεγάλο μέγεθος δείγματος, έτσι ώστε να επιβεβαιωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χορήγησης προβιοτικών στα νεογνά Πρεβιοτικά Τα πρεβιοτικά, σε αντίθεση με τα προβιοτικά, δεν περιέχουν ζωντανούς μικροοργανισμούς, αλλά συστατικά που ουσιαστικά τρέφουν και βοηθούν την ανάπτυξη και διατήρηση των ήδη υπαρχόντων ωφέλιμων βακτηρίων της εντερικής χλωρίδας. Τέτοια συστατικά είναι οι φρουκτο-ολιγοσακχαρίτες και οι ινουλίνες. Τα πρεβιοτικά έχουν αντίστοιχη δράση με τα προβιοτικά, αλλά όχι στον ίδιο βαθμό και με την ίδια αμεσότητα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα πρεβιοτικά δρουν έμμεσα, 77

78 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ενισχύοντας ουσιαστικά τη συγκέντρωση των προβιοτικών και περιορίζοντας τον αποικισμό του εντέρου των νεογνών με παθογόνα βακτηρίδια (Knol et al. 2005, Fanaro et al. 2005). Τα πρεβιοτικά δεν περιέχουν ζωντανούς μικροοργανισμούς και για τον λόγο αυτόν η πιθανότητα λοίμωξης είναι μικρότερη σε σχέση με την περίπτωση χορήγησης προβιοτικών. Εντούτοις, η χορήγηση πρεβιοτικών συσχετίζεται με την εμφάνιση ανεπιθύμητων εκβάσεων, που είναι όμως αναστρέψιμες, όπως μετεωρισμός και διάρροια (Ouwehand et al. 2005) Οξινοποίηση της εντερικής σίτισης Η διατήρηση του γαστρικού οξέος σε φυσιολογικές τιμές στα πρόωρα νεογνά δρα προστατευτικά, μειώνοντας τον αποικισμό με βακτηρίδια και κατ επέκταση την πιθανότητα λοιμώξεων (Hill 1985, Heyland et al. 1992, Dinsmore et al. 1997, Mehall et al. 2001). Υψηλό γαστρικό ph σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ και γι αυτό η οξινοποίηση του γάλακτος με υδροχλωρικό οξύ συμβάλλει στη μείωση της ΝΕΚ, μέσω της μείωσης του ph του στομάχου. Πιο συγκεκριμένα, οι Carrion και Egan (1990) διαπίστωσαν ότι τα πρόωρα νεογνά που λάμβαναν περισσότερο όξινο γάλα, έπειτα από την προσθήκη υδροχλωρικού οξέος, είχαν λιγότερα gram αρνητικά βακτηρίδια και μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης ΝΕΚ. Αναλυτικότερα, εμφανίστηκε μόνο 1 περίπτωση ΝΕΚ μεταξύ των 34 προώρων νεογνών που έλαβαν το περισσότερο όξινο γάλα, ενώ μεταξύ των 34 προώρων νεογνών που δεν έλαβαν το περισσότερο όξινο γάλα εμφανίστηκαν 8 περιπτώσεις ΝΕΚ, με τη διαφορά αυτή να είναι στατιστικά σημαντική (p = 0,02) Αργινίνη Το ενδοθηλιακό οξείδιο του αζώτου είναι αντιφλεγμονώδης παράγοντας και παράλληλα σημαντικός ρυθμιστής του αγγειακού τόνου της αναπτυσσόμενης κυκλοφορίας του γαστρεντερικού συστήματος (Hackam et al. 2005, Upperman et al. 2005). Ενδοθηλιακή παραγωγή του οξειδίου του αζώτου σε κανονικές ποσότητες διατηρεί ελαττωμένη την αγγειακή αντίσταση στο γαστρεντερικό σωλήνα των 78

79 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας νεογνών (Χατζηϊωαννίδης 2002). Η παραγωγή αυτή του οξειδίου του αζώτου προστατεύει τον εντερικό βλεννογόνο από υποξικές και ισχαιμικές βλάβες, καθώς και από πρώιμη ενδοτοξική καταπληξία. Όμως, μεγάλη παραγωγή του οξειδίου του αζώτου εξαιτίας μεγάλης δραστικότητας της συνθετάσης του οξειδίου του αζώτου, που συμβαίνει σε προχωρημένα στάδια φλεγμονής, μπορεί να προκαλέσει τοξικά επίπεδα οξειδίου του αζώτου. Η αργινίνη είναι ένα αμινοξύ, το οποίο αποτελεί υπόστρωμα του οξειδίου του αζώτου. Η συγκέντρωση της αργινίνης στο πλάσμα των νεογνών με ΝΕΚ είναι ιδιαίτερα χαμηλή (Zamora et al. 1997, Becker et al. 2000). Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή σε πρόωρα νεογνά βρήκε ότι η χορήγηση αργινίνης σχετίζεται με μείωση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ (Amin et al. 2002). Σημειώνεται ότι ο μηχανισμός δράσης της αργινίνης είναι άγνωστος, ενώ δεν υπάρχουν κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την ασφαλή και αποτελεσματική δοσολογία της στα νεογνά (Lass et al. 2002, Neu 2002, Shah & Shah 2004) Φωσφολιπίδια Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή βρήκε ότι η χορήγηση γάλακτος εμπλουτισμένου με φωσφολιπίδια αυγού μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ (Carlson et al. 1998). Πιο συγκεκριμένα, το ποσοστό εμφάνισης της ΝΕΚ στα νεογνά που έλαβαν την εμπλουτισμένη διατροφή ήταν 2,8%, ενώ στα νεογνά που δεν έλαβαν την εμπλουτισμένη διατροφή ήταν 17,6% (p < 0,05). Τα φωσφολιπίδια αυγού είναι συστατικά των μεμβρανών του βλεννογόνου και του εντερικού παράγοντα, ενώ περιέχουν αραχιδονικό οξύ και χολίνη, που εμφανίζουν σημαντικές προστατευτικές ιδιότητες (Χατζηϊωαννίδης 2002) Ερυθροποιητίνη Η ερυθροποιητίνη που βρίσκεται στο ανθρώπινο γάλα παίζει ρόλο στην ανάπτυξη και ωρίμανση του γαστρεντερικού συστήματος των νεογνών (Juul 1999, Ledbetter & Juul 2000, Juul et al. 2001). Μελέτη στην οποία χορηγήθηκε ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη σε πρόωρα νεογνά για την πρόληψη και τη 79

80 Πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας θεραπεία της αναιμίας της προωρότητας βρήκε ότι το ποσοστό εμφάνισης της ΝΕΚ στα νεογνά στα οποία χορηγήθηκε ερυθροποιητίνη ήταν 4,6%, ενώ στα νεογνά στα οποία δεν χορηγήθηκε ήταν 10,8% (p = 0,028) (Ledbetter & Juul 2000). Ο προστατευτικός ρόλος της ερυθροποιητίνης αναφορικά με την εμφάνιση της ΝΕΚ φαίνεται να οφείλεται στην αναστολή του σχηματισμού του νιτρικού οξειδίου (Kumral et al. 2003) Ανοσοσφαιρίνες Η από του στόματος χορήγηση των ανοσοσφαιρινών IgA και IgG προστατεύει το βλεννογόνο του γαστρεντερικού συστήματος (Eibl et al. 1988, Rubaltelli et al. 1991). Τα πρόωρα νεογνά έχουν χαμηλά επίπεδα ανοσοσφαιρινών και ιδιαίτερα της εκκριτικής IgA (Fast & Rosegger 1994). Ο Eibl και συν. (1988) διαπίστωσαν ότι η από του στόματος χορήγηση των ανοσοσφαιρινών IgA και IgG μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης ΝΕΚ. Εντούτοις μετα-ανάλυση 3 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών με 2095 νεογνά έδειξε ότι η από του στόματος συνδυασμένη χορήγηση των ανοσοσφαιρινών IgA και IgG ή μόνο της ανοσοσφαιρίνης IgG δεν σχετίζεται με μείωση της συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ (Foster & Cole 2004). Σημειώνεται ότι δεν έχουν διεξαχθεί τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές στις οποίες να διερευνάται η αποτελεσματικότητα της χορήγησης μόνο της ανοσοσφαιρίνης IgΑ. 80

81 Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 81

82 Σχεδιασμός της μελέτης ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 1.1. Είδος της μελέτης Διεξήχθη μια μελέτη «ασθενών-μαρτύρων» ( case-control study), με την εφαρμογή της μεθόδου της εξομοίωσης (matching), για τη διερεύνηση των προσδιοριστών 1* (όπως, π.χ., το φύλο, η ύπαρξη λοιμώξεων, η ύπαρξη αναπνευστικής υποστήριξης, κ.ά.) της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σε πρόωρα νεογνά. Η μορφή της αιτιογνωστικής αυτής μελέτης ήταν αναδρομική (retrospective) με την αναζήτηση των απαιτούμενων πληροφοριών στα κατάλληλα αρχεία. Στις μελέτες «ασθενών-μαρτύρων», αναγνωρίζονται πρώτα οι περιπτώσεις πάθησης και στη συνέχεια οι πάσχοντες ταξινομούνται σε εκτεθειμένους και μη αναφορικά με τους διάφορους προσδιοριστές. Η σειρά των «μαρτύρων» λαμβάνεται δειγματοληπτικά από ολόκληρο τον πληθυσμό από τον οποίο προκύπτουν οι περιπτώσεις πάθησης. Στη συνέχεια, οι «μάρτυρες» ταξινομούνται σε εκτεθειμένους και μη αναφορικά με τους διάφορους προσδιοριστές (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). Έτσι, στην παρούσα μελέτη, αρχικά αναγνωρίστηκαν οι περιπτώσεις νεκρωτικής εντεροκολίτιδας και στη συνέχεια η σειρά των «μαρτύρων» λήφθηκε δειγματοληπτικά από ολόκληρο τον πληθυσμό από τον οποίο προέκυψαν οι περιπτώσεις νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, λαμβάνοντας υπόψη και τα χαρακτηριστικά ως προς τα οποία πραγματοποιήθηκε η εξομοίωση. 1* Παράγοντας κινδύνου (risk factor) ή έκθεση (exposure) ή προσδιοριστής (determinant), όπως τελικά επικράτησε να λέγεται σήμερα, είναι το χαρακτηριστικό (συγγενές, περιβαλλοντικό ή συμπεριφοράς) των ατόμων από το οποίο εξαρτάται (σχετίζεται ή συναρτάται) η συχνότητα εμφάνισης της μελετώμενης έκβασης (η οποία στην αιτιογνωστική επιδημιολογία είναι η εμφάνιση της πάθησης) (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). Ο προσδιοριστής της συχνότητας εμφάνισης μιας έκβασης περιλαμβάνει δύο κατηγορίες, την ενδεικτική κατηγορία και την κατηγορία αναφοράς. Η επιλογή της κατηγορίας αναφοράς του προσδιοριστή είναι μείζονος σημασίας στον σχεδιασμό της μελέτης. 82

83 Σχεδιασμός της μελέτης Η μελετώμενη έκβαση ήταν η εμφάνιση της ΝΕΚ, οπότε η εξαρτημένη μεταβλητή ήταν η συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ σε πρόωρα νεογνά, ενώ οι ανεξάρτητες μεταβλητές ήταν οι προσδιοριστές που διερευνήθηκαν. Ο σχεδιασμός της μελέτης περιλαμβάνει το οντικό μέρος που είναι ο σχεδιασμός του αντικειμένου (μορφής) και το επιστημικό μέρος που είναι ο σχεδιασμός της μεθόδου (περιεχομένου) της μελέτης (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010) Αντικείμενο της μελέτης Με τον όρο αντικείμενο νοείται το τελικό αποτέλεσμα της μελέτης, δηλαδή το είδος και η ποσότητα της εμπειρικής πληροφορίας που αυτήν παρέχει (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). Το αντικείμενο των αιτιογνωστικών μελετών είναι μια αιτιογνωστική συνάρτηση συχνότητας. Η αιτιογνωστική συνάρτηση συχνότητας αφορά τη συχνότητα εμφάνισης μιας έκβασης σε σχέση με ένα σύνολο προσδιοριστών. Αναλυτικότερα, το αντικείμενο της παρούσας μελέτης ήταν η περιγραφική σχέση της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ σε πρόωρα νεογνά με διάφορα χαρακτηριστικά. Μελετήθηκαν δηλαδή τα χαρακτηριστικά (ή, καλύτερα, οι προσδιοριστές) τα οποία πιθανολογείται, έπειτα από τη σχετική βιβλιογραφική ανασκόπηση, ότι επηρεάζουν τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΕΚ στα πρόωρα νεογνά. Έτσι, υπολογίστηκε η συνάρτηση συχνότητας μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης της ΝΕΚ σε πρόωρα νεογνά και των διαφόρων προσδιοριστών. Επισημαίνεται ότι η διαπίστωση περιγραφικών σχέσεων δεν υποδηλώνει την αιτιολογική φύση τους. Η ανάδειξη μιας περιγραφικής σχέσης σε αιτιακή προϋποθέτει την εξουδετέρωση όλων των δυνατών, γνωστών και αγνώστων, συγχυτών (confounders) γεγονός το οποίο είναι εξαιρετικά δυσχερές σε μη πειραματική έρευνα (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). Τα συστατικά στοιχεία της μελετώμενης σχέσης ήταν: Η έκβαση (outcome) ή, αλλιώς, η εξαρτημένη (dependent) ή απαντητική (response) μεταβλητή. Η μελετώμενη έκβαση ήταν η εμφάνιση της ΝΕΚ. Οι προσδιοριστές της έκβασης ή, αλλιώς, οι ανεξάρτητες (independents) ή προβλεπτικές (predictors) μεταβλητές. Οι προσδιοριστές ταξινομήθηκαν σε 83

84 Σχεδιασμός της μελέτης δημογραφικά χαρακτηριστικά των νεογνών, σε χαρακτηριστικά που αφορούσαν τις μητέρες, σε κλινικά χαρακτηριστικά των νεογνών και σε χαρακτηριστικά που αφορούσαν τις διατροφικές συνήθειες των νεογνών. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των νεογνών περιλάμβαναν τα εξής: Φύλο. Βάρος γέννησης (σε γραμμάρια). Διάρκεια κύησης (σε εβδομάδες). Η εκτίμηση της διάρκειας κύησης πραγματοποιήθηκε με βάση την τελευταία έμμηνο ρύση, τον υπέρηχο του εμβρύου και την κλινική εκτίμηση μετά τη γέννηση. Είδος τοκετού (φυσιολογικός ή τοκετός με καισαρική τομή). Βαθμολογία Apgar στο 1 ο και στο 5 ο λεπτό. Πολύδυμη κύηση. Τα χαρακτηριστικά που αφορούσαν τις μητέρες περιλάμβαναν τα εξής: Ηλικία. Διαβήτης. Υποθυρεοειδισμός. Χρόνια υπέρταση που ορίστηκε ως αυξημένη αρτηριακή πίεση είτε πριν τη συμπλήρωση 20 εβδομάδων κύησης είτε πριν την εγκυμοσύνη. Υπέρταση κύησης που ορίστηκε ως συστολική αρτηριακή πίεση 145 mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση 95 mm Hg έπειτα από 20 εβδομάδες κύησης. Αποκόλληση πλακούντα. Παρατεταμένη ρήξη μεμβρανών (>24 ώρες). Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εξωσωματική γονιμοποίηση. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των νεογνών περιλάμβαναν τα εξής: Αναζωογόνηση κατά τον τοκετό. Αναζωογόνηση κατά τη νοσηλεία. Τοποθέτηση ομφαλικού αρτηριακού καθετήρα. Τοποθέτηση ομφαλικού φλεβικού καθετήρα. Τοποθέτηση κεντρικής φλεβικής γραμμής. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας. Χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα. 84

85 Σχεδιασμός της μελέτης Αναπνευστική υποστήριξη μέσω μηχανικού αερισμού: (α) ελεγχόμενος μηχανικός αερισμός (controlled mechanical ventilation, CMV), (β) συγχρονισμένος διαλείπων υποχρεωτικός αερισμός (synchronized intermittent mandatory ventilation, SIMV) ή (γ) ενδοτραχειακή συνεχής θετική πίεση στους αεραγωγούς (endotracheal continuous positive airway pressure, CPAP). Αναπνευστική υποστήριξη μέσω ρινικής συνεχής θετικής πίεσης στους αεραγωγούς (nasal continuous positive airway pressure). Αναπνευστική υποστήριξη μέσω χορήγησης οξυγόνου (με τη χρήση hood ή διάχυτου οξυγόνου στη θερμοκοιτίδα). Πνευμοθώρακας. Υποξία. Ανοιχτός αρτηριακός πόρος. Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Μετάγγιση αίματος. Σηψαιμία. Χορήγηση ανταγωνιστών Η2. Τα χαρακτηριστικά που αφορούσαν τις διατροφικές συνήθειες των νεογνών περιλάμβαναν τα εξής: Γάλα (μητρικό ή/και τροποποιημένο αγελαδινό) εντός των πρώτων 48 ωρών. Γάλα (μητρικό ή/και τροποποιημένο αγελαδινό). Εμπλουτισμένο μητρικό γάλα. Μη εμπλουτισμένο μητρικό γάλα. Εμπλουτισμένο τροποποιημένο αγελαδινό γάλα. Αλλαγή από μητρικό γάλα σε τροποποιημένο αγελαδινό γάλα. Αλλαγή από τροποποιημένο αγελαδινό γάλα σε μητρικό γάλα Μέθοδος Με τον όρο μέθοδος νοείται ο τρόπος προσέγγισης του τελικού αποτελέσματος της μελέτης, δηλαδή η διεργασία απόκτησης της εμπειρικής πληροφορίας. Ο μελετώμενος πληθυσμός (study population) αφορούσε το σύνολο των συμμετεχόντων που παρατηρήθηκαν από τον ερευνητή. Ο μελετώμενος 85

86 Σχεδιασμός της μελέτης πληθυσμός αποτελούνταν από όλα τα πρόωρα νεογνά (ασθενείς) που -στο χρονικό διάστημα που αφορούσε η μελέτη, στο χρονικό διάστημα δηλαδή από 1 η Ιανουαρίου 2007 έως 31 η Δεκεμβρίου εμφάνισαν ΝΕΚ, καθώς και από τη σειρά των προώρων νεογνών που στο ίδιο χρονικό διάστημα δεν εμφάνισαν ΝΕΚ και αποτέλεσαν τη σειρά των «μαρτύρων» Χώρος διεξαγωγής της μελέτης Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στη μονάδα εντατικής νοσηλείας των νεογνών της ιδιωτικής γενικής, μαιευτικής-γυναικολογικής και παιδιατρικής κλινικής «ΜΗΤΕΡΑ». Πιο συγκεκριμένα, στη μονάδα αυτή, πραγματοποιήθηκε η λήψη των απαιτούμενων πληροφοριών -με τη χρήση του κατάλληλου επιδημιολογικού δελτίουτόσο για τα πρόωρα νεογνά με ΝΕΚ (σειρά των ασθενών) όσο και για τη σειρά των νεογνών χωρίς ΝΕΚ (σειρά των «μαρτύρων»). Η λήψη των απαιτούμενων πληροφοριών αφορούσε το χρονικό διάστημα από 1 η Ιανουαρίου 2007 έως 31 η Δεκεμβρίου Το ερευνητικό πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Τμήματος Νοσηλευτικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, καθώς και από το Επιστημονικό Συμβούλιο της ιδιωτικής γενικής, μαιευτικής-γυναικολογικής και παιδιατρικής κλινικής «ΜΗΤΕΡΑ» Ασθενείς Κριτήρια ένταξης Η σειρά των ασθενών 2* αποτελούνταν από όλα τα πρόωρα νεογνά που -στο χρονικό διάστημα που αφορούσε η μελέτη, στο χρονικό διάστημα δηλαδή από 1 η Ιανουαρίου 2007 έως 31 η Δεκεμβρίου γεννήθηκαν στην ιδιωτική γενική, 2* Σημειώνεται πως η σειρά ή, αλλιώς, η ομάδα των ασθενών θα μπορούσε να αναφέρεται ορθότερα ως σειρά περιπτώσεων (case series), ενώ η σειρά των «μαρτύρων» ως βασική σειρά (base series) (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). 86

87 Σχεδιασμός της μελέτης μαιευτική-γυναικολογική και παιδιατρική κλινική «ΜΗΤΕΡΑ» και εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών της κλινικής αυτής και κατά τη νοσηλεία τους εμφάνισαν ΝΕΚ. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ως πρόωρα ορίζονται τα νεογνά με διάρκεια κύησης μικρότερη από 37 εβδομάδες (Anonymous 2004). Επομένως, όλα τα νεογνά με ΝΕΚ και διάρκεια κύησης μικρότερη από 37 εβδομάδες συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η διάγνωση της ΝΕΚ πραγματοποιήθηκε με τα τροποποιημένα κριτήρια του Bell που χρησιμοποιούνται διεθνώς στις αντίστοιχες μελέτες (πίνακας 3-2, γενικό μέρος) (Bell et al. 1978, Kliegman & Walsch 1987). Η επιβεβαίωση της διάγνωσης της νόσου πραγματοποιούνταν με την ακτινογραφία κοιλίας. Ως περιπτώσεις ΝΕΚ ορίστηκαν αυτές, οι οποίες σύμφωνα με τα κριτήρια του Bell ανήκαν στα στάδια ΙΙΑ (τεκμηριωμένη ΝΕΚ), ΙΙΒ (τεκμηριωμένη ΝΕΚ), ΙΙΙΑ (προχωρημένη ΝΕΚ) και ΙΙΙΒ (προχωρημένη ΝΕΚ) Κριτήρια αποκλεισμού Τα νεογνά που εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών της κλινικής «ΜΗΤΕΡΑ» και κατά τη νοσηλεία τους εμφάνισαν ΝΕΚ, αλλά είχαν διάρκεια κύησης μεγαλύτερη από 37 εβδομάδες δεν συμπεριλήφθηκαν στις περιπτώσεις ΝΕΚ της μελέτης. Τα νεογνά με υποψία νεκρωτικής εντεροκολίτιδας που σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια του Βell ταξινομήθηκαν στα στάδια ΙΑ (υποψία ΝΕΚ) και ΙΒ (υποψία ΝΕΚ) δεν συμπεριλήφθηκαν στις περιπτώσεις ΝΕΚ της μελέτης. Επίσης, δεν συμπεριλήφθηκαν περιπτώσεις ΝΕΚ που αφορούσαν νεογνά με σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες, καθώς και νεογνά που νοσηλεύθηκαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών για λιγότερο από 24 ώρες «Μάρτυρες» Για κάθε πρόωρο νεογνό με νεκρωτική εντεροκολίτιδα που αποτελούσε έναν ασθενή της μελέτης επιλέχθηκε ένας «μάρτυρας», δηλαδή ένα πρόωρο νεογνό χωρίς νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Πραγματοποιήθηκε εξομοίωση των ασθενών με τους «μάρτυρες» αναφορικά με τη διάρκεια κύησης (± 2 εβδομάδες), το βάρος γέννησης (± 200 γραμμάρια) και το έτος νοσηλείας με τα δυο πρώτα χαρακτηριστικά να 87

88 Σχεδιασμός της μελέτης θεωρούνται ως οι πλέον σημαντικοί προσδιοριστές της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Η σειρά των «μαρτύρων» αποτελούνταν από πρόωρα νεογνά με διάρκεια κυήσεως μικρότερη από 37 εβδομάδες που γεννήθηκαν στην ιδιωτική γενική, μαιευτική-γυναικολογική και παιδιατρική κλινική «ΜΗΤΕΡΑ» και εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών της κλινικής αυτής χωρίς όμως κατά τη νοσηλεία τους να εμφανίσουν νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Η σειρά των «μαρτύρων» αποτελούνταν από πρόωρα νεογνά που νοσηλεύθηκαν για χρονικό διάστημα ίσο τουλάχιστον με το χρονικό διάστημα εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας στα αντίστοιχα εξομοιωθέντα πρόωρα νεογνά που αποτελούσαν τους ασθενείς της μελέτης. Για παράδειγμα, εάν ένας ασθενής εμφάνισε νεκρωτική εντεροκολίτιδα έπειτα από 10 ημέρες νοσηλείας, τότε και ο αντίστοιχος «μάρτυρας» που προέκυψε από την εξομοίωση θα έπρεπε να είχε νοσηλευτεί τουλάχιστον για 10 ημέρες, οπότε και η αντίστοιχη πληροφορία για τους προσδιοριστές που αφορούσαν τον «μάρτυρα» λαμβάνονταν μέχρι και τη δέκατη ημέρα νοσηλείας. Τα πρόωρα νεογνά με σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες, καθώς και τα νεογνά που νοσηλεύθηκαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών για λιγότερο από 24 ώρες δεν συμπεριλήφθηκαν ως «μάρτυρες» Επιδημιολογικό δελτίο Για τη συγκέντρωση των απαιτούμενων πληροφοριών χρησιμοποιήθηκε επιδημιολογικό δελτίο, που δημιουργήθηκε με βάση τη διεθνή βιβλιογραφία, εξαιτίας της έλλειψης αντίστοιχων μελετών στον ελληνικό χώρο. Το επιδημιολογικό αυτό δελτίο περιλάμβανε πληροφορίες σχετικά με τη διάγνωση της ΝΕΚ, τους προσδιοριστές που προαναφέρθηκαν στην ενότητα 1.2, τη διάρκεια νοσηλείας των προώρων νεογνών, τη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΝΕΚ (συντηρητική ή χειρουργική), τον χρόνο εμφάνισης της ΝΕΚ κ.ά. (βλ. παράρτημα) Μεθοδολογία συλλογής δεδομένων Η λήψη των απαιτούμενων πληροφοριών τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους «μάρτυρες» πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του κατάλληλου επιδημιολογικού 88

89 Σχεδιασμός της μελέτης δελτίου. Ο ερευνητής της μελέτης συμπλήρωνε τα επιδημιολογικά δελτία στηριζόμενος στα αρχεία της μονάδας εντατικής νοσηλείας, χωρίς να καταγράφει τα ονόματα των νεογνών, γεγονός που διατήρησε την ανωνυμία των συμμετεχόντων. Με τη συμπλήρωσή τους, τα επιδημιολογικά δελτία, τοποθετήθηκαν σε ειδικό αδιαφανή φάκελο στον οποίο είχε πρόσβαση μόνο ο ερευνητής. Έπειτα από τη συγκέντρωση του απαιτούμενου αριθμού των επιδημιολογικών δελτίων, καταχωρήθηκαν τα δεδομένα, με τη χρήση του κατάλληλου στατιστικού προγράμματος, σε βάση δεδομένων στον ηλεκτρονικό υπολογιστή. Είναι σαφές ότι εξασφαλίστηκε, με τον καλύτερο δυνατό τρόπο, τόσο η ανωνυμία των συμμετεχόντων, καθώς δεν καταγράφονταν το όνομά τους στο επιδημιολογικό δελτίο, όσο και το απόρρητο των πληροφοριών στις οποίες είχε πρόσβαση μόνο ο ερευνητής Ηθικά ζητήματα Η παρούσα μελέτη, όπως έχει γίνει κατανοητό από τα παραπάνω, δεν περιείχε κινδύνους για την υγεία των νεογνών (ασθενείς και «μάρτυρες»). Δεν πραγματοποιήθηκε καμία παρέμβαση που θα μπορούσε να επηρεάσει την πορεία της υγείας των προώρων νεογνών. Με βάση τα αρχεία της μονάδας εντατικής νοσηλείας, συλλέχθηκαν οι απαιτούμενες πληροφορίες που αφορούσαν νεογνά που είχαν ολοκληρώσει τη νοσηλεία τους στη μονάδα αυτή. Το ερευνητικό πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Τμήματος Νοσηλευτικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, καθώς και από το Επιστημονικό Συμβούλιο της ιδιωτικής γενικής, μαιευτικής-γυναικολογικής και παιδιατρικής κλινικής «ΜΗΤΕΡΑ» Στατιστική ανάλυση Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τις μεθόδους τις περιγραφικής (descriptive) και της διαλογισμικής (inferential) στατιστικής. Οι ποσοτικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (± τυπική απόκλιση), ενώ οι κατηγορικές μεταβλητές ως απόλυτες συχνότητες (απόλυτοι αριθμοί) και σχετικές συχνότητες (ποσοστά). Για την παρουσίαση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν πίνακες και γραφήματα 89

90 Σχεδιασμός της μελέτης (ραβδογράμματα για τις διατάξιμες μεταβλητές και ιστογράμματα για τις ποσοτικές μεταβλητές). Η εξαρτημένη μεταβλητή (εμφάνιση ή όχι της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας) ήταν διχοτόμος. Στην παρούσα μελέτη εφαρμόστηκε η μέθοδος της εξομοίωσης και γι αυτό οι παρατηρήσεις δεν ήταν ανεξάρτητες μεταξύ τους αλλά ανά ζεύγη. Για τον λόγο αυτόν, χρησιμοποιήθηκε η απλή και η πολλαπλή λογιστική παλινδρόμηση υπό συνθήκη (conditional logistic regression) (Hosmer & Lemeshow 2000). Αρχικά πραγματοποιήθηκε διμεταβλητή ανάλυση (απλή λογιστική παλινδρόμηση υπό συνθήκη), με εξαρτημένη μεταβλητή την εμφάνιση ή όχι νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Οι ανεξάρτητες μεταβλητές που κατά τη διμεταβλητή ανάλυση προέκυψαν στατιστικά σημαντικές στο επίπεδο του 25% (p<0,25), εισήχθησαν σε μοντέλο πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης υπό συνθήκη για την εξουδετέρωση πιθανών συγχυτικών 3* επιδράσεων (Hosmer & Lemeshow 2000). Το μοντέλο πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης που εφαρμόστηκε ήταν η βηματική λογιστική παλινδρόμηση με την προς τα πίσω διαγραφή (stepwise logistic regression with backward elimination) των μεταβλητών. Πριν την εφαρμογή της πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης διερευνήθηκε η ύπαρξη υψηλών συσχετίσεων μεταξύ των ανεξάρτητων μεταβλητών, έτσι ώστε να μην συμπεριληφθούν στο πολυμεταβλητό μοντέλο μεταβλητές που παρουσίασαν υψηλή συσχέτιση μεταξύ τους. Ο συντελεστής συσχέτισης του Pearson (Pearson s correlation coefficient) χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ των ανεξάρτητων μεταβλητών. Επιπλέον, διερευνήθηκε και η ύπαρξη αλληλεπιδράσεων μεταξύ των ανεξάρτητων μεταβλητών που συμπεριλήφθηκαν στο πολυμεταβλητό λογιστικό μοντέλο. Υπολογίστηκαν οι λόγοι των odds 4* (odds ratios) με τα αντίστοιχα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% 3* Ένα χαρακτηριστικό για να θεωρηθεί συγχυτής (confounder) πρέπει (α) να σχετίζεται με τη συχνότητα εμφάνισης της μελετώμενης έκβασης, (β) να σχετίζεται με τον μελετώμενο προσδιοριστή ή, με άλλη διατύπωση, να κατανέμεται ανισότιμα στις δύο (ή περισσότερες) κατηγορίες του μελετώμενου προσδιοριστή και (γ) να μην είναι αποτέλεσμα του μελετώμενου προσδιοριστή, να μην αποτελεί δηλαδή ενδιάμεσο στάδιο του μηχανισμού με τον οποίο ο μελετώμενος προσδιοριστής προκαλεί την έκβαση (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). 4* Εάν ένα ενδεχόμενο συμβαίνει με πιθανότητα p, τότε ο λόγος των συμπληρωματικών πιθανοτήτων ή, αλλιώς, το odds υπέρ του ενδεχομένου είναι p 1 p ως προς 1. Στις μελέτες «ασθενώνμαρτύρων», στη λογιστική παλινδρόμηση, όταν η ανεξάρτητη μεταβλητή είναι διχοτόμος, τότε ο λόγος 90

91 Σχεδιασμός της μελέτης confidence intervals), τα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας (p-values), καθώς και οι συντελεστές προσδιορισμού 5* (R 2 ). Σημειώνεται ότι με την απλή λογιστική παλινδρόμηση υπολογίστηκαν οι αδροί (crude) λόγοι των odds, ενώ με την πολλαπλή λογιστική παλινδρόμηση υπολογίστηκαν οι διορθωμένοι (adjusted) λόγοι των odds. Για κάθε ανεξάρτητη μεταβλητή του πολυμεταβλητού μοντέλου λογιστικής παλινδρόμησης υπήρχαν τουλάχιστον 10 περιπτώσεις νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Το επίπεδο σημαντικότητας στους στατιστικούς ελέγχους ορίστηκε ίσο με 0,05. Η επεξεργασία των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS 16.0 (Statistical Package for Social Sciences) Χρονοδιάγραμμα 1 ος χρόνος: Κατάρτιση του επιδημιολογικού δελτίου, για τη συλλογή των απαιτούμενων πληροφοριών, με βάση τη βιβλιογραφία. Συλλογή των επιδημιολογικών δελτίων τόσο για τη σειρά των ασθενών όσο και για τη σειρά των «μαρτύρων». 2 ος χρόνος: Στατιστική ανάλυση των δεδομένων. Συγγραφή της εργασίας. των odds δηλώνει τον αριθμό των φορών που είναι μεγαλύτερο το odds της έκθεσης στους ασθενείς σε σχέση με τους «μάρτυρες» (Σπάρος & Γαλάνης 2006, Γαλάνης & Σπάρος 2010). 5* Ο συντελεστής προσδιορισμού δηλώνει το ποσοστό της μεταβλητότητας της εξαρτημένης μεταβλητής που ερμηνεύεται από τη μεταβλητότητα της ανεξάρτητης μεταβλητής και αποτελεί στην πράξη ένα μέτρο της καταλληλότητας του μοντέλου της παλινδρόμησης. Όσο μεγαλύτερος είναι ο συντελεστής προσδιορισμού τόσο μεγαλύτερο ποσοστό της μεταβλητότητας της εξαρτημένης μεταβλητής ερμηνεύεται από τη μεταβλητότητα της ανεξάρτητης. 91

92 Αποτελέσματα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Η μονομεταβλητή ανάλυση (univariate analysis) αφορά την ξεχωριστή παρουσίαση κάθε μεταβλητής της μελέτης, η διμεταβλητή ανάλυση (bivariate analysis) αφορά τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (έκβασης) και κάθε προσδιοριστή ξεχωριστά και η πολυμεταβλητή ανάλυση (multivariate analysis) αφορά τη διερεύνηση της ύπαρξης σχέσης μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας και περισσότερων από έναν προσδιοριστών Μονομεταβλητή ανάλυση Επίπτωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Στο χρονικό διάστημα μεταξύ 1 ης Ιανουαρίου 2007 έως 31 ης Δεκεμβρίου 2009, αναγνωρίστηκαν 116 περιπτώσεις νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σε πρόωρα νεογνά με διάρκεια κύησης <37 εβδομάδες. Στο ίδιο χρονικό διάστημα, εξάλλου, 5544 πρόωρα νεογνά με διάρκεια κύησης <37 εβδομάδες νοσηλεύθηκαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών τουλάχιστον για 24 ώρες. Έτσι, η μέση ετήσια επίπτωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 2,1% και το αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% ΔΕ) ήταν ίσο με 1,8 έως 2,5. Η επίπτωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας για το 2007 ήταν 2% και το αντίστοιχο 95% ΔΕ ήταν ίσο με 1,5 έως 2,8, για το 2008 ήταν 2,2% και το αντίστοιχο 95% ΔΕ ήταν ίσο με 1,6 έως 3 και για το 2009 ήταν 2,1% και το αντίστοιχο 95% ΔΕ ήταν ίσο με 1,5 έως 2,8 (πίνακας 2-1). Η μέση ηλικία εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 9,5 ημέρες (±10), ενώ η διάμεση ηλικία ήταν 5,5 ημέρες (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=10). Η 92

93 Αποτελέσματα ελάχιστη και η μέγιστη τιμή της ημέρας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 1 και 74 ημέρες αντιστοίχως. Μεταξύ των νεογνών με νεκρωτική εντεροκολίτιδα, 101 (87%) νεογνά αντιμετωπίστηκαν φαρμακευτικά, ενώ 15 (13%) αντιμετωπίστηκαν με χειρουργική παρέμβαση. Μεταξύ των 116 νεογνών με νεκρωτική εντεροκολίτιδα, απεβίωσαν τα 8 (6,9%), ενώ μεταξύ των 116 νεογνών χωρίς νεκρωτική εντεροκολίτιδα απεβίωσαν τα 2 (1,7%). Το odds της εμφάνισης του θανάτου ήταν 4,2 φορές μεγαλύτερο στα νεογνά με νεκρωτική εντεροκολίτιδα σε σχέση με τα νεογνά χωρίς νεκρωτική εντεροκολίτιδα (λόγος των odds = 4,2, 95% ΔΕ = 0,9 έως 20,3, p = 0,07). Πίνακας 2-1. Επίπτωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Έτος Περιπτώσεις ΝΕΚ Πρόωρα νεογνά με διάρκεια Επίπτωση ΝΕΚ (95% ΔΕ) κύησης <37 εβδομάδες ,0% (1,5 έως 2,8) ,2% (1,6 έως 3,0) ,1% (1,5 έως 2,8) Σύνολο ,1% (1,8 έως 2,5) 93

94 Αποτελέσματα Περιπτώσεις νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Η ανάλυση αφορά τα 116 πρόωρα νεογνά που -στο χρονικό διάστημα που αφορούσε η μελέτη, στο χρονικό διάστημα δηλαδή από 1 η Ιανουαρίου 2007 έως 31 η Δεκεμβρίου γεννήθηκαν στην ιδιωτική γενική, μαιευτική-γυναικολογική και παιδιατρική κλινική «ΜΗΤΕΡΑ» και εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών της κλινικής αυτής και κατά τη νοσηλεία τους εμφάνισαν νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Η μέση ηλικία εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 9,5 ημέρες (±10), ενώ η διάμεση ηλικία ήταν 5,5 ημέρες (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=10). Η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή της ημέρας εμφάνισης της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 1 και 74 ημέρες αντιστοίχως. Μεταξύ των νεογνών με νεκρωτική εντεροκολίτιδα, 101 (87%) νεογνά αντιμετωπίστηκαν φαρμακευτικά, ενώ 15 (13%) αντιμετωπίστηκαν με χειρουργική παρέμβαση. Επιπλέον, μεταξύ των 116 νεογνών με νεκρωτική εντεροκολίτιδα, απεβίωσαν τα 8 (6,9%). Η μέση διάρκεια παραμονής στη μονάδα εντατικής νοσηλείας ήταν 38,5 ημέρες (±29,2), ενώ η διάμεση διάρκεια παραμονής ήταν 29,5 ημέρες (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=36). Ο ελάχιστος και ο μέγιστος χρόνος παραμονής στη μονάδα εντατικής νοσηλείας ήταν 2 και 151 ημέρες αντιστοίχως. Στον πίνακα 2-2 φαίνεται η κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με το στάδιο της νόσου. Το 62,1% (n=72) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανήκε στο στάδιο ΙΙ της νόσου, ενώ το 37,9% (n=44) ανήκε στο στάδιο ΙΙΙ. Πίνακας 2-2. Κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με το στάδιο της νόσου Στάδιο ΝΕΚ Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Αθροιστική σχετική συχνότητα (%) ΙΙΑ 27 23,3 23,3 ΙΙΒ 45 38,8 62,1 ΙΙΙΑ 29 25,0 87,1 ΙΙΙΒ 15 12,9 100,0 Σύνολο ,0 94

95 Αποτελέσματα Δημογραφικά χαρακτηριστικά των νεογνών Φύλο Το 50% (n=58) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν κορίτσια. Βάρος γέννησης (σε γραμμάρια) Το μέσο βάρος γέννησης των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 1951 γραμμάρια (±680), ενώ η διάμεση τιμή του βάρους γέννησης ήταν 1995 γραμμάρια (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=995). Η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή του βάρους γέννησης ήταν 670 και 3400 γραμμάρια αντιστοίχως. Στο γράφημα 2-1 φαίνεται το ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με το βάρος γέννησης (σε γραμμάρια). Γράφημα 2-1. Ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με το βάρος γέννησης (σε γραμμάρια). 95

96 Αποτελέσματα Διάρκεια κύησης (σε εβδομάδες) Η μέση διάρκεια κύησης των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 33,6 εβδομάδες (±3,1), ενώ η διάμεση διάρκεια κύησης ήταν 34 εβδομάδες (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=4). Η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή της διάρκειας κύησης ήταν 24 και 37 εβδομάδες αντιστοίχως. Στο γράφημα 2-2 φαίνεται το ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη διάρκεια κύησης (σε εβδομάδες). Γράφημα 2-2. Ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη διάρκεια κύησης (σε εβδομάδες). Είδος τοκετού Το 94,8% (n=110) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας προήλθε από καισαρική τομή, ενώ το 5,2% (n=6) προήλθε από φυσιολογικό τοκετό. 96

97 Αποτελέσματα Βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό Στον πίνακα 2-3 φαίνεται η κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό. Το 86,2% (n=100) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε βαθμολογία Apgar 7, ενώ το 13,8% (n=16) είχε βαθμολογία Apgar <7. Στο γράφημα 2-3 φαίνεται το ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό. Πίνακας 2-3. Κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό Βαθμολογία Apgar Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Αθροιστική σχετική συχνότητα (%) στο 1 ο λεπτό 2 1 0,9 0, ,0 0, ,2 6, ,4 9, ,3 13, ,1 25, ,4 48, ,9 80, ,8 100,0 Σύνολο ,0 97

98 Αποτελέσματα Γράφημα 2-3. Ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό. Βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό Στον πίνακα 2-4 φαίνεται η κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό. Το 99,1% (n=115) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε βαθμολογία Apgar 7, ενώ το 0,9% (n=1) είχε βαθμολογία Apgar <7. Στο γράφημα 2-4 φαίνεται το ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό. 98

99 Αποτελέσματα Πίνακας 2-4. Κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό Βαθμολογία Apgar Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Αθροιστική σχετική συχνότητα (%) στο 5 ο λεπτό 6 1 0,9 0, ,9 7, ,0 26, ,4 55, ,9 100,0 Σύνολο ,0 Γράφημα 2-4. Ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό. Πολύδυμη κύηση Το 33,6% (n=39) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας προήλθε από πολύδυμη κύηση, ενώ το 66,4% (n=77) προήλθε από μη πολύδυμη κύηση. 99

100 Αποτελέσματα Στον πίνακα 2-5 παρουσιάζονται συνοπτικά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Πίνακας 2-5. Δημογραφικά χαρακτηριστικά των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Χαρακτηριστικό Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Φύλο Αγόρια 58 50,0 Κορίτσια 58 50,0 Είδος τοκετού Φυσιολογικός 6 5,2 Καισαρική τομή ,8 Βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό < , ,2 Βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό <7 1 0, ,1 Πολύδυμη κύηση Ναι 39 33,6 Όχι 77 66, Χαρακτηριστικά των μητέρων Ηλικία Η μέση ηλικία των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ήταν 34 έτη (±5,3), ενώ η διάμεση ηλικία ήταν 34 έτη (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=7). Η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή της ηλικίας των μητέρων ήταν 21 και 48 έτη αντιστοίχως. Στο γράφημα 2-5 φαίνεται το ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας ανάλογα με την ηλικία της μητέρας. Το 55,2% (n=64) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε ηλικία 34 έτη, ενώ το 44,8% (n=52) είχε ηλικία <34 έτη. 100

101 Αποτελέσματα Γράφημα 2-5. Ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής της ηλικίας των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. Διαβήτης Το 21,6% (n=25) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε διαβήτη, ενώ το 78,4% (n=91) δεν είχε διαβήτη. Υποθυρεοειδισμός Το 5,2% (n=6) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε υποθυρεοειδισμό, ενώ το 94,8% (n=100) δεν είχε υποθυρεοειδισμό. Χρόνια υπέρταση Το 10,3% (n=12) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε χρόνια υπέρταση, ενώ το 89,7% (n=104) δεν είχε χρόνια υπέρταση. 101

102 Αποτελέσματα Υπέρταση κύησης Το 15,5% (n=18) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε υπέρταση κύησης, ενώ το 84,5% (n=98) δεν είχε υπέρταση κύησης. Αποκόλληση πλακούντα Στο 11,2% (n=13) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας συνέβη αποκόλληση πλακούντα, ενώ στο 88,8% (n=103) δεν συνέβη αποκόλληση πλακούντα. Παρατεταμένη ρήξη μεμβρανών Στο 1,7% (n=2) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας συνέβη παρατεταμένη ρήξη μεμβρανών, ενώ στο 98,3% (n=114) δεν συνέβη παρατεταμένη ρήξη μεμβρανών. Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης Στο 15,5% (n=18) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχαν συμβεί λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ενώ στο 84,5% (n=98) δεν είχαν συμβεί λοιμώξεις. Εξωσωματική γονιμοποίηση Στο 38,8% (n=45) των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε πραγματοποιηθεί εξωσωματική γονιμοποίηση, ενώ στο 61,2% (n=71) δεν είχε πραγματοποιηθεί εξωσωματική γονιμοποίηση. Στον πίνακα 2-6 παρουσιάζονται συνοπτικά τα χαρακτηριστικά των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. 102

103 Αποτελέσματα Πίνακας 2-6. Χαρακτηριστικά των μητέρων των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Χαρακτηριστικό Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Ηλικία < , ,2 Διαβήτης Ναι 25 21,6 Όχι 91 78,4 Υποθυρεοειδισμός Ναι 6 5,2 Όχι ,8 Χρόνια υπέρταση Ναι 12 10,3 Όχι ,7 Υπέρταση κύησης Ναι 18 15,5 Όχι 98 84,5 Αποκόλληση πλακούντα Ναι 13 11,2 Όχι ,8 Παρατεταμένη ρήξη μεμβρανών Ναι 2 1,7 Όχι ,3 Λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης Ναι 18 15,5 Όχι 98 84,5 Εξωσωματική γονιμοποίηση Ναι 45 38,8 Όχι 71 61,2 103

104 Αποτελέσματα Κλινικά χαρακτηριστικά των νεογνών Αναζωογόνηση κατά τον τοκετό Στο 31% (n=36) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας πραγματοποιήθηκε αναζωογόνηση κατά τον τοκετό, ενώ στο 69% (n=80) δεν πραγματοποιήθηκε αναζωογόνηση κατά τον τοκετό. Αναζωογόνηση κατά τη νοσηλεία Στο 33,6% (n=39) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας πραγματοποιήθηκε αναζωογόνηση κατά τη νοσηλεία, ενώ στο 66,4% (n=77) δεν πραγματοποιήθηκε αναζωογόνηση κατά τη νοσηλεία. Τοποθέτηση ομφαλικού αρτηριακού καθετήρα Στο 46,6% (n=54) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας τοποθετήθηκε ομφαλικός αρτηριακός καθετήρας, ενώ στο 53,4% (n=62) δεν τοποθετήθηκε ομφαλικός αρτηριακός καθετήρας. Τοποθέτηση ομφαλικού φλεβικού καθετήρα Στο 6% (n=7) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας τοποθετήθηκε ομφαλικός φλεβικός καθετήρας, ενώ στο 94% (n=109) δεν τοποθετήθηκε ομφαλικός φλεβικός καθετήρας. Τοποθέτηση κεντρικής φλεβικής γραμμής Στο 4,3% (n=5) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας τοποθετήθηκε κεντρική φλεβική γραμμή, ενώ στο 95,7% (n=111) δεν τοποθετήθηκε κεντρική φλεβική γραμμή. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας Το 41,4% (n=48) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, ενώ το 58,6% (n=68) δεν είχε σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας. 104

105 Αποτελέσματα Χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα Στο 42,2% (n=49) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας χορηγήθηκε επιφανειοδραστικός παράγοντας, ενώ στο 57,8% (n=67) δεν χορηγήθηκε επιφανειοδραστικός παράγοντας. Αναπνευστική υποστήριξη μέσω μηχανικού αερισμού (CMV, SIMV ή ενδοτραχειακό CPAP) Στο 40,5% (n=47) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας πραγματοποιήθηκε αναπνευστική υποστήριξη μέσω μηχανικού αερισμού, ενώ στο 59,5% (n=69) δεν πραγματοποιήθηκε αναπνευστική υποστήριξη μέσω μηχανικού αερισμού. Αναπνευστική υποστήριξη μέσω ρινικού CPAP Στο 16,4% (n=19) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας πραγματοποιήθηκε αναπνευστική υποστήριξη μέσω ρινικού CPAP, ενώ στο 83,6% (n=97) δεν πραγματοποιήθηκε αναπνευστική υποστήριξη μέσω ρινικού CPAP. Αναπνευστική υποστήριξη μέσω χορήγησης οξυγόνου Στο 26,7% (n=31) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας πραγματοποιήθηκε αναπνευστική υποστήριξη μέσω χορήγησης οξυγόνου, ενώ στο 73,3% (n=85) δεν πραγματοποιήθηκε αναπνευστική υποστήριξη μέσω χορήγησης οξυγόνου. Πνευμοθώρακας Το 12,9% (n=15) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε πνευμοθώρακα, ενώ το 87,1% (n=101) δεν είχε πνευμοθώρακα. Υποξία Στο 37,9% (n=44) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας συνέβη υποξία, ενώ στο 62,1% (n=72) δεν συνέβη υποξία. Ανοιχτός αρτηριακός πόρος Το 20,7% (n=24) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε ανοιχτό αρτηριακό πόρο, ενώ το 79,3% (n=92) δεν είχε ανοιχτό αρτηριακό πόρο. 105

106 Αποτελέσματα Λοιμώξεις Στο 49,1% (n=57) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας συνέβησαν λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, ενώ στο 50,9% (n=59) δεν συνέβησαν λοιμώξεις. Μετάγγιση αίματος Στο 45,7% (n=53) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας πραγματοποιήθηκε μετάγγιση αίματος, ενώ στο 54,3% (n=63) δεν πραγματοποιήθηκε μετάγγιση αίματος. Σηψαιμία Το 10,3% (n=12) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας εμφάνισε σηψαιμία, ενώ το 89,7% (n=104) δεν εμφάνισε σηψαιμία. Χορήγηση ανταγωνιστών Η2 Στο 17,2% (n=20) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας χορηγήθηκαν ανταγωνιστές Η2, ενώ στο 82,8% (n=96) δεν χορηγήθηκαν ανταγωνιστές Η2. Στον πίνακα 2-7 παρουσιάζονται συνοπτικά τα κλινικά χαρακτηριστικά των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας. 106

107 Αποτελέσματα Πίνακας 2-7. Κλινικά χαρακτηριστικά των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Χαρακτηριστικό Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Αναζωογόνηση κατά τον τοκετό Ναι Όχι Αναζωογόνηση κατά τη νοσηλεία Ναι 39 33,6 Όχι 77 66,4 Τοποθέτηση ομφαλικού αρτηριακού καθετήρα Ναι 54 46,6 Όχι 62 53,4 Τοποθέτηση ομφαλικού φλεβικού καθετήρα Ναι 7 6 Όχι Τοποθέτηση κεντρικής φλεβικής γραμμής Ναι 5 4,3 Όχι ,7 Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας Ναι 48 41,4 Όχι 68 58,6 Χορήγηση επιφανειοδραστικού παράγοντα Ναι 49 42,2 Όχι 67 57,8 Αναπνευστική υποστήριξη μέσω μηχανικού αερισμού Ναι 47 40,5 Όχι 69 59,5 Αναπνευστική υποστήριξη μέσω ρινικού CPAP Ναι 19 16,4 Όχι 97 83,6 Αναπνευστική υποστήριξη μέσω χορήγησης οξυγόνου Ναι 31 26,7 Όχι 85 73,3 Πνευμοθώρακας Ναι 15 12,9 Όχι ,1 Υποξία Ναι 44 37,9 Όχι 72 62,1 Ανοιχτός αρτηριακός πόρος Ναι 24 20,7 Όχι 92 79,3 Λοιμώξεις Ναι 57 49,1 Όχι 59 50,9 Μετάγγιση αίματος Ναι 53 45,7 Όχι 63 54,3 Σηψαιμία Ναι 12 10,3 Όχι ,7 Χορήγηση ανταγωνιστών Η2 Ναι 20 17,2 Όχι 96 82,8 107

108 Αποτελέσματα Χαρακτηριστικά σχετικά με τις διατροφικές συνήθειες των νεογνών Γάλα (μητρικό ή/και τροποποιημένο αγελαδινό) εντός των πρώτων 48 ωρών Το 45,7% (n=53) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έλαβε γάλα (μητρικό ή/και τροποποιημένο αγελαδινό) εντός των πρώτων 48 ωρών, ενώ το 54,3% (n=63) δεν έλαβε γάλα εντός των πρώτων 48 ωρών. Γάλα (μητρικό ή/και τροποποιημένο αγελαδινό) Το 69,8% (n=81) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έλαβε γάλα (μητρικό ή/και τροποποιημένο αγελαδινό), ενώ το 30,2% (n=35) δεν έλαβε γάλα. Εμπλουτισμένο μητρικό γάλα Το 14,7% (n=17) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έλαβε εμπλουτισμένο μητρικό γάλα, ενώ το 85,3% (n=99) δεν έλαβε εμπλουτισμένο μητρικό γάλα. Μη εμπλουτισμένο μητρικό γάλα Το 3,4% (n=4) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έλαβε μη εμπλουτισμένο μητρικό γάλα, ενώ το 96,6% (n=112) δεν έλαβε μη εμπλουτισμένο μητρικό γάλα. Εμπλουτισμένο τροποποιημένο αγελαδινό γάλα Το 54,3% (n=63) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας έλαβε εμπλουτισμένο τροποποιημένο αγελαδινό γάλα, ενώ το 45,7% (n=53) δεν έλαβε εμπλουτισμένο τροποποιημένο αγελαδινό γάλα. Αλλαγή από μητρικό γάλα σε τροποποιημένο αγελαδινό γάλα Στο 2,6% (n=3) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας μεταβλήθηκε η διατροφή από μητρικό γάλα σε τροποποιημένο αγελαδινό γάλα ενώ στο 97,4% (n=113) δεν μεταβλήθηκε η διατροφή. 108

109 Αποτελέσματα Αλλαγή από τροποποιημένο αγελαδινό γάλα σε μητρικό γάλα Στο 2,6% (n=3) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας μεταβλήθηκε η διατροφή από τροποποιημένο αγελαδινό γάλα σε μητρικό γάλα, ενώ στο 97,4% (n=113) δεν μεταβλήθηκε η διατροφή. Στον πίνακα 2-8 παρουσιάζονται συνοπτικά τα χαρακτηριστικά των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σχετικά με τις διατροφικές τους συνήθειες. Πίνακας 2-8. Χαρακτηριστικά σχετικά με τις διατροφικές συνήθειες των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας Χαρακτηριστικό Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Γάλα εντός των πρώτων 48 ωρών Ναι 53 45,7 Όχι 63 54,3 Γάλα Ναι 81 69,8 Όχι 35 30,2 Εμπλουτισμένο μητρικό γάλα Ναι 17 14,7 Όχι 99 85,3 Μη εμπλουτισμένο μητρικό γάλα Ναι 4 3,4 Όχι ,6 Εμπλουτισμένο τροποποιημένο αγελαδινό γάλα Ναι 63 54,3 Όχι 53 45,7 Αλλαγή από μητρικό γάλα σε τροποποιημένο αγελαδινό γάλα Ναι 3 2,6 Όχι ,4 Αλλαγή από τροποποιημένο αγελαδινό γάλα σε μητρικό γάλα Ναι 3 2,6 Όχι ,4 109

110 Αποτελέσματα «Μάρτυρες» Η ανάλυση αφορά τα 116 πρόωρα νεογνά που -στο χρονικό διάστημα που αφορούσε η μελέτη, στο χρονικό διάστημα δηλαδή από 1 η Ιανουαρίου 2007 έως 31 η Δεκεμβρίου γεννήθηκαν στην ιδιωτική γενική, μαιευτική-γυναικολογική και παιδιατρική κλινική «ΜΗΤΕΡΑ» και εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών της κλινικής αυτής και κατά τη νοσηλεία τους δεν εμφάνισαν νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Μεταξύ των 116 «μαρτύρων» απεβίωσαν οι 2 (1,7%). Η μέση διάρκεια παραμονής στη μονάδα εντατικής νοσηλείας ήταν 31,4 ημέρες (±28,2), ενώ η διάμεση διάρκεια παραμονής ήταν 22 ημέρες (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=37). Ο ελάχιστος και ο μέγιστος χρόνος παραμονής στη μονάδα εντατικής νοσηλείας ήταν 3 και 133 ημέρες αντιστοίχως Δημογραφικά χαρακτηριστικά των νεογνών Φύλο Το 52,6% (n=61) των 116 «μαρτύρων» ήταν κορίτσια, ενώ το 47,4% (n=55) ήταν αγόρια. Βάρος γέννησης (σε γραμμάρια) Το μέσο βάρος γέννησης των 116 «μαρτύρων» ήταν 1957,5 γραμμάρια (±648,8), ενώ η διάμεση τιμή του βάρους γέννησης ήταν 2000 γραμμάρια (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=965). Η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή του βάρους γέννησης ήταν 740 και 3400 γραμμάρια αντιστοίχως. Στο γράφημα 2-6 φαίνεται το ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με το βάρος γέννησης (σε γραμμάρια). 110

111 Αποτελέσματα Γράφημα 2-6. Ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με το βάρος γέννησης (σε γραμμάρια). Διάρκεια κύησης (σε εβδομάδες) Η μέση διάρκεια κύησης των 116 «μαρτύρων» ήταν 33,6 εβδομάδες (±2,9), ενώ η διάμεση διάρκεια κύησης ήταν 35 εβδομάδες (ενδοτεταρτημοριακό εύρος=5). Η ελάχιστη και η μέγιστη τιμή της διάρκειας κύησης ήταν 26 και 37 εβδομάδες αντιστοίχως. Στο γράφημα 2-7 φαίνεται το ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη διάρκεια κύησης (σε εβδομάδες). 111

112 Αποτελέσματα Γράφημα 2-7. Ιστόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη διάρκεια κύησης (σε εβδομάδες). Είδος τοκετού Το 94% (n=109) των 116 «μαρτύρων» προήλθε από καισαρική τομή, ενώ το 6% (n=7) προήλθε από φυσιολογικό τοκετό. Βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό Στον πίνακα 2-9 φαίνεται η κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό. Το 84,5% (n=98) των 116 περιπτώσεων νεκρωτικής εντεροκολίτιδας είχε βαθμολογία Apgar 7, ενώ το 15,5% (n=18) είχε βαθμολογία Apgar <7. Στο γράφημα 2-7 φαίνεται το ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό. 112

113 Αποτελέσματα Πίνακας 2-9. Κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό Βαθμολογία Apgar Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Αθροιστική σχετική συχνότητα (%) στο 1 ο λεπτό 2 1 0,9 0, ,6 3, ,2 8, ,9 15, ,2 20, ,1 38, ,5 79, ,7 100,0 Σύνολο ,0 Γράφημα 2-8. Ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 1 ο λεπτό. 113

114 Αποτελέσματα Βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό Στον πίνακα 2-10 φαίνεται η κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό. Το 100% (n=116) των 116 «μαρτύρων» είχε βαθμολογία Apgar 7. Στο γράφημα 2-8 φαίνεται το ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό. Πίνακας Κατανομή της συχνότητας (απόλυτης, σχετικής και αθροιστικής σχετικής) των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό Βαθμολογία Apgar Νεογνά (n) Σχετική συχνότητα (%) Αθροιστική σχετική συχνότητα (%) στο 5 ο λεπτό 7 4 3,4 3, ,7 18, ,4 46, ,4 100,0 Σύνολο ,0 Γράφημα 2-9. Ραβδόγραμμα απόλυτων συχνοτήτων της κατανομής των 116 «μαρτύρων» ανάλογα με τη βαθμολογία Apgar στο 5 ο λεπτό. 114