Major Histocompatibility Complex (MHC)

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Major Histocompatibility Complex (MHC)"

Ξενοκράτης Δράκος
5 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Major Histocompatibility Complex (MHC) جزئیات ساختار ژنوم : HLA چندژنی پلیمورف موشهای اینبرد و کانژنیک نامگذاری بیان و تنظیم 1 Genomic organization of the HLA complex جزئیات ساختار ژنوم 2 1

دارد جمعا حدود 120 جایگاه ژنی ناحیه I در سمت تلومریک حدود 2 و 50-25

2 MHC Class I Class II Class III 3 کروموزوم 6 حدود 4 میلیون جفت باز ژنهای مرتبط به ایمنی و ژنهای غیر مرتبط )عمدتا در ناحیه )III MHC انسان HLA نام دارد جمعا حدود 120 جایگاه ژنی ناحیه I در سمت تلومریک حدود 2 و لوکوس ناحیه II در سمت سانترومر جایگاه ناحیه III وسط و حداقل 63 جایگاه 4 2

3 MECHANISMS OF DIVERSITY IN MHC MOLECULES Polygeny Several different genes encode alpha chain of MHC I molecules Several different genes encode alpha and beta chains of MHC II molecules 5 HLA کالسیک HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-DP HLA-DQ 6 3

4 کالس I به دو نوع a و b a یا کالسیک: عرضه حضور بر سطح سلولها بخصوص لنفوئید و اللهای متعدد در جمعیت A,B, C b یا غیرکالسیک: پپتیدها و زیرگروههای محدود سلولی توزیع بافتی و اللهای کم E,G,H ژن کاذب کوتاه شده 3 قطعه ژنی MICA, MICB 4 ژن کاذب 4 7 ژنهاي خاص با اضافه كردن حرف يا حروفي در كنارشان: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-G, HLA-F, HLA-H, HLA-J, HLA-K, HLA-L, براي نوع دو در انسان HLA-D مثل: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DO, HLA-DM a و b زنجيرههاي آلفا و بتا 8 4

5 9 10 5

MHC II DP, DN, DM, DO, DQ, DR هر جایگاه دو زنجیره معموال با هم ژنهای متعدد با شماره DR میتواند چند زنجیره بتا داشته باشد 5-2 از (5 9 تا سودوژن) LMP2, LMP7, TAP1, TAP2 چند ژن کاذب و چند ژن غير مرتبط

6 MHC II DP, DN, DM, DO, DQ, DR هر جایگاه دو زنجیره معموال با هم ژنهای متعدد با شماره DR میتواند چند زنجیره بتا داشته باشد 5-2 از (5 9 تا سودوژن) LMP2, LMP7, TAP1, TAP2 چند ژن کاذب و چند ژن غير مرتبط 11 MECHANISMS OF DIVERSITY IN MHC MOLECULES Polygeny Several different genes encode alpha chain of MHC I molecules Several different genes encode alpha and beta chains of MHC II molecules Polymorphism Many alternative forms of MHC I and MHC II genes in human population Alternative gene forms called alleles 12 6

7 Class I polymorphism Number of alleles Locus (allotypes) HLA - A 218 HLA - B 439 HLA - C 96 There are also HLA - E, HLA - F and HLA - G Relatively few alleles 13 HLA درانسان: MHC HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-DP HLA-DQ 14 7

8 در انسان اللها )بر اساس سرولوژي( با شماره در كنار حرف مربوط به ژن مشخص می 2 شوند مثل HLA-A2 and HLA-A3 are allotypes of HLA-A HLA-B8 and HLA-B27 are allotypes of HLA-B

9 Figure

11 21 Structure of Class I MHC Variability map of Class 1 MHC α Chain تنوع در نمودار :Wu-Kabat تعداد تفاوت اسيد امينه در هر جايگاه تقسيم بر تواتر رايجترين اسيد امينه 22 11

MECHANISMS OF DIVERSITY IN MHC MOLECULES Polygeny Several different genes encode alpha chain of MHC I molecules Several different genes encode alpha and beta chains of MHC II molecules Polymorphism

12 MECHANISMS OF DIVERSITY IN MHC MOLECULES Polygeny Several different genes encode alpha chain of MHC I molecules Several different genes encode alpha and beta chains of MHC II molecules Polymorphism Many alternative forms of MHC I and MHC II genes in human population Alternative gene forms called alleles Polygeny and polymorphism results in isoforms of MHC molecules 23 Organization of human Class I and Class II genes on Chromosome 6 DP DQ DR B C A [LMP/TAP] [Class III] Class II: = 16 total Class I: 6 total 24 12

13 25 Structure of Class II MHC Variability map of Class2 MHC β Chain توزيع تفاوتها بصورت غير يكنواخت و متمركز در نواحي خاصي از اگزونها 26 13

Class II polymorphism Locus Number of alleles (allotypes) HLA - DP A 12 HLA - DP B 88 HLA - DQ A 17 HLA - DQ B 42 HLA - DR A HLA - DR B1 HLA DR B3 HLA DR B4 HLA DR B5 2 269 30 7 12 There are also

14 Class II polymorphism Locus Number of alleles (allotypes) HLA - DP A 12 HLA - DP B 88 HLA - DQ A 17 HLA - DQ B 42 HLA - DR A HLA - DR B1 HLA DR B3 HLA DR B4 HLA DR B There are also HLA - DM and HLA - DO Relatively few alleles 27 اللهاي با تواتر كمتر از %1 نادر و بقيه پلي مورفيسم اگر الل امتيازي ايجاد كند selection تفاوت اللها معموال كمتر از %1 ولي در اينجا تا ده برابر 28 14

15 29 POLYGENY AND POLYMORPHISM IN HUMAN MHC CLASS I MOLECULES Polygeny 3 genes for alpha chain HLA-A, HLA-B and HLA-C Polymorphism 30 Alleles HLA-A (120), HLA-B (250), HLA-C (70) Polygeny 3 loci for alpha and beta chains HLA-DP, HLA-DQ and HLA-DR HLA-DP and HLA-DQ loci 1 gene for each alpha and beta chain HLA-DR locus 1 gene for alpha chain DRA 4 genes for beta chain DRB1, DRB3, DRB4, DRB5 Polymorphism (Allels) Multiple alleles for all genes except DRA 15

31 Important Aspects of MHC پلی مورفیسم درجامعه زیاد است ولی هر فرد تعداد محدودی MHC دارد هر ملکول MHC فقط یک جایگاه اتصال پپتید دارد ولی پپتیدهای مختلفی میتوانند به آن متصل شوند )یک پپتید در هر

16 31 Important Aspects of MHC پلی مورفیسم درجامعه زیاد است ولی هر فرد تعداد محدودی MHC دارد هر ملکول MHC فقط یک جایگاه اتصال پپتید دارد ولی پپتیدهای مختلفی میتوانند به آن متصل شوند )یک پپتید در هر زمان( هر ملکولMHC میتواند به پپتیدهای زیادی متصل شود )چند حالتی( پلی مورفیسم MHC در ژرمالین تععین میشود و مکانیسم نوترکیبی مداخله ندارد ملکولMHC متصل به غشاء است و شناسائی توسط سلول T نیاز به تماس سلول به سلول دارد اللهای ژنهای MHC هم-قدرت )co-dominant( هستند اگر پپتید به یک فرد خاص متصل نشود پاسخ ایمنی هم ایجاد نمی شود سلول های T بالغ هم باید گیرنده مناسب داشته باشند که پپتید به همراه MHC را بشناسد سایتوکاینها میتوانند بیان MHC را باال ببرند 32 16

17 نامگذاری MHC نامگذاری MHC نوع I و / II نوع III اسامی خودشان را دارند در گونهها متفاوت بعضا اشكال متفاوت نامگذاری در مقاالت استانداردها در نامگذاری توسط كمیته بین المللی: در موش و rat در سایت Jackson Laboratory home pagewww.informatics.jax.org/mgihome/nomen در انسان (WHO) World Health Organization در انسان HLA در موش H2 33 in the rat: RT1 DLA for the dog GPLA for the guinea pig SLA for the swine RLA for the rabbit For other species, the taxonomic name : the first two letters of the genus and the first two of the species Patr for the chimpanzee, Pan troglodytes, Gogo for the gorilla, Gorilla gorilla, Mamu for the Rhesus macaque, Macacca mulatta, 34 نامگذاری MHC Papa for the Bonobo, Pan paniscus 17

HLA-A HLA-B HLA-C H-2 D H-2 L H-2 k در انسان HLA در موش H2 HLA-DR HLA-DP HLA-DQ H-2 IE H-2 IA 35 ژن هاي خاص با اضافه كردن حرف يا حروفي در كنارشان: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G,

18 HLA-A HLA-B HLA-C H-2 D H-2 L H-2 k در انسان HLA در موش H2 HLA-DR HLA-DP HLA-DQ H-2 IE H-2 IA 35 ژن هاي خاص با اضافه كردن حرف يا حروفي در كنارشان: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA- H, HLA-J, HLA-K, HLA-L, HLA-DR, HLA-DQ, HLA- DO, and HLA-DP in the human H2K, H2D, H2L, H2IA, in the mouse در موش, Dنوع K,L,M,Q,T یک و, Aنوع,E O,P دو در بقیه U برای نوع یک و D نوع دو 36 18

19 کالس I به دو نوع a و b a یا کالسیک: عرضه حضور بر سطح سلولها بخصوص لنفوئید و اللهای متعدد در جمعیت A,B, C b یا غیرکالسیک: پپتیدها و زیرگروههای محدود سلولی توزیع بافتی و اللهای کم E,G,H ژن کاذب کوتاه شده 3 قطعه ژنی MICA, MICB 4 ژن کاذب 4 37 در انسان HLA در موش H

20 MHC II DP, DN, DM, DO, DQ, DR هر جایگاه دو زنجیره معموال با هم ژنهای متعدد با شماره DR میتواند چند زنجیره بتا داشته باشد 5-2 از (5 9 تا سودوژن) LMP2, LMP7, TAP1, TAP2 چند ژن کاذب و چند ژن غير مرتبط 39 در موش تفاوت تعداد ژنها در گونه هاي مختلف هم مسئله ديگر است بعضي سويه ها فقط يك H2-D برخي پنج تا 40 20

21 41 تکمیل نامگذاری 51 21

22 52 براي نوع دو در انسان HLA-D مثل: -DM, -DO, -DP, -DQ, and DR موش IA or IE مثل: H2-IAa, H2-IAb, H2-IEa, and H2-IEb يا سادهتر IAa, IAb, IEa, and Ieb a و b زنجيرههاي آلفا و بتا ژنهاي ديگر مشابه نوع دو در موش: HLA-DMA and كه مشابه H2-Ma, H2-Mb1, and H2-Mb2 HLA-DMB انسان هستند و جديدا در موش هم به اين شكل ناميده ميشوند H2-DMA, H2-DMB1, and H2-DMB

23 در انسان سرولوژي با شماره )در كنار حرف مربوط به مثل ژن( HLA-A2 and HLA-A3 are allotypes of HLA-A HLA-B8 and HLA-B27 are allotypes of HLA-B H2K b اللها در موش با superscript و H2K d اللها در موش IA b, IA d, or Ie d )باالنویس( مثل 54 HLA class I alleles 55 23

24 HLA-DR, HLA- DQ, and HLA- DP alleles in the HLA system (class II alleles) 56 خود ژن به صورت چهار رقمي: HLA-A*0101 and HLA-A*0201 are alleles of HLA-A بین شماره اللها و لوکوس ستاره دورقم اول الل های اصلی 57 24

در انسان سرولوژي با شماره )در كنار حرف مربوط به مثل ژن( HLA-A2 and HLA-A3 are allotypes of HLA-A HLA-B8 and HLA-B27 are allotypes of HLA-B H2K b اللها در موش با superscript و H2K d اللها در موش IA b,

26 در انسان سرولوژي با شماره )در كنار حرف مربوط به مثل ژن( HLA-A2 and HLA-A3 are allotypes of HLA-A HLA-B8 and HLA-B27 are allotypes of HLA-B H2K b اللها در موش با superscript و H2K d اللها در موش IA b, IA d, or Ie d )باالنویس( مثل 63 در موش H2 b, H2 d, or H2 k يك مجموعه مرتبط ژنهاست هاپلوتايپ H2 k يعني, k H2-K H2-IA k, H2-IE k, H2-D k در برخي موارد هم نوتركيبي به صورت طبيعي اتفاق افتاده است H2 a 64 26

27 اگر همراهي الل ها در جايگاههاي مرتبط با هم ديگر بيش از مقدار پيشبيني باشد )احتماالت( به آن عدم تعادل پيوستگي linkage disequilibrium گفته ميشود تواتر ژن = تعداد الل در جمعيت تقسيم بر تعداد کل اللها در آن جايگاه مثال: AA=80 Aa=18 aa=2 Total= /200=18/200+(80*2) = Aتواتر 65 MHC POLYMORPHISM AND REJECTION OF TRANSPLANTED TISSUES AND ORGANS MHC molecules primary reason for transplant rejection Allogeneic Genetic differences between two members of same species Alloantigens Antigens which differ between members of same species Alloreaction Immune response to alloantigens MHC allotype variation is clustered in peptide binding site 74 27

28 75 از نظر تکاملی مقايسه تواليهاي لوكوس مشابه در گونههاي مختلف كه زمان انشعاب آنها معلوم است شباهت در برخي اللهاي انسان و گونههاي ديگر بيشتر از اللهاي مختلف انسان توزيع آللها از نظر تواتر با ساير ژنها متفاوت است )غلبه ديده نميشود( 83 28

29 از نظر تکاملی در همه مهرهداران بجز jawless fish حداقل 450 ميليون سال قبل در agnatha نه ایمونوگلوبولين نه MHC و نه TCR کوچکترین منطقه در ماکيان ولی اکثرا مشابه هم برخی اللها بسيار قدیمی دوپليکاسيون دو نظریه تکاملی برای تنوع اللها: Frequency-dependent selection heterozygote advantage نظریه جدیدتر: Pathogenic co-evolution 84 : MHC الگو برای بررسی چندژنی بررسی موتاسيونها بخصوص Mhc نوع I در موش - غربالگری تعداد زیادی حيوان با پيوند پوست بين زادهها جهشهای خودبخودی یا القائی که بر پيوند یا رد آن اثر میگذارد اکثرا در Mhc در این منطقه جهش زیاد است بخصوص تغييرات در حد چند اسيد امينه در منطقه کوچکی از پروتئين gene conversion 86 29

H-2 RECOMBINANT STRAINS: INBRED- CONGENIC 94 95 در inbred هاپلوتایپهای MHC هوموزیگوت سینژنیک

32 H-2 RECOMBINANT STRAINS: INBRED- CONGENIC در inbred هاپلوتایپهای MHC هوموزیگوت سینژنیک )همژن( syngenic لنفوسیتها قابل تزریق در : congenic همه ژنها یکسان بجز یک مورد خاص مثال MHC 32

34 HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN (HLA) COMPLEX HLA type Combination of HLA class I and HLA class II allotypes HLA typing in medicine Selection of donors and recipients for transplantation Transplantation of organs Problem of graft rejection by recipient HLA mismatches overcome using immunosuppressive agents Transplantation of bone marrow Problem of alloreaction of graft against recipients tissues 102 هاپلوتایپ Linked constellation of particular alleles at distinct loci that occur as a group on a parental chromosome مجموعه ژنهاي MHC روي كروموزوم معموال بصورت كامل group( )a linkage از والدين به فرزندان ميرسد

Σχετικά έγγραφα

ﻞﻜﺷ V لﺎﺼﺗا ﺎﻳ زﺎﺑ ﺚﻠﺜﻣ لﺎﺼﺗا هﺎﮕﺸﻧاد نﺎﺷﺎﻛ / دﻮﺷ

ﻞﻜﺷ V لﺎﺼﺗا ﺎﻳ زﺎﺑ ﺚﻠﺜﻣ لﺎﺼﺗا هﺎﮕﺸﻧاد نﺎﺷﺎﻛ / دﻮﺷ 1 مبحث بيست و چهارم: اتصال مثلث باز (- اتصال اسكات آرايش هاي خاص ترانسفورماتورهاي سه فاز دانشگاه كاشان / دانشكده مهندسي/ گروه مهندسي برق / درس ماشين هاي الكتريكي / 3 اتصال مثلث باز يا اتصال شكل فرض كنيد