ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Herceptin 150 mg Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 φιαλίδιο περιέχει 150 mg trastuzumab, ενός εξανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος IgG1, το οποίο παρασκευάζεται από μια κυτταρική γραμμή θηλαστικού (Chinese hamster ovary, CHO) με συνεχή διήθηση. Το ανασυσταθέν διάλυμα Herceptin περιέχει 21 mg/ml trastuzumab. Για τα έκδοχα, βλέπε ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Το Herceptin είναι μια λευκή προς ελαφρά κίτρινη λυόφιλη σκόνη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Herceptin ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο μαστού των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2: α) ως μονοθεραπεία για τους ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον δύο χημειοθεραπευτικούς παράγοντες για τη μεταστατική τους νόσο. Η προηγούμενη χημειοθεραπεία θα πρέπει να είχε συμπεριλάβει τουλάχιστον μια ανθρακυκλίνη και μια ταξάνη, εκτός αν οι ασθενείς είναι ακατάλληλοι για αυτές τις αγωγές. Οι θετικοί για ορμονικούς υποδοχείς ασθενείς θα πρέπει επίσης να έχουν αποτύχει στην ορμονική θεραπεία, εκτός αν οι ασθενείς είναι ακατάλληλοι για αυτές τις αγωγές. β) σε συνδυασμό με paclitaxel για τη θεραπεία των ασθενών που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία για τη μεταστατική τους νόσο και για τους οποίους δεν είναι κατάλληλη μια ανθρακυκλίνη. Το Herceptin θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς οι όγκοι των οποίων υπερεκφράζουν το HER2 σε επίπεδο 3+ όπως προσδιορίζεται από την ανοσοϊστοχημεία (βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Ο έλεγχος του HER2 είναι απαραίτητος πριν την έναρξη της θεραπείας με Herceptin (βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες). Η θεραπεία με Herceptin θα πρέπει να ξεκινά μόνο από 2

3 γιατρό έμπειρο στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας (βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Οι ακόλουθες δόσεις εφόδου και οι επακόλουθες δόσεις συνιστώνται για χρήση κατά τη μονοθεραπεία καθώς και σε συνδυασμό με paclitaxel. Δόση εφόδου Η συνιστώμενη αρχική δόση εφόδου του Herceptin είναι 4 mg/kg σωματικού βάρους. Επακόλουθες δόσεις Η συνιστώμενη εβδομαδιαία δόση του Herceptin είναι 2 mg/kg σωματικού βάρους, ξεκινώντας μια εβδομάδα μετά τη δόση εφόδου. Τρόπος χορήγησης Το Herceptin χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για έξι τουλάχιστον ώρες μετά την έναρξη της πρώτης έγχυσης και για δύο ώρες μετά την έναρξη των επακόλουθων εγχύσεων για συμπτώματα όπως πυρετός και ρίγη ή άλλα συμπτώματα σχετιζόμενα με την έγχυση (βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Διακοπή της έγχυσης μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο αυτών των συμπτωμάτων. Η έγχυση μπορεί να επαναληφθεί όταν τα συμπτώματα υποχωρήσουν. Εάν η αρχική δόση εφόδου ήταν καλά ανεκτή, οι επακόλουθες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Θα πρέπει να είναι διαθέσιμος εξοπλισμός αντιμετώπισης καταστάσεων επείγουσας ανάγκης. Να μη χορηγείται με ταχεία ή bolus ενδοφλέβια ένεση. Για τις οδηγίες χρήσης και χειρισμού βλέπε παράγραφο 6.6. Χορήγηση σε συνδυασμό με Paclitaxel Το paclitaxel μπορεί να χορηγηθεί την επόμενη μέρα μετά την πρώτη δόση Herceptin (για τη δόση, βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το paclitaxel) ή αμέσως μετά τις επακόλουθες δόσεις του Herceptin εάν η προηγούμενη δόση του Herceptin ήταν καλά ανεκτή. Διάρκεια της θεραπείας Το Herceptin θα πρέπει να χορηγείται μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Μείωση της δόσης Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών δεν πραγματοποιήθηκαν μειώσεις στη δόση του Herceptin. Οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με Herceptin κατά τη διάρκεια των περιόδων της μυελοκαταστολής η οποία οφείλεται στη χημειοθεραπεία και που είναι αναστρέψιμη. Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της δόσης ή την καθυστέρηση της χορήγησης του paclitaxel, ανατρέξατε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το paclitaxel. Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Τα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η κατανομή του Herceptin δεν αλλάζει με βάση την ηλικία ή την κρεατινίνη του ορού (βλέπε 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες). Στις κλινικές δοκιμές, οι ηλικιωμένοι ασθενείς δεν έλαβαν μειωμένες δόσεις του Herceptin. Δεν έχουν διεξαχθεί 3

4 ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Παιδιατρική χρήση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Herceptin σε ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. 4.3 Αντενδείξεις Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο trastuzumab, σε πρωτεΐνες του μυός ή σε οποιοδήποτε έκδοχο. Ασθενείς με σοβαρή δύσπνοια κατά την ηρεμία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρημένης κακοήθειας ή που χρειάζονται συμπληρωματική αγωγή με οξυγόνο. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Οι δοκιμασίες για την υπερέκφραση HER2 θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε εξειδικευμένο εργαστήριο, το οποίο μπορεί να διασφαλίσει επαρκή εγκυρότητα των διαδικασιών της δοκιμασίας (βλέπε 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες). Η συνδυασμένη χρήση του Herceptin με ανθρακυκλίνες έχει συσχετισθεί με υψηλό κίνδυνο καρδιοτοξικότητας. Δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα συνδυασμός Herceptin και ανθρακυκλινών, εκτός από περιπτώσεις καλώς ελεγχόμενου περιβάλλοντος κλινικών δοκιμασιών με καρδιολογική παρακολούθηση. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με Herceptin έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που περιλαμβάνουν αντιδράσεις από την έγχυση, υπερευαισθησία, αλλεργικού τύπου αντιδράσεις και πνευμονικά συμβάματα. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια κατά την ηρεμία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρημένης κακοήθειας και συνυπάρχοντες παράγοντες νοσηρότητας, πιθανόν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μοιραίας αντίδρασης από την έγχυση. Οι σοβαρές αυτές αντιδράσεις σχετίστηκαν συνήθως με την πρώτη έγχυση Herceptin και εμφανίζονταν γενικώς κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή αμέσως μετά από αυτή. Σε μερικούς ασθενείς τα συμπτώματα επιδεινώθηκαν προοδευτικά και οδήγησαν σε περαιτέρω πνευμονικές επιπλοκές. Έχει επίσης αναφερθεί αρχική βελτίωση, ακολουθούμενη από κλινική επιδείνωση και όψιμες αντιδράσεις με ταχεία κλινική επιδείνωση. Έχουν εμφανιστεί θανατηφόρα περιστατικά εντός ωρών και έως μια εβδομάδα μετά την έγχυση. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, η έναρξη των συμπτωμάτων από την έγχυση ή τα πνευμονικά συμπτώματα παρατηρήθηκαν στους ασθενείς μετά την παρέλευση περισσότερων των έξι ωρών από την έναρξη της έγχυσης Herceptin. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανότητα μιας τέτοιας όψιμης έναρξης και θα πρέπει να καθοδηγούνται όπως επικοινωνούν με το γιατρό τους, σε περίπτωση εμφάνισης τέτοιων συμπτωμάτων. Αντιδράσεις από την έγχυση, αλλεργικού τύπου αντιδράσεις και υπερευαισθησία Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις από την έγχυση Herceptin, οι οποίες έχουν ασυνήθως αναφερθεί, περιλαμβάνουν δύσπνοια, υπόταση, συρίττουσα αναπνοή, βρογχόσπασμο, ταχυκαρδία, ελαττωμένο κορεσμό οξυγόνου, αναφυλαξία, αναπνευστική δυσχέρεια, κνίδωση και αγγειοοίδημα (βλέπε 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πλειοψηφία αυτών των συμβαμάτων παρατηρείται κατά τη διάρκεια ή εντός 2,5 ωρών από την έναρξη της πρώτης έγχυσης. Σε περίπτωση εμφάνισης αντίδρασης από την έγχυση, η έγχυση Herceptin θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να παρακολουθείται μέχρις ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα 4

5 που τυχόν παρατηρήθηκαν (βλέπε 4.2.Δοσολογία και τρόπος χορήγησης). Τα συμπτώματα υποχώρησαν στην πλειοψηφία των ασθενών και τούτοι έλαβαν ακολούθως περαιτέρω εγχύσεις Herceptin. Οι σοβαρές αντιδράσεις έχουν αντιμετωπιστεί επιτυχώς με υποστηρικτική θεραπεία, όπως οξυγόνο, βήτα-αδρενεργικούς αναστολείς και κορτικοστεροειδή. Σε σπάνιες περιπτώσεις οι αντιδράσεις αυτές σχετίστηκαν με κλινική πορεία που κορυφώθηκε με μοιραία έκβαση. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια κατά την ηρεμία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρημένης κακοήθειας και σε συνυπάρχοντες παράγοντες νοσηρότητας μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μοιραίας αντίδρασης προς την έγχυση. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς αυτοί δε θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με Herceptin (βλέπε 4.3 Αντενδείξεις). Πνευμονικά συμβάματα Μπορεί να εμφανιστούν δύσπνοια, βρογχόσπασμος, άσθμα και υποξία ως μέρος της αντίδρασης από την έγχυση. Τούτα παρατηρούνται συχνότερα με την πρώτη έγχυση και η βαρύτητά τους μειώνεται με τις επακόλουθες εγχύσεις. Οι σοβαρές αντιδράσεις έχουν αντιμετωπιστεί επιτυχώς με υποστηρικτική θεραπεία όπως οξυγόνο, βήτα αδρενεργικούς αναστολείς και κορτικοστεροειδή. Σπανίως έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις πνευμονικών διηθήσεων, πνευμονίας, υπεζωκοτικής συλλογής υγρού, αναπνευστικής δυσχέρειας, οξέος πνευμονικού οιδήματος και αναπνευστικής ανεπάρκειας (βλέπε 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σπανίως, έχει αναφερθεί σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS) με μοιραία έκβαση. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια κατά την ηρεμία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρημένης κακοήθειας και συνυπάρχοντες παράγοντες νοσηρότητας, πιθανόν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο πνευμονικών συμβαμάτων. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς αυτοί δε θα πρέπει να αντιμετωπίζονται (βλέπε 4.3 Αντενδείξεις). Καρδιοτοξικότητα Έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια (New York Heart Association [NYHA] τάξης ΙΙ-ΙV) σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με Herceptin ή σε συνδυασμό με paclitaxel μετά από χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνες (doxorubicin ή epirubicin). Αυτή μπορεί να είναι μέτρια έως σοβαρή και έχει σχετισθεί με θάνατο (βλέπε 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση ασθενών με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό υπέρτασης ή τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο. Οι υποψήφιοι για αγωγή με Herceptin, ειδικότερα εκείνοι με προηγούμενη έκθεση σε ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη (AC), θα πρέπει να υποβάλλονται αρχικώς σε αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας που περιλαμβάνει λήψη ιστορικού και κλινική εξέταση, ΗΚΓ, ηχοκαρδιογράφημα και/ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA scan). Η προσεκτική αξιολόγηση του κινδύνου έναντι του οφέλους θα πρέπει να προηγείται της απόφασης για θεραπεία με Herceptin. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε τρεις μήνες). Η παρακολούθηση μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση των ασθενών που αναπτύσσουν καρδιακή δυσλειτουργία. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν ασυμπτωματική καρδιακή δυσλειτουργία μπορεί να ωφεληθούν από τη συχνότερη παρακολούθηση (π.χ. κάθε 6-8 εβδομάδες). Αν οι ασθενείς παρουσιάζουν συνεχιζόμενη μείωση της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας, παραμένουν όμως ασυμπτωματικοί, ο ιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας εφόσον δεν έχει παρατηρηθεί κλινικό όφελος από τη θεραπεία με Herceptin. Εάν εμφανισθεί συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Herceptin, θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με τις καθιερωμένες θεραπευτικές αγωγές για αυτό το σκοπό. Η διακοπή της θεραπείας με Herceptin θα πρέπει να εξετάζεται με ιδιαίτερη 5

6 σοβαρότητα σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικώς σημαντική καρδιακή ανεπάρκεια, εκτός αν κριθεί ότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων για το συγκεκριμένο ασθενή. Δεν έχουν γίνει προοπτικές μελέτες ως προς την ασφάλεια της συνέχισης ή της επανέναρξης της θεραπείας με Herceptin σε ασθενείς που εμφάνισαν καρδιοτοξικότητα. Πάντως, οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν καρδιακή ανεπάρκεια στις μελέτες-πιλότους, βελτιώθηκαν με τη συνήθη ιατρική αγωγή η οποία περιελάμβανε διουρητικά, καρδιακές γλυκοσίδες και/ή αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Η πλειονότητα των ασθενών με καρδιακά συμπτώματα που παρουσίασαν στοιχεία κλινικής ωφέλειας από τη θεραπεία με Herceptin, συνέχισαν την εβδομαδιαία θεραπεία με Herceptin χωρίς περαιτέρω εμφάνιση καρδιακών επεισοδίων. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης του Herceptin με άλλα φάρμακα σε ανθρώπους. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων με συγχορηγούμενα φάρμακα. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Μελέτες αναπαραγωγής που διενεργήθηκαν σε πιθήκους cynomolgous με δόσεις έως 25 φορές μεγαλύτερες από την εβδομαδιαία δόση συντήρησης Herceptin των 2 mg/kg στους ανθρώπους, δεν απέδειξαν κανένα στοιχείο μειωμένης αναπαραγωγικής ικανότητας ή βλάβης στο έμβρυο. Παρατηρήθηκε μεταφορά μέσω του πλακούντα του trastuzumab κατά τη διάρκεια της αρχικής (Ημέρες της κύησης) και τελικής (Ημέρες της κύησης) ανάπτυξης του εμβρύου. Δεν είναι γνωστό εάν το Herceptin μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα ή εάν μπορεί να επηρεάσει τη δυνατότητα αναπαραγωγής. Επειδή η ανθρώπινη ανταπόκριση δεν είναι πάντα δυνατόν να προβλεφθεί με βάση τις μελέτες σε πειραματόζωα, το Herceptin θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν τα δυνητικά οφέλη για τη μητέρα υπερτερούν σε σχέση με το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Γαλουχία Μία μελέτη που διενεργήθηκε σε θηλάζοντες πιθήκους cynomolgous με δόσεις 25 φορές μεγαλύτερες από την εβδομαδιαία δόση συντήρησης Herceptin των 2 mg/kg στους ανθρώπους, απέδειξε ότι το trastuzumab εκκρίνεται στο γάλα. Η παρουσία του trastuzumab στον ορό των νεογνών πιθήκων δε σχετίστηκε με καμμία ανεπιθύμητη ενέργεια σε ότι αφορά την ανάπτυξή τους από τη γέννηση έως την ηλικία του 1 μηνός. Δεν είναι γνωστό εάν το trastuzumab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή η ανθρώπινη IgG εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και η δυνατότητα βλάβης στο νεογνό είναι άγνωστη, οι γυναίκες δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Herceptin καθώς και για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση του Herceptin. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Στους ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα σχετιζόμενα με την έγχυση θα πρέπει να γίνεται σύσταση να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανές μέχρι να εξαλειφθούν τα συμπτώματα. 6

7 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Τα στοιχεία των ανεπιθύμητων ενεργειών αντανακλούν την εμπειρία χρήσης του Herceptin σε κλινικές μελέτες και κατά την κυκλοφορία του προϊόντος στα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με paclitaxel. Οι ασθενείς έλαβαν Herceptin ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με paclitaxel στις δύο κλινικές μελέτες-πιλότους. Οι πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συμπτώματα σχετιζόμενα με την έγχυση, όπως πυρετός και φρίκια, που παρουσιάζονται συνήθως μετά την πρώτη έγχυση Herceptin. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που απεδόθησαν στο Herceptin και παρουσιάστηκαν σε ποσοστό 10% των ασθενών στις δύο κλινικές μελέτες-πιλότους ήταν οι ακόλουθες: Γενικά συμπτώματα: Πεπτικό: Μυοσκελετικό : Δέρμα και εξαρτήματα: κοιλιακό άλγος, αδυναμία, θωρακαλγία, φρίκια, πυρετός, κεφαλαλγία, άλγος διάρροια, ναυτία, έμετος αρθραλγία, μυαλγία εξάνθημα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που απεδόθησαν στο Herceptin και παρουσιάστηκαν σε ποσοστό > 1% και <10% των ασθενών στις δύο κλινικές μελέτες-πιλότους ήταν οι ακόλουθες: Γενικά συμπτώματα: Καρδιαγγειακό : Πεπτικό: Αίμα και λεμφικό: Μεταβολικές διαταραχές: Μυοσκελετικό : Νευρικό: Αναπνευστικό: Ουρογεννητικό : Δέρμα και εξαρτήματα: Αισθητηριακές γριππώδες σύνδρομο, ραχιαλγία, λοίμωξη, αυχεναλγία, κακουχία, αλλεργικές αντιδράσεις, μαστίτιδα, απώλεια βάρους αγγειοδιαστολή, ταχυκαρδία, υπόταση, καρδιακή ανεπάρκεια, μυοκαρδιοπάθεια, αίσθημα παλμών ανορεξία, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, ευαισθησία ήπατος, ξηροστομία λευκοπενία, εκχύμωση περιφερικό οίδημα, οίδημα οστικό άλγος, κράμπες των ποδιών, αρθρίτιδα άγχος, κατάθλιψη, ζάλη, αϋπνία, παραισθησία, υπνηλία, υπερτονία, νευροπάθεια, τρόμος άσθμα, επίταση του βήχα, δύσπνοια, επίσταξη, πνευμονικές παθήσεις, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, ιγμορίτιδα και μετωπιαία κολπίτιδα ουρολοίμωξη κνησμός, εφίδρωση, ονυχοδυστροφία, ξηροδερμία, αλωπεκία, ακμή, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα διαταραχές της γεύσης 7

8 διαταραχές: Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις Τουλάχιστον ένα περιστατικό των ακόλουθων σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων έχει παρουσιαστεί σε έναν τουλάχιστο ασθενή που αντιμετωπίστηκε με μονοθεραπεία με Herceptin ή με συνδυασμό αυτού με χημειοθεραπεία σε κλινικές δοκιμές ή έχει αναφερθεί κατά την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του προϊόντος: Γενικά συμπτώματα: Καρδιαγγειακό: Πεπτικό: Αίμα και Λεμφικό: Μεταβολικές διαταραχές: Μυοσκελετικό: Νευρικό: Νεφροί: Αναπνευστικό: αλλεργική αντίδραση, αναφυλαξία και αναφυλακτικό σοκ, αγγειοοίδημα, αταξία, σήψη, φρίκια και πυρετός, αδυναμία, πυρετός, ρίγος, κεφαλαλγία, πάρεση, θωρακικό άλγος, κόπωση, συμπτώματα σχετιζόμενα με την έγχυση, περιφερικό οίδημα, οστικό άλγος, κώμα, μηνιγγίτιδα, εγκεφαλικό οίδημα, διαταραχές σκέψης, εξέλιξη της νεοπλασίας μυοκαρδιοπάθεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μειωμένο κλάσμα εξώθησης, υπόταση, περικαρδιακή συλλογή υγρού, βραδυκαρδία, βλάβη εγκεφαλικών αγγείων, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενές σοκ, περικαρδίτιδα ηπατίτιδα, ευαισθησία του ήπατος, διάρροια, ναυτία και έμετος, παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια, ίκτερος λευχαιμία, εμπύρετος ουδετεροπενία, ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, μείωση προθρομβίνης υπερκαλιαιμία μυαλγία παρανεοπλασματική εκφύλιση της παρεγκεφαλίδας μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια βρογχόσπασμος, αναπνευστική δυσχέρεια, οξύ πνευμονικό οίδημα, αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσπνοια, υποξία, οίδημα λάρυγγα, οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων, αναπνοή Cheyne-Stokes, πνευμονικές διηθήσεις, πνευμονία Δέρμα και εξαρτήματα: εξάνθημα, δερματίτιδα, κνίδωση Αισθητηριακές διαταραχές: οίδημα οπτικής θηλής, έντονη δακρύρροια, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, κώφωση Συμπτώματα σχετιζόμενα με την έγχυση Κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του Herceptin συχνά παρατηρούνται στους ασθενείς φρίκια και/ή πυρετός. Άλλα σημεία και/ή συμπτώματα δυνατόν να περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, άλγος, ρίγη, κεφαλαλγία, βήχα, ζάλη, εξάνθημα και αδυναμία. Τα συμπτώματα αυτά 8

9 είναι συνήθως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και δεν εμφανίζονται συχνά κατά τις ακόλουθες εγχύσεις Herceptin. Τα συμπτώματα αυτά μπορεί να αντιμετωπιστούν με ένα αναλγητικό/αντιπυρετικό όπως η μεπεριδίνη ή η παρακεταμόλη ή με ένα αντιισταμινικό όπως η διφαινυδραμίνη (βλέπε 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης). Ορισμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις από την έγχυση Herceptin, περιλαμβανομένων της δύσπνοιας, της υπότασης, της συρίττουσας αναπνοής, του βρογχόσπασμου, της ταχυκαρδίας, του ελαττωμένου κορεσμού οξυγόνου και της αναπνευστικής δυσχέρειας μπορεί να είναι σοβαρές και δυνητικά μοιραίες (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Αντιδράσεις αλλεργικού τύπου και υπερευαισθησίας Σπανίως έχουν αναφερθεί αλλεργικές αντιδράσεις, αναφυλαξία και αναφυλακτικό σοκ, κνίδωση και αγγειοοίδημα παρατηρούμενα κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης Herceptin. Περισσότεροι από το ένα τρίτο των ασθενών αυτών εμφανίστηκαν αρνητικές κατά την επαναπρόκληση και συνέχισαν να λαμβάνουν Herceptin. Μερικές από τις αντιδράσεις αυτές μπορεί να είναι σοβαρές και δυνητικά μοιραίες (βλέπε 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σοβαρά πνευμονικά συμβάματα Σπανίως έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις πνευμονικών διηθήσεων, πνευμονίας, υπεζωκοτικής συλλογής υγρού, αναπνευστικής δυσχέρειας, οξέος πνευμονικού οιδήματος και αναπνευστικής ανεπάρκειας. Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS) με μοιραία έκβαση (βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Καρδιοτοξικότητα Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με Herceptin παρατηρήθηκε μείωση του κλάσματος εξώθησης, καθώς και σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας όπως δύσπνοια, ορθόπνοια, επίταση του βήχα, πνευμονικό οίδημα και καλπαστικός ρυθμός (ακουστός S 3 ) (βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η συχνότητα εμφάνισης καρδιακών ανεπιθύμητων συμβαμάτων από αναδρομική ανάλυση δεδομένων της μελέτης συνδυασμένης θεραπείας (Herceptin και paclitaxel [H+P] έναντι του paclitaxel μόνου [P Μόνο] και της μελέτης μονοθεραπείας Herceptin [H Μόνο] παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα: Συχνότητα εμφάνισης καρδιακών ανεπιθύμητων συμβαμάτων, n, % [όρια εμπιστοσύνης 95%] P+H N=91 P Μόνο N=95 H Μόνο Ν=213 Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια 8, 8,8% [3,9-16,6] 4, 4,2% [1,2-10,4] 18, 8,5% [5,1-13,0] Άλλη καρδιολογική διαταραχή πλην της καρδιακής ανεπάρκειας 4, 4,4% [1,2-10,9] 7, 7,4% [3,0-14,6] 7, 3,3% [1,3-6,7] Αιματολογική τοξικότητα 9

10 Η αιματολογική τοξικότητα ήταν ασυνήθης μετά από χορήγηση Herceptin ως μονοθεραπεία, με βαθμού ΙΙΙ κατά WHO λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία και αναιμία να εμφανίζονται σε ποσοστό <1% των ασθενών. Δεν παρατηρήθηκαν τοξικότητες βαθμού IV κατά WHO. Παρουσιάστηκε μια αύξηση στην αιματολογική τοξικότητα βαθμού III ή IV κατά WHO σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με το συνδυασμό Herceptin και paclitaxel σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν paclitaxel ως μονοθεραπεία (34% έναντι 21%). Αυτό είναι πιθανόν να οφείλεται στο αποτέλεσμα της μεγαλύτερης έκθεσης στην paclitaxel στο σκέλος της μελέτης όπου ακολουθήθηκε θεραπεία με Herceptin και paclitaxel καθώς ο χρόνος μέχρι την επιδείνωση είναι αυξημένος σε αυτή την ομάδα των ασθενών σε σχέση με την ομάδα που ακολούθησε αγωγή μόνο με paclitaxel (βλέπε παράγραφο 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, Κλινικά δεδομένα). Ηπατοτοξικότητα και νεφροτοξικότητα Ηπατοτοξικότητα βαθμού III ή IV κατά WHO παρατηρήθηκε σε ποσοστό 12% των ασθενών μετά από χορήγηση Herceptin ως μονοθεραπεία. Αυτή η τοξικότητα σχετίστηκε με επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε ποσοστό 60% αυτών των ασθενών. Ηπατοτοξικότητα βαθμού III ή IV κατά WHO παρατηρήθηκε λιγότερο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν Herceptin και paclitaxel σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν paclitaxel (7% έναντι 15%). Δεν παρατηρήθηκε νεφροτοξικότητα βαθμού III ή IV κατά WHO σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με Herceptin. Διάρροια 27% των ασθενών που ακολούθησαν θεραπεία με Herceptin ως μονοθεραπεία, παρουσίασε διάρροια. Μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης της διάρροιας, κυρίως ήπιας έως μέτριας σε βαρύτητα, παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς που λάμβαναν Herceptin σε συνδυασμό με paclitaxel σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν paclitaxel ως μονοθεραπεία. Λοίμωξη Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων, κυρίως ήπιων λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού ελάσσονος κλινικής σημασίας ή ουρολοιμώξεων σε ασθενείς με καθετήρα, κυρίως σε αυτούς που ακολούθησαν αγωγή με Herceptin μαζί με paclitaxel, σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν μόνο paclitaxel. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας σε κλινικές δοκιμές με ανθρώπους. Εφάπαξ δόσεις Herceptin ως μονοθεραπεία, μεγαλύτερες από 10 mg/kg δεν έχουν χορηγηθεί στις κλινικές μελέτες. Δόσεις έως αυτό το επίπεδο ήταν καλά ανεκτές. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, Κωδικός ATC: L01XCO3 Το trastuzumab είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2). Υπερέκφραση του HER2 εμφανίζεται στο 10

11 20% 30% των αρχικών σταδίων καρκίνου του μαστού. Οι μελέτες υποδεικνύουν ότι, οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 έχουν βραχύτερο διάστημα ελεύθερο νόσου, συγκριτικά με ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν υπερεκφράζουν το HER2. Το εξωκυτταρικό τμήμα του υποδοχέα (ECD, p105) μπορεί να εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος και να μετρηθεί σε δείγματα ορού. Έχει αποδειχθεί, σε προσδιορισμούς in vitro και σε ζώα, ότι το trastuzumab αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων ογκογόνων κυττάρων τα οποία υπερεκφράζουν το HER2. Επιπρόσθετα, το trastuzumab εμπλέκεται δυναμικά στην αντισωματοεξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα (Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC). Έχει δειχθεί in vitro ότι η ADCC που προκαλείται από το trastuzumab παρουσιάζεται επιλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν το HER2 σε σχέση με τα καρκινικά κύτταρα που δεν υπερεκφράζουν το HER2. Ανίχνευση της HER2 υπερέκφρασης Το Herceptin θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς οι όγκοι των οποίων διαθέτουν υπερέκφραση του HER2. Η υπερέκφραση του HER2 θα πρέπει να ανιχνεύεται με τη χρήση βασιζόμενης στην ανοσοϊστοχημεία (IHC) αξιολόγησης των σταθερών τμημάτων του όγκου (βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Οι ασθενείς είναι κατάλληλοι για θεραπεία με Herceptin εφόσον παρουσιάζουν ισχυρή υπερέκφραση του HER2, όπως περιγράφεται από αποτέλεσμα 3+ κατά IHC. Για να εξασφαλιστούν ακριβή και αναπαραγώγιμα αποτελέσματα οι δοκιμασίες θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε εξειδικευμένο εργαστήριο, το οποίο μπορεί να διασφαλίσει την εγκυρότητα των διαδικασιών της δοκιμασίας. Το συνιστώμενο σύστημα βαθμολόγησης για την αξιολόγηση των μορφών κηλίδωσης έχει ως ακολούθως: Βαθμός Έντασης Μορφή κηλίδωσης Αξιολόγηση της Υπερέκφρασης της HER2 Κηλίδωση ς 0 Δεν παρητηρείται καμμία κηλίδωση ή Αρνητικό παρατηρείται κηλίδωση της μεμβράνης σε <10% των κυττάρων του όγκου 1+ Ανιχνεύεται αμυδρή/μόλις αντιληπτή κηλίδωση της μεμβράνης σε >10% των κυττάρων του όγκου. Τα κύτταρα κηλιδώνονται μόνο σε μέρος των μεμβρανών τους. Αρνητικό 2+ Ανιχνεύεται ασθενής έως μέτρια πλήρης κηλίδωση των μεμβρανών σε >10% των κυττάρων του όγκου. 3+ Ανιχνεύεται μέτρια έως ισχυρή πλήρης κηλίδωση των μεμβρανών σε >10% των κυττάρων του όγκου Ασθενής έως μέτρια υπερέκφραση Μέτρια έως ισχυρή υπερέκφραση Κλινικά δεδομένα Το Herceptin έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες ως μονοθεραπεία για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο μαστού οι οποίοι έχουν όγκους που υπερεκφράζουν το HER2 και 11

12 έχουν αποτύχει σε ένα ή περισσότερα χημειοθεραπευτικά σχήματα για τη μεταστατική τους νόσο (Η Μόνο). Το Herceptin έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με paclitaxel για τη θεραπεία ασθενών που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία για τη μεταστατική τους νόσο. Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει επικουρική χημειοθεραπεία βασιζόμενη στην ανθρακυκλίνη αντιμετωπίστηκαν με paclitaxel (έγχυση 175 mg/m 2 επί 3 ώρες) με Herceptin (H+P) ή χωρίς (P Μόνο). Οι ασθενείς θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με Herceptin μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα του Herceptin σε συνδυασμό με paclitaxel σε ασθενείς που δεν έλαβαν προηγούμενη επικουρική αγωγή με ανθρακυκλίνες / κυκλοφωσφαμίδη. Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που υπερεκφράζουν το HER2(3+ κατά IHC) Στη μέθοδο δοκιμασίας που αφορούσε την υπερέκφραση του HER2 για τον προσδιορισμό της καταλληλότητας των ασθενών σε κλινικές μελέτες, έγινε χρήση ανοσοϊστοχημικής κηλίδωσης για το HER2 από σταθερό υλικό όγκων του μαστού, με τη βοήθεια των μονοκλωνικών αντισωμάτων μυός CB11 και 4D5. Οι ιστοί αυτοί, ήταν σταθεροποιημένοι σε φορμαλίνη ή σταθεροποιητικό Bouin. Ο διερευνητικός αυτός προσδιορισμός πραγματοποιήθηκε κατά τις κλινικές δοκιμασίες σε ένα κεντρικό εργαστήριο με τη χρήση μιας κλίμακας από 0 έως 3+. Συμπεριελήφθησαν οι ασθενείς με κατάταξη 2+ ή 3+ βάσει της κηλίδωσης ενώ, οι ασθενείς των οποίων η κηλίδωση ήταν της τάξης του 0 ή 1+ αποκλείστηκαν. Ποσοστό άνω του 70% των ασθενών που συμπεριελήφθησαν παρουσίαζε υπερέκφραση 3+. Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα ήταν μεγαλύτερα μεταξύ των ασθενών με υψηλότερα επίπεδα υπερέκφρασης HER 2 (3+). Η αποτελεσματικότητα από μελέτες μονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασμού συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα: Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που υπερεκφράζουν το HER2 (3+ κατά IHC): Μέσος (95% CI) Παράμετρος Θεραπεία συνδυασμού Μονοθεραπεία H+P N=68 P N=77 H N=172 Μέσος διάρκειας ανταπόκρισης (μήνες) Μέσος ΤΤΡ (μήνες) 8,3 (7,3 8,8) 7,1 (6,2-12,0) 4,6 (3,7 7,4) 3,0 (2,0-4,4) 9,1 (5,6 10,3) 3,2 (2,6-3,5) Μέση επιβίωση (μήνες) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 16,4 (12,3-μυ) Βαθμός ανταπόκρισης (%) 49% (36-61) 17% (9-27) 18% (13-25) TTP: χρόνος έως την εξέλιξη, το μυ υποδεικνύει ότι δεν ήταν δυνατόν να υπολογιστεί ή δεν έχει ακόμη επιτευχθεί. 12

13 Ανοσολογικότητα Όλοι οι ασθενείς, εκτός από δύο, αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωμάτων κατά τη διάρκεια δύο μελετών-πιλότων. Ανθρώπινα αντισώματα κατά του trastuzumab ανιχνεύθηκαν σε έναν ασθενή, ο οποίος δεν παρουσίασε καμμία αλλεργική εκδήλωση. Εστίες εξέλιξης Μετά από αγωγή με Herceptin και paclitaxel για μεταστατικό καρκίνο μαστού σε ασθενείς στη μελέτη-πιλότο, βρέθηκαν οι ακόλουθες εστίες εξέλιξης της νόσου: Εστία* H+P (N=87) % P Μόνο (N=92) % p-τιμή Οποιαδήποτε εστία 70,1 95,7 Κοιλιά Οστό 17,2 16,3 0,986 Θώρακας 5,7 13,0 0,250 Ήπαρ 21,8 45,7 0,004 Πνεύμονας 16,1 18,5 0,915 Απομακρ. λεμφαδένες 3,4 6,5 0,643 Μεσοθωράκιο 4,6 2,2 0,667 ΚΝΣ 12,6 6,5 0,377 Άλλη 4,6 9,8 0,410 * Οι ασθενείς μπορεί να είχαν πολλαπλές εστίες εξέλιξης της νόσου Η συχνότητα υποτροπής στο ήπαρ ήταν σημαντικά μειωμένη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με το συνδυασμό Herceptin και paclitaxel. Περισσότεροι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Herceptin και paclitaxel παρουσίασαν υποτροπή στο κεντρικό νευρικό σύστημα από εκείνους που αντιμετωπίστηκαν με paclitaxel μόνο. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του trastuzumab μελετήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο μαστού με μεταστατική νόσο. Μικρής διάρκειας ενδοφλέβιες εγχύσεις των 10, 50, 100, 250 και 500 mg trastuzumab μια φορά την εβδομάδα σε ασθενείς, απέδειξαν δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική. Χρόνος ημιζωής Σε κλινικές δοκιμές όπου χρησιμοποιήθηκε δόση εφόδου 4 mg/kg trastuzumab ακολουθούμενη από επακόλουθες εβδομαδιαίες δόσεις των 2 mg/kg, παρατηρήθηκε μέσος χρόνος ημιζωής 5,8 ημέρες (εύρος = 1 έως 32 ημέρες). Οι μέσοι χρόνοι ημιζωής αυξήθηκαν με την αύξηση των επιπέδων της δόσης. Συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση και Μέγιστη Συγκέντρωση Οι συγκεντρώσεις trastuzumab σε σταθεροποιημένη κατάσταση που υπολογίσθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ είχαν μέσο όρο 53 μg/ml και η μέση τιμή των μέγιστων συγκεντρώσεων μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας ήταν περίπου 100 μg/ml. Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ H0648g, κατά την οποία παρατηρήθηκαν οι συγκεντρώσεις trastuzumab 13

14 στον ορό κατά την περίοδο των Εβδομάδων Μελέτης 1-32, αποδείχθηκε ότι οι μέσες τιμές των ελάχιστων συγκεντρώσεων επιπεδώθηκαν μεταξύ των εβδομάδων 20 και 32. Κάθαρση Η κάθαρση μειώθηκε με την αύξηση των επιπέδων της δόσης. Στις κλινικές δοκιμές όπου χρησιμοποιήθηκε δόση εφόδου 4 mg/kg trastuzumab ακολουθούμενη από επακόλουθες εβδομαδιαίες δόσεις συντήρησης 2 mg/kg, η μέση κάθαρση ήταν 5,15 ml/kg/ημέρα. Αξιολογήθηκε η επίδραση των χαρακτηριστικών του ασθενούς (όπως ηλικία ή κρεατινίνη του ορού) στην κατανομή του trastuzumab. Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η κατανομή του trastuzumab δε μεταβάλλεται σε καμμία από αυτές τις ομάδες των ασθενών (βλέπε 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης) ωστόσο, οι μελέτες δεν ήταν ειδικά σχεδιασμένες για τη διερεύνηση της επίπτωσης της νεφρικής βλάβης επί της φαρμακοκινητικής. Κατανομή όγκου Σε όλες τις κλινικές δοκιμές ο όγκος κατανομής ήταν περίπου ισοδύναμος με τον όγκο ορού, 44 ml/kg. Κυκλοφορία του Αποκολλημένου Αντιγόνου Έχουν βρεθεί ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις του κυκλοφορούντος εξωκυττάριου τμήματος του HER2 υποδοχέα (αποκολλημένο αντιγόνο) στον ορό μερικών ασθενών με καρκίνο του μαστού που υπερέκφραζε το HER2. Ο προσδιορισμός του αποκολλημένου αντιγόνου σε δείγματα ορού αποκάλυψε ότι το 64% (286/447) των ασθενών είχαν ανιχνεύσιμο αποκολλημένο αντιγόνο που κυμαινόταν σε επίπεδα έως 1880 ng/ml (μέσος = 11 ng/ml). Οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα αποκολλημένου αντιγόνου πριν την έναρξη της θεραπείας ήταν πιο πιθανό να έχουν χαμηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις στον ορό του trastuzumab. Ωστόσο, με χορήγηση εβδομαδιαίων δόσεων, οι περισσότεροι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα αποκολλημένου αντιγόνου πέτυχαν τις επιδιωκόμενες συγκεντρώσεις trastuzumab στο ορό μέχρι την εβδομάδα 6 και δεν παρατηρήθηκε καμμία σημαντική σχέση μεταξύ του αποκολλημένου αντιγόνου πριν την έναρξη της θεραπείας και της κλινικής ανταπόκρισης. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Δεν υπήρξαν ενδείξεις οξείας τοξικότητας ή τοξικότητας σχετιζόμενης με επανειλημμένα δοσολογικά σχήματα σε μελέτες έως 6 μηνών ούτε ενδείξεις τοξικότητας αναπαραγωγής σε μελέτες τερατογένεσης, γονιμότητας θηλέων ή τοξικότητας σε μελέτες κατά το τέλος της κύησης/μεταφορά μέσω πλακούντα. Το Herceptin δεν προκαλεί γονιδιακές διαταραχές. Μια μελέτη τρεαλόζης, που είναι κύριο έκδοχο του φαρμάκου, δεν έδειξε καμμία τοξικότητα. Δεν πραγματοποιήθηκαν μακράς διάρκειας μελέτες σε ζώα για να τεκμηριωθεί η δυνατότητα καρκινογένεσης του Herceptin, ή για να καθορισθούν οι επιδράσεις του στην ανδρική γονιμότητα. 14

15 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Υδροχλωρική L-ιστιδίνη L-ιστιδίνη διυδρική α,α-τρεαλόζη πολυσορβικό Ασυμβατότητες Μην αραιώνετε με διαλύματα γλυκόζης επειδή τούτα προκαλούν συσσωμάτωση της πρωτεΐνης. Το Herceptin δε θα πρέπει να αναμιγνύεται ή να διαλύεται με άλλα προϊόντα εκτός εκείνων που αναφέρονται στο Διάρκεια ζωής 2 χρόνια Μετά από ανασύσταση με στείρο νερό ενεσίμων, το ανασυσταθέν διάλυμα είναι φυσικώς και χημικώς σταθερό για 48 ώρες στους 2 o C-8 o C. Οποιαδήποτε εναπομείνασα ποσότητα ανασυσταθέντος διαλύματος θα πρέπει να απορρίπτεται. Τα διαλύματα Herceptin για έγχυση είναι φυσικώς και χημικώς σταθερά σε σάκους πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυαιθυλενίου που περιέχουν 0,9% χλωριούχο νάτριο για 24 ώρες σε θερμοκρασίες που δεν υπερβαίνουν τους 30 o C. Από μικροβιολογική άποψη, το ανασυσταθέν διάλυμα και το διάλυμα έγχυσης Herceptin θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως. Το προϊόν δεν προορίζεται για φύλαξη μετά την ανασύσταση και τη διάλυση, εκτός εάν αυτές έγιναν κάτω από ελεγχόμενες και αξιολογημένες άσηπτες συνθήκες. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C 8 C. Μην καταψύχετε το ανασυσταθέν διάλυμα. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδιο Herceptin: Ένα φιαλίδιο των 15 ml από διαφανές γυαλί τύπου Ι με πώμα εισχώρησης από ελαστικό βουτύλιο που έχει επικαλυφθεί με λεπτό φύλλο φλουορορητίνη. Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Προετοιμασία για τη Χορήγηση 15

16 Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί κατάλληλη άσηπτη τεχνική. Η ανασύσταση κάθε φιαλιδίου Herceptin γίνεται με 7,2 ml στείρου νερού ενεσίμων (δε διατίθεται). Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση άλλων διαλυτών για ανασύσταση. Αυτό αποδίδει 7,4 ml διαλύματος μιας χρήσης, που περιέχει περίπου 21 mg/ml trastuzumab σε ph περίπου 6,0. Η περίσσεια όγκου 4% διασφαλίζει πως η ονομαστική δόση των 150 mg μπορεί να αναρροφηθεί από κάθε φιαλίδιο. Το Herceptin θα πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά κατά την ανασύσταση. Η πρόκληση υπερβολικού αφρισμού κατά την ανασύσταση ή την ανακίνηση του ανασυσταθέντος Herceptin μπορεί να οδηγήσει σε προβλήματα με την ποσότητα του Herceptin που μπορεί να αναρροφηθεί από το φιαλίδιο. Οδηγίες για την Ανασύσταση: 1) Χρησιμοποιώντας μια στείρα σύριγγα, ενέσατε βραδέως 7,2 ml στείρου νερού ενεσίμων στο φιαλίδιο που περιέχει το λυόφιλο Herceptin, κατευθύνοντας τη ροή επάνω στη μάζα του λυόφιλου. 2) Περιστρέψατε το φιαλίδιο ελαφρά για να υποβοηθήσετε την ανασύσταση. ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ! Εμφάνιση ελαφρού αφρισμού κατά την ανασύσταση δεν είναι ασυνήθης. Αφήστε το φιαλίδιο να παραμείνει σε ηρεμία για 5 περίπου λεπτά. Το ανασυσταθέν Herceptin που προκύπτει είναι ένα άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διαφανές διάλυμα και θα πρέπει να είναι πρακτικώς ελεύθερο ορατών σωματιδίων. Υπολογίστε τον όγκο του διαλύματος που απαιτείται με βάση τη δόση εφόδου των 4 mg trastuzumab/kg σωματικού βάρους ή την επακόλουθη εβδομαδιαία δόση των 2 mg trastuzumab/kg σωματικού βάρους: Όγκος (ml) = Σωματικό βάρος (kg) x δόση (4 mg/kg εφόδου ή 2 mg/kg συντήρηση) 21 (mg/ml, συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύματος) Η κατάλληλη ποσότητα του διαλύματος θα πρέπει να αναρροφηθεί από το φιαλίδιο και να προστεθεί στο σάκο έγχυσης που περιέχει 250 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%. Να μη χρησιμοποιείται με διαλύματα που περιέχουν γλυκόζη (βλέπε 6.2 Ασυμβατότητες). Με σκοπό την ανάμιξη του διαλύματος και την αποφυγή αφρισμού, ο σάκος θα πρέπει να αναστραφεί απαλά. Τα διαλύματα παρεντερικής χρήσης θα πρέπει να ελέγχονται οπτικώς για σωματίδια και αλλοίωση του χρώματος πριν τη χορήγηση. Μόλις παρασκευαστεί το διάλυμα έγχυσης θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως. Αν διαλυθεί κάτω από άσηπτες συνθήκες μπορεί να αποθηκευτεί για 24 ώρες (μη φυλάσσετε πάνω από 30 o C). Δεν παρατηρήθηκαν ασυμβατότητες μεταξύ του Herceptin και των σάκων πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυαιθυλενίου. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Ηνωμένο Βασίλειο 16

17 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 17

18 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 18

19 Α ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Επωνυμία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσμευση των παρτίδων Hoffmann-LaRoche AG, Emil-Barell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen, Γερμανία Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 16 Αυγούστου 1996 από την Regierungspräsidium Tübingen, Γερμανία. Β ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτημα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σημείο 4.2). 19

20 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ [Σημ.: Οι σκιασμένοι τίτλοι σκοπό έχουν να βοηθήσουν τους αιτούντες στη συμπλήρωση του εντύπου και πρέπει να διατηρούνται στα παραρτήματα κατά την αξιολόγηση. Ωστόσο, δεν πρέπει να εμφανίζονται στο τελικό έντυπο υλικό συσκευασίας (μακέτες/δείγματα).] 20