Σχεδιασμός, προσομοίωση

Transcript

1 Γεώργιος Ν Σάρρος Καρδιολόγος Ιατρός Μελέτη αντιϋπερτασικών φαρμάκων in vitro και in vivo. Σχεδιασμός, προσομοίωση Διατριβή επί διδακτορία Αθήνα 1998 *

2 Γεώργιος Ν Σάρρος Καρδιολόγος Ιατρός gmm Μελέτη αντνϋπερτασικών φαρμάκων in vitro και in vivo. Σχεδιασμός, προσομοίωση Διατριβή επί διδακτορία Αθήνα 1998 *

3 11 Επιβλέπουσα: Ι. Αναστασοπούλου Αν. Καθηγήτρια Ε.Μ.Π. Υποβλήθηκε στο Τμήμα Χημικών Μηχανικών και εγκρίθηκε την 16/7/1998 από την επταμελή επιτροπή αποτελούμενη από: Ι. Αναστασοπούλου, Αν. Καθηγήτρια, Ε.Μ.Π. Ν. Ρακιντζής, Καθηγητής Ε.Μ.Π. Θ. Θεοφανίδης, Καθηγητής Ε.Μ.Π. Π. Παπαγιαννακόπουλος, Καθηγητής Παν/μίου Κρήτης Γ. Βαϊόπουλος, Αν. Καθηγητής Παν/μίου Αθηνών Μ. Κουή, Επικ. Καθηγήτρια Ε.Μ.Π. Δ. Υφαντής, Επικ. Καθηγητής Ε.Μ.Π. Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από το Τμήμα Χημικών Μηχανικών του Ε.Μ.Πολυτεχνείου δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα. (Ν. 5343/1932, Άρθρο 202)

4 Αφιερώνεται στους δασκάλους μου Ι. Αναστασοπούλου και Θ. Θεοφανίδη, στους αγαπητούς μου γονείς και τον γιό μου Νικολάκη 4

5

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΟΡΚΟΣ ΧΗΜΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΟΡΚΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ ΠΡΟΛΟΓΟΣ viii ix χ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 12 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΟΡΙΣΜΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Νευρικά Ορμονικά Αμιγώς αγγειακά Νεφρικά ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Αίτια ιδιοπαθούς υπέρτασης 24 α) Ενδογενείς παράγοντες 24 β). Εξωγενείς παράγοντες ΑΙΤΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΥΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Νεφρική νόσος Ενδοκρινικές διαταραχές Ισθμική στένωση της αορτής Διαταραχές ενζύμων Νευρολογικές διαταραχές Υπέρταση προκαλούμενη από φάρμακα Υπερασβεστιαιμία, οποιασδήποτε αιτιολογίας Νευρογενείς διαταραχές, πιθανά ψυχογενούς προέλευσης Ανεπάρκεια αγγειοδιασταλτικών ιστικών ενζύμων ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ 28

7 Επιπλοκές Συμπτώματα ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Διατροφή Περιορισμοί κατανάλωσης άλατος Περιορισμός του σωματικού βάρους Περιορισμός αλκοόλ Κάπνισμα και καφές 3 6 Λ 7.6. Σωματική άσκηση 'Λ^ος Κάλιο Ασβέστιο Μαγνήσιο ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ β-αδρενεργοί αποκλειστές (ß-Blockers) 41 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2 53 ί.συσκευές 53 π. Αντιδραστήρια 54 ///. Αιματικό διάλυμα 55 ίν. Τεχνική γενικής αναισθησίας 55 ν. Αντίδραση ιόντων ψευδαργύρου με 5-μονοφωσφορική γουανοζίνη ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΤΙΜΟΛΟΛΗ ΥΔΑΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΤΙΜΟΛΟΛΗΣ-5'-ΜΟΝΟΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΟΥΑΝΟΖΓΝΗΣ ΥΔΑΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΤΙΜΟΛΟΛΗΣ-5'-ΤΡΙΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΑΔΕΝΟΖΓΝΗΣ 68

8 3.4. ΜΑΓΝΉΣΙΟ ΠΥΡΡΙΔΙΝΟ ΟΞΕΙΚΟ ΜΑΓΝΉΣΙΟ - ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΛΕΤΗ ΜΕ ΝΙΦΕΔΙΓΠΝΉ ΜΑΓΝΉΣΙΟ ΚΑΙ ΠΟΣΙΜΟ ΝΕΡΟ ΜΑΓΝΉΣΙΟ-ΠΡΟΠΟΦΟΛΗ ΜΑΓΝΉΣΙΟ-ΑΤΡ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΣΤΙΣ ΕΛΕΥΘΕΡΕΣ ΡΙΖΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ 5'-ΜΟΝΟΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΟΥΑΝΟΖΙΝΉΣ ΜΕ ΙΟΝΤΑ Ζη ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ CONCLUSIONS 109 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 110 *

9

10 ΟΡΚΟΣ ΧΗΜΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ Επειδήπερ το περίσεμνο των Χημικών Μηχανικών Τμήμα, του μεν Προέδρου εισηγουμένου, του δέ Πρυτάνεως συνεπινεύοντος, εις τους διδάκτορας αύτοΰ ήξίωσε καταλέξαι με, πίστιν δίδωμι τήνδε: Τήν επιστήμην μετά χρηστότητος και ήθους συνεζευγμένην καθ' άπαντα τω βίω ασκήσω και ου δοκείν μόνον αλλά καί άριστος είναι έν τω βίω έπιτηδεύσω, πνεύμα δε, δση μοί δύναμις, κατ'επιστήμην εμπεδώσω, περί πάν δέ τό καλόν διαγωνιζόμενος καί άμιλλώμενος έν τω βίω τούτω φρονήσει και δικαιοσύνη τούτο διαπράξομαι ού βία καί άπατη. Ευόρκως ούν τάς επαγγελίας ταύτας και άπαραγκλίτως τηρούντι γένοιτο μοι ο Θεός βοηθός έν τω βίω. *

11 ΟΜΜΥΜΙ APOAASHA ΙΗΤΡΟΗ c>i ΑΧΜΗΡΙΟΜ ΜΙ ΥΓ ΙΑΗ ΚΑ! pahakciam Ml θ ΟΥΧ ΡΑΗΤΑΧ Τ ΜΙ ΡΑΧΑΧ.»TOMI OOICYMCHOl. CPITCAEA POIHXCIH ΜΤΑ ΑΥΗΑΜ1Η Ml ΚΡΙΧΙΗ CMHH ΟΡΚΟΗ TOWAC ΜΙ ΧΥΓΓΡΑΦΗΗ THHAC ΗΓΗΧ ΧβΑΙ MCH TOH ΑΙΑΑΞΑΗΤΑ Μ ΤΗΗ TCXMHH ΤΑΥΤΗΗ IM rchcthi UH CMOItl Ml HOY *0ΙΗ2Χ ΧΘΑΙ Mt XPC28 XPH1Z0HTI MCTAA0X1H ΡΟΙΗΧ ΧθΑΙ. Ml Γ ΗΟΧ TO 2 C2YTOY AACA Oit»OH CPIKPtHCClH APPCX1 Ml AIAAÎCIH ΤΗΗ* TCXHHH TAYTHH. HH XPHIZ2XI ΜΑΗΘΑ8 1Η. AH Y ΜΙίθΟΥ Ml ΧΥΓ- ΓΡΑΦΗΧ. PAPAITCAIHX Τ Ml ΑΚΡΟΗΧΙΟΧ ΜΙ ΤΗΧ Α0ΙΡ8Χ ΛΡΑΧΜΧ ΜΑΘΗΧΙΟΧ MCTAAOXIH P0IHXCX6AI ΥΙΟΙΧΙ Τ CMOIX ΜΙ ΤΟΙΧ TOY CMC ΑΙΑΑΞΑΗΤΟΧ ΜΙ ΜΑΘΗΤΚΧΙ ΧΥΓΓ ΓΜΜ MCHOUI Τ MI 2PKUMCHOIX Η0Μ2,ΙΗΤΡΙΚ2*ΑΑΑ2 Α ΟΥΑ ΗΙ. 4ΙΑΙΤΗΜΑΧΙ Τ ΧΡΗΧΟΜΑΙ Ρ' 2 Α!Κ, ΜΜΝΟΗΤ2Η ΜΤΑ ΑΥΗΑΜ1Η ΜΙ ΚΡΙΧΙΗ 6MHH.CPI AHAHXCI AC Ml ΑΑΙΚΙΗ, CIPsClH. ΟΥ Α2Χ2 AC OYAC taphakoh OYACHI ΑΙΤΗΘΕΙ* ΘΑΗΑΧ1- MOH ΟΥΑ Υ#ΗΓΗΧΟΜΑΙ XYMBOYAIHH TOIHHAC* OMOIfiX AC OYA ΓΎΗΑΙΚΙ PCXXOH ΦΘΟΡΙΟΗ ASXfi. ΑΓ82Χ AC Ml OXIflX AIATHPHX2 IIOH TOH MOH Ml TCXHHH ΤΗΗ CMHH.OYTCMC2 AC OYAC ΜΗΗ ΑΙΘΙ2ΗΤΑΧ. ÇKX2PHX2.AC ΡΓΑΤΚΧ1Η AHAPAXI ΠΡΗΞΙΟΧ THXAC. X OIKIAX AC OKOXAX AH CXI2. CXCACYXOMAl Cn'fifCACIKMMHOHTfiH. ClcTOX C2H PAXHX AAIKIHX CKOYX1- HI Ml feopihx THX T AAAHX ΚΑΙ AfPOAUlSK ΡΓ2Η CPI T TYHAIKCISH X2MAT2H Ml ΑΗΔΡ2.2Η. CACY0CP2M T Ml AOYAfiH.A AC AH H Θ ΡΑΡ 1Η, Η IAS Η AKOY12. Η Ml AHCY 6CPAPCIHX ΜΤΑ IIOH ΑΗΘΡ2Ρ2Η. Α ΜΗ XPH POTC CMA- AC1X9AI C±9. ΧΙΓΗΧΟΗΛΙ. ΑΡΡΗΤΑ HI* YMCHOX C1HAI ΤΑ ΤΟΙ ΑΥΤΑ. OPKOH M H OYM MOI TOHAC CPITCACA POICOHTI. Ml MH XYrxCOHTI.!H CPAYPAX&AI Ml HOY»AI TCXHHX ΑΟΞΑ Z MCH2«PAPA PAXIH ΑΗΦΡ2ΡΟΙΧ CU TOH AICI XPOHOH' ΓΑΡΑΙΑΙΗΟΗΤΙ AC Ml CPIOPKOYHTI. TAHAHTIA TOYTC2H

12 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Προκειμένου να αντιμετωπισθεί το πρόβλημα της υπέρτασης χρησιμοποιήθηκαν κατά καιρούς διάφορα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Σήμερα χρησιμοποιούνται ευρύτατα διάφοροι β-αδρενεργικοί αναστολείς εκλεκτικοί ή μη. Μεγάλη έρευνα γίνεται τα τελευταία χρόνια για την χρήση ενώσεων του μαγνησίου ως αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Και τούτο γιατί το μαγνήσιο δεν φαίνεται να εμφανίζει τοξικότητα. Το μαγνήσιο είναι το δεύτερο πιό σπουδαίο μεταλλικό κατιόν του ενδοκυττάρου και βασικός παράγων για τη ρύθμιση ενός μεγάλου αριθμού ενζύμων 1. Συμμετέχει στην ομαλοποίηση του μεταβολισμού, του μεταβολισμού των στοιχείων του κυττάρου, της ενέργειας του κυττάρου, στη διαμόρφωση της δομής, στον πολλαπλασιασμό του κυττάρου και είναι ουσιαστικός παράγων του νευρικού συστήματος. Υπάρχουν πολλές δημοσιεύσεις όπου αναφέρεται ότι το μαγνήσιο κυρίως στο νερό παίζει σπουδαίο ρόλο στην μείωση της θνησιμότητας του πληθυσμού ' 4. Διαπιστώθηκε δε ότι νερό πλούσιο σε μαγνήσιο, δηλαδή νερό που διέρχεται μέσα από δολομίτες, μειώνει τις καρδιακές παθήσεις. Είναι γνωστό ότι η συσσώρευση ιόντων ασβεστίου στον ενδοκυττάριο χώρο μπορεί να προκαλέσει την έναρξη ή να αναδείξει την εμφάνιση μιας βλάβης διαφόρων οργάνων και κυρίως στα μιτοχόνδρια 5. Το μαγνήσιο ως φυσιολογικός ανταγωνιστής του ασβεστίου 6 μειώνει την συσσώρευση ιόντων ασβεστίου στον ενδοκυττάριο χώρο διεγείροντας την δράση της Να + /Κ + - ATPase ή Ca2 + - ATPase

13 XI στην μεμβράνη του κυττάρου. Έτσι μείωση του μαγνησίου μπορεί να προκαλέσει νέκρωση του μυοκαρδίου. Στόχος της παρούσας εργασίας είναι η ανεύρεση του μηχανισμού της αντιϋπερτασικής δράσης της τιμολόλης, ενός βΐ και β2 μη εκλεκτικού αναστολέα. Η προσπάθεια επεκτείνεται στην ανεύρεση της μοριακής δομής με μοριακή μηχανική, ώστε να γίνει περισσότερο αντιληπτός ο ρόλος της, και πέραν τούτου αν είναι δυνατόν η χρήση μοριακών χημικών υπολογισμών να οδηγήσει στην πρόβλεψη παρασκευής ενός αποτελεσματικότερου φαρμάκου (drug design). Στη συνέχεια μελετάται το θειικό μαγνήσιο ως αντιϋπερτασικός παράγοντας και επιδιώκεται η αναζήτηση κοινών στοιχείων δράσεως των δύο αυτών αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Η σύγκριση επεκτείνεται και στην νιφεδιπίνη, έναν γνωστό ανταγωνιστή του ασβεστίου. Τέλος μελετάται ο ρόλος του μαγνησίου ως προστατευτικού παράγοντα έναντι των ελευθέρων ριζών.

14 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ιστορία της μελέτης της αρτηριακής υπέρτασης (ΑΥ) αρχίζει πριν από τα μέσα του 19ου αιώνα όταν ο Bright το 1836 προσπαθούσε να ερμηνεύσει την παρουσία αριστεράς κοιλιακής υπερτροφίας μη οφειλόμενης σε καρδιοπάθεια (βαλβιδοπάθεια) σε θανόντες που έπασχαν από το σύνδρομο "λευκώματουρίαοιδήματα" (νόσος Bright). Το 1733 ο Stephen Hales, Άγγλος κληρικός, πρώτος μέτρησε άμεσα την πίεση αίματος σε μια φοράδα. Τον 19ο αιώνα διάφοροι ερευνητές, χρησιμοποιώντας υδραργυρικά μανόμετρα, μέτρησαν την πίεση του αίματος με ποικίλους τρόπους. Η πίεση του αίματος μπόρεσε να μετρηθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια όταν το 1896 ο Scipine Riva-Rocci ( ) τελειοποίησε μια παλαιότερη έκδοση του σύγχρονου σφυγμομανομέτρου, χρησιμοποιώντας στενές περιχειρίδες, σε αντίθεση με την κλασσική πλέον περιχειρίδα των 12,5 cm που χρησιμοποιείται σήμερα, και που οφείλει την προέλευση της στις έρευνες του Recklinghausen. Αργότερα, ο Nikolai Korotkoff (1905) ανακάλυψε και εφάρμοσε την ακροαστική μέθοδο της συστολικής και διαστολικής πίεσης από την βραχιόνιο αρτηρία. Περιέγραψε δε τις 5 (V) φάσεις του ήχου που ακούγονται από την βραχιόνια αρτηρία, περιφερικά της περιχειρίδας καθώς η πίεση στο σφυγμομανόμετρο ελαττώνεται: Η Φάση Ι αντιστοιχεί στον απότομο, οξύ ήχο, καθώς η πίεση πέφτει ακριβώς κάτω από τη συστολική. Η Φάση II έχει έναν παρατεταμένο δυνατότερο ήχο με χροιά φυσήματος. Η Φάση III χαρακτηρίζεται από δυνατό σαφή ήχο με ένα ελαφρό μόνο φύσημα. Στην Φάση IV γίνεται απότομη εξασθένιση των ήχων που, σύμφωνα με /«ο ' r ο " \ /

15 13 μερικούς, αντιπροσωπεύει τη διαστολική πίεση. Τέλος η Φάση V αντιστοιχεί στην πλήρη εξαφάνιση των ήχων, που για τις ΗΠΑ επικρατεί ότι αντανακλά συνήθως τη διαστολική πίεση. Ο Mahomed 8 το 1889, ο von Bash το 1893 και ο Sir Clifford Albutt το 1895 διαχώρισαν σαφώς το σύνδρομο της ιδιοπαθούς υπέρτασης από τη νόσο του Bright. Οι Tigerstedt και Bergman το 1898 πρόσθεσαν ένα σοβαρό επιχείρημα στην επικρατούσα τότε άποψη ότι όλοι οι τύποι της υπέρτασης είναι νεφρικής αιτιολογίας, παρασκευάζοντας ένα εκχύλισμα από νωπό νεφρικό φλοιό κονίκλου, το οποίο χορηγούμενο ενδοφλέβια παρουσίαζε υπερτασιογόνες ιδιότητες. Την δραστική αυτή ουσία του εκχυλίσματος αυτού ονόμασαν ρενίνη. Ο Goldblatt το 1934 με το κλασσικό πείραμα στένωσης της νεφρικής αρτηρίας σκύλου, με εφαρμογή πιέστρου, προκάλεσε πειραματική υπέρταση παρόμοια προς την ιδιοπαθή υπέρταση. Οι Page και Braun-Mensndez το 1935 εργαζόμενοι ανεξάρτητα μεταξύ τους, απομόνωσαν την αγγειοτασίνη. Ο Janeway 9 το 1913 ήταν από τους πρώτους που τόνισε τη σημασία της πίεσης του αίματος στην πρόγνωση, ιδιαίτερα όσον φορά την καρδιακή ανεπάρκεια και τα εγκεφαλικά επεισόδια. Οι Volhard και Fahr το 1914 διαφοροποίησαν σαφώς την καλοήθη από την κακοήθη υπέρταση περιγράφοντας την ταχεία φθίνουσα πορεία και τη διάχυτη νεκρωτική αρτηριολίτιδα στην κακοήθη φάση. Η εξέταση του αμφιβληστροειδούς σαν "καθρέπτη" παρατήρησης των αλλοιώσεων στην υπέρταση από τον Moor το 1916 και τον Gunn το 1928 αποτέλεσε σημαντικότατο γεγονός, αλλά η στενή σχέση των βασικών αλλοιώσεων και της

16 14 πρόγνωσης διευκρινίστηκε από τους Keith, Wagener και Barker, οι οποίοι το 1939 συνόψισαν εργασίες μιας δεκαετίας και ταξινόμησαν τις αλλοιώσεις του αμφιβληστροειδή σε 4 βαθμίδες αυξανομένης της σοβαρότητας. Ειδικές μελέτες από εταιρίες ασφάλισης ζωής, ιδιαίτερα από μεγάλες μελέτες του 1939 και 1959, έδειξαν τη σημασία της ελαφράς αύξησης είτε της συστολικής είτε της διαστολικής πίεσης, ιδιαίτερα σε νέα άτομα. Περισσότερες μελέτες 10 των τελευταίων ετών επιδημιολογικού χαρακτήρα συνέβαλαν ουσιαστικά στις γνώσεις μας σχετικά με την επίδραση της ΑΥ στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. *

17

18 ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΟΡΙΣΜΟΣ Με τον όρο Αρτηριακή Υπέρταση (ΑΥ) ορίζουμε την πάθηση κατά την οποία η πίεση του αίματος στο αρτηριακό δίκτυο είναι υψηλότερη της φυσιολογικής, υπερβαίνει δε το απαραίτητο όριο που είναι αναγκαίο για να επιτευχθεί επαρκής αιμάτωση όλων των οργάνων και περιοχών του σώματος. Η ΑΥ μπορεί να σημαίνει τόσο μια πρωτοπαθή και αποκλειστική πάθηση όσο και εκδήλωση ποικίλων άλλων νοσολογικών καταστάσεων. Η ΑΠ είναι αποθηκευμένη ενέργεια στις αρτηρίες (κεντρικά) που προέρχεται από τη συστολική λειτουργία της καρδιάς και χρησιμεύει για την διατήρηση της αιματικής ροής κατά των περιφερικών αρτηριακών αντιστάσεων. Q Στην πραγματικότητα όμως δεν υπάρχει σαφής αποδεκτός από όλους τους ιατρούς ορισμός της ΑΥ, πράγμα που οδηγεί πολλές φορές σε λάθος διάγνωση και θεραπεία 10. Η έλλειψη σαφούς διαχωριστικής γραμμής μεταξύ της φυσιολογικής και της υψηλής Αρτηριακής Πίεσης (ΑΠ) 11 καθώς και η αδυναμία των παραδοσιακών όρων "Ήπια υπέρταση" και "Μέτρια Υπέρταση" να εκφράσουν την μεγάλη επίδραση της

19 16 υψηλής ΑΠ στον κίνδυνο της καρδιαγγειακής νόσου οδήγησαν το 1993 την ΠΟΥ (Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας) και την ISH (International Society of Hypertension) 3 στο να καθορίσουν ορισμένα συμβατικά όρια μεταξύ ήπιας και οριακής αρτηριακής υπέρτασης ως εξής: Οριακή υπέρταση: Διαστολική=90-95 mmhg Ήπια Υπέρταση: Διαστολική= mmhg Περισσότερο διευκρινιστικά ήταν τα όρια που καθορίστηκαν από το 5th Report INCT-1993 (Joint National Committee on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) και τα οποία συμπεριλαμβάνονται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1. Κριτήρια της JNCT-1993 ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ φυσιολογική Στάδιο 1: Ήπια Στάδιο 2: Μέτρια Στάδιο 3 : Βαριά Στάδιο 4: Πολύ βαρειά ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΑΠ mmhg < >120 ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΠ mmhg < >120 Τα κυριώτερα σημεία της ταξινόμησης αυτής είναι τα ακόλουθα: 1. Ένα άτομο θεωρείται υπερτασικό αν είναι ηλικίας μεγαλύτερης των 18 ετών και η διαστολική του πίεση είναι μεγαλύτερη ή ίση των 90 mmhg. 2. Άτομα με Διαστολική Πίεση (ΔΠ) μεταξύ mmhg και Συστολική Πίεση (ΣΠ) μεταξύ mmhg θεωρούνται ότι έχουν υψηλή φυσιολογική ΑΠ. Ο

20 17 όρος υψηλή φυσιολογική αποτελεί μια νέα κατηγορία ΑΠ και εκφράζει μια ομάδα νορμοτασικών ασθενών οι οποίοι έχουν αυξημένες πιθανότητες να αναπτύξουν υπέρταση ή και διάφορες επιπλοκές του καρδιαγγειακού συστήματος. 3. Άτομα με φυσιολογική ΔΠ και ΣΠ μεγαλύτερη ή ίση των 160 mmhg θεωρούνται ότι πάσχουν από συστολική υπέρταση. 4. Τα κριτήρια βαρύτητας της υπέρτασης σήμερα καθορίζονται όχι τόσο από το αριθμητικό μέγεθος της αρτηριακής πίεσης όσο από τις πιθανότητες ανάπτυξης καρδιαγγειακών επιπλοκών. Το καρδιαγγειακό σύστημα είναι ένα κλειστό υδραυλικό κύκλωμα, που αποτελείται από κεντρική αντλία καθώς και από αγωγούς διανομής και επιστροφής του αίματος. Στο κύκλωμα αυτό υπάρχει σειρά δεικτών πιέσεως και όγκου, αγγειοκινητικό κέντρο ολοκλήρωσης των πληροφοριών και μηχανισμοί ρύθμισης της παροχής της αντλίας και της ροής για τον κάθε κλάδο του δικτύου. Η ΑΠ σε κάποιο σημείο του συστήματος εξαρτάται από την χωρητικότητα του εξεταζόμενου κλάδου και από τον όγκο αίματος, ο οποίος αναγκάζεται να περάσει μέσα από αυτό 8. Σαν αιμοδυναμική μεταβλητή η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) εξαρτάται από την ποσότητα του αίματος που χορηγείται από την αντλία, δηλ. την καρδιακή παροχή και από τα γενικά τοπικά κυκλώματα εκροής, δηλ τις περιφερικές αντιστάσεις. Έτσι σαν ΑΠ ορίζεται: Αρτηριακή Πίεση = Καρδιακή Παροχή Χ Περιφερικές Αντιστάσεις

21 18 Για να μπορεί ο κάθε ιστός να ελέγξει τη δική του αιματική ροή απλά και μόνο διαστέλλοντας ή συστέλλοντας τα αρτηρίδιά του τοπικά, θα πρέπει η ΑΠ να παραμένει σταθερή ή σχεδόν σταθερή. Η κυκλοφορία έχει ένα πολύπλοκο σύστημα ρύθμισης της ΑΠ. Μερικοί από τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς πίεσης (κυρίως νευρικοί και ορμονικοί) ενεργούν πολύ γρήγορα, ενώ άλλοι (κυρίως μηχανισμοί που έχουν σχέση με την νεφρική λειτουργία και τη ρύθμιση του όγκου του αίματος) δρουν με μεγάλη βραδύτητα 12. Οι τεχνικο-φυσιολογικοί παράγοντες που επηρεάζουν την μέτρηση της ΑΠ μπορούν να συνοψισθούν ως εξής: 1. Τεχνική του προσδιορισμού: Το ικανό εύρος και μήκος (40 cm) της περιχειρίδος και του θαλάμου της, η στενή εφαρμογή της, η τοποθέτηση του βραχίονα στο καρδιακό επίπεδο και ο ακριβής προσδιορισμός της συστολικής και των δύο διαστολικών πιέσεων, δηλαδή της ελάττωσης και της εξαφάνισης των Kortkoff. 2. Η θέση του σώματος: Σε όρθια στάση η συστολική πίεση είναι μικρότερη, η δε διαστολική υψηλότερη από τις πιέσεις στην ύπτια θέση του σώματος, λόγω μικρότερου όγκου παλμού και μεγαλύτερου συμπαθητικού τόνου στην όρθια στάση. 3. Το σημείο προσδιορισμού της πίεσης: Η συστολική πίεση αυξάνεται από το κέντρο προς την περιφέρεια (ενώ η διαστολική ελαττώνεται κάπως), λόγω του φαινομένου του «κριού» κοντά στις κύριες αντιστάσεις, ιδίως στα κάτω άκρα. Παρ' όλα αυτά όμως η μέση πίεση ελαττώνεται προς την περιφέρεια. 4. Η άσκηση: κατά την άσκηση κυρίως δυναμικού ή ισομετρικού τύπου και λίγο μετά απ'αυτή αυξάνεται ο κατά λεπτόν όγκος αίματος, όπως και η συστολική και το εύρος της πίεσης. 5. Τα γεύματα: Αύξηση της συστολικής πίεσης παρατηρείται συχνά μετά από πλούσιο γεύμα, λόγω αύξησης του όγκου παλμού.

22 19 6. Ημερήσια διακύμανση: Το ελάχιστο επίπεδο παρατηρείται τις πρώτες πρωινές ώρες (3-4 π.μ.) η δε αύξηση συνεχίζεται μέχρι το δείπνο (διαφορές mmhg). Η διακύμανση οφείλεται σε αύξηση του συμπαθητικού τόνου από την ορθοστασία και από το σύνολο του εξωκυττάριου νερού. 7. Εποχιακές διακυμάνσεις: Παρατηρείται ελάττωση της ΑΠ τους θερινούς μήνες λόγω απώλειας άλατος με τον ιδρώτα, ενώ κατά τον χειμώνα αυξάνει κατά mmhg. 8. Η ηλικία: Έχουμε συνήθως 70% προοδευτική αύξηση της ΣΑΠ και ΔΑΠ μέχρι το 65ο έτος της ηλικίας (διαφορές από mmhg). 9. Η φυλή και το φύλο: Υπάρχουν διαφορές στην ΑΠ, μεταξύ ανδρών και γυναικών, λευκών και μαύρων, οι οποίες πιθανόν να οφείλονται σε γενετικές διαφορές, σε διαφορετικές διαιτητικές συνήθειες, λοιμώξεις ή παρασιτώσεις. 10. Το βάρος του σώματος: Οι περισσότεροι παχύσαρκοι είναι υπερτασικοί, σε άτομα δε που εμφανίζουν περιοδικές διακυμάνσεις του βάρους η ΑΠ συμβαδίζει με το βάρος του σώματος (διαφορές mmhg) ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Τα συστήματα που ρυθμίζουν την ΑΠ είναι τα: νευρικά, ορμονικά, αμιγώς αγγειακά και νεφρικά Νευρικά α) Το σύστημα των τασεοϋποδοχέων: Είναι το σύστημα που ενεργοποιείται ταχύτερα, συνήθως μέσα σε ένα καρδιακό παλμό, από μικρές σχετικά μεταβολές της συνήθους διάτασης αρτηριακών τοιχωμάτων της αορτής, της καρωτίδος ή και

23 20 άλλων κεντρικών αρτηριών. Οι τασεοϋποδοχείς του αορτικού τόξου αντιδρούν σε υψηλότερα επίπεδα πίεσης, ενώ οι της καρωτίδος σε ελαφρώς χαμηλότερα επίπεδα. β) Το σύστημα των χημειοϋποδοχέων: Αυτό ενεργοποιείται όταν έχουμε πτώση της συστολικής πίεσης <80 mmhg ή επί σχετικής υποξίας (γαλακτική οξέωση) λόγω ελαττουμένης προσαγωγής 02 στα επιθηλοειδή κύτταρα. Τούτο γίνεται περισσότερο εμφανές επί υπερκαπνίας, λόγω αυξήσεως της ενδοκυτταρικής πυκνότητας CÜ2 Οι διαταραχές αυτές καταλήγουν σε πτώση του ενδοκυττάριου ph. Το σύστημα αυτό διεγείρει κύρια το αναπνευστικό και λιγότερο το αγγειοκινητικό κέντρο. γ) Η άμεση απάντηση του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) σε ισχαιμία: Σε περιπτώσεις πτώσης της πίεσης κάτω από 50 mmhg, υποξίας ή υπερκαπνίας, διεγείρονται ισχυρά τα συμπαθητικά αυτόνομα κέντρα στον υποθάλαμο, προμήκη και νωτιαίο μυελό. Η ενεργοποίηση είναι βραδύτερη των προαναφερομένων συστημάτων, αλλά η δράση του είναι πολύ ισχυρότερη και διαρκεί από μερικές ώρες μέχρι μερικές ημέρες Ορμονικά α) Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης: Όταν έχουμε πτώση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κάτω των 100 mmhg ή ελάττωση του δραστικού όγκου του αίματος,τότε ο νεφρός παράγει αυξημένα ποσά ρενίνης, από τα κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής του φλοιού. Η ρενίνη δρώντας ως πρωτολυτικό ένζυμο, απελευθερώνει από το αγγειοτασινογόνο μία α2-σφαιρίνη του πλάσματος, το δεκαπεπτίδιο Αγγειοτασίνη Ι. Η Αγγειοτασίνη Ι δεν έχει φυσιολογική δράση, αλλά μετατρέπεται αμέσως στην πνευμονική κυκλοφορία και τους άλλους ιστούς στο ισχυρό πιεσογόνο οκταπεπτίδιο Αγγειοτασίνη II. Υπεύθυνο αυτής της

24 21 μετατροπής είναι το μετατρεπτικό ένζυμο της Αγγειοτασίνης (Μ.Ε.Α). Η Αγγειοτασίνη II 10 είναι ο πιο γνωστός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας και προκαλεί σύσπαση αμφοτέρων των μικρών αρτηριών και των φλεβών. Μπορεί επίσης να ερεθίζει το συμπαθητικό νευρικό σύστημα με απ' ευθείας δράση στον εγκέφαλο και έμμεσα αυξάνοντας την περιφερική νευρομεταβίβαση. Η αγγειοτασίνη II αποτελεί επίσης ένα ειδικό ερέθισμα για την έκκριση αλδοστερόνης και ίσως της αντιδιουρητικής ορμόνης. Επίσης η αγγειοτασίνη II διεγείρει την μυελώδη μοίρα των επινεφριδίων. β) Το σύστημα αλδοστερόνης: Η αλδοστερόνη δρα στα επιθήλια των αθροιστικών σωληναρίων του νεφρού αυξάνοντας την επαναρρόφηση ιόντων έναντι αποβολής ιόντων καλίου. Το σύστημα τούτο, στενά συνδεδεμένο με το προηγούμενο, από το οποίο έπεται χρονικά, είναι το σύστημα της παραγωγής αλδοστερόνης. Αυτό διεγείρεται (έμμεσα) από την αγγειοτασίνη μετά από οποιαδήποτε πτώση του όγκου πλάσματος ή εξωκυττάριου ύδατος, ορθοστασία, πτώση πιέσεως της νεφρικής αρτηρίας, κ.ά, τέλος δε διεγείρεται άμεσα από αρνητικό ισοζύγιο νατρίου ή θετικό ισοζύγιο καλίου. Η αυξημένη πυκνότητα NaCl στον εξωκυττάριο χώρο ενεργοποιεί την έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης. Η έκκριση αλδοστερόνης, η οποία ανεστέλλεται φυσιολογικά με την αύξηση της πυκνότητας των ιόντων νατρίου και την ελάττωση των ιόντων καλίου, είναι ο βραδύτερος από τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς και ενεργοποιείται μετά από πολυήμερη διαταραχή της πίεσης, η δε αποτελεσματικότητα της είναι μέτρια. γ) Σύστημα αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH): Η έκκριση ADH από την νευροϋπόφυση οφείλεται είτε στην αύξηση της τονικότητας του ορού του αίματος, ιδίως στην πυλαία, είτε σε μικρού βαθμού αιμορραγία. Η δράση της ADH οδηγεί στην αύξηση της παραγωγής κυκλικής 3,5-cAMP (3,5- κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοζίνης), η οποία αυξάνει την διαπερατότητα των άπω και αθροιστικών

25 Τ) νεφρικών σωληναρίων, έτσι ώστε να διευκολύνεται η επαναρρόφηση του διηθηθέντος ύδατος. Τη δράση της ADH στο σχηματισμό του κυκλικού 3,5-ΑΜΡ αναστέλλει η προσταγλαδίνη Ε. Στο γεγονός αυτό αποδίδονται οι εκ διαμέτρου αντίθετες ενέργειες των δύο ανωτέρω ορμονών επί του ύδατος του οργανισμού. Τα τρία παραπάνω ορμονικά συστήματα (ρενίνης-αγγειοτασίνης, αλδοστερόνης, αντιδιουρητικής ορμόνης) οδηγούν σε αύξηση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος και της αρτηριακής πιέσεως. δ) Σύστημα καλλικρεΐνης-κινίνης: Είναι ένα αλυσσωτό σύστημα το οποίο παράγει βραδυκινίνη. Στον άνθρωπο υπάρχουν τρεις βασικές κινίνες: η βραδυκινίνη, η λυσυλ-βραδυκινίνη (καλιδίνη) και η μεθιονυλ-λυσυλ-βραδυκινίνη. Άθροιση βραδυκινίνης έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη σύνθεση αγγειοδιασταλτικών προσταγλαδινών (12, Ε2) και την αύξηση συνθέσεως και απελευθερώσεως του ενδοθηλιοπαραγόμενού αγγειοχαλαρωτικού παράγοντα - EDRF- που σήμερα θεωρείται ότι είναι νιτρική ένωση (πιθανότατα νιτρικό οξείδιο) που προκαλεί φλεβοδιάταση Αμιγώς αγγειακά Οι αμιγώς αγγειακοί μηχανισμοί είναι βραδείς και μέτριας αποτελεσματικότητας, και η αρχική κατεύθυνση δράσης τους ασκείται αντίθετα προς την πρωτοπαθή διαταραχή πίεσης. α) Μηχανισμός της "χαλαρώσεως τάσεως": Συνίσταται σε βραδεία χαλάρωση των προτριχοειδών αρτηριδίων όταν έχουμε υπέρταση μακράς διάρκειας, οπότε η πίεση μετά από υπερβολική και μακροχρόνια αύξηση τείνει να επανέλθει σε χαμηλότερα επίπεδα. Ο ρυθμιστικός αυτός μηχανισμός τείνει να επαναφέρει την πίεση προς τα κάτω, είναι ασθενούς ισχύος, αλλά πολύ μακράς διάρκειας και πιθανόν να οφείλεται

26 23 σε τροποποιήσεις δράσεως του αυτόνομου νευρικού συστήματος οργανισμού. εντός του β) Μηχανισμός της τριχοειδικής διακίνησης υγρών: Όταν έχουμε αιφνίδια αύξηση της ενδοαγγειακής πίεσης αυξάνεται η φυσιολογική διΐδρωση υγρού προς τον μεσοκυττάριο χώρο (και μαλπιγιανό σωμάτιο) με αποτέλεσμα ελάττωση του ενδοαγγειακού όγκου, και επακόλουθο την πτώση της αρτηριακής πίεσης. Οι αμιγώς αγγειακοί μηχανισμοί είναι βραδείς και μέτριας αποτελεσματικότητας, και η αρχική κατεύθυνση δράσης τους ασκείται αντίθετα προς την πρωτοπαθή διαταραχή πίεσης Νεφρικά α) Μηχανισμός συντήρησης άλατος-ύδατος: Όταν έχουμε πτώση της αρτηριακής πίεσης (ή της νεφρικής ροής πλάσματος ή της σπειραματικής διήθησης) κάτω από τα συνηθισμένα όρια, ο νεφρός επαναρροφά μεγαλύτερα ποσά άλατος και ύδατος, ιδίως από τα εσπειραμένα σωληνάρια πρώτης τάξεως, ποσοστά δηλαδή που υπερβαίνουν τα 65% του αρχικού διηθήματος. Αυτό οδηγεί σε αύξηση του ολικού ποσού άλατος και ύδατος του οργανισμού, έκπτυξη του εξωκυττάριου χώρου, με επάνοδο της αρτηριακής πίεσης στα φυσιολογικά επίπεδα, Αντίθετα, σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης ή της σπειραματικής διήθησης η επακόλουθη νατριούρηση οδηγεί σε σύμπτυξη του εξωκυττάριου και του ενδοαγγειακού χώρου και ελάττωση της πίεσης. β) Μηχανισμός απελευθέρωσης προσταγλαδινών: Η αύξηση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος (υπερογκαιμία) ή της αρτηριακής πίεσης ή νεφρικής ισχαιμίας μετά από έγχυση αγγειοτασίνης Π, νοραδρεναλίνης ή ερεθισμού του συμπαθητικού, οδηγεί σε απελευθέρωση προσταγλαδινών (PG, ομάδες Α και Ε) από τον μυελό των νεφρών και από άλλα όργανα. Οι προσταγλαδίνες προκαλούν χάλαση των λείων

27 24 μυϊκών ινών των συστελλομένων από την νοραδρεναλίνη (ανασταλτική δράση στους α-υποδοχείς και υπόταση), αύξηση της καρδιακής συχνότητας και παροχής, της φλοιώδους νεφρικής αιμάτωσης και απέκκρισης άλατος ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Π Η παθολογία της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) περιορίζεται κυρίως σε δύο τύπους διαταραχών: την αρτηριακή υπέρταση και την αρτηριακή υπόταση. Η Αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) αποτελεί από ποσοτική άποψη τον μεγαλύτερο κίνδυνο πρώιμου θανάτου και ανικανότητας, κατέχει δε σαν πάθηση την πρώτη θέση στη νοσολογία των πληθυσμών του Δυτικού κόσμου. Η Αρτηριακή Υπόταση σπάνια εμφανίζεται ως σοβαρή και παρατεινόμενη παθολογική κατάσταση, οπότε δεν αποτελεί πρόβλημα Αίτια ιδιοπαθούς υπέρτασης Στη δευτεροπαθή υπέρταση τα αίτια είναι δεδομένα. Στην ιδιοπαθή υπέρταση υπάρχουν παράγοντες που αλληλοσυνδέονται μεταξύ τους σε μια δυναμική ισορροπία και ενεργοποιούν διάφορους μηχανισμούς, που ως τελικό τους αποτέλεσμα έχουν την αύξηση της ΑΠ. Διακρίνονται δε σε ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες. α) Ενδογενείς παράγοντες Κληρονοβίκότητα. Η υπέρταση εμφανίζεται συχνότερα σε άτομα τα οποία έχουν συγγένεια α' βαθμού. Τα άτομα αυτά έχουν προδιάθεση να αναπτύξουν υπέρταση, ΊΛ

28 25 όταν δε επιδράσουν σ'αυτά διάφοροι παράγοντες, όπως για παράδειγμα η παχυσαρκία, το άγχος (stress) κ.ά., τότε εκδηλώνεται η υπέρταση. Δραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος και τα αυξημένα επίπεδα των κατεχολαμινών, τα οποία μέσω των αδρενεργών ώσεων του συμπαθητικού επηρεάζουν τον τόνο των αγγείων. Σύστη/ua ρηνίνης-α^ειοτενσίνης-αλδοστερίνης, που οδηγεί στην κατακράτηση νατρίου, την έκκλυση αγγειοτενσίνης II και την αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Ορμόνες που ρυθμίζουν την ΑΠ όπως η αγγειοτενσίνη, η αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) η κορτιζόνη, οι προσταγλαδίνες το σύστημα καλικρεΐνης-κινίνης. Νεφρική λειτουρνία. Τα νεφρά παίζουν κυρίαρχο ρόλο στη δημιουργία και την εξέλιξη της υπέρτασης. Εικάζεται ότι η ιδιοπαθής υπέρταση σχετίζεται συχνά με υποκείμενη νεφρική βλάβη. Η ιδιοπαθής υπέρταση μπορεί να αποδοθεί σε υποκείμενη συγγενή νεφρική διαταραχή που χαρακτηριστικό της είναι η αδυναμία των νεφρών να απεκκρίνουν επαρκές νάτριο. Οραόνες των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων. Ο τόνος των αγγείων βρίσκεται σε συνεχή ισορροπία που εξασφαλίζεται από τις διάφορες ουσίες που εκκρίνονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων. Οι ουσίες αυτές έχουν αγγειοδιασταλτικές και αγγειοσυσπαστικές ιδιότητες, η ισορροπία των οποίων εκφράζει τον τόνο των αγγείων. β). Εξωγενείς παράγοντες

29 26 Παγυσαρκία. Αυτή συνοδεύεται από υπερινσουλιναιμία, διαταραχές ανοχής της γλυκόζης και αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Όλα τα ανωτέρω συμβάλλουν στην κατακράτηση του νατρίου και την αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων και της ΑΠ 14. Διάφορες πειραματικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν δεν έχουν αποκαλύψει πλήρως τη σχέση αιτίου και αιτιατού μεταξύ των προαναφερθέντων παραγόντων 15. Αυξημένη κατανάλωση άλατος. Η αύξηση της κατανάλωσης άλατος σε συνδυασμό με διαταραχές νεφρικής λειτουργίας οδηγούν σε αυξημένη κατακράτηση νατρίου και ύδατος, με συνέπεια κατ'αρχήν αύξηση της καρδιακής παροχής και σε δεύτερο στάδιο την μόνιμη αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων και της ΑΠ. 'Ayyoç (stress). Το άγχος οδηγεί σε δραστηριοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αλδοστερόνης που με τη σειρά του μέσω της αγγειοτενσίνης II αυξάνει τις περιφερικές αντιστάσεις. Κάπνισιχα. Έχει παρατηρηθεί ότι οι περισσότεροι υπερτασικοί που φθάνουν στην κακοήθη φάση είναι καπνιστές. Κατανάλωση οινοπνευματωδών. Η υπερτασιογόνος επίδραση του αλκοόλ είναι ανεξάρτητη από την ηλικία, το φύλλο και την προσωπικότητα του ατόμου. Οι μεγάλοι πότες και αλκοολικοί είναι συχνά υπερτασικοί και η υψηλή τους πίεση αποκαθίσταται όταν αποκόπτουν τα οινοπνευματώδη ΑΙΤΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΥΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Νεφρική νόσος 96

30 27 α) Νεφρική αρτηριοπάθεια (στένωση της νεφρικής αρτηρίας εξαιτίας αθηροσκλήρωσης ή ινομυϊκής υπερπλασίας), ανεύρασμα, εμβολή και έμφραγμα. β) Διαταραχές του νεφρικού παρεγχύματος (οξεία ή χρόνια σπειραματονεφρίτιδα, πυελονεφρίτιδα, πολυκυστικοί νεφροί, φυματίωση των νεφρών, περικάψια αιμορραγία με επακόλουθη δημιουργία ουλώδους ιστού από το τραύμα) γ) Κακοήθεις όγκοι νεφρών (όγκος του Wilm, όγκοι παράγοντες ρενίνη) δ) Αρτηρίτιδες (οζώδεις πολυαρτηρίτιδα, νευροϊνωμάτωση και μη ειδικές αρτηρίτιδες) Ενδοκρινικές διαταραχές α) Σύνδρομο Cushing β) Ακρομεγαλία γ) Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός (συνδ. Conn >4 Κ +, Mg2 + ÎNa + ) δ) Φαιοχρωμοκύττωμα ε) Χορήγηση οξικής δεσοξυκορτικοστερόνης και αλατιού Ισθμική στένωση της αορτής Διαταραχές ενζύμων α) Επινεφριδιογοναδικά σύνδρομα. Σύνδρομο Biglieri με ενζυμικές διαταραχές της 11 β-υδροξυλίωσης με επακόλουθη αρρενοποίηση.

31 28 β) Ενζυμικές διαταραχές της 17β-υδροξυλίωσης που οδηγούν σε αμμηνόρια εξαιτίας υπερπαραγωγής πρόδρομων ουσιών της κορτιζόλης Νευρολογικές διαταραχές Αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση εξαιτίας κακοηθών όγκων του εγκεφάλου ή καρδιαγγειακού ατυχήματος Υπέρταση προκαλούμενη από φάρμακα i) Παρατεταμένη χορήγηση κορτικοστεροειδών ii) Υπερβολική χρήση δεσοξυκορτικοστερόνης και αλάτων των 5α-θφοριοπαραγώγων στη θεραπεία της ορθοστατικής υπότασης iii) Χρήση αμφεταμινών ή υπερβολικής θυροξίνης iv) Χρόνια λήψη γλυκόρριζας που προκαλεί ψευδοαλδοστερινισμό ν) Λήψη per os αντισυλληπτικών παραγόντων Υπερασβεστιαιμία, οποιασδήποτε αιτιολογίας Νευρογενείς διαταραχές, πιθανά ψυχογενούς προέλευσης Ανεπάρκεια αγγειοδιασταλτικών ιστικών ενζύμων Προσταγλαδίνες, βραδυκινίνη, μυελώδης μοίρα του νεφρού ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ

32 29 Παρατηρήθηκε ότι η αυξημένη ΑΠ αυξάνει τις διάφορες μορφές βλάβης του αρτηριακού τοιχώματος. Τα όργανα του ανθρώπου στα οποία εκδηλώνονται οι συνέπειες της ΑΥ αποκαλούνται όργανα στόχοι και οι παθολογικές καταστάσεις που προκαλούνται μπορούν να ταξινομηθούν σε δύο κατηγορίες 10 : α)τις αθηρωσκληρωτικές, που συμβαίνουν και στα μη υπερτασικά άτομα, αλλά πρωϊμότερα και με σοβαρότερη μορφή στα υπερτασικά και β) τις πραγματικά υπερτασικές Επιπλοκές Με βάση το όργανο στόχο της ΑΥ έχουμε επιπλοκές από 10 : α) Καρδιά, όπως Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, Στεφανιαία ανεπάρκεια, β) Περιφερικά αγγεία, όπως πάχυνση των αρτηριολίων ή υαλώδης αρτηριοσκλήρωση, αθηρωμάτωση των μεγάλων αγγείων, ανευρίσματα των μεγάλλων αγγείων, κεχροειδή ανευρίσματα, μικροειδή (Berry) ανευρίσματα, ανευρύσματα Charcot-Bouchard, αρτηριολική νέκρωση ή ινιδώδης νέκρωση, εξωκρανιακή αγγειακή νόσος, γ) Εγκέφαλος, όπως βοθριωτά έμφρακτα, υπαραχνοειδής αιμορραγία, εγκεφαλική αιμορραγία, εγκεφαλικές εμβολές, δ) Νεφροί, όπως νεφροσκλήρωση, νεφρική ανεπάρκεια. ε) Οωθαλαοι Συμπτώματα Τα συνήθη συμπτώματα της υπέρτασης είναι: Κεφαλαλγία, αίσθημα προκάρδιων παλμών, μειωμένη ανοχή στην κόπωση, επίσταξη-αιματουρία. μείωση ή απώλεια οράσεως, επεισόδια αδυναμίας-ζάλης, στηθάγχη και δύσπνοια. *

33 ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Η αρτηριακή πίεση δεν είναι σταθερή παράμετρος. Η μεταβλητότητα της αποτελεί την αιτία όπου πολλές φορές νορμοτασιακά άτομα χαρακτηρίζονται ως υπερτασικά ή και αντίθετα. Η ΑΥ έχει την τάση να βρίσκεται στα υψηλότερα επίπεδα τις πρωινές ώρες, μειώνεται τις απογευματινές για να μειωθεί ακόμη περισσότερο κατά την νύχτα. Κατά τη διάρκεια του ύπνου παρατηρείται προοδευτική μείωση της ΑΠ. Η ελάττωση αυτή φαίνεται ότι έχει σχέση με την έλλειψη δραστηριότητας. Η αιφνίδια αύξηση που παρατηρείται μετά την πρωινή έγερση αποδίδεται από πολλούς επιστήμονες στην έναρξη της σωματικής δραστηριότητας. Υπάρχουν ερευνητές που αποδίδουν τις διακυμάνσεις αυτές στις μεταβολές του βιολογικού ρυθμού κατά τη διάρκεια του 24ώρου 16. Κατά τις πρώτες πρωινές ώρες (3-6 πμ) παρατηρείται σημαντική μείωση της ΑΠ, η και αυξάνει μετά την έγερση από το κρεββάτι. Οι αξιόλογες αυτές μεταβολές της ΑΠ, η αύξηση της καρδιακής συχνότητας (αύξηση των αναγκών του μυοκαρδίου) και έκκριση κατεχολαμινών έχει συνδεθεί με την αυξημένη συχνότητα των καρδιακών και εγκεφαλικών επεισοδίων που εμφανίζονται τις ώρες αυτές. Οι μεταβολές της ΑΠ, κατά τη διάρκεια της ημέρας, εξαρτώνται και από το είδος της δραστηριότητας. Για παράδειγμα, οι σωματικές ασκήσεις είναι δυνατόν να αυξήσουν την συστολική ΑΠ μέχρι 240 mmhg. Μετά το τέλος της άσκησης η ΑΠ επανέρχεται στα αρχικά της επίπεδα. Επίσης η σεξουαλική πράξη ανεβάζει την ΑΠ σε πολύ υψηλά επίπεδα. Σημαντική αύξηση της ΑΠ παρατηρείται κατά τη διάρκεια εντόνων συζητήσεων, όπως και κατά την μετάβαση στην εργασία επί συγκοινωνιακής συμφόρησης 17. Ένας άλλος παράγοντας που επηρεάζει την ΑΠ είναι η θερμοκρασία του περιβάλλοντος. Έτσι κατά τη διάρκεια του χειμώνα η ΑΠ είναι υψηλότερη κατά 5

34 31 mmhg από ότι το καλοκαίρι. Αυτό ισχύει και για τους υπερτασικούς, ανεξάρτητα αν λαμβάνουν φάρμακα ή όχι 18. Οι μεταβολές αυτές γίνονται περισσότερο εμφανείς σε ηλικιωμένα άτομα 19. Κατά τον Zancheti 20 ένα άτομο θεωρείται υπερτασικό όταν η αντιϋπερτασική θεραπεία του κάνει περισσότερο καλό παρά κακό. 17 Ο Kalpan αναλύοντας περισσότερο την άποψη αυτή δέχεται ότι ένα άτομο χαρακτηρίζεται υπερτασικό όταν το προσδοκώμενο όφελος από την αντιϋπερτασική θεραπεία είναι μεγαλύτερο από το κόστος των ενδεχομένων παρενεργειών των φαρμάκων. Στην περίπτωση δε που θα παραμείνει χωρίς θεραπεία, το κόστος, λόγω των επιπτώσεων της υπέρτασης στην υγεία, θα είναι υψηλότερο από το όφελος που θα είχε από την αποφυγή ανεπιθύμητων παρενεργειών από τα φάρμακα ΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ 11 Η μη φαρμακευτική θεραπευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης είναι πρόκληση ακόμη και σήμερα που υπάρχουν αρκετά θεραπευτικά μέσα. Τα τελευταία χρόνια έγινε κατανοητό ότι η υπέρταση και οι άλλοι παράγοντες κινδύνου έχουν άμεση σχέση με το περιβάλλον, το είδος διατροφής και τον τρόπο ζωής. Οι υγειονομικές αρχές των διαφόρων χωρών αντιλήφθηκαν ότι προωθώντας κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τη διατροφή και τον ορθό τρόπο ζωής όχι μόνο θα βελτιώσουν το προσδόκιμο επιβιώσεως αλλά και θα μειώσουν και τις οικονομικές δαπάνες που προκύπτουν από την κατανάλωση των φαρμάκων 21. Επισημαίνεται ότι όταν η μη φαρμακευτική θεραπεία εφαρμόζεται ως ο μοναδικός τρόπος θεραπείας, ακόμα και σε περιπτώσεις ήπιας υπέρτασης, τα αποτελέσματα πολλές φορές μπορούν να είναι αμφιλεγόμενα μέχρι^και επικίνδυνα. Ο κυριότερος

35 32 λόγος αποδίδεται στο γεγονός ότι ελάχιστοι ασθενείς είναι δυνατόν να ακολουθήσουν με θρησκευτικό ζήλο το διαφορετικό διαιτολόγιο και έναν άλλο τρόπο ζωής. Με εξαίρεση τις επείγουσες και σοβαρές μορφές υπέρτασης 10 όλοι οι υπερτασικοί πρέπει να υποβάλλονται στην προσπάθεια τροποποίησης της σωματικής τους κατάστασης, της δίαιτας και του τρόπου ζωής τους. Ένα μεγάλο ποσοστό υπερτασικών που πάσχουν κυρίως από ήπια αλλά και μέτρια υπέρταση, ρυθμίζεται με την εφαρμογή μόνο της μη φαρμακολογικής αγωγής της ΑΥ, η οποία αποκαλείται και "μετατροπή του τρόπου ζωής" και συνίσταται στα εξής: Διατροφή 11 Η συσχέτιση της ΑΠ με ορισμένο είδος διατροφής αναφέρεται για πρώτη φορά το 1930 από τον Saile, όταν διαπίστωσε ότι οι φυτοφάγοι καλόγεροι είχαν χαμηλότερα επίπεδα ΑΠ σε σύγκριση με άτομα που ακολουθούσαν διαφορετικό διαιτολόγιο. Το 1948 ο Kempner 23 ανακοίνωσε ότι άτομα με κακοήθη υπέρταση ωφελούνται σημαντικά όταν υποβάλλωνται σε δίαιτα πλούσια σε ρύζι και φρούτα, δηλαδή διατροφή πτωχή σε νάτριο και πλούσια σε κάλιο. Η ευεργετική επίδραση της φυτικής διατροφής στην ΑΠ φαίνεται να συνδέεται με την ιδιοσυγκρασία και τον διαφορετικό τρόπο ζωής που ακολουθούν τα χορτοφάγα άτομα. Η παραπάνω διαπίστωση επιβεβαιώθηκε με συγκριτική μελέτη δύο διαφορετικών θρησκευτικών ομάδων, των Μορμώνων και Χιλιαστών, οι οποίες αν και έχουν διαφορετικό διαιτολόγιο, όμως ο τρόπος ζωής τους είναι παρόμοιος, δηλαδή δεν καταναλώνουν αλκοόλ και καφέ και δεν καπνίζουν. Οι χιλιαστές που είναι χορτοφάγοι παρουσίασαν χαμηλότερα επίπεδα της ΑΠ ' 25. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι χαμηλότερα επίπεδα της ΑΠ παρουσιάζουν επίσης τα άτομα που καταναλώνουν τροφές πλούσιες σε φυτικές ίνες, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, μαγνήσιο, κάλιο, βιταμίνη C και Ε 26 ' 27. Παρ' όλα αυτά δεν έχει

36 33 διευκρινισθεί ακόμη ποιος είναι ο τρόπος δράσης των φυτικών ινών και πρωτεϊνών και των άλλων ουσιωδών ιχνοστοιχείων στο καρδιαγγειακό σύστημα. / Περιορισμοί κατανάλωσης άλατος 1 ' Διαπιστώθηκε ότι σήμερα καταναλώνουμε 10 έως 50 φορές περισσότερο αλάτι από ότι κατανάλωνε ο πρωτόγονος άνθρωπος. Η πρώτη παρατήρηση που αναφέρεται στη σχέση άλατος και ΑΠ έγινε πριν από 4000 χρόνια στην Κίνα, όταν ο Αυτοκράτορας Huang Ti ανάφερε ότι αυτοί που τρώνε πολύ αλάτι έχουν σκληρό -28 σφυγμό. Ο περιορισμός του άλατος στην τροφή οδηγεί στη μείωση του νατρίου του οργανισμού, την ελάτωση του εξωκυττάριου όγκου υγρών και του όγκου του πλάσματος. Αυτό έχει ως συνέπεια την έκκλυση ρενίνης και την προαγωγή συνθέσεως αγγειοτενσίνης, που έχει σαν αποτέλεσμα στα ανορμοτασικά άτομα να αντισταθμίζει την πτώση της ΑΠ. Στους υπερτασικούς όμως η αντιρροπιστική αύξηση της ρενίνης δεν επαρκεί να αντισταθμίσει την ελάττωση της ΑΠ και γι' αυτό η μείωση της ΑΠ στους υπερτασικούς είναι πολύ σημαντικότερη με την άναλη δίαιτα, από ότι στους νορμοτασικούς 29 " 30. Σε μελέτη του Mac Gregor* 1 διαπιστώθηκε ότι δίαιτα περιέχουσα mg NaCl είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση της ΣΠ κατά 12 mmhg και της ΔΠ κατά 6 mmhg. Όσον δε υψηλότερα ήταν τα επίπεδα της ΑΠ τόσον αποτελεσματικότερη ήταν η δίαιτα περιορισμένου άλατος. Σε πειραματικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι μετά από χορήγηση 200 με 400 ml NaCl ημερησίως, η ανταπόκριση της ΑΠ στο αλάτι ήταν διαφορετική. Σύμφωνα με τον Weimberg, τα άτομα στα οποία η ΑΠ αυξάνει κατά 10% ή κατά 10 mmhg αποκαλούνται αλατοευαίσθητα, ενώ εκείνα που δελ/ ανταποκρίνονται θεωρούνται αλατοανθεκτικά. Τα αλατοευαίσθητα άτομα κατακρατούν περισσότερο νάτριο στον

37 34 οργανισμό, αποκτούν ευκολότερα βάρος και ανταποκρίνονται ικανοποιητικά στην άναλο δίαιτα. Η διαφορά στην απάντηση αποδίδεται σε διαφορετικό βαθμό κινητοποίησης των αντιρροπιστικών μηχανισμών, όπως το σύστημα ρενίνης, αλδοστερόνης, καθώς και σε μεταβολές στη δραστηριότητα της αντλίας νατρίου - καλίου 10. Επικρατεί επίσης η άποψη ότι άτομα με ιδιοπαθή υπέρταση παρουσιάζουν μια κληρονομική διαταραχή στα νεφρά που συνίσταται στη διαταραχή απεκρίσεως νατρίου 11. Σύμφωνα με την θεωρία των De Wardener και Mac Gregor, αν μετά από αυξημένη κατανάλωση νατρίου τα νεφρά αδυνατούν να αποβάλλουν επαρκώς το νάτριο, τότε ο οργανισμός κινητοποιεί αντισταθμιστικούς μηχανισμούς που σκοπό έχουν την αποβολή της περίσσειας νατρίου. Σε πολλές εργασίες αναφέρεται ότι η άναλος δίαιτα ενισχύει το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα των φαρμάκων και οδηγεί σε μείωση του αριθμού των απαιτουμένων αντιϋπερτασικών φαρμάκων κατά 50%. Πρέπει να συνιστάται στον ασθενή να καταναλώνει φυσικές τροφές που περιέχουν μικρή ποσότητα νατρίου και περισσότερη καλίου, όπως και να αποφεύγει την προσθήκη άλατος στο μαγείρεμα και στο τραπέζι, τις έτοιμες τροφές, τις κονσέρβες και τα πάσης φύσεως αλατισμένα τρόφιμα (αλαντικά, ελιές, ξηρούς καρπούς, κ.ά.). Μπορεί να χρησιμοποιεί υποκατάστατα αλατιού, όπως KCl Περιορισμός του σωματικού βάρους Η υπέρταση εμφανίζεται συχνότερα σε υπέρβαρα άτομα από ότι σε άτομα με κανονικό βάρος. Επίσης, η παχυσαρκία παρατηρείται συχνότερα στα υπερτασικά άτομα από ότι στα νορμοτασικά.

38 35 Ο ρόλος της παχυσαρκίας στην ιδιοπαθή υπέρταση δεν είναι εύκολο να ερμηνευθεί διότι η παχυσαρκία επιδρά πολυπαραγοντικά 32. Η παχυσαρκία έχει άμεση σχέση με την υπερλιπιδαιμία, την υπερουραιμία, τις διαταραχές ανοχής της γλυκόζης, την υπερινσουλιναιμία, τις διαταραχές ομοιοστασίας νατρίου και ύδατος αλλά και τις αιμοδυναμικές διαταραχές που προκαλεί αυτή στην καρδιακή και νεφρική λειτουργία" 2 "' 3. Ο περιορισμός 10 του σωματικού βάρους είναι ο πιο αποδεδειγμένος και πρακτικός τρόπος πρόληψης της υπέρτασης. Σε παρακολούθηση περίπου 3000 νεαρών ατόμων (Muscatine study) και για διάστημα μεγαλύτερο των 10 ετών, αυτοί που έχασαν βάρος 3 kg είχαν τάση μείωσης της πίεσης, ενώ αντίθετα, αυτοί που αύξησαν το βάρος τους αύξησαν και την πίεση τους. Παρατηρήθηκε ότι ο βαθμός μεταβολής της ΑΠ είχε άμεση σχέση με τον βαθμό μεταβολής του σωματικού βάρους, ενώ ήταν ανεξάρτητος της αρχικής τιμής της πίεσης Περιορισμός αλκοόλ Το 1915 για πρώτη φορά ο Lian παρατηρεί ότι υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ κατανάλωσης αλκοόλ και ΑΠ.Διαπιστώθηκε ότι αποχή από το αλκοόλ οδηγεί σε ομαλοποίηση της AIT 4. Η ακριβής σχέση αιτίας και αποτελέσματος μεταξύ αλκοόλ και υπέρτασης δεν έχει διευκρινιστεί απόλυτα. Ο χρόνιος αλκοολισμός συνδέεται με την νοσηρότητα των καρδιαγγειακών συστημάτων, κυρίως λόγω της υπερινσουλιναιμίας, της αυξημένης δραστηριότητας του συμπαθητικού και της έμμεσης αθηροσκληρυντικής δράσης που ασκεί μέσω της υπερλιπιδαιμίας και της παχυσαρκίας 17. Επίσης το αλκοόλ συνδέεται με ορισμένες βιοχημικές μεταβολές που αφορούν τις κατεχολαμίνες, τις συγκεντρώσεις ρενίνης, της αλδοστερόνης, της κορτιζόλης και της αγγειοτενσίνης 10. Γενικώς η κατανάλωση αλκοόλ σε ποσότητες μεγαλύτερες από τα θεωρούμενα ανεκτά όρια (4 ποτήρια κρασιού ή 2 μπύρας ή 1,5

39 36 ουΐσκυ την ημέρα) ανεβάζει τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης, ενοχοποιείται δε για το 4-9% των περιπτώσεων υπέρτασης στις ΗΠΑ Κάπνισμα και καφές 1 ' Το κάπνισμα έχει άμεση επιβλαβή δράση στην καρδιά, που οφείλεται στην άμεση δράση στο μυοκάρδιο, διότι προκαλεί αυξημένη διεγερσιμότητα της καρδιάς και αρρυθμία. Είναι γνωστό ότι η νικοτίνη δρα αρνητικά στα αγγεία και προάγει την αγγειοσκλήρυνση, διεγείροντας ίσως τα επινεφρίδια, με αποτέλεσμα την αυξημένη έκκριση κατεχολαμινών 35. Διαπιστώθηκε ότι μετά από κάπνισμα δύο τσιγάρων η συστολική και διαστολική ΑΠ αυξάνουν κατά 10 και 8%, αντίστοιχα για χρονικό διάστημα 15 min. Η λήψη καφεΐνης, ακόμα και από άτομα που καταναλώνουν τακτικά καφέ, οδηγεί σε μικρή παροδική άνοδο της ΑΠ (5-10 mmhg) για βραχύ χρονικό διάστημα περίπου μιας ώρας. Διαπιστώθηκε ότι η λήψη καφεΐνης σε συνδυασμό σε διανοητικό stress έχει ανεπιθύμητα αποτελέσματα στην υπέρταστ^. Αυτό ενδεχομένως οφείλεται στην παροδική ενεργοποίηση του αυτόματου συμπαθητικού συστήματος Σωματική άσκηση Υπάρχουν δύο είδη σωματικών ασκήσεων, οι ισοτονικές και οι ισομετρικές, οι αιμοδυναμικές επιπτώσεις των οποίων στο καρδιαγγειακό σύστημα διαφέρουν μεταξύ τους. α) Οι ισοτονικές ασκήσεις (κολύμπι, βάδισμα, ποδηλασία,τρέξιμο, αθλοπαιδιές) όπου οι μεγάλοι μυς του σώματος κινούνται συμμετρικά στο χώρο χωρίς να βρίσκουν αντίσταση σε εξωτερικά αντικείμενα (εξωτερικές αντιστάσεις), μειώνουν

40 37 την αρτηριακή πίεση κατά 5-10 mmhg. Αυτό επιτυγχάνεται με την ελάττωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και την επικράτηση του παρασυμπαθητικού, ενώ έχει παρατηρηθεί και αύξηση των αγγειοδιασταλτικών προσταλγαδινών Ε. β) Οι ισομετρικές ασκήσεις (άρση βαρών, πάλη, body bilding) όπου οι μυς βρίσκουν μεγάλες εξωτερικές αντιστάσεις οδηγεί σε μεγάλες και απότομες αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης, ιδιαίτερα επικίνδυνες στους υπερτασικούς και πρέπει να αποφεύγονται αυστηρά Άγχος Οι διακυμάνσεις της ΑΠ κατά την διάρκεια του 24ώρου ποικίλλουν και εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τα αγχογόνα ερεθίσματα. Το μέγεθος μεταβολής της ΑΠ εξαρτάται από το είδος του αγχογόνου ερεθίσματος και από τον βαθμό ανταπόκρισης της ΑΠ διότι σε κάθε άτομο ο ουδός ευαισθησίας εκφράζεται και εκδηλώνεται διαφορετικά. Άτομα που εργάζονται σε θέσεις υψηλής ευθύνης παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα ΑΠ. Επίσης άτομα που εκτίθενται σε υψηλούς θορύβους έχουν υψηλότερη ΑΠ. Σημαντική άνοδο της ΑΠ παρατήρησαν στον πληθυσμό του Λένινγκραντ κατά τη διάρκεια της πολιορκίας του στον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο. Το ίδιο παρατηρήθηκε στις γυναίκες των στρατιωτών του Ισραήλ κατά τη διάρκεια του πολέμου. Μεγαλύτερη συχνότητα υπέρτασης παρατηρήθηκε σε άτομα χαμηλού μορφωτικού επιπέδου που ζούσαν σε περιοχές μεγαλουπόλεων με υψηλό δείκτη εγκληματικότητας και φτώχειας. Αντίθετα, η συχνότητα υπέρτασης ήταν μικρότερη σε κοινωνικές ομάδες με σταθερές παραδόσεις και ισχυρή οικονομική κατάσταση. Σε γενικές γραμμές άτομα προσωπικότητας τύπου Α (αγχώδη άτομα) παρουσιάζουν συχνότερα υψηλή ΑΠ από άτομα προσωπικότητας τύπου Β. #

41 Κάλιο Είναι πλέον διαπιστωμένο ότι το ύψος της ΑΠ είναι αντιστρόφως ανάλογο της ποσότητας του καλίου που περιέχεται στην καθημερινή τροφή. Ο σημαντικός ρόλος του καλίου στην υπέρταση οφείλεται στο γεγονός ότι τούτο έχει άμεση σχέση με το νάτριο. Το περιεχόμενο των τροφών σε κάλιο σήμερα είναι συντριπτικά χαμηλότερο από το αντίστοιχο που περιείχαν οι τροφές των πρωτόγωνων κοινωνιών. Σήμερα, κατά την παρασκευή των έτοιμων βιομηχανικών τροφών αφαιρείται κάλιο και προστίθεται νάτριο. Η κατανάλωση αυτού του είδους διατροφής έχει συμβάλλει σημαντικά στην αύξηση της συχνότητας της υπέρτασης και των καρδιαγγειακών παθήσεων. Η καθημερική χορήγηση 60 meq καλίου οδήγησε σε ελάττωση της ΑΠ 39. Η μείωση αυτή ήταν περισσότερο αξιόλογη στα άτομα που είχαν υψηλή ΑΠ 40. Ο Mills και η συνεργάτες του 41 διατύπωσαν την άποψη ότι η πρόσληψη μεγάλων ποσοτήτων καλίου οδηγεί σε αυξημένη νατροδιούρηση, επομένως και σε πτώση της ΑΠ. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης του καλίου δεν έχει διευκρινισθεί. Πειραματικές μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι δίαιτα πλούσια σε κάλιο προστατεύει το ενδοθήλιο των αγγείων από υπερτασική βλάβη 42. Άλλοι υποστηρίζουν ότι το κάλιο αμβλύνει τη συσπαστική ανταπόκριση των αγγείων στα ερεθίσματα της νορ-επινεφρίνης 4. Γενικώς συνιστάται η κατανάλωση τροφών φυτικής προέλευσης που είναι πλούσιες σε κάλιο, όπως τα φρούτα, λαχανικά, όσπρια, κ.ά. Η χρησιμότητα συμπληρωματικής χορηγήσεως φαρμακευτικών σκευασμάτων καλίου δεν έχει διαπιστωθεί. Υπάρχουν απλώς έντονες ενδείξεις υπέρ αυτής Ασβέστιο Ο ρόλος του ασβεστίου στην υπέρταση έχει μελετηθεί ιδιαίτερα τα τελευταία 30 χρόνια και έχει συνδεθεί άμεσα με την αιτιοπαθογένεια της ιδιοπαθούς υπέρτασης. Στην ιδιοπαθή υπέρταση οι συγκεντρώσεις του ιοντικού και ολικού ασβεστίου στο

42 39 πλάσμα, στα ούρα και στον ενδοκυτταρικό χώρο μεταβάλλονται. Οι μεταβολές αυτές καθορίζονται από την παραθορμόνη (ΡΤΗ), την 1,25 (OH)2vitD3 και την καλσιτονίνη (CT). Όμως το ερώτημα που τίθεται στην ιδιοπαθή υπέρταση είναι άν το ασβέστιο ή οι ρυθμίζοντες την ομοιοστασία ορμόνες και κυρίως η ΡΤΗ παίζουν τον πιό σημαντικό ρόλο. Η αιτιοπαθογενετική δράση της ΡΤΗ στην υπέρταση πιθανόν να συνδέεται με την μετακίνηση των ιόντων ασβεστίου μέσω της κυτταρικής μεμβράνης και την αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου 44. Σε υπερτασικά άτομα μετρήθηκαν υψηλές τιμές ΡΤΗ. Ενδέχεται οι αυξημένες τιμές της ΡΤΗ να είναι ένας αντισταθμιστικός μηχανισμός της ομοιοστασίας του ασβεστίου που διαταράχθηκε από την υπερασβεστουρία 45 ' 46. Επίσης πειραματικές μελέτες σε ποντίκια έδειξαν μετά από πρόκληση υπερτασιογόνου ερεθίσματος αύξση της ΡΤΗ. Πρόσφατα διαπιστώθηκε ένας νέος παράγων, ο παραθυροειδικός υπερτασιογόνος παράγων (PHF), που μπορεί μελλοντικά να αποδειχθεί σημαντικός. Από τα παραπάνω γίνεται εμφανές ότι με την μη φαρμακολογική αντιμετώπιση της υπέρτασης βελτιώνεται η ποιότητα ζωής του υπερτασικού, ενώ κατά κανόνα μειώνονται και οι άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, αλλά όχι της υπέρτασης Μαγνήσιο Το μαγνήσιο ανήκει στην ομάδα Α του Περιοδικού Πίνακα και έχει την μικρότερη ακτίνα από όλα τα μέταλλα της σειράς αυτής (0.75 ). Η μικρή αυτή ακτίνα δίνει στα ιόντα μαγνησίου τη δυνατότητα να κατέχουν οκταεδρική συμμετρία και να καθορίζουν την χημική του δράση. Τα ιόντα μαγνησίου αντιδρούν με δότες αζώτου σε αντίθεση με τα ιόντα ασβεστίου που δρουν με δότες οξυγόνου. Σε αντίθεση με το ασβέστιο το μαγνήσιο σχηματίζει ευδιάλυτα άλατα. ο

43 40 Το μαγνήσιο είναι το δεύτερο σε υψηλή συγκέντρωση κατιόν, μετά το κάλιο, εντός του κυττάρου '. Από το σύνολο του παρευρισκομένου στο κύτταρο μαγνήσιο υπολογίζεται ότι μόνο ένα ποσοστό 5-10% είναι ελεύθερο ως ιόν, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό (90-95%) είναι δεσμευμένο με διάφορους υποκατάστατες, όπως ΑΤΡ, GTP πρωτεΐνες, DNA, κ.λ.π. 51 ' 52. Αποδείχθηκε ότι το μαγνήσιο συμμετέχει σε πολλές διαδικασίες του κυττάρου, όπως είναι η σταθεροποίηση των μεμβρανών, του DNA και RNA, ενώ δραστηριοποιεί διάφορα ένζυμα. Σημαντικός είναι ο ρόλος των ιόντων μαγνησίου στην ομαλοποίηση του ασβεστίου μέσω διαύλων (κανάλια) ενώ συμμετέχει στην δραστηριοποίηση των αντλιών νατρίου και ασβεστίου 53. Υπολογίζεται ότι το ανθρώπινο σώμα περιέχει περίπου 25 gr μαγνησίου, το οποίο κατανέμεται ως εξής: 55% (14 gr) στα οστά, 27% (7 gr) στον μυϊκό ιστό, 18% (4 gr) σε άλλα όργανα και υγρά του σώματος. Στο αίμα και ιδιαίτερα στα ερυθροκύτταρα το μαγνήσιο ανέρχεται σε 60 mg/1 αίματος. Τα αυξημένα επίπεδα μαγνησίου προστατεύουν γενικώς την καρδιά και την κάνουν λιγότερο ευάλωτη στις αρρυθμίες. Τούτο αποδίδεται στο γεγονός ότι προλαμβάνουν την κατανάλωση του ΑΤΡ, μειώνουν την εκροή καλίου και εισροή νατρίου/και ασβεστίου, μειώνουν την έκλυση κατεχολαμινών, και ανταγωνίζονται τις κατεχολαμίνες και την αγγειοσυστολή που προκαλεί το ασβέστιο 35. Συστηματικές μελέτες των τελευταίων 10 ετών έδειξαν ότι το ποσό των ελευθέρων ιόντων μαγνησίου παίζει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση του αγγειακού τόνου στην ροή του αίματος και την καρδιακή δυναμική. Επίσης διαπιστώθηκε ότι έλλειψη μαγνησίου που προέρχεται είτε από την διατροφή είτε από παθολογικές αιτίες οδηγεί στην αθηρογένεση και σε αγγειακές παθήσεις. Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι

44 41 μείωση της συγκέντρωσης των ιόντων μαγνησίου στο αίμα αυξάνει τον αριθμό των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών και αντιστρόφως 56. Το θειικό μαγνήσιο συνηθίζεται να χορηγείται παρεντερικώς στην προκλαμπτική τοςιναιμία και έχει σημαντική αντιϋπερτασική δράση. Το μαγνήσιο, όπως και το κάλιο, βρίσκεται σε πολλές τροφές και ιδιαίτερα στις πράσινες φυτικές τροφές, αφού αποτελεί τον πυρήνα της χλωροφύλλης. Ο Wester en έδειξε ότι σε περιπτώσεις έλλειψης μαγνησίου οι τιμές του καλίου του ορού φαίνεται να σχετίζονται ελάχιστα με την ενδοκυττάριο περιεκτικότητα σε κάλιο. Η ανικανότητα των σκευασμάτων καλίου να επαναφέρουν το κάλιο του ορού σε φυσιολογικά επίπεδα αποδίδεται σε μεγάλο ποσοστό και σε υπάρχουσα υπομαγνησιαιμία. Η ανεπάρκεια μαγνησίου είναι δυνατόν να συνιστά το αίτιο και το αποτέλεσμα της υποκαλιαιμίας. Οι ημερίσιες ανάγκες σε μαγνήσιο εξαρτώνται από την ηλικία και την σωματική κατάσταση του ανθρώπου. Έτσι τα νήπια χρειάζονται mg, τα παιδιά mg, οι ενήλικες 400 Mg, οι αθλητές mg και οι έγκυες 550 mg την ημέρα. Έχει υπολογισθεί ότι σε κατάσταση ηρεμίας και θερμοκρασίας 38 C ο ανθρώπινος οργανισμός αποβάλλει 2,3 mgmg/h. ί ι Ι 1.8. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ β-αδρενεργοίαποκλειστές (ß-Blockers) Οι β-αδρενεργοί αποκλειστές αποτελούν ένα από τα πιό εντυπωσιακά επιτεύγματα στην φαρμακολογία. Ο Ahlquist το 1948 στηριζόμενος στις αντιλήψεις των Langley

45 42 (1905), Dales (1906) και Cannon (1937) και άλλων ερευνητών παρατήρησε ότι η δράση των συμπαθητικομιμητικών αμινών ποικίλει από όργανο σε όργανο. Αυτό τον οδήγησε στην υπόθεση της ύπαρξης δύο διαφορετικών τύπων υποδοχέων της αδρεναλίνης και των συγγενών ουσιών που ονόμασε α- και β-αδρενεργικούς υποδοχείς. Ο πρώτος β-αναστολέας που βρέθηκε ήταν η διχλωροϊσοπαλίνη. Στη συνέχεια παρασκευάσθηκε η προνεθαλόλη και σύντομα μετά η προπρανολόλη. Η προπρανόλη αποτέλεσε τεράστια πρόοδο γιατί ήταν ο πρώτος ειδικός και αποτελεσματικός αναστολέας των β-υποδοχέων. Το 1967 ο Lands και οι συνεργάτες διαίρεσαν τους β-υποδοχείς σε β ι και β2 Τελευταία απομονώθηκε και ένας τρίτος υπότυπος, ο ß3, που είναι 10 φορές πιό ευαίσθητος στην νοραδρεναλίνη από ότι στην αδρεναλίνη και σχετικά ανθεκτικός σε ανταγωνιστές, όπως η προπρανολόλη. Οι β \ -υποδοχείς κατά κανόνα είναι προσυναπτικοί στις τελικές νευρικές απολήξεις του συμπαθητικού και μετασυναπτικοί στα εκτελεστικά όργανα, κυρίως στην καρδιά στον λιπώδη ιστό και στον εγκέφαλο. Οι υποδοχείς αυτοί είναι υπεύθυνοι για την θετική ινότροπη δράση (αύξηση καρδιακής εντάσεως συστολής) των κατεχολαμινών, για την ταχυκαρδία και την αύξηση της διεγερσιμότητας του μυοκαρδίου, καθώς και για τη φυσιολογική κολποκοιλιακή αγωγή. Διεγειρόμενοι προκαλούν επίσης έκκριση ρενίνης από τη νεφρική παρασπειραματική συσκευή. Οι ß2 -υποδοχείς κυριαρχούν στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, στους μυς των βρόγχων και στο σύστημα απελευθερώσεως ινσουλίνης του παγκρέατος. Διεγειρόμενοι προκαλούν χάλαση των βρόγχων, διευκολύνουν την απελευθέρωση νοραδρεναλίνης από τις μεταγαγγλιακές προσυναπτικές ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, προκαλούν λιπόλυση των λιποκυττάρων στους σκελετικούς

46 μυς και στον λιπώδη ιστό, καθώς και επιτάχυνση του ρυθμού ανταλλαγής Κ + με Να 4 * στα κύτταρα, διέγερση δηλαδή της μεμβρανικής αντλίας νατρίσυ-καλίου. Είναι αποδεδειγμένο από τον Carlsson και τους συνεργάτες του 58, ότι δεν υφίσταται απόλυτη ειδικότητα σε κάθε όργανο, όσον αφορά τα διάφορα είδη β-υποδοχέων. Ο β-υποδοχέας 59 που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη, είναι κατά πάσα πιθανότητα τμήμα του συστήματος της αδενυλοκυκλάσης. ΚΑΡΔΙΟ- ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΘΣ καρδιακό σαρκείλημμα 02- ΔΡΑΣΞΣ (βρονχάσπασμος) Αδρανοποίηση από τη Φωσφοδιεστεράση ΔΡΑΣΕΙΣ Συστολή -Καρδιακή συχνότητα\ - Αγωγιμότητα Σχ. 1. Σχηματική παράσταση καρδιακών αδρενεργικών υποδοχέων *

47 44 Υπάρχουν διάφορες θέσεις υποδοχέων για την αλληλεπίδραση με την αδενυλοκυκλάση, μια για τους β-αγωνιστές (διεγέρτες), μια για το γλυκογόνο, μια για την θυρεοειδική ορμόνη και μια για την ισταμίνη. Κάθε διεγέρτης επιδρά στον υποδοχέα του και μπορεί να ενεργοποιήσει την αδενυλοκυκλάση, ώστε να παράγει κυκλικό AMP(c-AMP) από το ATP. To c-amp είναι ο ενδοκυττάριος αγγελιαφόρος της διέγερσης των β-υποδοχέων. Μια από τις δράσεις του είναι η διάνοιξη των διαύλων του ασβεστίου, ώστε να προαχθεί η θετική ινοτροπική δράση. Στο φλεβόκομβο αυξάνει τη βηματοδοτική δραστηριότητα (θετική χρονότροπη δράση). Όλοι οι β-αναστολείς που έχουν μέχρι σήμερα ανακαλυφθεί μοιάζουν χημικά με τους αγωνιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων, δηλ. τις συμπαθητικομιμητικές αμίνες και ιδιαίτερα με την ισοπροτερενόλη. Ο γενικός τύπος των συμπαθητικομιμητικών αμινών αποτελείται από έναν αρωματικό δακτύλιο (βενζολικός δακτύλιος) και από το αλειφατικό τμήμα, την αιθυλαμίνη. Αυτή η δομή επιτρέπει αντικαταστάσεις στα διάφορα τμήματα: 1) Στον αρωματικό δακτύλιο 2) Στις θέσεις β και α των ατόμων άνθρακα της πλευρικής αλυσίδας και 3) στην τελική αμιδική ομάδα. Οι τροποποιήσεις αυτές έχουν σαν αποτέλεσμα την σύνθεση ποικιλίας ουσιών με διαφορετικές δράσεις στους β-αδρενεργικούς υποδοχείς (αγωνιστικές ή ανταγωνιστικές). Το ισοπροπύλιο (-CH(CH3)2), που βρίσκεται στην τελική αμιδική ομάδα της πλευρικής αλυσίδας, φαίνεται ότι καθορίζει την χημική συγγένεια των β-αναστολέων με τους β-υποδοχεΐς και ευνοεί την αντίδραση τους. Η ουσία όμως που προστίθεται στον αρωματικό δακτύλιο καθορίζει την δράση του φαρμάκου (διέγερση ή αποκλεισμός). Επίσης, η ίδια ουσία επηρεάζει τον βαθμό καρδιοεκλεκτικότητας του φαρμάκου.

48 45 To -OH στη θέση β της πλευρικής αλυσίδας φαίνεται να είναι απαραίτητο για την δράση τους. Η αλλαγή της θέσης του έχει σαν αποτέλεσμα την παρουσία δύο ισομερών μορφών. Το αριστερόστροφο ισομερές του φαρμάκου (αναστολέας) έχει μεγαλύτερη δραστικότητα από την δεξιόστροφη μορφή. Οι β-αναστολείς βρίσκονται σε ζεύγη οπτικών ισομερών (ρακεμικό μίγμα) αλλά η ανασταλτική δράση τους αποδίδεται στο αριστερόστροφο ισομερές. Η δραστικότητα του β-αναστολέα αυξάνεται με την εισαγωγή μιας μεθυλεν-οξυομάδας (-O-CH2) μεταξύ του αρωματικού δακτυλίου και του ασύμμετρου ατόμου άνθρακα (π.χ. προπανολόλη). Όλοι οι β-αναστολείς απορροφούνται καλά σε μεγάλο τμήμα του λεπτού εντέρου, εκτός της ατενολόλης. Κατανέμονται γρήγορα στον οργανισμό, έχουν ταχεία αποβολή και ο χρόνος υποδιπλασιασμού ή ημιπερίοδος βιολογικής δραστηριότητας κυμαίνεται για τα περισσότερα παράγωγα μεταξύ 2-4 ώρες. Οι β-αναστολείς παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλία στο βαθμό διαλυτότητας και στον τρόπο σύνδεσης με τα λευκώματα του πλάσματος. Η μεγάλη λιποδιαλυτότητα επηρεάζει σημαντικά τον βαθμό κατανομής του φαρμάκου στον οργανισμό και το καθιστά ικανό να διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η λιποδιαλυτότητα του φαρμάκου φαίνεται να σχετίζεται με τον βαθμό αποβολής του. Όσο αυξάνεται ο βαθμός λιποδιαλυτότητας τόσο αυξάνεται η αποδόμησή του στο ήπαρ. Επίσης, ελαττουμένου του βαθμού λιποδιαλυτότητας αυξάνει ο απεκκριτικός ρόλος των νεφρών. Οι β-αναστολείς που μεταβάλλονται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ εμφανίζουν σημαντικές διαφορές στις πυκνότητες του πλάσματος όταν χορηγούνται από το στόμα, από άτομο σε άτομο. Αυτό πιθανώς οφείλεται αφενός μεν στο φαινόμενο

49 "πρώτης δράσης", αφετέρου δε σε γενετικές διαφορές μεταβολισμού γενικά των φαρμάκων. Οι διατιθέμενοι στο εμπόριο β-αποκλειστές (Πίνακας 2) παρουσιάζουν σημαντικές κλινικές διαφορές όσον αφορά την φαρμακευτική ισχύ τους (potency), την εκλεκτικότητα τους προς τους υποδοχείς (selectivity) την ενδογενή συμπαθητικο- Πίνακας 2. Κατάταξη των αντιϋπερτασικών φαρμάκων Βαθμίδα ΐη Εθνική Επιτροπή ΗΠΑ 1977 Θειαζιδικά διουρητικά (θειαζίδες) Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας Θειαζίδες, β- αναστολείς ΠΟΥ 1985 Γνώση Ειδικών β-αναστολείς ή αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές Ca ή διουρητικά Εθνική Επιτροπή ΗΠΑ 1993 (JNCT) Αναταξινόμηση της ΑΥ 2η Θειαδίδη & 1+ β-αναστολέα β-αναστολείς ρεζερπίνη ή ή μεθυλντόπα 2+ μεθυλντόπα Πραζοσίνη ή ή ρεζερπίνη υδραλαζίνη Συνδυασμός δύο εκ των 4 της 1ης βαθμίδας ή αύξηση της δόσης Κατά στάδια επιβεβαιώνει την κλιμακωτή θεραπεία προσθέτοντας 3η Τα φάρμακα της 2ης βαθμίδας και υδραζίνη 1+ υδραζίνη2+ θειαζίδη Συνδυασμός 3 ή αντικατάσταση ενός με μεθυλντόπα, πραζοσίνη, κλονιδίνη, κ.ά 4 καθιερωμένες κατηγορίες φαρμάκων τους α αποκλειστές 4η Τα φάρμακα της 3ης βαθμίδας και γουανεθιδίνη Τα φάρμακα της 3ης βαθμίδας και δεμπριζοκίνη ή γουανεθιδίνη ή μπεθαδίνη ή μινολιδίλη Προσθήκη μινοξιδίλης σε κάθε προηγούμενο συνδυασμό,επανεκτίμηση των υποδοχέων του συμπαθητικού μιμητική δράση τους (intrinsic sympathomimetic activity, ISA), την λιποδιαλυτότητα (lipid solubility), την σύνδεση του με τα λευκώματα του ΛΑ

50 47 πλάσματος και τη σταθεροποιητική δράση στην κυτταρική μεμβράνη (membrane stabilizing activity) ή αλλιώς κινιδινική ή τοπική αναισθητική δράση 13. Η ενέργεια των β-αποκλειστών είναι "συναγωνιστικού" τύπου δηλαδή ο διεγέρτης ή αγωνιστής (κατεχολαμίνη) και ο αποκλειστής ή ανταγωνιστής συναγωνίζονται για την κατάληψη των διαθεσίμων υποδοχεέων. Αυτό σημαίνει ότι οι β-αποκλειστές συνδέονται πρόσκαιρα με τον β-αδρενεργικό υποδοχέα και μπορεί να εκτοπισθούν με την αύξηση της πυκνότητας του αγωνιστή. Η ισχύς ενός β-αποκλειστή "λέγει" στον κλινικό γιατρό ποια δόση φαρμάκου πρέπει να χορηγηθεί για να ανασταλούν οι επιδράσεις ενός αδρενεργού αγωνιστή. Επίσης η ισχύς της β-ανταγωνιστικής δράσεως υπολογίζεται από τον βαθμό καταστολής της ταχυκαρδίας που προκαλεί η χορήγηση ισοπροτερενόλης σε πειραματόζωα ή στον άνθρωπο (εναλλακτική λύση είναι η σωματική άσκηση). Έχει αποδειχθεί ότι η συνεχής έκθεση του κυττάρου και των ιστών, που παρουσιάζουν ευαισθησία στις κατεχολαμίνες, σε αδρενεργούς β-αγωνιστές (αδρεναλίνη, ισοπροτερενόλη, κ.ά.) προκαλεί ελάττωση της απαντητικότητάς τους σ'αυτές τις ουσίες. Έτσι η παρατεταμένη διέγερση των β-υποδοχέων έχει σαν αποτέλεσμα την μειωμένη απάντηση στη χορήγηση κατεχολαμινών και την μικρότερη αύξηση της καρδιακής συχνότητας κατά την άσκηση. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται αυταναισθητοποίηση των υποδοχέων ή ταχυφύλαξη. Μακροχρόνια χορήγηση κατεχολαμινών προκαλεί μείωση του αριθμού β- υποδοχέων και ελάττωση της ενεργοποίησης της αδενυλευκλάσης κατά την διέγερση με ισοπροτερενόλη. Ο αριθμός επανέρχεται στο φυσιολογικό μετά τη διακοπή του ερεθίσματος. Επίσης έχει παρατηρηθεί μετατόπιση των β- αδρενεργικών υποδοχέων από την κυτταρική μεμβράνη μέσα στο κύτταρο και καθυστέρηση της αποσυζεύξεως του συμπλόκου κατεχολαμίνη-υποδοχέας-

51 48 ρυθμιστική πρωτεΐνη G. Αντίθετα, σε περιπτώσεις κατά τις οποίες η συγκέντρωση των κατεχολαμινών είναι μειωμένη (π.χ. χορήγηση β-αποκλειστών) ο αριθμός και η λειτουργική ικανότητα των β-υποδοχέων αυξάνονται. Το φαινόμενο αυτό καλείται υπερευαισθητοποίηση. Η ευαισθησία και ο αριθμός των υποδοχέων φαίνεται να μειώνονται με την ηλικία, γι' αυτό οι β-αποκλειστές δεν έχουν ικανοποιητικά αποτελέσματα στους ηλικιωμένους υπερτασικούς. Έχει αποδειχθεί πρόσφατα ότι δίαιτα μικρής περιεκτικότητας σε αλάτι διορθώνει την απευαισθητοποίηση των β-υποδοχέων, που παρατηρείται στα μεγάλης ηλικίας άτομα. Οι β-αναστολείς μπορούν να ταξινομηθούν σε καρδιοεκλεκτικούς και μη καρδιοεκλεκτικούς 60. Οι καρδιοεκλεκτικοί έχουν μεγαλύτερη ενέργεια στους β- υποδοχείς της καρδιάς και μικρή στους β2-υποδοχείς που βρίσκονται πλούσια κατανεμημένοι στους βρόχιους και τα αγγεία. Γενικά, όλοι οι κλασσικοί υπότυποι των αδρενεργών υποδοχέων εκφράζονται λειτουργικά στα λιποκύτταρα 13. Εκείνοι που είναι παρόντες σε όλους τους τύπους των λιποκυττάρων είναι μόνον οι βΐυποδοχείς. Οι καρδιοεκλεκτικοί ßl-αποκλειστές ασκώντας μικρότερη ανασταλτική δράση στους β2-υποδοχείς παρουσιάζουν τρία πλεονεκτήματα: 1) Στην θεραπεία της υπέρτασης απαιτούνται μικρότερες δόσεις του φαρμάκου. 2) Επί οξείας ή χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας η χρήση των καρδιοεκλεκτικών ßl-αποκλειστών, αφήνει διαθέσιμους τους β2-υποδοχείς για την διεργασία της βρογχοδιαστολής. 3) Σπάνια διαταράσουν την περιφερική αιματική ροή. Μερικοί β-ανταγωνιστές, οι οποίοι είναι πολύ δραστικοί στο να εμποδίζουν την σύνδεση των κατεχολαμινών με τους φυσικούς β-υποδοχείς τους προκαλούν

52 49 κάποιου βαθμού διέγερση των υποδοχέων. Η διεγερτική αυτή δράση ονομάζεται ενδογενής ή δράση (ΕΣΔ, Intrinsic sympathomimetic activity, ISA). Φαίνεται ότι ως συνθετικά παράγωγα των συμπαθομιμητικών αμινών, οι β- αποκλειστές πιθανόν να διατηρούν στο μόριο τους μέρος εγγενούς συμπαθομιμητικής δράσης των κατεχολαμινών και τούτο διότι υπάρχει σημαντική ομοιότητα στον χημικό τύπο της ισοπροτερενόλης και των β-αποκλειστών. Η πλάγια αλυσίδα με μια ισοπροπυλο- ή τριτοταγούς ή βουτυλο- υποκατεστημένη δευτεροταγή αμίνη καθορίζει την αντίδραση στους β-υποδοχείς. το ασύμμετρο άτομο άνθρακα έχει ως αποτέλεσμα δύο οπτικώς ισομερείς μορφές, όπως και στις κατεχολαμίνες. Το αριστερόστροφο ισομερές του ανταγωνιστού (αποκλειστού) έχει μεγαλύτερη δραστικότητα από την δεξιόστροφη μορφή. Η δομή του υποκατάστατη στον αρωματικό δακτύλιο καθορίζει κατά πόσον η ενέργεια του παραγώγου θα είναι διέγερση ή αποκλεισμός. Η υποκατάσταση των δύο υδροξυλομάδων (-ΟΗ) με άτομα χλωρίου (Cl), όπως στη διχλωροϊσοπροτερενόλη, έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση ή εξαφάνιση της διεγερτικής ενέργειας και πλέον παρατεταμένη διάρκεια δράσεως κατά την εμφάνιση των ιδιοτήτων του αποκλεισμού. Ο αρωματικός δακτύλιος στη θέση των ατόμων χλωρίου προκαλεί ελάττωση ή εξαφάνιση της διεγερτικής ενέργειας. Η δραστικότητα του αποκλεισμού των β-υποδοχέων αυξάνεται με την εισαγωγή μιας μεθυλενο-οξυ ομάδας (O-CFb) Σύμφωνα με τις οδηγίες της ΠΟΥ ή της JNCT-93 ιδιαίτερη σημασία δίνεται στη μη φαρμακευτική θεραπεία, η οποία πρέπει να εφαρμόζεται στις περιπτώσεις οριακής ή ήπιας υπέρτασης, πριν την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής και να συνεχίζεται ανεξάρτητα άν το άτομο πρέπει να λάβει ή όχι αντιϋπερτασικά φάρμακα. Όλα τα αντιϋπερτασικά φάρμακα είναι αποτελεσματικά και δεν υπάρχουν επικίνδυνα φάρμακα. Υπάρχουν όμως επικίνδυνοι τρόποι χρήσης των.

53 50 Πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπόψη ότι κάθε υπερτασικός ανταποκρίνεται διαφορετικά στην θεραπεία, δεδομένου ότι διαφέρει από τον άλλο στην βιοχημική, παθοφυσιολογική και προγνωστική πλευρά 61. Επομένως η αντιϋπερτασική θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του εκάστοτε υπερτασικού 2 ". Υπάρχει δε πάντα το κατάλληλο φάρμακο για τον αντίστοιχο ασθενή. Στην ήπια υπέρταση και στην μέτρια υπέρταση (Πίνακας 1) η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται με τις χαμηλότερες δόσεις των φαρμάκων, ακόμη και αν στην αρχική αυτή φάση μπορεί η ΑΠ να μη ρυθμιστεί, προκειμένου ο ασθενής να προστατευθεί από τυχόν παρενέργειες. Αυτό επιβάλλεται ώστε να μη δημιουργηθεί αποστροφή προς την θεραπεία λόγω παρενεργειών από την ταχεία ρύθμιση της ΑΠ. Σε περιπτώσεις αρρύθμιστης ΑΠ υπάρχει χρονικό περιθώριο πριν προχωρήσει κανείς στην πρώτη αύξηση της δόσης. Πρέπει να γίνει αντιληπτό ότι απαιτούνται ακόμη και λίγοι μήνες μέχρις ότου αποκατασταθεί η ΑΠ χωρίς την εμφάνιση παρενεργειών. Πολλά αντιϋπερτασικά φάρμακα αναπτύσσουν πλήρη δράση μετά από 2-3 εβδομάδες. Αν μετά από 1 έως 3 μήνες η απάντηση στην αρχική θεραπεία είναι ανεπαρκής, αλλά δεν έχουν εμφανισθεί παρενέργειες, η δε προσκόληση του ασθενούς στην θεραπεία είναι ικανοποιητική, τότε μπορεί: να αυξηθεί η δόση του πρώτου φαρμάκου προς ή στο μέγιστο επίπεδο να αντικατασταθεί με έναν παράγοντα άλλης κατηγορίας να προστεθεί άλλο φάρμακο άλλης κατηγορίας Συνδυάζοντας φάρμακα με διαφορετικούς τρόπους δράσης είναι δυνατόν να εξασφαλισθεί η ρύθμιση της ΑΠ με μικρότερες δόσεις, μειώνοντας έτσι στο ελάχιστο τις εξαρτώμενες από τη δόση παρενέργειες. Αν η προσθήκη του δευτέρου 50

54 51 φαρμάκου επιφέρει ρύθμιση της ΑΠ τότε μπορεί να αποσυρθεί το πρώτο φάρμακο αφού η μονοθεραπεία ρυθμίζει κατά προσέγγιση το 50% των υπερτασικών των σταδίων 1 και 2. Στον Πίνακα 3 δίνεται η διαχρονική εξέλιξη των αντιϋπερτασικών φαρμάκων όπως αυτά εμφανίσθηκαν κατά την διάρκεια του αιώνα μας. Πίνακας 3. Διαχρονική εξέλιξη των αντιϋπερτασικών φαρμάκων κατά τη διάρκεια του 20ου αιώνα. Υποτασικό μέσον Θειοκυανιούχα άλατα Άναλος δίαιτα Χειρουργική συμπαθεκτομή Αλκαλοειδή του Βεράτρου Γαγγλιοπληγικά Υδραργυρικόδιουρητικά Ραουβόφλια Υδραζίνη Θειαζιδικά διουρητικά Σπιρονολακτόνη Γουανεθιδίνη Μεθυλντόπα ΜΑΟ αναστολείς Διαζοξίδη Προπρανολόλη Μπεθαδίνη Κλουνιδίνη Μιθοξιδίλη Πραζοσίνη Καπτοπρίλη Νιφεδιπίνη Έτος εισαγωγής Έτος χρήσης Στον Πίνακα 4 δίνεται η συνήθης δοσολογία των χορηγούμενων αντιϋπερτασικών φαρμάκων καθώς και ο τρόπος δράσης τους. *

55 52 Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σημαντικό ρόλο στην απόδοση του αντιϋπερτασικού φαρμάκου παίζει η γνώση της φαρμακοκινητικής, η οποία καθορίζει την δοσολογία. Πίνακας 4. Τρόπος δράσης και δοσολογία των χρησιμοποιούμενων διουρητικών Τύπος διουρητικού Θέση δράσης Κύμανση δέσμης Διάρκεια δράσης mg/24copo ώρες ΘΕΑΖΙΔΕΣ Μπεντροφλουμεθειαζίδη Μπενζοθειαζίδη Χλωροθειαζιδη Υδροχλωροθειαζίδη (esidrex) Άπω εσπειραμένο σωληνάριο (φλοιώδες τμήμα αραίωσης) 2, ,5-50 > Υδροφλουμεθιαζίδη 2,5-5 >24 Μεθυχλωροθειαζίδη 12, Κυκλοπενθ ειαζίδη Πολυθειαζίδη >24 Μεφρουσίδη ΤΥΠΟΙ ΘΕΙΑΔΙΖΩΝ Χλωρθαλιδόνη Ινδαπαμίνη (Transipon) Μεταολαζόνη Άπω εσπειραμένο σωληνάριο ,5-5 1, ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΑΓΚΎΛΗΣ Φουροσεμίδη (Lasix) Μπουμεταδίνη (Burinex) Εθακρινικό Ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle ΚΑΛΙΟΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΑ Σπιρονολακτόνη (Aldacton, Spinoral, Roconol) Αμιλορίδη Τριαμτερίνη Αθροιστικό σωληνάριο

56 2. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ /. Συσκευές α) Η συσκευή που χρησιμοποιήθηκε για την λήψη των υπερύθρων φασμάτων με μετασχηματισμό Fourier ήταν του οίκου ΒΟΜΕΜ Mo Michelson 100 Series με δυνατότητα καταγραφής από 4000 μέχρι 400 κυματαριθμούς (cm - *). Η διακριτική ικανότητα του οργάνου είναι 4 cm~l, ενώ για το κάθε φάσμα έγιναν κατά μέσο όρο 25 παλμοί (scans). Τόσο τα υδατικά διαλύματα όσο και το αίμα τοποθετήθηκαν σε παράθυρα KRS5 κατάλληλα για την μελέτη υδατικών διαλυμάτων. Ως αναφορά χρησιμοποιήθηκε το δισαπεσταγμένο νερό. Η υπέρυθρη φασματοσκοπία με μετασχηματισμό Fourier είναι μία πολύ σύγχρονη τεχνική υποσχόμενη αρκετά στον χώρο των παρακλινικών εξετάσεων, γιατί μπορεί να βοηθήσει τον κλινικό ιατρό στην έγκαιρη διάγνωση διαφόρων ασθενειών, όπως καρκίνο, ρευματοειδή αρθρίτιδα, νόσο του Alzheimer, ή την ανίχνευση φαρμάκων στο αίμα. κ. ά. β) Η ανάλυση των ιόντων μαγνησίου στον ορό του αίματος έγινε με την μέθοδο της "ξηράς χημείας" (dry chemistry) με αναλυτή Kodak Ektachem DT60 analyser. Τα δείγματα ελαμβάνοντο πριν την χορήγηση αναισθητικού (1), αμέσως μετά την χορήγηση (2), μετά από μία ώρα (3), μετά από δύο ώρες (4), δέκα λεπτά μετά την Τ,

57 54 ανάνηψη (5) και εικοσιτέσσερις ώρες μετά την επέμβαση (6). Κατά τα ίδια διαστήματα καταγράφοντο η συστολική πίεση (ΣΠ), η διαστολική πίεση (ΔΠ), ο καρδιακός ρυθμός καθώς και η θερμοκρασία των ασθενών. γ) Η ανάλυση των ιόντων ασβεστίου στον ορό του αίματος έγινε με αναλυτή ΑΒΟΤΤ VP Analyzers. δ) Για την καταγραφή των ηλεκτροκαρδιακών δεδομένων χρησιμοποιήθηκε ηλεκτροκαρδιογράφος Cardiofax V ECAPS 12 ECG-8240K της εταιρείας ΝΙΗΟΝ KOHDEN CORPORATION 50,60 Hz, V. Ο ηλεκτροκαρδιογράφος ήταν συνδεδεμένος με Supermon 7210 Kontron-Instruments. Ο ηλεκτροκαρδιογράφος ήταν μόνιμα συνδεδεμένος με τους ασθενείς. Ασθενείς με ισχαιμία του μυοκαρδίου και νευρολογικές διαταραχές αποκλείσθηκαν από τις μελέτες. ε) Το στατιστικό πρόγραμμα που χρησιμοποιήθηκε για την επεξεργασία των αποτελεσμάτων ήταν MANCOVA. il Αντιδραστήρια Η τιμολόλη και προποφόλη προήρχοντο από τον Οίκο Sigma, τα νουκλεοτίδια η 5'- μονοφωσφορική γουανοζίνη (5'-GMP) και 5'-τριφωσφορική αδενοζίνη (ΑΤΡ) προήρχοντο από την Aldrich Co, ενώ τα άλατα του ψευδαργύρου, Ζη(Ν03)2> ZnS04 ήσαν της εταιρείας Carlo Erba Co/Ολες οι ενώσεις χρησιμοποιήθηκαν χωρίς καμμία επιπλέον κατεργασία καθαρισμού. 54

58 55 ///. Αιματικό διάλυμα Αρχικά παρασκευάσθηκαν υδατικά διαλύματα τιμολόλης συγκέντρωσης 0.5 Μ, όση δηλαδή και η συνήθης χρησιμοποιούμενη αναλογία στην εμπορική μορφή του φαρμάκου. Σε 5 cirp αίματος προστέθηκε τόση ποσότητα διαλύματος τιμολόλης όση αντιστοιχεί σε άτομο βάρους 70 Kg. Μετά την ανάδευση λήφθηκε το υπέρυθρο φάσμα με μετασχηματισμό Fourier (FT-IR). Το φάσμα συγκρίθηκε με το αντίστοιχο φάσμα του αίματος που δεν περιείχε τιμολόλη. Σε όλες τις περιπτώσεις δεν είχαν προστεθεί στο αίμα συντηρητικά, ώστε να μην επηρεασθεί το υπέρυθρο φάσμα από τις προσμίξεις. Η νιφεδιπίνη ήταν της εταιρείας Bayer και το καρβοξυλο πυρρολυδονο μαγνήσιο της εταιρείας Galenica. ιν. Τεχνική γενικής αναισθησίας Η γενική αναισθησία των ασθενών ακολουθούσε τις συνήθεις προδιαγραφές, όπως αυτές φαίνονται στον Πίνακα 5. Πίνακας 5. Σύνθεση χορηγούμενης αναισθησίας Προνάρκωση Εισαγωγή στην αναισθησία μιδαζολάμη 5mg προποφόλη 1-2mg/kg i.v. σουκινιλοχολίνη 1mg/kg Διατήρηση της αναισθησίας Ανάνηψη προποφόλη 6 mg/kg/h 33% 0 2 εμπλουτισμένου αέρα ατρακούριο 50mg bolus + 1 mg/kg'h αλφεντανύλη lmg bolus + O^g/kg/h ατροπίνη-νεοστιγμίνη *

59 56 ν. Αντίδραση ιόντων ψευδαργύρου με 5-μονοφωσφορική γουανοζίνη > Σε κωνική φιάλη προστέθηκε lmm υδατικού διαλύματος 5'-μονοφωσφορικής γουανοζίνης (5'-GMP) και lmm υδατικού διαλύματος ZnSÜ4 ή Ζπ(Ν03)2 Το μίγμα αφέθηκε επί ένα περίπου εικοσιτετράωρο σε σκοτεινό μέρος και υπό συνεχή ανάδευση. Την επομένη το διάλυμα συμπυκνώθηκε και προστέθηκε μίγμα παγωμένης αλκοόλης με νερό. Το λαμβανόμενο ίζημα διηθήθηκε, πλήθυκε αρκετά με κρύο διάλυμα νερού-αλκοόλης. Η λαμβανόμενη λευκή σκόνη ξηράνθηκε υπό κενό και παρουσία οξειδίου του φωσφόρου. Μετά την ξήρανση λήφθηκαν τα υπέρυθρα φάσματα με μετασχηματισμό Fourier (FT-IR) με φορέα KCl.

60 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ 3.1. Τιμολόλη Η τιμολόλη, (8)-1-[(1,1,-διμεθυλ)αμινο]-3-[4-(4-μορφολινιλ)-1,2,5-θειαζόλη-3-υλ]- 2-προπανόλη (Ζ) χρησιμοποιείται ως β ι και ß2 μη εκλεκτικός αδρενεργικός αναστολέας. Ως υδατικό διάλυμα χρησιμοποιείται ευρύτατα στην αντιμετώπιση της ενδοφθάλμιας πίεσης είτε αν αυτή συνοδεύεται από γλαύκωμα είτε όχι. Η τιμολόλη είναι λευκή κρυσταλλική σκόνη υδατοδιαλυτή, ενώ διαλύεται επίσης στην μεθανόλη και αιθανόλη 67. / 0 \ \ Ν / CH 3 Ι -0-CH,-CH-CH 2 -N-C-CH 3 Ι OH Η Μ CH, HCCOOH II HCCOOH Τιμολόλη Ο μηχανισμός της αντιϋπερτασικής δράσης της τιμολόλης δεν έχει προς το παρόν διευκρινισθεί. Για να προσεγγίσουμε τον μηχανισμό παρασκευάσαμε υδατικό

61 58 διάλυμα 5% και μετά από κατάλληλη αραίωση προστέθηκε στο αίμα σε σχέση τέτοια ώστε να αντιστοιχεί σε δόση που δέχεται άνδρας βάρους 70kg. Στο Σχ. 2a φαίνεται το FT-IR φάσμα του καθαρού αίματος. Οι ταινίες στα 1652 cm" 1 και στα 1541 cm" αντιστοιχούν στις ομάδες του αμιδίου Ι και αμιδίου II των ILO πρωτεϊνών του αίματος. Στο Σχ. 2b φαίνεται το αντίστοιχο φάσμα υδατικού διαλύματος τιμολόλης και η καμπύλη e παριστάνει το φάσμα του αίματος όπως αυτό καταγράφηκε μετά την προσθήκη της τιμολόλης. Από τη σύγκριση των φασμάτων είναι προφανές ότι μετά την προσθήκη της τιμολόλης στο αίμα το φάσμα του αίματος δεν μεταβάλλεται. Η διαπίστωση αυτή έρχεται σε συμφωνία με τα βιβλιογραφικά δεδομένα όπου αναφέρεται ότι η τιμολόλη δεν αντιδρά με τις πρωτεΐνες του αίματος. Αυτό επιβεβαιώνεται και από την ταινία στα 1078 cm" 1, η οποία παραμένει και στο φάσμα του μίγματος (Σχ. 2c). Η ταινία αυτή αποδίδεται στην ομάδα C-0-C του μορίου της τιμολόλης 69. Επίσης η ευρεία ταινία που εμφανίζεται στο υδατικό φάσμα της τιμολόλης (Σχ. 2b) μετά την αντίδραση εξαφανίζεται. Αν λάβουμε υπόψη τις ομάδες -OH και -ΝΗ του μορίου της τιμολόλης είναι δυνατόν να δώσουν δεσμούς υδρογόνου με αντίστοιχες ομάδες του αίματος. Επειδή, όπως αναφέρεται στην βιβλιογραφία, φαρμακοκινητικά διαπιστώθηκε ότι η τιμολόλη δεν αντιδρά άμεσα με τις πρωτεΐνες του αίματος, θα πρέπει να αναζητήσουμε τους σχηματιζόμενους δεσμούς υδρογόνου σε άλλα cri συστατικά του αίματος.

62 59 υ* Ο cçj" ο. a a î Ρ -ο S- ο α. CL Ο < Σχ. 2. FT-IR φάσματα (α) αίματος, (b) τιμολόλης και (e) μίγματος τιμολόλης-αίματος 59

63 Υδατικά διαλύματα τιμολόλης-5'-μονοφωσφορικής γουανοζίνης Ως γνωστόν το αίμα είναι μίγμα διαφόρων συστατικών. Έτσι προκειμένου να διαπιστώσουμε άν είναι δυνατόν να αντιδράσουν ορισμένα συστατικά του αίματος με την τιμολόλη παρασκευάσαμε υδατικό διάλυμα τιμολόλης, το οποίο αφέθηκε να αντιδράσει με υδατικό διάλυμα 5'-GMP. 5 '-μονοφωσφορική γουανοζίνη Στο Σχ.3α φαίνεται το υπέρυθρο φάσμα με μετασχηματισμό Fourier υδατικού διαλύματος 5'- μονοφωσφορικής γουανοζίνης, ενώ το φάσμα του Σχ. 3β αντιστοιχεί στο υπέρυθρο φάσμα του μίγματος τιμολόληο'-μονοφωσφορική γουανοζίνη. Παρατηρείται ότι μετά την αντίδραση η ταινία που εμφανίζεται στα 1691 cm _ l μετατοπίζεται στα 1652 cm"l δηλαδή εμφανίζεται μία έντονη μετατόπιση κατά 93 κυματαριθμούς προς χαμηλότερες συχνότητες. Η ταινία αυτή αποδίδεται στην απορρόφηση της καρβονυλικής ομάδας (C6=0) του νουκλεοτιδίου.

64 61 S ι ι ι ι ι» ι 7 ι Ι Ι Ι ΓΙ ι ι- Ι ' 5 * g 3 Si im jcwgaosw ri ÌB 9? ζ^ 3.FT-IR φάσματα υδατικών διαλυμάτων (α) 5'-μονοφωσφορική γουανοζίνη και (β) μετά την αντίδραση με τιμολόλη i

65 62 Από την μετατόπιση αυτή γίνεται εμφανές ότι η τιμολόλη αντιδρά με δεσμούς υδρογόνου με την καρβονυλική ομάδα του νουκλεοτιδίου 70 " 72. Επίσης μετά την αντίδραση οι ταινίες του φάσματος στην περιοχή cm" 1 μειώνονται δραστικά (Σχ. 3 β). Η ταινία στα 1604 cm"l, η οποία αποδίδεται στις ομάδες N7=C7 και C4=C5 της βάσης του νουκλεοτιδίου σχεδόν εξαφανίζεται μετά AR TX 74 την αντίδραση ' '. Τούτο επιβεβαιώνει την αντίδραση του αντιϋπερτασικού φαρμάκου με το νουκλεοτίδιο στη θέση Ν7 του πενταμελούς δακτυλίου της πουρίνης. Τέλος δε το φάσμα στην περιοχή cm~l δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την παρουσία της τιμολόλης. Στην περιοχή αυτή του υπερύθρου φάσματος απορροφούν οι σακχαροφωσφορικές ομάδες (ριβόζη-ρ03"~) του νουκλεοτιδίου. Αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η τιμολόλη δεν αντιδρά άμεσα ή έμμεσα με τα οξυγόνα της φωσφορικής ομάδας του νουκλεοτιδίου. Οι παραπάνω παρατηρούμενες μεταβολές του φάσματος μετά την προσθήκη της τιμολόλης μας οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η τιμολόλη αντιδρά άμεσα ή έμμεσα με την 5'- μονοφωσφορική γουανοζίνη με δεσμούς υδρογόνου στις θέσεις C6=0 και Ν7 της βάσης του νουκλεοτιδίου 75. Προκειμένου να επιβεβαιώσουμε την παραπάνω παρατήρηση χρησιμοποιήθηκε το 7Ω 79 *7f\ υπολογιστικό πρόγραμμα PCMODEL με δυναμικό πεδίου MMX " '. Υπολογίσθηκε ότι η τιμολόλη αντιδρά πράγματι με την 5'-μονοφωσφορική γουανοζίνη μέσω δεσμών υδρογόνου σχηματίζοντας τα ζεύγη -NH...O=C και ΟΗ...Ν7 (Σχ.4). Μοριακοί υπολογισμοί έδειξαν ότι οι δεσμοί υδρογόνου που σχηματίζονται έμμεσα δηλαδή μέσω μορίων ύδατος δεν είναι σταθεροί. Έτσι πρέπει να δεχθούμε ότι οι σχηματιζόμενοι δεσμοί υδρογόνου γίνονται άμεσα μέσω των ανωτέρω

66 63 αναφερομένων ζευγών -NH...O=C και ΟΗ...Ν7. Οι αποστάσεις των δεσμών (τιμολόλη)-οη...ν7(5'-ομρ) και (τιμολόλη)-νη...06(5'-ομρ) υπολογίσθηκαν και βρέθηκαν ίσες με 2,687 και 3,039.Η δράση του αντιϋπερτασικού φαρμάκου με το RNA πιθανόν να ακολουθεί και in vivo τον ίδιο μηχανισμό. Σχ. 4. Θεωρητική δομή του συμπλόκου 5'-μονοφωσψορικής γουανοζίνης με τιμολόλη

67 64 Στο Σχ. 5 φαίνεται η δομή του μορίου της τιμολόλης όπως προέκυψε από τους θεωρητικούς υπολογισμούς με το πρόγραμμα PCMODEL σε πεδίο MMX 76. Σχ. 5. Υπολογισμένη δομή της τιμολόλης Το θεωρητικό αυτό πρότυπο το συγκρίναμε με αντίστοιχο θεωρητικό πρότυπο του αντιϋπερτασικού φαρμάκου καρτεολόλη (Σχ. 6). Ο υπολογισμός συνεχίσθηκε και για την αντίδραση μεταξύ καρτεολόλης και του νουκλεοτιδίου 5'-μονοφωσφορική

68 65 γουανοζίνη (Σχ. 7). Όπως φαίνεται από το Σχ. 7 η καρτεολόλη αντιδρά με δεσμούς υδρογόνου με την 5'-μονοφωσφορική γουανοζίνη, όπως συμβαίνει και με την τιμολόλη. Οι παρατηρήσεις αυτές συμφωνούν με τα αντίστοιχα φαρμακοκινητικά δεδομένα. Φαίνεται δε ότι είναι δυνατόν με υπολογισμούς μοριακής δυναμικής να προβλέψουμε την φαρμακοκινητική συμπεριφορά των αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Παρ' όλα αυτά δεν μπορέσαμε να εφαρμόσουμε το πρόγραμμα COMFA γιατί στο εμπόριο δεν υπάρχουν τουλάχιστον 40 β αναστολείς, που απαιτεί για την αξιοπιστία το παραπάνω πρόγραμμα. Σχ. 6. Υπολογισμένη δομή της καρτεολόλης

69 66 Πίνακας 5. Θεωρητικοί υπολογισμοί των αποστάσεων και ενεργειών των συμπλοκών τιμολόλης-5'-ομρ και καρτεολόλης-5'-θμρ MMX Str Bnd StrBnd Tor vdw QQ Dipole mom Hf SE timolol-5'-gmp carteolol-5'-gmp

70 67 Carteolol 5-GMΡ Σχ. 6. Θεωρητικός υπολογισμός της δομής του συμπλόκου καρτεολόλη-5 '-GMP CH

71 Υδατικά διαλύματα τιμολόλης-5'-τριφωσφορικής αδενοζίνης Είναι γνωστό ότι η 5'- τριφωσφορική αδενοζίνη ATP (Adenosine Tri-Phosphate) παίζει σημαντικό ρόλο στην ενέργεια του οργανισμού. Η 5'-τριφωσφορική αδενοζίνη καταναλώνεται έντονα στην περίπτωση όπου εμφανίζεται υπέρταση, με αποτέλεσμα κυρίως τα ιόντα ασβεστίου να διαταράσσονται και να προκαλούν διέγερση της λιπάσης, πρωτεάσης και ενδονουκλεάσης με τελική κατάληξη την καταστροφή του κυττάρου. Με βάση αυτό προβήκαμε στην αντίδραση της τιμολόλης με την τριφωσφορική αδενοζίνη. ο ο ο Ο ο ο ο Τριφωσφορική αδενοσίνη Στο Σχ. 7α φαίνεται το υπέρυθρο φάσμα με μετασχηματισμό Fourier υδατικού διαλύματος ΑΤΡ, ενώ στο Σχ. 7β δίνεται το αντίστοιχο φάσμα ΑΤΡ μετά την προσθήκη της τιμολόλης. Παρατηρείται και εδώ έντονη μεταβολή στην ταινία στα 16 cm"*. Η ταινία αυτή αντιστοιχεί στην απορρόφηση της ομάδας -ΝΗ2 της ΑΤΡ. Και στην περίπτωση αυτή, όπως και με την 5'-μονοφωσφορική γουανοζίνη η τιμολόλη ουδόλως φαίνεται να αντιδρά με τις φωσφορικές ομάδες του μορίου. Η μόνη ένδειξη είναι ο σχηματισμός δεσμών υδρογόνου μεταξύ της τιμολόλης και της -ΝΗ 2 ομάδας της ΑΤΡ

72 69 Διαπιστώνεται δηλαδή ότι το αντιϋπερτασικό φάρμακο αντιδρά μέσω δεσμών υδρογόνου σχηματίζοντας υπερμόρια, προστατεύοντας με τον τρόπο αυτό τα κύτταρα 78. Δεδομένου ότι η τιμολόλη είναι ένας β αδρενεργικός ανταγωνιστής, φαίνεται ότι η δράση του ευνοείται μέσω των δεσμών υδρογόνου. Οι σχηματιζόμενοι δηλαδή δεσμοί υδρογόνου παρεμποδίζουν την διάνοιξη των οδών ασβεστίου στο κύτταρο με αποτέλεσμα να μη διαταράσσεται η αναλογία ασβεστίου-καλίου η οποία έχει ως συνέπεια την διαταραχή της ηλεκτρικής ισορροπίας του κυττάρου και επομένως να παρεμποδίζεται η εμφάνιση της υπέρτασης. Τα φασματοσκοπικά αποτελέσματα έρχονται σε συμφωνία με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, όπου όπως αναφέρθηκε η τιμολόλη δεν αντιδρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος. Με βάση τα φασματοσκοπικά δεδομένα καθώς και τους θεωρητικούς μοριακούς υπολογισμούς εξάγεται το συμπέρασμα ότι ο πλέον αποδεκτός μηχανισμός είναι ο μηχανισμός των δεσμών υδρογόνου. Δεδομένου ότι η τιμολόλη δεν αντιδρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος πρέπει να αντιδρά με την τριφωσφορική αδενοζίνη που προεξέχει από την μεμβράνη σχηματίζοντας δεσμούς υδρογόνου (Σχ. 8). Οι δεσμοί αυτοί άμεσοι ή έμμεσοι μέσω των μορίων του εξωκυττάριου νερού σχηματίζουν υπερμόρια που διατηρούν την κρίσιμη συγκέντρωση (cmc) των μορίων του κυττάρου σταθερή. Επίσης η δημιουργία δεσμών υδρογόνου παρεμποδίζει την κατανάλωση του ΑΤΡ, με αποτέλεσμα την μείωση παραγωγής ενέργειας από τον οργανισμό με τελικό αποτέλεσμα την ηρεμία του κυττάρου. *

73 70 fi β εο iter toc r i'0i91 Γχ. 7. FT-IR φάσματα υδατικών διαλυμάτων (a) ATP, (β) συμπλόκου ΑΤΡ-τιμολόλης και (γ) τιμολόλης

74 71 «^ ' #% Σχ. 8. Πιθανός μηχανισμός διέγερσης της A TP μετά την προσθήκη αντιϋπερχασικού

75 ΜΑΓΝΗΣΙΟ Είναι πλέον αποδεκτό ότι το μαγνήσιο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της διεγερσιμότητας της κυτταρικής μεμβράνης 79. Τα τελευταία χρόνια έχει επικρατήσει η άποψη ότι έλλειψη μαγνησίου από τον οργανισμό προκαλεί διάφορες διαταραχές μεταςϋ των οποίων και υπέρταση. Οι συχνότερα απαντώμενες μεταβολές της πιέσεως του αίματος είναι οι αυξήσεις της πίεσης που συνδέονται με την ιατρογενή υπομαγνησιαιμία και η υπόταση της υπομαγνησαιμίας. Οι μεταβολές της πίεσης λόγω υπομαγνησιαιμίας αποδίδονται στην κατακράτηση ασβεστίου που οδηγεί σε αύξηση της πίεσης. Διαπιστώθηκε ότι εγχύσεις διαλυμάτων με μικρές αναλογίες μαγνησίου και καλίου προς ασβέστιο και νάτριο προκαλούν αυξημένη αρτηριακή αντίσταση στην περιφερική, νεφρική και στεφανιαία κυκλοφορία του σκύλου. Έχει αποδειχθεί φαρμακοδυναμικά ότι το μαγνήσιο εμφανίζει σπασμολυτικές ιδιότητες, ρυθμίζει τον καρδιακό ρυθμό (αντιαρρυθμικό), είναι αγγειοδιασταλτικό, με αποτέλεσμα να λειτουργεί ως αντιθρομβωτικό, προκαλεί βραδυκαρδία και τέλος μειώνει την υπέρταση. Ευρύτατη χρήση βρίσκει σε περιπτώσεις εκλαμψίας. Συστηματικές μελέτες των τελευταίων 20 ετών έδειξαν ότι ασθενείς που εμφανίζουν υπέρταση την μείωσαν αισθητά μετά από χορήγηση μαγνησίου. Μάλιστα πρώτος ο Malkiel-Shapiro 80 το 1958 χρησιμοποίησε παρεντερικά το θειικό μαγνήσιο σε ασθενείς μετά από καρδιακή προσβολή αυξάνοντας την διάρκεια ζωής κατά 4 μέχρι 6 εβδομάδες μετά το επεισόδιο. Με βάση τις παρατηρήσεις αυτές προσπαθήσαμε να διαπιστώσουμε αν μπορεί το θειικό μαγνήσιο να χρησιμοποιηθεί ως αντιϋπερτασικό φάρμακο σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε εγχείριση καταρράκτη με τοπική αναισθησία. Οι ασθενείς πολλές φορές εξαιτίας του φόβου παρουσιάζουν αυξημένη ΑΠ. Για τον σκοπό αυτό επελέγησαν 40 ασθενείς, 17 γυναίκες και 23 άνδρες ηλικίας μεταξύ 65

76 73 και 78 ετών (μέσος όρος 72,5 ±3,6). Όλοι οι ασθενείς ήσαν υπερτασικοί με ΣΠ μεταξύ 200 και 160 mmhg και ΔΠ μεταξύ 90 και 120 mmhg. Οι ασθενείς δε, χωρίσθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες Α και Β των 20 ατόμων η κάθε μία. Η ομάδα Β αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου (control). Ασθενείς που βρέθηκαν πριν την επέμβαση να έχουν ΣΠ μεγαλύτερη από 200 mmhg και ΔΠ μεγαλύτερη από 12 mmhg αποκλείσθηκαν από την μελέτη. Προκειμένου να προκληθεί αισθητή αύξηση της συγκέντρωσης του μαγνησίου στον ορό του αίματος για θεραπευτικούς λόγους, απαιτείται μία συγκέντρωση από 2-4 mmol/1. Αυτό επιτυγχάνεται με χορήγηση ενδοφλέβιας αρχικής δόσης εφόδου mg/kg MgS04-7H20, η οποία ακολουθείται από συνεχείς εγχύσεις με ρυθμό mg/kg/h ή με ενδομυϊκή ένεση. Με βάση αυτά τα δεδομένα χορηγήθηκαν στους ασθενείς μας συνολικά 4 mg MgS04-7H20. Οι ασθενείς είχαν βάρος που κυμαίνετο μεταξύ 68 και 80 Kg. Η δόση αυτή θεωρήθηκε ικανοποιητική ώστε να δράσει φαρμακολογικά ως αντιϋπερτασική. Οι ασθενείς και των δύο ομάδων έλαβαν 1,5 ώρα πριν από την επέμβαση 10 mg διαζεπάμης ως προνάρκωση. Στην ομάδα Α αμέσως μετά την εισαγωγή στο χειρουργείο και πέντε λεπτά πριν από την τοπική αναισθησία χορηγήθηκαν ενδοφλέβια 20 ml θειικού μαγνησίου (MgS04-7H20) με 5% γλυκόζης, ως δόση εφόδου. Η χορήγηση διήρκησε 10 λεπτά. Στην ομάδα Β, που αποτέλεσε την ομάδα ελέγχου χορηγήθηκε διάλυμα 5% γλυκόζης χωρίς θειικό μαγνήσιο (placebo). Όλοι οι ασθενείς συνδέθηκαν με μηχανήματα (monitors) κατάλληλα για την καταγραφή της συστολικής και διαστολικής πίεσης, καθώς και του καρδιακού ρυθμού. Η καταγραφή άρχισε πριν την έγχυση και ανά πέντε λεπτά και για συνολικό χρόνο 1 ώρα. Το Σχ. 9 δείχνει την μεταβολή της ΣΠ των ασθενών της ομάδας Α, ενώ στο Σχ. 10 φαίνεται η μεταβολή της ΔΠ των ιδίων ασθενών σε συνάρτηση με τον χρόνο.

77 74 χ» α ν» 1Λ α ϊ α 1«ο OS Ο 90 ο ο ο "Τ ο ο aynsshmd onoisas Σχ.9. Μεταβολή της συστολικής πίεσης των ασθενών της ομάδας Α σε κάθε χρονικό σημείο Σημαντική πτώση της πίεσης παρατηρείται 10 λεπτά μετά την χορήγηση του θειικού μαγνησίου, ενώ μετά από 30 λεπτά η πτώση που παρατηρείται είναι ακόμη μεγαλύτερη. Μετά από αυτό το χρονικό σημείο παρατηρήθηκε μία μικρή αύξηση της συστολικής πίεσης, η οποία παρέμεινε τελικά σταθερή μέχρι το τέλος της επέμβασης. 74

78 Αντίθετα, όπως φαίνεται από το Σχ. 10 ο καρδιακός ρυθμός εκτός από μία μικρή διαταραχή που παρουσίασε στα πρώτα λεπτά δεν παρουσίασε στη συνέχεια σημαντική μεταβολή. Η μικρή αυτή μεταβολή αποδίδεται στον φόβο που εκδηλώνουν οι ασθενείς. à,., Α Γ ϊ * s s 3 nnsssim anoxsvia Σχ. 10. Μεταβολή της διαστολικής πίεσης των ασθενών της ομάδας Α σε κάθε χρονικό σημείο Στο Σχ. 11 φαίνεται η μεταβολή του καρδιακού ρυθμού των ασθενών της ομάδας Α. «

79 /ö Uì _) 3 a ι ψ» Ormi! Mm: Overall SD: ' 10* 1 5' 20' 25' 3 ο 35' 40* 45' 50* 55* 60* Σχ. 11. Μεταβολή του καρδιακού ρυθμού των ασθενών της ομάδας Α σε κάθε χρονικό σημείο 76

80 Σε αντίθεση προς την ομάδα Α, όπως φαίνεται στα Σχ. 12 και 13, τα άτομα της ομάδας Β εμφάνισαν αύξηση της συστολικής και διαστολικής πίεσης, αντίστοιχα, μετά από 30 λεπτά. Σε είκοσι από τους ασθενείς της ομάδας Β παρατηρήθηκε αύξηση της συστολικής πίεσης μεγαλύτερη από 200 mmhg. Η αύξηση αυτή αντιμετωπίσθηκε με άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα Control Group li! C =1 Vi ν\ tu ce a co Overall Mean: OvenU SD: ! i i 1 0 5' 10* 15' 20' 25' 30' 35' 40' 45* 50' 55' 60* min Σχ. 12. Μεταβολή της συστολικής πίεσης των ασθενών της ομάδας Β σε κάθε χρονικό σημείο

81 j Coatrol Group υ ο 15 - IO OvuillUua: OvcnJISD:}.Ul ο ίο * 30* 35' 40' 45' 50' 55* 60* Σχ. 13. Μεταβολή της διαστολικηςπίεσης των ασθενών της ομάδας Β σε κάθε χρονικό σημείο Στο Σχ. 14 δίνεται η μεταβολή του καρδιακού ρυθμού των ασθενών της ομάδας Β. Στην περίπτωση της ομάδας Β παρατηρείται διακύμανση του καρδιακού ρυθμού με τον χρόνο η οποία όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Μόνο τέσσερις από τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (Β) παρουσίασαν κλινικά σημαντικές μεταβολές του καρδιακού ρυθμού. Αντίθετα προς την ομάδα ελέγχου, η ομάδα Α δεν παρουσίασε ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές.

82 95 j Coatra I Croup to SO OMBII M m: n.t23 Omit SO: I3JT2 5* 10 15' 20' 25 30* 35' 40' 45* 50' 55' 60* Σχ. 14. Μεταβολή του καρδιακού ρυθμού των ασθενών της ομάδας Β σε κάθε χρονικό σημείο Τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνουν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση θειικού μαγνησίου σταθεροποιεί την συστολική και διαστολική πίεση σε ασφαλή για τους ασθενείς όρια, προστατεύοντας τους από τις επιπτώσεις των υψηλών διακυμάνσεων της αρτηριακής πίεσης. Τα αποτελέσματα μας συμφωνούν απόλυτα με τις παρατηρήσεις άλλων ερευνητών, οι οποίοι διαπίστωσαν ότι παρέχοντας θειικό μαγνήσιο σε ασθενείς ακόμη και μετά από καρδιακά επεισόδια, μείωσαν την θνησιμότητα των ασθενών εντός του S2 νοσοκομείου κατά 50%, έναντι άλλων ασθενών που δεν έλαβαν θειικό μαγνήσιο.

83 ΠΥΡΡΙΔΙΝΟ ΟΞΕΙΚΟ ΜΑΓΝΗΣΙΟ - ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΜΕ ΝΙΦΕΔΙΠΙΝΗ Έχει παρατηρηθεί ότι οι περισσότεροι θάνατοι σχετίζονται με αρρυθμίες της καρδιάς που οδηγούν σε ακαριαίο θάνατο. Το φαινόμενο αυτό συνδέεται με μείωση της συγκέντρωσης καλίου στο εσωτερικό του κυττάρου 83. Στη συνέχεια των περαμάτων μας χρησιμοποιήθηκε η νιφεδιπίνη. Η επιλογή της νιφεδιπίνης έγινε γιατί χρησιμοποιείται ευρύτατα και θεωρείται κατάλληλο για την αντιμετώπιση υπερτασικών κρίσεων. Η νιφεδιπίνη ανήκει στην κατηγορία των ανταγωνιστών ασβεστίου και είναι το πλέον αντιπροσωπευτικό φάρμακο της κατηγορίας αυτής. Η νιφεδιπίνη (3,5-πυριδινοκαρβοξυλικό οςυ-1,4-διυδρο-26- διμεθυλ-4-(2-νιτροφενυλ-διμεθυλ εστέρας) είναι κίτρινη κρυσταλλική σκόνη και πρακτικά αδιάλυτη στο νερό. HXOC COCH, ^ ^ Σχ. 15. Μόριο της νιφεδιπίνης Για την μελέτη αυτή επιλέγησαν 40 ασθενείς ηλικίας ετών (27 γυναίκες και 33 άνδρες), οι οποίοι ήσαν υπερτασικοί και που επρόκειτο να υποστούν εγχείρηση

84 καταρράκτη με τοπική αναισθησία. Στους ασθενείς αυτούς χορηγήθηκε νιφεδιπίνη πέντε λεπτά πριν από την τοπική αναισθησία. Οι 20 ασθενείς (ομάδα Α) έλαβαν 0.65 mg/h νιφεδιπίνης, σύμφωνα με τις προδιαγραφές της εταιρείας, ενώ η ομάδα Β αποτελούμενη επίσης από 20 ασθενείς απετέλεσε την ομάδα ελέγχου και έλαβε μόνο διάλυμα δεξτρόζης 5%. Στη συνέχεια μετρήθηκαν οι καρδιακοί παράμετροι Συστολική Πίεση (ΣΠ), Διαστολική Πίεση (ΔΠ) και ο καρδιακός ρυθμός. Στα Σχ. 16, 17 και 18 φαίνονται οι καμπύλες μεταβολής της συστολικής και διαστολικής πίεσης καθώς και της καρδιακής συχνότητας των ασθενών της ομάδας Α. Ο Πίνακας 6 μας δίνει τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα για τις παρατηρούμενες μεταβολές στις αντίστοιχες παραμέτρους. Στα Σχ 19, 20 και 21 και καθώς και στον Πίνακα 7 δίνονται οι μεταβολές των παραμέτρων Σ.Π., Δ.Π. και Κ.Σ. για τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου στα διάφορα χρονικά σημεία.

85 min Σχ. 16. Μεταβολή της ΣΑΠ της ομάδας Α συναρτήσει του χρόνου Σχ. 17. Μεταβολή τηςδαπτης ομάδας Α συναρτήσει του χρόνου

86 76 τ :. 70 ΚΣ » IO ι 30 Η 35 ι 40 ι min Σχ. 18. Μεταβολή της ΚΣ της ομάδας Α συναρτήσει του χρόνου Σχ. 19. Μεταβολή της Σ ΑΠ της ομάδας Β συναρτήσει του χρόνου

87 min Σχ. 20. Μεταβολή της ΑΑΠ της ομάδας Β συναρτήσει του χρόνου ί ΚΣ68 - : 66' ÇA > 10 ' ι t 25 ι nun Σχ. 21. Μεταβολή της ΚΣ της ομάδας Β συναρτήσει του χρόνου

88 Πίνακας 6. Μεταβολές της συστολικής και διαστολικής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας των ασθενών της ομάδας Α ομάδα Α Σ.Π Δ.Π Κ.Σ χρόνος Πίνακας 7. Μεταβολές της συστολικής και διαστολικής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας των ασθενών της ομάδας ελέγχου Ομάδα ελέγχου Σ.Π. Δ.Π. Κ.Σ χρόνος

89 86 Τα παραπάνω αποτελέσματα έδειξαν ότι η συμπεριφορά των ασθενών ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών στους οποίους είχε χορηγηθεί θειικό μαγνήσιο. Προκειμένου να διαπιστώσουμε αν πράγματι και σε άλλες περιπτώσεις τα ιόντα μαγνησίου μπορούν να δράσουν ως άμεσο αντιϋπερταρτασικό φάρμακο επιλέξαμε 15 ασθενείς οι οποίοι χρησιμοποιούσαν αποκλειστικά για την αντιμετώπιση της υπέρτασης νιφεδιπίνη. Στους ανωτέρω ασθενείς αντικαταστάθηκε η μία ημερήσια δόση νιφεδιπίνης από πυριδινο-οξεικό μαγνήσιο (Σχ. 22) που αντιστοιχεί σε 120 mg ιόντων Mg +. H 2 Ç> -CH, J W Η :οο 2 Mg Σχ. 22. Πυριδινο- οξεικό μαγνήσιο Παρατηρήθηκε ότι την δέκατη ημέρα από την χορήγηση του η πίεση του αίματος σε όλους τους ασθενείς σταθεροποιήθηκε σε χαμηλότερα επίπεδα. Η μείωση αυτή ήταν της τάξεως έως και 20 mmhg. Η επίδραση ήταν περισσότερο εμφανείς στους ασθενείς οι οποίοι κατά την αφύπνιση παρουσίαζαν πριν από την αγωγή με μαγνήσιο υψηλή υψηλή πίεση. Εντούτοις, ο αριθμός των ασθενών δεν είναι στατιστικά ενδεικτικός ώστε να πούμε απόλυτα ότι το μαγνήσιο μπορεί να λειτουργήσει ως άμεσο φάρμακο. Διαπιστώθηκε όμως, ότι μακροπρόθεσμα το μαγνήσιο σταθεροποιεί την υπέρταση σε χαμηλά επίπεδα. 86

90 3.6. ΜΑΓΝΗΣΙΟ ΚΑΙ ΠΟΣΙΜΟ ΝΕΡΟ Έχει γίνει αποδεκτό σε διάφορες χώρες ότι η θνησιμότητα από καρδιακές παθήσεις εξαρτάται από την έλλειψη μαγνησίου στο πόσιμο νερό 84 ' 85. Με γνώμονα την διαπίστωση αυτή ερευνητών άλλων χωρών, προσπαθήσαμε να συσχετίσουμε την περιεκτικότητα του νερού σε μαγνήσιο με την θνησιμότητα από καρδιακές ασθένειες σε διάφορες πόλεις της Ελλάδος. Προς τούτο υπολογίσαμε την περιεκτικότητα του μαγνησίου στο νερό διαφόρων πόλεων (Πίνακας 8). Από τις μετρήσεις διαπιστώθηκε ότι η συγκέντρωση Mg2+ στις περισσότερες πόλεις υπερβαίνει τα 10 mg/lit. Για τις αντίστοιχες πόλεις του Πίνακα 8 ζητήθηκε από την στατιστική υπηρεσία τα δεδομένα θανάτων που προήρχοντο από καρδιακές παθήσεις καθώς και από καρκίνο για την πενταετία (4). Παρατηρούμε στον Πίνακα 8 και το Σχ. 23 ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ συγέντρωσης μαγνησίου στο νερό και του ρυθμού θανάτου. Έτσι, από τον Πίνακα 8 φαίνεται ότι η πόλις των Ιωαννίνων άν και έχει μικρή συγκέντρωση μαγνησίου στο νερό δηλαδή 6 mg/lit, εντούτοις η θνησιμότητα εξ αιτίας καρδιακών παθήσεων εμφανίζει έναν ρυθμό Δηλαδή παρουσιάζει την ίδια θνησιμότητα με την Πάτρα, όπου η συγκέντρωση μαγνησίου στο νερό ανέρχεται σε 70 mg/1. *

91 88 Πίνακας 8. Συγκέντρωση μαγνησίου στο πόσιμο νερό διαφόρων Ελληνικών πόλεων. Θνησιμότητα από καρδιακές παθήσεις και καρκίνο. Πόλις Καρδιακές καρκίνος πληθυσμός Mg Ca Mg/Ca παθήσεις mg/1 mg/1 Λουτράκι 0,20 0, ,72,8 Πάτρα 0,19 0, ,17 7 / Κέρκυρα 0,30 0, ,22 7, -J Βόλος 0,27 0, ,47 Λάρισα 0,18 0, ,33 Χίος 0,32 0, ,29 8 Ηράκλειο 0,17 0, ,38 Σέρρες 0,20 0, ,21 Ξάνθη 0,21 0, ,57 Τρίπολη 0,23 0, ,78 Αθήνα 0,26 0, ,19 Ιωάννινα 0,19 0, ,11 Λαμία 0,24 0, ,08 Αντίθετα, στο Λουτράκι όπου το νερό εμφανίζεται να έχει την μεγαλύτερη περιεκτικότητα μαγνησίου παρουσιάζεται μεγάλη θνησιμότητα, και είναι ελαφρώς μεγαλύτερη εκείνης της Λαμίας όπου το νερό έχει την μικρότερη περιεκτικότητα μαγνησίου. Επικρατεί επίσης η άποψη ότι ο λόγος Ca/Mg πρέπει να μη ξεπερνά το

92 ί 4:1. Από τον Πίνακα7 φαίνεται ότι και η σχέση αυτή δεν ακολουθεί τα αποδεκτά όρια. Διαπιστώθηκε επίσης ότι για την ίδια χρονική περίοδο (1988 έως το 1992) αυξάνει σημαντικά ο ρυθμός θανάτου από καρδιακές παθήσεις. Επίσης παρατηρείται η ίδια ανοδική πορεία αύξησης του ρυθμού θανάτου από καρκίνο (Σχ. 24). Οι θάνατοι επομένως δεν μπορούν να αποδοθούν στην έλλειψη μαγνησίου, αλλά πρέπει να αναζητηθούν άλλα αίτια. Στον Πίνακα 9 δίνεται η περιεκτικότητα σε μαγνήσιο μερικών ειδών διατροφής. iü'um CUM/ WUML im, ohaunàma &VCLA <ψ 7o LcmoiA mmaul Σχ. 23. Θνησιμότητα % από καρδιακές παθήσεις και καρκίνο σε συνάρτηση από την συγκέντρωση μαγνησίου στο πόσιμο νερό. t

93 e ö α "=B Ο β CM Ο' sa a in ö Β 8 ö o" Ö" Ö" Ö" Σχ. 24. Μεταβολή της θνησιμότητας σε διάφορες πόλεις της Ελλάδας για τη πενταετία

94 Πίνακας 9. Περιεκτικότητα μαγνησίου σε διάφορες τροφές πηγή αλεύρι σόγιας ξηροί καρποί σόγιας πυρήνας σόγιας σιτάλευρο ελαφρύ μαυρομάτικα φασόλια, ξηρά φύτρο σιταριού αμύγδαλα κασσιού φυστίκια βραζιλίας αλεύρι ολικής αλέσεως φυστίκια καρύδια σπασμένα γογγύλια ωμά, κομμένα μπανάνα αβοκάντο φυστικάλευρο μελάσα πατάτα αλεύρι βρώμης σπανάκια, φρέσκα, κομμένα σολωμός, ξηρός αλεύρι σίκαλης άπαχο γάλα ρύζι ακατέργαστο δόση 1/2 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 4 ounces 1/2 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 1/2 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 1/4 φλυτζάνι 1 φλυτζάνι 1 μεσαία 1/2 1 ΙΑ φλυτζάνι 1 κουτάλι σούπας 1 μεσαία 1 φλυτζάνι 1 φλυτζάνι 4 ounces 1/2 φλυτζάνι 1 φλυτζάνι 1/2 φλυτζάνι Μαγνήσιο mg

95 ΜΑΓΝΗΣΙΟ-ΠΡΟΠΟΦΟΛΗ Σειρά από κλινικές μελέτες συνέδεσαν τις διαταραχές του μαγνησίου με την εμφάνιση διαφόρων καρδιακών παθήσεων. Παρ' όλα αυτά ο ρόλος του μαγνησίου δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί. Επίσης έχει διαπιστωθεί ότι η σχέση Mg/Ca παίζει σημαντικό ρόλο για την ομαλή λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος. Έτσι, προκειμένου να προσεγγίσουμε τον μηχανισμό δράσης του μαγνησίου στην λειτουργία του κυττάρου επιλέξαμε 45 ασθενείς ηλικίας χρόνων. Στους ασθενείς αυτούς χορηγήθηκε προποφόλη ως αναισθητικό και μετρήθηκε η συγκέντρωση των ιόντων μαγνησίου και ασβεστίου, των τριγλυκεριδίων, της χοληστερόλης καθώς και οι καρδιακοί παράμετροι δηλαδή η Συστολική Πίεση (ΣΠ), Διαστολική Πίεση (ΔΠ), ο καρδιακός ρυθμός και η θερμοκρασία. Πίνακας 9. Μεταβολή της συγκέντρωσης των ιόντων μαγνησίου και ασβεστίου στον ορό του αίματος σε mg% στα διάφορα χρονικά σημεία πριν μετά την 1 h μετά 2 h μετά μετά την 24h μετά εισαγωγή ανάνηψη Mg 1, ,46 1,42 1,50 1,87 Ca 8,64 8,09 7,97 8,13 8,37 8,51

96 2 1,9 1,8 S? 1,7 so e i,6 oo 1,5 S 1,4 1,3 1,2 87, ρ<.001, η2=.9ί before after 1 hour after 2 hours after 24 hours premed. induction after recovery after 10,5 10 9,5 9 8,5 8-7,5 Σχ. 24. Μεταβολή της συγκέντρωσης των ιόντων μαγνησίου και ασβεστίου με τον χρόνο. <* ιόντα Mg + και Φ ιόντα Ca 2+ Όπως φαίνεται από το Σχ. 24 μετά την χορήγηση της προποφόλης παρατηρήθηκε έντονη μεταβολή της συγκέντρωσης του μαγνησίου στον ορό του αίματος. Επίσης στον Πίνακα 8 φαίνεται ότι μετά την χορήγηση του αναισθητικού μειώνεται η συγκέντρωση των ιόντων ασβεστίου. Από την σύγκριση των ποσοστών μεταβολής των δύο κατιόντων φαίνεται ότι η μείωση των ιόντων μαγνησίου είναι μεγαλύτερη εκείνης των ιόντων ασβεστίου. Πρέπει να τονισθεί ιδιαίτερα ότι η συγκέντρωση ασβεστίου επανέρχεται στα αρχικά φυσιολογικά όρια του ασθενούς αμέσως μετά την διακοπή της χορήγησης αναισθησίας. Αντίθετα, η επαναφορά της συγκέντρωσης των ιόντων μαγνησίου στα αρχικά για τον ασθενή φυσιολογικά επίπεδα έγινε την επόμενη ημέρα από την διακοπή της χορήγησης της προποφόλης. Όσον αφορά το κριτήριο Wilk για τις τιμές του μαγνησίου φαίνεται ότι υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των χρονικών σημείων. Οι τιμές αυτές κατά την διάρκεια της αναισθησίας είναι μικρότερες από εκείνες πριν την εισαγωγή

97 94 και την επομένη ημέρα. Από τις αναλύσεις συνδιασποράς φάνηκε ότι οι διακυμάνσεις του μαγνησίου δεν συσχετίζονται απόλυτα με τις διακυμάνσεις της ΣΑΠ (F(l,38)=0,31, ρ>0,05), ΔΑΠ (F(l,38)=l,86, ρ>0,05) και της θερμοκρασίας (F(l,38)=0,04, ρ>0,05). Αντίθετα, οι μεταβολές της καρδιακής συχνότητας ακολουθούν απόλυτα τις μεταβολές του μαγνησίου (F(l,38)=9,55, ρ<0,05). Στατιστικά αν και παρατηρήθηκαν έντονες μεταβολές στην συγκέντρωση των ιόντων μαγνησίου και ασβεστίου, εν τούτοις δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά παθολογικές διαταραχές. Ανεφέρεται στην βιβλιογραφία ότι τα ζώα που βρίσκονται σε χειμερία νάρκη, όπου η θερμοκρασία του σώματος είναι χαμηλή, έχουν σημαντικά αυξημένα επίπεδα μαγνησίου στο πλάσμα 87 ' 88. Η εξάρτηση αυτή αποδίδεται στο γεγονός ότι το μαγνήσιο επιδρά στον υποθάλαμο του ανθρώπου. Στο Σχ 25 δίνεται η μεταβολή της θερμοκρασίας κατά την διάρκεια της επέμβασης και για τους αντίστοιχους χρόνους όπου εγένετο η αιματοληψία. 37 ι y g 36.4 ϊ 36.2 Φ χρο της χρον. μχτά την «βαγ. F(5,35)-30,n. ρο.οοι, *20,S1 1 ώρα 1 ώρες μετά μετά μζχά την αναν. Χρονικά σημεία 24 ώρα; μχτά Σχ.25. Μεταβολή της Θερμοκρασίας κατά την διάρκεια των μετρήσεων

98 Φαίνεται καθαρά από το Σχ.25 ότι η θερμοκρασία μεταβάλλεται κατά την διάρκεια των μετρήσεων με τάση να ακολουθεί την μείωση της συγκέντρωσης του μαγνησίου. Παρ' όλα αυτά η μεταβολή της θερμοκρασίας δεν ακολουθεί απόλυτα την μεταβολή του μαγνησίου στον ορό του αίματος. Αναφέρεται ότι η μείωση της συγκέντρωσης μαγνησίου στο αίμα οδηγεί σε λιπόλυση. Προκειμένου να διαπιστώσουμε την επίδραση της μείωσης των ιόντων μαγνησίου στην λιπόλυση μετρήσαμε την συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων και της χολιστερόλης. Στον Πίνακα 10 δίνονται οι συγκεντρώσεις των τριγλυκεριδίων. ΠίνακαςΙΟ. Μεταβολή των τριγλυκεριδίων του ορού του αίματος σε mg% κατά την διάρκεια των μετρήσεων πριν την μετά την 1 h μετά 2 h μετά μετά την 24h μετά προνάρκωση εισαγωγή ανάνηψη 158,53 193,37 506,97 467,63 339,25 185,60 Στον Πίνακα 11 δίνεται η μεταβολή της χοληστερίνης του ορού του αίματος mg% σε κάθε χρονικό σημείο. Πίνακας 11. Μεταβολή της χοληστερίνης του ορού του αίματος σε mg% σε κάθε χρονικό σημείο πριν την μετά την 1 h μετά 2 h μετά μετά την 24h μετά προνάρκωση εισαγωγή ανάνηψη 194,87 174,80 150,93 157,97 165,80 179,90 #

99 96 Παρατηρείται ότι την μείωση του μαγνησίου στον ορό του αίματος ακολουθεί η αύξηση τόσο των τριγλυκεριδίων όσο και της χοληστερόλης. Οι ασθενείς επανήλθαν στα αρχικά τους φυσιολογικά επίπεδα την επομένη ημέρα, ακολουθώντας την καμπύλη της συγκέντρωσης του μαγνησίου. Από τα παραπάνω πειράματα επιβεβαιώνεται η παρατήρηση ότι η υπομαγνησιαιμία συνοδεύεται από λιπόλυση 87 ' 89. Τα παραπάνω αποτελέσματα οδηγούν επίσης στο συμπέρασμα ότι άτομα τα οποία πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση μακράς διάρκειας θα πρέπει να ελέγξουν κατ' αρχήν αν είναι υπομαγνησιαιμικά, ούτως ώστε πριν από την επέμβαση να ακολουθήσουν αγωγή αποκατάστασης του μαγνησίου του αίματος. Από πειράματα που έγιναν in vitro για τον πιθανό τρόπο που αντιδρούν τα ιόντα μαγνησίου με την τιμολόλη, αφέθηκε να αντιδράσουν ImM θειικού μαγνησίου και 1 mm προποφόλης και ελήφθη το υπέρυθρο φάσμα με μετασχηματισμό Fourier (FT-IR). Από την μεταβολή του φάσματος της τιμολόλης μετά την αντίδραση διαπιστώθηκε ότι η αντίδραση γίνεται μέσω δεσμών υδρογόνου. Όπως είναι γνωστό τα ιόντα μαγνησίου βρίσκονται πάντα ενυδατωμένα με έξη μόρια νερού (Σχ. 26). 96

100 \ / H H \ Ο >- Η Η\ Ι / TT b Mg2+ 0 ' \Η η - \ Η Η Η Σχ. 26. Εφυδατωμένο ιόν μαγνησίου με 6 μόρια νερού Παρατηρήθηκε δε ότι κατά τις αντιδράσεις τα μόρια του νερού αντικαθίστανται σταδιακά 91 ' 92. Επομένως ένα μόριο νερού μπορεί να αντιδράσει με δεσμό υδρογόνου με την ομάδα -OH της προποφόλης. Με τον τρόπο αυτό μεταφέρεται στην μεμβράνη του κυττάρου (Σχ. 8, σελ. 71). Εκεί διεγείρει την ΑΤΡ, με αποτέλεσμα την κατανάλωση της και επομένως την διαταραχή της δυναμικής ισορροπίας μεταξύ των ιόντων μαγνησίου του εξωκυττάριου με τα εντός του κυττάρου ιόντων μαγνησίου. Αυτό έχει ως συνέπεια την έναρξη της διαδικασίας της λιπόλυσης ΜΑΓΝΗΣΙΟ-ΑΤΡ Το ένζυμο Na + K + ATPase απαντάται στην μεμβράνη των κυττάρων του μυοκαρδίου, η δραστικότητα του δε εξαρτάται άμεσα από την παρουσία του μαγνησίου. Το μαγνήσιο διατηρεί το ηλεκτροστατικό πεδίο του εξωκυττάριου χώρου σε ισορροπία με τον εδοκυττάριο χώρο. Μείωση της συγκέντρωσης του μαγνησίου στο ενδοκύτταρο προκαλεί μείωση της δραστικότητας της

101 98 Na+K+ATPase, με αποτέλεσμα την μείωση της συγκέντρωσης του καλίου εντός του κυττάρου. Για να καταλάβουμε τον ρόλο του μαγνησίου στην δράση του ανωτέρω ενζύμου αφήσαμε in vitro να αντιδράσει υπερχλωρικό μαγνήσιο [(MgC104)2l με τριφωσφορική αδενοζίνη (ΑΤΡ) σε μοριακή αναλογία [Mg]:[ATP]=4:l. Από το υπέρυθρο φάσμα με μετασχηματισμό Fourier του συμπλόκου Mg-ATP σε σύγκριση με εκείνο της τριφωσφορικής γουανοζίνης φαίνεται ότι μετά την αντίδραση η ταινία στα 1714 cm"l, η οποία αποδίδεται στην δόνηση κάμψης της ομάδας -ΝΗ/? σχεδόν εξαφανίζεται, ενώ παράλληλα εμφανίζεται μία νέα ταινία στην θέση cm"l. Η τανία αυτή αποδίδεται στον δεσμό υδρογόνου μεταξύ των μορίων νερού που περιβάλλουν τα ιόντα μαγνησίου [Mg(H20)6]^+ και της ομάδας -ΝΗ 2 της βάσης της αδενίνης. Στην περιοχή μεταξύ cm-*, όπου εμφανίζονται οι σκελετικές δονήσεις της αδενίνης παρατηρούνται μεταβολές. Εν τούτοις, πρέπει να τονισθούν ιδιαίτερα οι παρατηρούμενες μεταβολές στην περιοχή cm~l. Στην περιοχή αυτή απορροφούν οι ομάδες του σακχάρου καθώς και οι τρεις φωσφορικές ομάδες. Οι χαρακτηριστικές αυτές μεταβολές δηλώνουν ότι τα ιόντα μαγνησίου αντιδρούν με τα α, β και γ οξυγόνα των φωσφορικών ομάδων. Παρατηρείται ότι η αντισυμμετρική δόνηση τάσης της ομάδας -Ρθ2- μετατοπίζεται από τα 1258 cm'l που ήταν πριν την αντίδραση στα 1243 cm~l μετά την συμπλοκοποίηση. Επίσης η δόνηση τάσης της ομάδας -Ρ-Ο-Ρ- μετατοπίζεται στα 902 crrr*! από τα 914 crrr* που εμφανιζόταν πριν την αντίδραση. Εξ άλλου, όπως βρέθηκε πρόσφατα από την κρυσταλλική δομή της αδενυλυλκυκλάσης τα ιόντα μαγνησίου σχηματίζουν δεσμούς με τα οξυγόνα των φωσφορικών ομάδων του ΑΤΡ (Σχ. 27) 98

102 e Σχ. 27. Κρνσταλλογραφική δομή συ μπλόκου μαγνησίου με αδενυλυλκυκλάση 93 99

103 100 Από τις παρατηρούμενες αυτές μεταβολές μπορεί να πει κανείς ότι τα ιόντα μαγνησίου αντιδρούν άμεσα με τα ανιόντα οξυγόνα της ΑΤΡ, ενώ συγχρόνως αντιδρούν μέσω δεσμών υδρογόνου με την ομάδα -ΝΗ 2 του μορίου της τριφωσφορικής αδενοζίνης ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΣΤΙΣ ΕΛΕΥΘΕΡΕΣ ΡΙΖΕΣ Τα τελευταία δέκα χρόνια έχει διαπιστωθεί ότι η συγκέντρωση των ιόντων μαγνησίου στο εξωκυττάριο υγρό παίζει σημαντικό και καθοριστικό ρόλο στον έλεγχο του καρδιακού τόνου, στον ρυθμό ροής του αίματος στα καρδιακά αγγεία καθώς και στην καρδιακή δυναμική. Από τις υπάρχουσες μέχρι σήμερα μεθόδους μετρήσεως των ιόντων μαγνησίου καμμία δεν μπορεί να αποδόσει με ακρίβεια το ποσοστό των ελευθέρων ιόντων μαγνησίου Mg, δηλαδή εκείνο το ποσοστό που είναι διαθέσιμο να αντιδράσει και να επηρεάσει ανασταλτικά την εμφάνιση καρδιακών ασθενειών. Παρ'όλα αυτά με όποια μέθοδο και αν έχει υπολογισθεί η συγκέντρωση του μαγνησίου είναι αποδεκτό ότι η υπομαγνησιαιμία οδηγεί σε αύξηση των καρδιακών συμβαμάτων. Ειδικά σε άτομα που έχουν υποστεί καρδιακή κρίση πέραν της υπομαγνησιαιμίας παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης των ιόντων ασβεστίου στον ορό του αίματος. Είναι γνωστό ότι το οξυγόνο είναι δέκτης ηλεκτρονίων σε όλες σχεδόν τις διαδικασίες μεταβολισμού των οργανισμών. Η μεγαλύτερη ποσότητα του οξυγόνου του οργανισμού ανάγεται τελικά σε νερό με την κυτοχρωμική οξειδάση. Η μεταφορά ηλεκτρονίων μέσω ενζυμικής μετατροπής μετατρέπει το οξυγόνο σε ανιόν ελεύθερη ρίζα, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό υπεροξειδίου του υδρογόνου και ρίζες υδροξυλίου. Είναι επίσης γνωστό ότι τα ιόντα μαγνησίου σταθεροποιούν το trna και το DNA δεσμεύοντας τις θέσεις των φωσφορικών ομάδων της αλυσίδας, η δε δέσμευση ι

104 εξαρτάται από τα πόσα μόρια ύδατος συνδέονται με τα μεταλλικά ιόντα. Διαπιστώθηκε ότι κατά τη ραδιόλυση μη απαερωμένων υδατικών διαλυμάτων 5'- μονοφωσφορικής γουανοζίνης παρουσία ιόντων μαγνησίου, ότι οι ρίζες οξυγόνου ανταγωνίζονται τα ιόντα μαγνησίου για τη θέση Ν7 της βάσης του νουκλεοτιδίου. Διαπιστώθηκε με την FT-IR φασματοσκοπία ότι η παρουσία του οξυγόνου μετετρέπει το νουκλεοτίδιο από C3 '-endo/antì (Α-DNA) σε C2 '-endo/anti (Β- DNA) 94. Είναι επίσης γνωστό ότι η αθηρογένεση προκαλείται από τις ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου που παράγονται στον οργανισμό μέσα από την διαδικασία υπεροξειδάσης (superoxidase) σύμφωνα με την αντίδραση: Ο, - *. 0, r -S-*- Η *ΗΟ 2Η + Χ [1] Αν το αμυντικό σύστημα του οργανισμού δεν μπορεί να καταναλώσει τις παραγώμενες ρίζες υδροξυλίου, τότε αυτές αντιδρούν με τα λιπαρά οξέα συνήθως με αντιδράσεις προσθήκης στους διπλούς δεσμούς κατά το σχήμα: *

105 102 + H0 2 Ο I ο H 2 PI To υπάρχον στο αίμα οξυγόνο (Ο2) ως ελεύθερη ρίζα αντιδρά ταχύτατα με τις παραγώμενες από την παραπάνω αντίδραση ρίζες παρέχοντας υπεροξείδια. Τα υπεροξείδια αυτά διασπώνται στη συνέχεια παρέχοντας μία σειρά από τοξικά προϊόντα που οδηγούν σε αθηρογένεση. Ποιος είναι ο ρόλος του μαγνησίου στον μηχανισμό δράσης των ελευθέρων ριζών; Από την ραδιόλυση υδατικών διαλυμάτων 5'-μονοφωσφορικής γουανοζίνης παρουσία ιόντων μαγνησίου διαπιστώθηκε ότι τα ιόντα μαγνησίου προστατεύουν τα καλώς οξυγονωμένα υδατικά διαλύματα, ενώ αντίθετα ευαισθητοποιούν τα μη οξυγονωμένα διαλύματα. Αν αυτό ισχύει και in vivo, τότε τα ιόντα μαγνησίου μπορούν να προστατεύσουν τα κύτταρα. Πάντως, αν και τα ίδια τα ιόντα μαγνησίου δεν φαίνονται in vivo να συνδέονται άμεσα με μηχανισμούς παραγωγής ελευθέρων ριζών, εν τούτοις σε πειράματα υπομαγνησιαιμίας φαίνεται ότι υπο την επίδραση stress παράγονται ελεύθερες ρίζες που οδηγούν στον θάνατο του κυττάρου. 102

106 3.10. ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ 5-ΜΟΝΟΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΟΥΑΝΟΖΙΝΗΣ ΜΕ ΙΟΝΤΑ Ζη 2+ Είναι γνωστό ότι οι παρενέργειες των φαρμάκων παίζουν σημαντικό ρόλο στην επιλογή του καταλληλότερου φαρμάκου για την αντιμετώπιση της υπέρτασης. Είναι πλέον αποδεκτό ότι παρενέργειες του μεταβολισμού, όπως η υπερλιπιδαιμία, το σάκχαρο, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, μπορούν να ανατρέψουν τα θετικά αποτελέσματα της αντιϋπερτασικής θεραπείας. Τελευταίες παρατηρήσεις έδειξαν ότι και η έλλειψη ψευδαργύρου μπορεί να προκαλέσει πρόσθετα προβλήματα στην δημιουργία υπέρτασης. Τα ιόντα ψευδαργύρου παίζουν σημαντικό ρόλο στον ανθρώπινο οργανισμό αφού συμμετέχουν σε περισσότερες από 200 ενζυμικές λειτουργίες. Πιστεύεται ότι ο ψευδάργυρος παρεμποδίζει την μετατροπή της αγγειοτενσίνης I (Agt Ι) σε αγγειοτενσίνη II (Agt Π), λειτουργία δηλαδή που ενδογενώς οδηγεί σε μεταβολή του ρυθμικού τόνου των καρδιακών αγγείων 95. Μεταξύ των άλλων αντιϋπερτασικών υπάρχουν και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αμεα), οι οποίοι εκδηλώνουν την ίδια δράση με τον ψευδάργυρο. Σε ασθενείς με καρδιαγγειακά προβλήματα συνήθως χορηγείται η καπτοπρίλη (Captopril- φαρμακευτικό σκεύασμα Capoten). Η καπτοπρίλη έχει την ικανότητα να παρεμποδίζει την μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II. Ασθενείς που χρησιμοποιούν διουρητικά για μακρύ χρονικό διάστημα παρουσιάζουν έλλειψη ψευδαργύρου, αφού ο ψευδάργυρος αποβάλλεται μέσω των ούρων 55. Δεδομένου ότι οι ρόλοι των ιόντων μαγνησίου και ψευδαργύρου φαίνονται παράλληλοι, αφήσαμε να αντιδράσουν ιόντα ψευδαργύρου με την 5'- μονοφωσφορική γουανοζίνη. Από το φάσμα του συμπλόκου Ζη2 + -5'-μονοφωσφορική γουανοζίνη παρατηρήθηκε ότι η διαμόρφωση C2'-endo. Αυτό σημαίνει ότι τα ιόντα ψευδαργύρου μετατρέπουν το Α-DNA σε B-DNA. Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις επικρατεί η αναλογία C2'-

107 104 endo:c3'-endo=5q:50. Συγκρινόμενα τα αποτελέσματα αυτά με αντίστοιχα του μαγνησίου όπου επικρατεί η διαμόρφωση C3'-endo, φαίνεται ότι ο ψευδάργυρος δεν δρα με τον ίδιο τρόπο στις ενζυμικές διαδικασίες του κυττάρου 96 "

108 4. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα διατριβή έγινε προσπάθεια προσέγγισης του μηχανισμού δράσης των αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Μελετήθηκε η συμπεριφορά της τιμολόλης, της καρτεολόλης, της νιφεδιπίνης και των ιόντων μαγνησίου. Η επιλογή έγινε γιατί η τιμολόλη και η καρτεολόλη είναι β αναστολείς, ενώ η νιφεδιπίνη είναι ανταγωνιστής του ασβεστίου. Από την άλλη πλευρά το μαγνήσιο εμφανίζει αντιϋπερτασικές ιδιότητες και είναι φυσικός ανταγωνιστής του ασβεστίου. *

109 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Από την μελέτη προέκυψαν τα εξής συμπεράσματα: 1. Η υπέρυθρη φασματοσκοπία με μετασχηματισμό Fourier (FT-IR) έδειξε ότι η τιμολόλη, ένας β μη εκλεκτικός αναστολέας, δρα ως αντιϋπερτασικό φάρμακο μέσω δεσμών υδρογόνου. Τόσο in vivo όσο και in vitro φάνηκε ότι μόνον η υδροξυλομάδα (-ΟΗ) και η αμινομάδα (-ΝΗ) συμμετέχουν στην αντίδραση με τα συστατικά του αίματος. 2. Από τον θεωρητικό μοριακό χημικό υπολογισμό επιβεβαιώθηκε ότι η τιμολόλη πράγματι αντιδρά μέσω δεσμών υδρογόνου σχηματίζοντας υπερμόρια. Με τον ίδιο τρόπο φαίνεται ότι αντιδρά και η καρτεολόλη. Επίσης διαπιστώθηκε ότι τα ιόντα μαγνησίου αντιδρούν κυρίως με δεσμούς υδρογόνου μέσω των μορίων νερού. 3. Το μαγνήσιο φαίνεται ότι αντιδρά μέσω δεσμών υδρογόνου, όπως και τα αντιϋπερτασικά φάρμακα που ανήκουν στην κατηγορία των ανταγωνιστών του ασβεστίου. 4. Από τη σύγκριση των πειραμάτων της χορήγησης θειικού μαγνησίου και νιφεδιπίνης φαίνεται ότι η συμπεριφορά των δύο αυτών φαρμάκων είναι παρόμοια. 5. Από την αντίδραση του μαγνησίου με το ΑΤΡ φαίνεται ότι η παρουσία των ιόντων μαγνησίου στον ορό του αίματος παρεμποδίζει την διακίνηση των ιόντων ασβεστίου, διατηρώντας σταθερό το δυναμικό της κυτταρικής μεμβράνης. 6. Τα ιόντα μαγνησίου δείχνουν προστατευτική δράση έναντι των ελευθέρων ριζών που παράγονται κατά το stress. 7. Τα ιόντα ψευδαργύρου δεν φαίνεται να δρουν με τον ίδιο τρόπο όπως τα ιόντα μαγνησίου στην αντίδραση με το DNA. Στην περίπτωση των ιόντων 106

110 107 ψευδαργύρου η αντίδραση εξαρτάται από την συγκέντρωση, κάτι που δεν ισχύει για τα ιόντα μαγνησίου.

111 SUMMARY In the present thesis an effort is made to present a plausible mechanism of action of the antihypertensive drugs. It was studied the behavior of the drugs, timolol, Carteolol, nifedipine and magnesium ions. This choice was made, because timolol and Carteolol are β blockers, while nifedipine is an antagonist of calcium. On the other hand, it was found that magnesium shows antihypertensive properties and is a natural antagonist of calcium. 108

112 6. CONCLUSIONS 1. Fourier Transform Infrared (FT-IR) spectroscopy a modern and powerful technique for these type of studies showed that timolol, a non selective α-, ß- blocker acts as an antihypertensive drug through hydrogen bonding interactions. Studies in vitro and in vivo showed that the hydroxyl groups (-OH) as well as the amino groups (-NH) of the drug do participate in the interaction of the drug with the components of the blood. 2. From quantomechanical and chemical calculations it was confirmed that timolol is indeed interacting through hydrogen bonding by forming supramolecular interactions. It is most likely that also Carteolol is interacting the same way. In addition, molecular modeling showed magnesium is interacting with waters of coordination of magnesium, Mg(H20)6 ++, by forming hydrogen bonds with its environment. 3. Magnesium seems to interact through hydrogen bonds in a similar way with the antihypertensive antagonists of calcium. 4. From a comparison of experiments in which magnesium sulfate was given to patients or nifedipine it was found that the behaviour of these two drugs was similar. 5. the action of magnesium ions in the blood antagonizes the transport of calcium ions by keeping stable the ionic dynamic of cellular membrane. 6. Magnesium show a protective action towards the free radicals which are produced during stress. 7. In the case of zinc ions the reaction with DNA depend very much on the concentration, which this is not the case with magnesium. *

113 110 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. N.J. Birch, in Current research in Magnesium, (eds., M J Halpern & J Durlach), John Libbey, London, 1996, p.xv 2. J Durlach, Magnesium in clinical practice, John Libbey, London, H.A. Schroeder, Relation between mortality from cardiovascular diseases and treated water supplies. Variations in states and 163 largest municipalities in the United States, JAMA, 171 (1960) J. R. Marier, Magnesium, 8 (1986) 1 5. J Levy, J.R. Gavin and J.R. Sowers, Am. J. Med. 96 (1994) B.S. Levine and J.W. Coburn, N. Engl. Med. 310 (1984) Π. Τούτουζας, Καρδιολογία, Εκδόσεις Γρηγόριος Παρισιάνος, Αθήνα Αν. Δοντάς, Αρτηριακή πίεσις-φυσιολογικοί μηχανισμοί, στο: Αρτηριακή υπέρτασις. Μονογραφίαι, Έκδοσις Ε.Ε.Α.Α., MERCK, Αθήνα Μ. Sokolow and Μ.Β. Mcllroy, Κλινική καρδιολογία, Ιατρικές εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα Δ. Αθανασιάδης, Αρτηριακή υπέρταση-διάγνωση και Θεραπεία, Εκδόσεις Λεωνίδας Ξερός, Αθήνα 1995 U.E. Βαρσαμής, Η θεραπεία της υπέρτασης, Εκδόσεις Μαρία Γρ. Παρισιάνου, Αθήνα M.D. Gyton, Φυσιολογία του ανθρώπου, Εκδόσεις Λίτσας, Αθήνα Π. Κουτάλας, Η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, Εκδόσεις ΒΗΤΑ, Αθήνα 1993 H.Sowers JR., J. Clin. Pharmacol. 32,6 (1992) J.E. Hall, M.W. Brands, D.A. Hilderbrandt and H.L. Mizelle, Hypertention, 19,1 (1992)

114 Ill 16.G.T. Pickering, Diurnal rhytms and other sources of blood pressure variability in normal and hypertensive subjects in Hypertention, ed. J.H. Laragh, Raven Press, New York, 1990, pp N.M. Kaplan, J. Hypertens, (suppl) 8 (1990) s C. Seguro, P.P. Siddi, F. Sau, G. Giardina, G. Scano, Ο. Mura, A. Arm and Α. Cherchi, Hypert. Patien. Cardiologia, 37 (1992) P.J. Brennan, G. Greenberg, W.E. Miall and S.G. Tompson, Br. Med. J. 285 (1982) A. Zancheti, What blood pressure level should be treated, in Hypertention, ed. J.H. Laragh, Raven Press, New York, 1990, p LP. Little, G. Girling, A. Hasler and A. Trafford, J Hum. Hypertens. 5 (1991) F. Saile, Med. Clin., 24 (1930) W. Kempner, Am. J. Med. 4 (1948) A.C. Anholm, Prev. Med. 4 (1975)35 25.I.L. Rouse and L.J. Beilin, Vegeterian and other complex diets, fiber intake and blood pressure, in Hypertention, ed. J.H. Laragh, Raven Press, New York, 1990, p B. K. Armstrong, A.J. van Merwyck and H. Goates, Am. J. epidemiol., 105 (1977) 27.I.L. Rouse, B. K. Armstrong and L.J. Beilin, J. Hypertens. 1 (1983) D.G. Beevers and G.A. MacGregor, Hypertention in practice, Mertin Dunitz, London, G.A. MacGregor, Hypertention, 7 (1985) G.A. MacGregor, N.D. Markandu, D.R.J. Singer, F.P. Cappyccio, A.C. Shore and G.A. Sagnella, Br. Med. J. 294 (1987) G.A. MacGregor, S.J. Smith, N.D. Markandu, R.A. Banks and G.A. Sagnella, Lancet, 2 (1982)567 ill

115 WJ.Carman, E. Barrett-Connor, M.F. Sowers and K.T. Khaw, Circulation, 89,2 (1994) E.D. Flohlich, The implication of hypertension among cardiovascular disease risks. Hypertention updatel I, Raven Press, New York, A.L. Klatsky, G.D. Friedman and A.B. Siegelaub, Ν. Eng. J. Med, 296 (1997) J. Gluette Brown and J. Malligan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 182 (3) (1986) S. Freestone and L.E. Ramsay, Am. J. Med. 73 (1982) W.P. Lovallo, G.A. Pincomb, B.H. Sung, S.A. Everson and R.B. Passey, Health Physiology, 10,4 (1991) E.J. Roccela and C. Lenfant, Clin. Cardiol, 12IV-18IV, G.A. MacGregor, Lancet, 2 (1982) F.P. Cappuccio and G.A. MacGregor, J. Human hypertens. 5,supp.2, (1991) 9 41.E.H. Mills, J.P. Coghan, D.A. Denton, CD. Spence, J.A. Whithworth and B.A. Scoggins, Clin. Exp. Hypertension, 10,2 (1988) T. Sugimoto, L. Tobian and M.C. Ganguli, Hypertention, 11/6 (1988) M.G. Bianchetti, P. Weidman, C. Beretta-Picoli and C. Ferrier, Kidney I. 31, (1987) L.M. Resnic, Am. J. Hypertens. 3 (1990) 717s 45.E.N. Young, D.A. MacCarron and CD. Morris, Am. J. Hypertens 2> (1990) 161s 46.A.S. Brickman, M.D. Wydy, K. von Hungen, P. Eggena and M.L. Tuck, Hypertension, 16 (1990) P.T.K. Pang and R.Z. Lewnsczunk, Am. J. Hypertens. 2 (1989) Frausto Da Silva J. J. R. & Williams R. J. P.,"The biological chemistry of magnesium: phosphate metabolism", The biological chemistry of the elements. The inorganic chemistry of life, Chapter 9, Clarendon Press, 1994, pp

116 49. N.J.Birch, in Metal ions in biological system compendium on magnesium and its role in biology, nutrition and physiology, Eds. Sigei & Sigel, Dekker, New York, 1991,pp.l A. Romani and A. Scarpa, Nature, 346, 841 (1990) 51.B.T. Altura, A. Zhang and B.M. Altura, in Magnesium: Current status and new developments, Theoretical, biological and medical aspects, (eds T. Theophanides & J Anastassopoulou), Kluwer Academic Publishers, The Netherlands, 1997, p B.I. Hustler, J.J. Waring and J. Singh, in Magnesium: Current status and new developments, Theoretical, biological and medical aspects, (eds T. Theophanides & J Anastassopoulou), Kluwer Academic Publishers, The Netherlands, 1997, p J. Dulrach, Magnesium in clinical practice, John Libbey, London Paris, J.K. Aikawa, Magnesium: Its Biologic significance, Boga/Raton. Florida, C.R.C. Press Inc., T.D. Mountokalakis, Metal Ions Biol. Med. 2, 208 (1992) and references therein 56.A. S. Abraham, Metal Ions Biol. Med. 2, 203 (1992) and references therein 57.P.O. Wester, Am., J. Cardiol. 70 (1992) 4C 58.E. Carlsson, B. Ablad, A. Brandstrom and B. Carlsson, Life sci.par. I, 2 (1972) Lionel H. Opie, Φάρμακα στην καρδιολογία, Εκδόσεις Λίτσας, Αθήνα Στεριώτης, Η εφαρμογή των β-αδρενεργικών αναστολέων στην καθ' ημέρα πράξη, Εκδόσεις SANDOZ, Αθήνα J. Laragh, Hypertension, 13 supp.5 (1989) H.R. Black, Hypertension, 13 supp.5 (1989) N.M. Kaplan, The investigation and clinical use of antihypertensive drugs: Finding the right drug and dose for the individual patient. Hypertension Update * 2, Raven Press, New York, 1991

117 M.J. Horan and S.C. Mockrin, Am. J. Hypertens. 5 (1992) 110s 65.J. Anastassopoulou, S. Missailidis, N. Fotopoulos, G. Sarros, H. Nastou, V. Sarrou and A. Nastos, Zinc-Nucleotide interactions: An FT-IR investigation of guanosine-5'-monophosphate, in Molecular properties of biomolecular system, (Eds. N. Hadjiliadis and M. Fasano) Edizioni dell' Orso, Torino, 1996, p J. Anastassopoulou, J Asian Spectroscopy, in press 67.Physician's desk referance, PDR 41th edition, Medical economics Co, 1987, sel T. Theophanides, J.F. Angibust and M. Manfait, Protein and nucleic acid conformations characterized by infrared and raman spectroscopy, in Spectroscopic and structural studies of biomaterials. I: Proteins, ed. J. Twardowski, Sigma Press, England, 1988, p.3 69.L.J. Bellamy, The infrared spectra of complex molecules, Vo 1, 3 r d edition, Chapman and Hall, London, G Sarros, H. Nastou, A. Nastos, V. Sarrou, N. Fotopoulos & J. Anastassopoulou, "Molecular design and FT-IR spectra of hypertensive drugs" in Spectroscopy of Biological Molecules, eds., J.C.Merlin, S.Turrell & J.P.Huvenne, 1995, Kluwer Academic Publishers, p Γ. Σάρρος, Ν. Φωτόπουλος, Β. Σάρρου, Α. Νάστος, Χ. Νάστου & Ι. Αναστασοπούλου, "Αντιϋπερτασικά φάρμακα", Χημικά Χρονικά, Α, 179 (1995) 72.G. Sarros, Ν Fotopoulos, J. Anastassopoulou, Α. Nastos & V. Sarrou, "A molecular modeling design of antihypertensive drugs. An FT-IR investigation" in Molecular Properties and Chemistry of Biomolecular systems, des. Ν. Hadjiliadis & M.Fasano, Edizioni Dell' Orso, Torino, 1995, p T. Theophanides & J. Anastassopoulou, "Nucleic Acid-metal Ion Interactions and Helix Inversion", in Equilibri in Soluzione, Aspetti Teorici, Sperimentali ed Applicaviti, (eds., C. La Mesa, A.Napoli, N.Russo & M.Toscano), Marra Editore, 1988, p

118 74. J Anastassopoulou & T. Theophanides, "Raman studies of irradiated aqueous solutions of Mg-guanosine-5 '-monophosphate complexes", in 15th International Conference on Raman Spectroscopy, Eds., Ρ Stein & SA Asher, McGraw-Hill Co, Inc., College Custom Series, New York, Madrid, Milan, Montreal, Paris, 1996, p T.Theophanides and H.A. Tajmir-Riahi, J. Biomol Struv. Dyn., 2 (1985) Ν. Φωτόπουλος, Σχεδιασμός σύνθεση και χαρακτηρισμός συμπλοκών με φαρμακολογικές ιδιότητες, διδακτορική διατριβή, Αθήνα G Sarros, V. Sarrou, Η. Nastou, Α. Nastos S. Missailides, Ν. Fotopoulos & J. Anastassopoulou, "Magnesium perchlorate-adenosine triphosphate interactions", in Current Research in Magnesium, eds. M J Halpern & J Durlach, 1996, Chap 49, pp J Anastassopoulou, A.G. Andreopoulos & T. Theophanides, "The interactions of magnesium salts with water in biological systems" in Current Research in Magnesium, ed. Ms J Halpern & J Durlach, John Libbey, London, 1996, Chap 33, p T. Theophanides, J. Anastassopoulou, "Magnesium: Current status and new developments, Kluwer Academic Publishers, The Netherlands, B. Malkiel-Shapiro, S.A. Med. J. 32, (1958) 81.H Nastou, G. Sarros, A. Nastos, V. Sarrou & J. Anastassopoulou, Magnesium Res., 8, (1995) Z. Kiss, Experimental and clinical controversies in the antiischemic and antiarrhythmic effects of magnesium sulfate, in "Magnesium: Current status and new developments, (eds. T. Theophanides and J. Anastassopoulou) Kluwer Academic Publishers, The Netherlands, 1997, p K. Blake and W.T. Clusin, Eur. J. Pharmacol, 127 (1986) F.W. Stitt, D.G. Clayton, M.D. Crawford and J.N. Morris, Lancet, 1 (1973) 122

119 E.B. Dawson, M.J. Frey, T.D. Moore and W.J. McGanity, Am. J. Clin Nutr., 31 (1978) J Anastassopoulou, C Barbarossou, Ν Th Rakintzis & Th. Theophanides, "Spectroscopic studies of Mg2 + ions-nucleotide interactions", in Proceedings of 5 tn European Symposium on Magnesium, in Press 87.H.Nastou, G. Sarros, M. Palta, V. Sarrou, A. Nastos & J. Anastassopoulou, 1997, "Hypothermia and serum magnesium levels during general anaesthesia", Advances in Magnesium Research, 1997, Chap. 51, pp E.T. Pengelley and R.R.J. Chffee, Comp. Biochem. Physiol, 17 (1966) H Nastou, G. Sarros, M. Palta, A. Nastos, A. Drakopoulou & J Anastassopoulou, Metal Ions Biol. Med, 4, 550, (1996) 90. H. Nastou, M. Palta, G. Sarros, A. Nastos, S. Nikolaidou, V. Sarrou, N. Fotopoulos & J. Anastassopoulou, "A comparative study of serum Mg ++, Ca ++, cholesterol and triglycerides levels during intravenous anaesthesia with propofol versus thiopentone/n20 anaesthesia" in Magnesium: Current status and new developments, Eds. Τ Theophanides and J Anastassopoulou, Kluwere Academic Publishers, The Netherland, 1997, p T. Theophanides, J. Anastassopoulou, G. De Murino, J. Durlach & M. Bara, "Magnesium: An introduction to its supramolecular chemistry and Biology" in Magnesium: Current status and new developments, Eds. Τ Theophanides and J Anastassopoulou, Kluwere Academic Publishers, The Netherland, 1997, p D. Armentano, G. De Munno, M. Regina, J. Anastassopoulou & T. Theophanides, "Supramolecular Mg(II) complexes of cytodine and 1- methylcytosine, in Magnesium: Current status and new developments, Eds. Τ Theophanides and J Anastassopoulou, Kluwere Academic Publishers, The Netherland, 1997, p J.J.G. Tesmer, R.K.Sunahara, A.G. Gilman and S.R. Sprang, Science, 278 (1997)

120 94. J Anastassopoulou & T. Theophanides, "The role of metal ions in biological systems and medicine" in Bioinorganic Chemistry. An Inorganic Perspective of Life, (ed. D. Kessissoglou), Kluwer Academic Publishers, 1995, pp M. Nechifor, A. Marariu, G. Danila, A. Miftode, C. Filip, E. Teslariu and A. Veleanu, in in Magnesium: Current status and new developments, Eds. Τ Theophanides and J Anastassopoulou, Kluwere Academic Publishers, The Netherland, 1997,p J.Anastassopoulou, Th.Theophanides "The role of metal ions in Biological Systems and Medicine'", ed. D.P.Kessissoglou, Bioinorganic Chemistry, 1995, Kluwer Academic Publishers, pp J Anastassopoulou, S. Missailidis, N. Fotopoulos, G. Sarros, H.Nastou, V. Sarrou & A. Nastos, 1995 "Zinc-nucleotide interactions: An FT-IR investigation of guanosine-5'-monophosphate", in Molecular Properties and Chemistry of Biomolecular systems, des. Ν. Hadjiliadis & M.Fasano, Edizioni Dell' Orso, Torino, 1995, p J Anastassopoulou, G. Sarros, N. Fotopoulos, S. Missailides, Nastou, V. Sarrou & A. Nastos, 1996, "Zinc ions and nucleotide acids interactions" Metal Ions Biol. Med, 4, 45, J. Anastassopoulou, K. Barbarossou, V. Korbaki, T. Theophanides, P. Legrand, J-P. Huvenne & B. Sombert, "FT-Raman spectra of metal-guanosine-5'- monophosphate complexes", in Spectroscopy of Biological Molecules, eds., P. Cannona, R. Navarro & A. Hernanz, Kluwer Academic Publishers, The Netheralnds, 1997, Vo 7, 233 *

121 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΕΚΥΨΑΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΔΙΑΤΡΙΒΗ 1. Η Nastou, G. Sarros, Α. Nastos, V. Sarrou & J. Anastassopoulou, "Prophylactic effects of i.v. Mg 2+ on hypertensive emergencies after cataract surgery. A new contribution to the interest of pharmacological use of Mg 2+ in aneasthesiology", Magnesium Res., 8, 273 (1995) 2. G Sarros, H. Nastou, A. Nastos, V. Sarrou, Ν. Fotopoulos & J. Anastassopoulou, "Molecular design and FT-IR spectra of hypertensive drugs" in Spectroscopy of Biological Molecules, eds., J.C.Merlin, S.Turrell & J.P.Huvenne, 1995, Kluwer Academic Publishers, p Γ. Σάρρος, Ν. Φωτόπουλος, Β. Σάρρου, Α. Νάστος, Χ. Νάστου & Ι. Αναστασοπούλου, "Αντιϋπερτασικά φάρμακα", Χημικά Χρονικά, Α, 179(1995) 4. G. Sarros, Ν Fotopoulos, J. Anastassopoulou, Α. Nastos & V. Sarrou, "A molecular modeling design of antihypertensive drugs. An FT-IR investigation" in Molecular Properties and Chemistry of Biomolecular systems, des. Ν. Hadjiliadis & M.Fasano, Edizioni Dell' Orso, Torino, 1995, p J Anastassopoulou, S. Missailidis, N. Fotopoulos, G. Sarros, H.Nastou, V. Sarrou & A. Nastos, 1995 "Zinc-nucleotide interactions: An FT-IR investigation of guanosine-5'- monophosphate", in Molecular Properties and Chemistry of Biomolecular systems, des. Ν. Hadjiliadis & M.Fasano, Edizioni Dell' Orso, Torino, 1995, p H.Nastou, G. Sarros, M. Palta, V. Sarrou, A. Nastos &J. Anastassopoulou, "Fluctuation in serum magnesium levels during total intravenous aneasthesia with propofol", Magnesium Res. 9, 1,47-53 (1996) 7. Η Nastou, G. Sarros, M. Palta, A. Nastos, A. Drakopoulou & J Anastassopoulou, "The effect of general anaesthesia in serum magnesium and calcium levels" Metal Ions Biol. Med., 4, 550, (1996) 8. J Anastassopoulou, G. Sarros, N. Fotopoulos, S. Missailides, Nastou, V. Sarrou & A. Nastos, 1996, "Zinc ions and nucleotide acids interactions" Metal Ions Biol. Med., 4, 45, G Sarros, V. Sarrou, H. Nastou, A. Nastos S. Missailides, N. Fotopoulos & J. Anastassopoulou, "Magnesium perchlorate-adenosine triphosphate interactions", in Current Research in Magnesium, eds. M J Halpern & J Durlach, 1996, Chap 49, pp H Nastou, G. Sarros, A. Nastos, V. Sarrou, N. Fotopoulos J Anastassopoulou and A. Kritikos, "Magnesium in drinking water and the mortality from cardiovascular diseases in Greek cities", in Current Research in Magnesium, eds. M J Halpern & J Durlach, 1996, Chap 35, p G Sarros, H.Nastou, A. Nastos, V. Sarrou & J. Anastassopoulou, "The role of magnesium in cardiovascular system", in Current Research in Magnesium, eds. M J Halpern & J Durlach, John Libbey, London, 1996, Chap. 11, p H.Nastou, G. Sarros, M. Palta, V. Sarrou, A. Nastos & J. Anastassopoulou, 1997, "Hypothermia and serum magnesium levels during general anaesthesia", Advances in Magnesium Research, 1997, Chap. 51, pp , 13. H. Nastou, M. Palta, G. Sarros, A. Nastos, S. Nikolaidou, V. Sarrou, N. Fotopoulos & J. Anastassopoulou, "A comparative study of serum Mg ++, Ca**, cholesterol and triglycerides levels during intravenous anaesthesia with propofol versus thiopentone/n 2 0 anaesthesia" in Magnesium: Current status and new developments, Eds. Τ Theophanides and J Anastassopoulou, Kluwere Academic Publishers, The Netherland, 1997, p.329