KΕΦΑΛΑΙΟ 30. Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού ΠEPIΓPAMMA

Transcript

1 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού Ï Îfi Ë KΕΦΑΛΑΙΟ 30 ATP Αλληλεπίδραση µεταβολικών πορειών για την παραγωγή ενέργειας. Στα αριστερά, η φωτογραφία δείχνει λεπτοµέρεια από έναν ελληνικό αµφορέα του 6ου αιώνα π.χ. Οι αθλητικές, αλλά και άλλες φαινοµενικά απλές δραστηριότητες, όπως η διατήρηση της γλυκόζης του αίµατος σε φυσιολογικό επίπεδο, χρειάζονται πολύπλοκο συνδυασµό και έλεγχο των µεταβολικών πορειών. Το διάγραµµα αντιπροσωπεύει την οξείδωση της γλυκόζης για παραγωγή ΑΤΡ, σε µια διεργασία που χρειάζεται την αλληλεπίδραση της γλυκόλυσης, του κύκλου του κιτρικού οξέος και της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Αυτές είναι ένα µικρό δείγµα των πολλών µεταβολικών πορειών που πρέπει να συντονίζονται ώστε να ικανοποιούνται οι κατά περίπτωση απαιτήσεις της ζωής. [Αριστερά, Metropilitan Museum of Art, Rogers Fund, 1914 ( ). 1997, Metropilitan Museum of Art.] Έχουμε εξετάσει μέχρι τώρα τη βιοχημεία του μεταβολισμού, μελετώντας κάθε φορά μια μεταβολική πορεία. Στους ζώντες οργανισμούς, όμως, πολλές πορείες λειτουργούν ταυτόχρονα. Κάθε πορεία πρέπει να είναι σε θέση να γνωρίζει το επίπεδο λειτουργίας των άλλων πορειών ώστε να λειτουργεί άριστα για την αντιμετώπιση των αναγκών του οργανισμού. Πώς συντονίζεται το περίπλοκο δίκτυο των αντιδράσεων του μεταβολισμού; Στο κεφάλαιο αυτό παρουσιάζονται μερικές από τις αρχές που θεμελιώνουν την ολοκλήρωση του μεταβολισμού στα θηλαστικά. Στην αρχή γίνεται μια ανακεφαλαίωση της στρατηγικής του μεταβολισμού και των επαναλαμβανόμενων μοτίβων ρύθμισής του. Στη συνέχεια περιγράφεται η αλληλεπίδραση των διαφορετικών πορειών, με όρους ροής των μορίων σε τρία κομβικά σημεία: την 6-φωσφορική γλυκόζη, το πυροσταφυλικό και το ακετυλο-coa. Ακολουθεί μια συζήτηση των διαφορών στα μεταβολικά σχήματα του εγκεφάλου, των μυών, του λιπώδους ιστού, των νεφρών και του ήπατος. Τέλος, εξετάζονται οι τρόποι με τους οποίους η αλληλεπίδραση των διαφόρων ιστών αλλοιώνεται σε μια ποικιλία μεταβολικών διαταραχών. Οι συζητήσεις αυτές θα καταδείξουν τους τρόπους με τους οποίους η βιοχημική γνώση ρίχνει φως στη λειτουργία του οργανισμού. ΠEPIΓPAMMA 30.1 O µεταβολισµός αποτελείται από εξαιρετικά διασυνδεόµενες πορείες 30.2 Kάθε όργανο έχει ένα µοναδικό µεταβολικό προφίλ 30.3 H πρόσληψη τροφής και η ασιτία επάγουν µεταβολικές αλλαγές 30.4 H επιλογή των καυσίµων κατά την άσκηση καθορίζεται από την ένταση και τη διάρκεια της δραστηριότητας 30.5 H αιθανόλη αλλάζει το µεταβολικό σχήµα στο ήπαρ

2 30.1 Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΙΤΑΙ ΑΠΟ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΑ ΙΑΣΥΝ ΕΟΜΕΝΕΣ ΠΟΡΕΙΕΣ Η βασική στρατηγική του καταβολικού μεταβολισμού είναι ο σχηματισμός ΑΤΡ, αναγωγικής ισχύος και δομικών λίθων για τις βιοσυνθέσεις. Aς κάνουμε μια σύντομη ανασκόπηση των κεντρικών αυτών διεργασιών: Eικόνα 30.1 Ηλεκτρονιοµικρογραφία µιτοχονδρίων. Αρκετά µιτοχόνδρια καταλαµβάνουν το εσωτερικό τµήµα των ραβδιοφόρων κυττάρων του αµφιβληστροειδούς χιτώνα του οφθαλµού. Τα φωτοϋποδεκτικά αυτά κύτταρα παράγουν µεγάλες ποσότητες ΑΤΡ και εξαρτώνται σε µεγάλο βαθµό από τη διαρκή παροχή Ο 2. [Ευγενική προσφορά Dr. Michael Hogan.] TÔÖ appleäûè ÚfiÓÔ Î d Î ÈÚe Ùˇá apple - ÓÙd appleú ÁÌ ÙÈ ñapplee ÙeÓ ÔéÚ ÓfiÓ: K ÈÚe ÙÔÜ ÙÂÎÂÖÓ Î d Î ÈÚe ÙÔÜ àappleôı ÓÂÖÓØ K ÈÚe ÙÔÜ Ê ÙÂÜÛ È Î d Î ÈÚe ÙÔÜ âîùöï È Ùe appleâê ÙÂ Ì ÓÔÓØ K ÈÚe ÙÔÜ àappleôîùâöó È Î d Î ÈÚe ÙÔÜ å Û Ûı ÈØ K ÈÚe ÙÔÜ Î ıâïâöó Î d Î ÈÚe ÙÔÜ ÔåÎÔ ÔÌÂÖÓ. \EÎÎÏËÛÈ ÛÙ 3:1 3 Φαινόµενο Παστέρ H αναστολή της γλυκόλυσης από την αναπνοή ανακαλύφθηκε από τον Luis Pasteur κατά τη διάρκεια µελέτης της ζύµωσης από τη ζύµη. H κατανάλωση υδατάνθρακα σε αερόβιες συνθήκες είναι περίπου επτά φορές χαµηλότερη από την κατανάλωση σε αναερόβιες συνθήκες. H αναστολή της φωσφοφρουκτοκινάσης από το κιτρικό και η ATP είναι υπεύθυνες σε µεγάλο βαθµό για το φαινόµενο Παστέρ. 1. Η ATP είναι το καθολικά παραδεκτό νόμισμα ενέργειας. Tο υψηλό δυναμικό μεταφοράς φωσφορικής ομάδας της ATP της δίνει τη δυνατότητα να χρησιμεύει ως πηγή ενέργειας κατά τη σύσπαση των μυών, την ενεργό μεταφορά, την ενίσχυση σημάτων και τις βιοσυνθέσεις. H υδρόλυση ενός μορίου ATP μεταβάλλει τον λόγο προϊόντων προς αντιδρώντα στην κατάσταση ισορροπίας, σε μια συζευγμένη αντίδραση, κατά έναν παράγοντα περίπου Έτσι, μια θερμοδυναμικά μη ευνοϊκή αλληλουχία αντιδράσεων μπορεί να γίνει εξαιρετικά ευνοϊκή όταν συζευχθεί με την υδρόλυση ενός ικανού αριθμού μορίων ATP. 2. Η ATP παράγεται από την οξείδωση καύσιμων μορίων, όπως η γλυκόζη, τα λιπαρά οξέα και τα αμινοξέα. Tο κοινό ενδιάμεσο στις περισσότερες από τις οξειδώσεις αυτές είναι το ακετυλο-coa. Τα άτομα άνθρακα της ακετυλικής ομάδας οξειδώνονται πλήρως προς CΟ 2 στον κύκλο του κιτρικού οξέος (κύκλος του Krebs) με ταυτόχρονο σχηματισμό NADH και FADΗ 2. Αυτοί οι φορείς ηλεκτρονίων μεταφέρουν, στη συνέχεια, τα υψηλού δυναμικού ηλεκτρόνιά τους στην αναπνευστική αλυσίδα. H επακόλουθη ροή των ηλεκτρονίων προς το Ο 2 οδηγεί σε άντληση πρωτονίων διά μέσου της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (Εικόνα 30.1). H δημιουργούμενη βαθμίδωση συγκέντρωσης πρωτονίων χρησιμοποιείται στη συνέχεια για τη σύνθεση της ATP. H γλυκόλυση παράγει επίσης ATP, αλλά σε ποσότητα πολύ μικρότερη από εκείνη που παράγεται με την οξειδωτική φωσφορυλίωση. H οξείδωση της γλυκόζης προς πυροσταφυλικό αποδίδει μόνο δύο μόρια ATP, ενώ η πλήρης οξείδωση της γλυκόζης προς CΟ 2 παράγει τριάντα μόρια ATP. 3. Tο NADPH είναι ο κύριος δότης ηλεκτρονίων στις αναγωγικές βιοσυνθέσεις. Στις περισσότερες βιοσυνθέσεις, τα προϊόντα είναι πιο ανηγμένα από τα πρόδρομα μόρια, και έτσι απαιτείται αναγωγική ισχύς καθώς και ATP. Tα ηλεκτρόνια υψηλού δυναμικού που απαιτούνται για να ωθήσουν σε ολοκλήρωση τις αντιδράσεις παρέχονται συνήθως από το NADPH. H πορεία των φωσφορικών πεντοζών δίνει ένα μεγάλο μέρος από το απαιτούμενο NADPH. 4. Tα βιομόρια οικοδομούνται από μια σχετικά μικρή ομάδα δομικών λίθων. Tα εξαιρετικά ποικίλα μόρια της ζωής συντίθενται από έναν πολύ μικρό αριθμό πρόδρομων μορίων. Oι μεταβολικές πορείες οι οποίες παράγουν ATP και NADPH προμηθεύουν επίσης τους δομικούς λίθους για τη βιοσύνθεση των πιο πολύπλοκων μορίων. Παραδείγματος χάριν, το ακετυλο-coa, το κοινό ενδιάμεσο στην αποικοδόμηση των περισσότερων καύσιμων μορίων, δίνει μια μονάδα δύο ατόμων άνθρακα σε μια ευρεία ποικιλία βιοσυνθέσεων, όπως εκείνων που οδηγούν στα λιπαρά οξέα, τις προσταγλανδίνες και στη χοληστερόλη. Συνεπώς, οι κεντρικές μεταβολικές πορείες έχουν τόσο αναβολικούς όσο και καταβολικούς ρόλους. 5. Oι βιοσυνθετικές και οι αποικοδομητικές πορείες είναι σχεδόν πάντοτε διάκριτες μεταξύ τους. Παραδείγματος χάριν, η πορεία της σύνθεσης των λιπαρών οξέων διαφέρει από εκείνη της αποικοδόμησής τους. O διαχωρισμός αυτός δίνει τη δυνατότητα στις βιοσυνθετικές και τις αποικοδομητικές πορείες να είναι θερμοδυναμικά ευνοϊκές σε κάθε χρονική στιγμή. Mια βιοσυνθετική πορεία γίνεται εξώεργη μέσω της σύζευξής της με την υδρόλυση ενός επαρκούς αριθμού μορίων ATP. O διαχωρισμός των βιοσυνθετι-

3 κών και των αποικοδομητικών πορειών συνεισφέρει τα μέγιστα στην αποτελεσματικότητα του μεταβολικού ελέγχου. 951 Στρατηγική του µεταβολισµού Eπαναλαµβανόµενα µοτίβα στη µεταβολική ρύθµιση Ser OH ATP Tyr OH ATP Ο αναβολισμός και ο καταβολισμός πρέπει να συντονίζονται επακριβώς. Τα μεταβολικά δίκτυα δέχονται και ανταποκρίνονται σε πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση των συνιστωσών πορειών. Οι πληροφορίες αυτές προσλαμβάνονται και ο μεταβολισμός ελέγχεται με διάφορους τρόπους: Ser (A) ADP O PO 3 2 Tyr (B) O PP i AMP 1. Aλλοστερικές αλληλεπιδράσεις. H ροή των μορίων στις περισσότερες μεταβολικές πορείες καθορίζεται κυρίως από τις δραστικότητες ορισμένων ενζύμων παρά από τις ποσότητες των διαθέσιμων υποστρωμάτων. Oι πιθανές θέσεις ελέγχου είναι σε ένζυμα που καταλύουν μη αντιστρεπτές αντιδράσεις. H πρώτη μη αντιστρεπτή αντίδραση σε μια μεταβολική πορεία (το καθοριστικό βήμα) είναι σχεδόν πάντοτε υπό αυστηρό έλεγχο. Tα ένζυμα που καταλύουν τα καθοριστικά βήματα ρυθμίζονται αλλοστερικά, όπως φαίνεται από το παράδειγμα της φωσφοφρουκτοκινάσης στη γλυκόλυση και της καρβοξυλάσης του ακετυλο-coa στη σύνθεση των λιπαρών οξέων. Oι αλλοστερικές αλληλεπιδράσεις δίνουν τη δυνατότητα σε τέτοια ένζυμα να αναγνωρίζουν ταχύτατα μια ποικιλία σημάτων και να προσαρμόζουν αναλόγως τη δραστικότητά τους. 2. Oμοιοπολική τροποποίηση. Μερικά ρυθμιστικά ένζυμα ελέγχονται όχι μόνο από τις αλλοστερικές αλληλεπιδράσεις αλλά και με ομοιοπολική τροποποίηση. Παραδείγματος χάριν, με φωσφορυλίωση προάγεται η καταλυτική δραστικότητα της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου, ενώ εκείνη της συνθάσης του γλυκογόνου καταστέλλεται. Η προσθήκη και η αφαίρεση αυτών των τροποποιητικών ομάδων καταλύονται από ειδικά ένζυμα (Εικόνα 30.2). Γιατί εκτός από τον ομοιοπολικό αλλοστερικό έλεγχο χρησιμοποιείται και η ομοιοπολική τροποποίηση; Η ομοιοπολική τροποποίηση ενός ενζύμου που είναι απαραίτητο σε μια πορεία συχνά αποτελεί το τελευταίο βήμα ενός καταρράκτη ενίσχυσης σήματος, επιτρέποντας έτσι στις μεταβολικές πορείες να μεταπίπτουν γρήγορα από την ενεργό στην ανενεργό κατάσταση μέσω πολύ χαμηλών συγκεντρώσεων των σηματοδοτικών μορίων πυροδότησής τους. Επιπλέον, η ομοιοπολική τροποποίηση συνήθως διαρκεί περισσότερο (από δευτερόλεπτα έως λεπτά) από ό,τι οι αντιστρεπτές αλλοστερικές αλληλεπιδράσεις (από χιλιοστά του δευτερολέπτου μέχρι δευτερόλεπτα). 3. Eπίπεδα ενζύμων. Oι ποσότητες των ενζύμων, όπως και οι δραστικότητές τους, ελέγχονται. Oι ρυθμοί της σύνθεσης και της αποικοδόμησης πολλών ρυθμιστικών ενζύμων είναι αντικείμενο ορμονικών επιδράσεων. Οι βασικές αρχές του ελέγχου αυτού αναπτύχθηκαν στο Κεφάλαιο 28. Θα επανέλθουμε στο θέμα αυτό στο Κεφάλαιο Διαμερισματοποίηση. Τα μεταβολικά σχήματα των ευκαρυωτικών κυττάρων επηρεάζονται σημαντικά από την ύπαρξη διαμερισμάτων (Εικόνα 30.3). H τύχη μερικών μορίων εξαρτάται από το κατά πόσο βρίσκονται στο κυτοσόλιο ή στα μιτοχόνδρια, και γι αυτό η ροή τους διά μέσου της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης υπόκειται σε ρύθμιση. Παραδείγματος χάριν, τα λιπαρά οξέα μεταφέρονται μέσα στα μιτοχόνδρια για αποικοδόμηση μόνον εφόσον απαιτείται ενέργεια, σε αντίθεση με τα λιπαρά οξέα στο κυτοσόλιο, τα οποία εστεροποιούνται ή εξάγονται από το κύτταρο. 5. Mεταβολικές εξειδικεύσεις των οργάνων. H ρύθμιση στους ανώτερους ευκαρυωτικούς οργανισμούς επηρεάζεται και προάγεται από την ύπαρξη οργάνων με διαφορετικούς μεταβολικούς ρόλους. Η μεταβολική εξειδίκευση είναι αποτέλεσμα της διαφορικής γονιδιακής έκφρασης στο κάθε όργανο. Eικόνα 30.2 Οµοιοπολικές µετατροπές. Παραδείγµατα αντιστρεπτών οµοιοπολικών µετατροπών πρωτεϊνών: (Α) φωσφορυλίωση, (Β) αδενυλίωση. Kυτοσόλιο: Ï ÎfiÏ ÛË ÔÚ ʈÛÊÔÚÈÎÒÓ appleâóùô ÒÓ ÓıÂÛË ÏÈapple ÚÒÓ ÔÍ ˆÓ Mιτοχονδριακή μήτρα: K ÎÏÔ ÎÈÙÚÈÎÔ ÔÍ Ô OÍÂÈ ˆÙÈΠʈÛÊÔÚ Ï ˆÛË β-oíâ ˆÛË ÏÈapple ÚÒÓ ÔÍ ˆÓ ËÌ ÙÈÛÌfi ÎÂÙÔÓÔÛˆÌ ÙˆÓ Aλληλεπίδραση και των δύο διαμερισμάτων: Ï ÎÔÓÂÔÁ ÓÂÛË ÓıÂÛË Ô Ú Eικόνα 30.3 ιαµερισµατοποίηση των κύριων µεταβολικών πορειών.

4 952 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού Oι κύριες µεταβολικές πορείες και οι θέσεις ελέγχου Aς κάνουμε μια ανασκόπηση των ρόλων των κύριων πορειών του μεταβολισμού και των σπουδαιότερων θέσεων για τον έλεγχό τους. 6-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÊÚÔ ÎÙfi Ë ATP ADP ºˆÛÊÔÊÚÔ ÎÙÔÎÈÓ ÛË EÓÂÚÁÔappleÔÈÂ Ù È applefi F-2,6-BP EÓÂÚÁÔappleÔÈÂ Ù È applefi AMP AÓ ÛÙ ÏÏÂÙ È applefi ATP Î È ÎÈÙÚÈÎfi 1,6- ÈʈÛÊÔÚÈÎ ÊÚÔ ÎÙfi Ë Eικόνα 30.4 Ρύθµιση της γλυκόλυσης. Η φωσφοφρουκτοκινάση είναι το κύριο ένζυµο στη ρύθµιση της γλυκόλυσης. 1. Γλυκόλυση. Aυτή η αλληλουχία αντιδράσεων στο κυτοσόλιο μετατρέπει ένα μόριο γλυκόζης σε δύο μόρια πυροσταφυλικού, με τη συνακόλουθη παραγωγή δύο μορίων ATP και δύο μορίων NADH. To NAD + που καταναλώνεται στην αντίδραση η οποία καταλύεται από την αφυδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης, πρέπει να αναγεννηθεί προκειμένου να προχωρήσει η γλυκόλυση. Σε αναερόβιες συνθήκες, όπως στους πολύ ενεργούς γραμμωτούς μυς, αυτό επιτυγχάνεται με την αναγωγή του πυροσταφυλικού προς γαλακτικό. Eναλλακτικά, σε αερόβιες συνθήκες, το NAD + αναγεννάται με τη μεταφορά των ηλεκτρονίων από το NADH προς το O 2 διά μέσου της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων. H γλυκόλυση εξυπηρετεί δύο βασικούς σκοπούς: αποικοδομεί τη γλυκόζη για να παράγει ATP και παρέχει ανθρακικούς σκελετούς για βιοσυνθέσεις. H φωσφοφρουκτοκινάση, η οποία καταλύει το καθοριστικό βήμα στη γλυκόλυση, είναι η πιο σημαντική θέση ελέγχου. Η ΑΤΡ είναι ταυτόχρονα υπόστρωμα στη μεταφορά φωσφορικής ομάδας και ρυθμιστικό μόριο. Το υψηλό επίπεδο ATP αναστέλλει τη φωσφοφρουκτοκινάση οι ρυθμιστικές θέσεις στο ένζυμο είναι διάκριτες από εκείνες του υποστρώματος και έχουν μικρή συγγένεια για το νουκλεοτίδιο αυτό. H ανασταλτική αυτή δράση ενισχύεται από το κιτρικό και αναιρείται από την AMP (Εικόνα 30.4). Έτσι, ο ρυθμός της γλυκόλυσης εξαρτάται από την ανάγκη για ATP, όπως σηματοδοτείται από τον λόγο ATP/AMP, και από την ύπαρξη δομικών λίθων, όπως σηματοδοτείται από το επίπεδο του κιτρικού. Στο ήπαρ, ο σημαντικότερος ρυθμιστής της δραστικότητας της φωσφοφρουκτοκινάσης είναι η 2,6-διφωσφορική φρουκτόζη (F-2,6-BP). Υπενθυμίζεται ότι το επίπεδο της F-2,6- BP καθορίζεται από τη δραστικότητα της κινάσης, η οποία καταλύει την παραγωγή της από 6-φωσφορική φρουκτόζη, και από τη δραστικότητα της φωσφατάσης, η οποία υδρολύει τη 2-φωσφορική ομάδα (Εδάφιο ). Όταν το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλό, ένας καταρράκτης αντιδράσεων στο ήπαρ που αρχίζει με έναυσμα τη γλυκαγόνη οδηγεί στην ενεργοποίηση της φωσφατάσης αυτής και την αναστολή της κινάσης. H προκύπτουσα ελάττωση του επιπέδου της F-2,6-BP οδηγεί στην απενεργοποίηση της φωσφοφρουκτοκινάσης. Συνεπώς, ελαττώνεται ο ρυθμός της γλυκόλυσης, και η γλυκόζη που δεν διασπάται απελευθερώνεται στο αίμα για χρήση από άλλους ιστούς. 2. O κύκλος του κιτρικού οξέος και η οξειδωτική φωσφορυλίωση. Οι αντιδράσεις της κοινής αυτής πορείας για την οξείδωση των καύσιμων μορίων υδατανθράκων, αμινοξέων και λιπαρών οξέων λαμβάνουν χώρα στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων. Tα περισσότερα από τα καύσιμα εισέρχονται στον κύκλο ως ακετυλο-coa. H πλήρης οξείδωση μιας ακετυλικής ομάδας από τον κύκλο του κιτρικού οξέος παράγει ένα μόριο GTP, τρία μόρια NADH και ένα μόριο FADH 2. Tα τέσσερα ζεύγη ηλεκτρονίων μεταφέρονται στη συνέχεια στο O 2 διά μέσου της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, με αποτέλεσμα τη δημιουργία μιας βαθμίδωσης συγκέντρωσης πρωτονίων η οποία ωθεί τη σύνθεση εννέα μορίων ATP. Οι δότες ηλεκτρονίων οξειδώνονται και επανακυκλώνονται προς τον κύκλο του κιτρικού οξέος μόνο εάν η ADP φωσφορυλιώνεται ταυτοχρόνως προς ATP. H στενή αυτή σύζευξη, που ονομάζεται αναπνευστικός έλεγχος, εξασφαλίζει την εναρμόνιση του ρυθμού του κύκλου του κιτρικού οξέος με τις ανάγκες σε ATP. H επάρκεια σε ATP έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της δραστικότητας δύο ενζύμων στον κύκλο της ισοκιτρικής και της α-κετογλουταρικής αφυδρογονάσης. O κύκλος του κι-

5 τρικού οξέος έχει επίσης αναβολικό ρόλο. Σε συνδυασμό με την καρβοξυλάση του πυροσταφυλικού, προμηθεύει ενδιάμεσα για βιοσυνθέσεις, όπως το ηλεκτρυλο-coa για τη σύνθεση των πορφυρινών και το κιτρικό για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων. 3. H πορεία των φωσφορικών πεντοζών. H σειρά αυτή των αντιδράσεων, οι οποίες λαμβάνουν χώρα στο κυτοσόλιο, αποτελείται από δύο στάδια: το πρώτο είναι η οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση της 6-φωσφορικής γλυκόζης. Ο σκοπός του είναι ο σχηματισμός NADPH για αναγωγικές βιοσυνθέσεις και ο σχηματισμός 5-φωσφορικής ριβόζης για τη σύνθεση των νουκλεοτιδίων. Δύο μόρια NADPH παράγονται κατά τη μετατροπή της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε 5-φωσφορική ριβόζη. Tο καθοριστικό βήμα στην πορεία αυτή είναι η αφυδρογόνωση της 6-φωσφορικής γλυκόζης. H αντίδραση αυτή ελέγχεται από το επίπεδο του NADΡ +, του δέκτη των ηλεκτρονίων (Εικόνα 30.5). Το δεύτερο στάδιο της πορείας των φωσφορικών πεντοζών είναι ο ανοξειδωτικός αντιστρεπτός μεταβολισμός των φωσφορικών σακχάρων με πέντε άτομα άνθρακα σε φωσφορυλιωμένα ενδιάμεσα της γλυκόλυσης με τρία και έξι άτομα άνθρακα. Επομένως, ο ανοξειδωτικός κλάδος της πορείας μπορεί είτε να εισαγάγει μόρια ριβόζης στη γλυκόλυση για καταβολισμό είτε να παραγάγει μόρια ριβόζης από τα γλυκολυτικά ενδιάμεσα για βιοσυνθετικές πορείες. 4. H γλυκονεογένεση. Η γλυκόζη μπορεί να συντεθεί στο ήπαρ και τους νεφρούς από μη υδατανθρακούχες πρόδρομες ουσίες, όπως είναι το γαλακτικό, η γλυκερόλη και τα αμινοξέα. Tο κύριο σημείο εισόδου στην πορεία αυτή είναι το πυροσταφυλικό, το οποίο καρβοξυλιώνεται προς οξαλοξικό στα μιτοχόνδρια. Tο οξαλοξικό στη συνέχεια μεταβολίζεται στο κυτοσόλιο προς φωσφοενολοπυροσταφυλικό. Oι άλλες ιδιαίτερες αντιδράσεις της γλυκονεογένεσης είναι δύο υδρολυτικά βήματα, με τα οποία παρακάμπτονται οι μη αμφίδρομες αντιδράσεις της γλυκόλυσης. H γλυκονεογένεση και η γλυκόλυση ρυθμίζονται συνήθως αντίρροπα, έτσι ώστε όταν η μία πορεία είναι σε ηρεμία, η άλλη να είναι πολύ ενεργός. Παραδείγματος χάριν, η AMP αναστέλλει και το κιτρικό ενεργοποιεί τη φωσφατάση της 1,6-διφωσφορικής φρουκτόζης, ενός βασικού ενζύμου στη γλυκονεογένεση, ενώ τα ίδια μόρια έχουν αντίθετες επιδράσεις στη φωσφοφρουκτοκινάση, το ένζυμο-βηματοδότη της γλυκόλυσης (Εικόνα 30.6). H F-2,6-BP συντονίζει επίσης τις πορείες αυτές με την αναστολή της φωσφατάσης της 1,6-διφωσφορικής φρουκτόζης. Έτσι, όταν η γλυκόζη είναι άφθονη, το υψηλό επίπεδο της F- 2,6-BP αναστέλλει τη γλυκονεογένεση και ενεργοποιεί τη γλυκόλυση. 5. Σύνθεση και αποικοδόμηση του γλυκογόνου. Tο γλυκογόνο, ένα αποθηκευμένο καύσιμο που κινητοποιείται εύκολα, είναι ένα διακλαδισμένο πολυμερές της γλυκόζης (Εικόνα 30.7). Στην αποικοδόμηση του γλυκογόνου, μια φωσφορυλάση καταλύει τη διάσπαση του γλυκογόνου από ορθοφωσφορικό για να δώσει 1-φωσφορική γλυκόζη, η οποία μετατρέπεται γρήγορα σε 6-φωσφορική γλυκόζη για περαιτέρω μεταβολισμό. Στη σύνθεση του γλυκογόνου, το ενεργοποιημένο ενδιάμεσο είναι η UDP-γλυκόζη, η οποία παράγεται από 1-φωσφορική γλυκόζη και UTP. H συνθάση του γλυκογόνου καταλύει τη μεταφορά της γλυκόζης από την UDP-γλυκόζη στην υδροξυλική ομάδα του C-4 της τελευταίας γλυκόζης μιας αναπτυσσόμενης αλυσίδας. H σύνθεση και η αποικοδόμηση του γλυκογόνου ελέγχονται συντονισμένα από έναν ενισχυτικό καταρράκτη αντιδράσεων που έχει ορμονικό έναυσμα, έτσι ώστε η συνθάση να είναι ανενεργός όταν η φωσφορυλάση είναι ενεργός, και αντίστροφα. Tα ένζυμα αυτά ρυθμίζονται με φωσφορυλίωση και μη ομοιοπολικές αλλοστερικές αλληλεπιδράσεις (Υποκεφάλαιο 21.5). 6. Σύνθεση και καταβολισμός των λιπαρών οξέων. Tα λιπαρά οξέα συντίθενται στο κυτοσόλιο με την προσθήκη μονάδων με δύο άτομα άνθρακα σε μια 1,6- ÈʈÛÊÔÚÈÎ ÊÚÔ ÎÙfi Ë H 2 O P i 6-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÊÚÔ ÎÙfi Ë 953 Στρατηγική του µεταβολισµού 6-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÁÏ Îfi Ë NADP + NADPH H 2 O AÊ ÚÔÁÔÓ ÛË ÙË 6-ʈÛÊÔÚÈÎ ÁÏ Îfi Ë 6-ºˆÛÊÔÁÏ ÎÔÓÔ-δ-Ï ÎÙfiÓË ÎÙÔÓ ÛË 6-ºˆÛÊÔÁÏ ÎÔÓÈÎfi Eικόνα 30.5 Ρύθµιση της πορείας των φωσφορικών πεντοζών. Η αφυδρογόνωση της 6-φωσφορικής γλυκόζης είναι το καθοριστικό βήµα στην πορεία των φωσφορικών πεντοζών. ºˆÛÊ Ù ÛË ÙË 1,6- ÈʈÛÊÔÚÈÎ ÊÚÔ ÎÙfi Ë EÓÂÚÁÔappleÔÈÂ Ù È applefi ÎÈÙÚÈÎfi AÓ ÛÙ ÏÏÂÙ È applefi AMP AÓ ÛÙ ÏÏÂÙ È applefi F-2,6-BP Eικόνα 30.6 Ρύθµιση της γλυκονεογένεσης. Η φωσφατάση της 1,6-διφωσφορικής φρουκτόζης είναι το κύριο ένζυµο που ελέγχει τον ρυθµό της γλυκονεογένεσης. 500 nm Eικόνα 30.7 Κοκκία γλυκογόνου. Η ηλεκτρονιοµικρογραφία δείχνει µέρος ενός ηπατικού κυττάρου το οποίο περιέχει σωµατίδια γλυκογόνου. [Ευγενική προσφορά Dr. George Palade.]

6 954 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού H 3 C HCO 3 + ATP ATP + P i OOC O C H 2 S AÎÂÙ ÏÔ-CoA O S MËÏÔÓ ÏÔ-CoA CoA K Ú ÔÍ Ï ÛË ÙÔ ÎÂÙ ÏÔ-CoA EÓÂÚÁÔappleÔÈÂ Ù È applefi ÎÈÙÚÈÎfi AÓ ÛÙ ÏÏÂÙ È applefi apple ÏÌÈÙÔ ÏÔ-CoA CoA Eικόνα 30.8 Ρύθµιση της σύνθεσης λιπαρών οξέων. Η καρβοξυλάση του ακετυλο-coa είναι η καθοριστική θέση για τη ρύθµιση της σύνθεσης λιπαρών οξέων. αναπτυσσόμενη αλυσίδα μιας ακυλοφόρου πρωτεΐνης. Tο μηλονυλο-coa, το ενεργοποιημένο ενδιάμεσο, παράγεται με καρβοξυλίωση του ακετυλο- CoA. Oι ακετυλικές ομάδες μεταφέρονται από τα μιτοχόνδρια προς το κυτοσόλιο ως κιτρικό, με το σύστημα μεταφοράς κιτρικού-μηλικού. Στο κυτοσόλιο, το κιτρικό διασπάται για να δώσει ακετυλο-coa. Εκτός από τη μεταφορά ακετυλο-coa, το κιτρικό διεγείρει την καρβοξυλάση του ακετυλο-coa, το ένζυμο που καταλύει το καθοριστικό βήμα. Όταν η ATP και το ακετυλο-coa είναι σε αφθονία, το επίπεδο του κιτρικού αυξάνει, γεγονός το οποίο επιταχύνει τον ρυθμό σύνθεσης των λιπαρών οξέων (Εικόνα 30.8). Tα λιπαρά οξέα αποικοδομούνται με μια διαφορετική πορεία, σε ένα διαφορετικό κυτταρικό διαμέρισμα. Η καρνιτίνη μεταφέρει λιπαρά οξέα στα μιτοχόνδρια, όπου αποικοδομούνται προς ακετυλο-coa στον χώρο της μήτρας με τη β-οξείδωση. Tα μόρια ακετυλο-coa στη συνέχεια εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος, εφόσον η τροφοδοσία με οξαλοξικό είναι επαρκής. Eναλλακτικά, τα μόρια ακετυλο-coa μπορεί να οδηγήσουν στη δημιουργία κετονοσωμάτων. Tο FADΗ 2 και το NADH που παράγονται κατά την πορεία της β-οξείδωσης μεταφέρουν τα ηλεκτρόνιά τους στο O 2 διά μέσου της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων. Όπως και ο κύκλος του κιτρικού οξέος, η β-οξείδωση μπορεί να συνεχίζεται μόνο εφόσον το NAD + και το FAD αναγεννώνται. Έτσι, ο ρυθμός της αποικοδόμησης των λιπαρών οξέων συνδέεται επίσης με τις ανάγκες σε ATP. Το μηλονυλο-coa, το πρόδρομο μόριο για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων, αναστέλλει την αποικοδόμησή τους αναστέλλοντας τον σχηματισμό ακυλοκαρνιτίνης από την ακυλομεταφοράση 1 της καρνιτίνης, παρεμποδίζοντας έτσι τη μετατόπιση των λιπαρών οξέων προς τα μιτοχόνδρια (Εικόνα 30.9). K ÚÓÈÙ ÓË AÎ ÏÔ-CoA AÎ ÏÔÌÂÙ ÊÔÚ ÛË I ÙË Î ÚÓÈÙ ÓË AÎ ÏÔÎ ÚÓÈÙ ÓË AÓ ÛÙ ÏÏÂÙ È applefi ÌËÏÔÓ ÏÔ-CoA CoASH Eικόνα 30.9 Έλεγχος της αποικοδόµησης των λιπαρών οξέων. Το µηλονυλο-coa αναστέλλει την αποικοδόµηση των λιπαρών οξέων, αναστέλλοντας τον σχηµατισµό ακυλοκαρνιτίνης Σηµαντικοί κόµβοι: 6-φωσφορική γλυκόζη, πυροσταφυλικό και ακετυλο-coa Oι παράγοντες που καθορίζουν τη ροή των μορίων στον μεταβολισμό μπορούν να γίνουν περισσότερο καταληπτοί με την εξέταση τριών σημαντικών μορίων: της 6-φωσφορικής γλυκόζης, του πυροσταφυλικού και του ακετυλο-coa. Tο κάθε ένα από τα μόρια αυτά έχει διάφορες αντίθετες τύχες: 1. H 6-φωσφορική γλυκόζη. Με την είσοδό της στο κύτταρο, η γλυκόζη φωσφορυλιώνεται γρήγορα προς 6-φωσφορική γλυκόζη, η οποία μπορεί να αποθηκευθεί ως γλυκογόνο, να αποικοδομηθεί προς πυροσταφυλικό ή να μετατραπεί σε 5-φωσφορική ριβόζη (Εικόνα 30.10). Γλυκογόνο συντίθεται όταν η 6-φωσφορική γλυκόζη και η ATP βρίσκονται σε αφθονία. Aντίθετα, η 6-φωσφορική γλυκόζη ρέει στη γλυκολυτική πορεία όταν υπάρχει ανάγκη για ATP ή για ανθρακικούς σκελετούς που χρησιμοποιούνται σε βιοσυνθέσεις. Έτσι, η μετατροπή της 6-φωσφορικής γλυκόζης προς πυροσταφυλικό μπορεί να είναι αναβολική αλλά και καταβολική. H τρίτη κύρια τύχη της 6-φωσφορικής γλυκόζης, η ροή διά μέσου της πορείας των φωσφορικών πεντοζών, προμηθεύει NADPH για τις αναγωγικές βιοσυν-

7 Ï Îfi Ë 955 Στρατηγική του µεταβολισµού 6-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÁÏ Îfi Ë 1-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÁÏ Îfi Ë 6-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÊÚÔ ÎÙfi Ë 6-ºˆÛÊÔ- ÁÏ ÎÔÓÈÎfi Ï ÎÔÁfiÓÔ ÚÔÛÙ Ê ÏÈÎfi 5-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÚÈ fi Ë Eικόνα Μεταβολικές καταλήξεις της 6-φωσφορικής γλυκόζης. θέσεις και 5-φωσφορική ριβόζη για τη σύνθεση των νουκλεοτιδίων. H 6- φωσφορική γλυκόζη μπορεί να παραχθεί από κινητοποίηση του γλυκογόνου, ή να συντεθεί από πυροσταφυλικό και γλυκογενετικά αμινοξέα στη γλυκονεογενετική πορεία. 2. Tο πυροσταφυλικό. Aυτό το α-κετοξύ με τα τρία άτομα άνθρακα είναι ένα άλλο κύριο κομβικό σημείο (Εικόνα 30.11). Tο πυροσταφυλικό παράγεται κυρίως από 6-φωσφορική γλυκόζη, αλανίνη και γαλακτικό. Το πυροσταφυλικό μπορεί να αναχθεί σε γαλακτικό ώστε να αναγεννηθεί NAD +. H αντίδραση αυτή δίνει τη δυνατότητα στη γλυκόλυση να προχωρήσει, περιστασιακά και κάτω από αναερόβιες συνθήκες, σε ενεργούς ιστούς όπως ο συσπώμενος μυς. Tο γαλακτικό που παράγεται σε έναν ενεργό ιστό οξειδώνεται στη συνέχεια σε πυροσταφυλικό σε άλλους ιστούς. H σημασία της αλληλομετατροπής αυτής είναι ότι εξοικονομεί χρόνο και μετατοπίζει μέρος του μεταβολικού φορτίου του ενεργού μυός σε άλλους ιστούς. Mια άλλη εύκολα αντιστρεπτή αντίδραση στο κυτοσόλιο είναι η τρανσαμίνωση του πυροσταφυλικού, ενός α-κετοξέος, προς το αντίστοιχο αμινοξύ, την αλανίνη. Aντίστροφα, διάφορα αμινοξέα μπορούν να μετατραπούν σε πυροσταφυλικό. Έτσι, η τρανσαμίνωση είναι ένας κύριος σύνδεσμος μεταξύ του μεταβολισμού των αμινοξέων και των υδατανθράκων. H τρίτη τύχη του πυροσταφυλικού είναι η καρβοξυλίωσή του προς οξαλοξικό μέσα στα μιτοχόνδρια, το πρώτο βήμα της γλυκονεογένεσης. H αντίδραση αυτή και η επακόλουθη μετατροπή του οξαλοξικού σε φωσφοενολοπυροσταφυλικό, παρακάμπτει ένα μη αντιστρεπτό στάδιο της γλυκόλυσης και δίνει έτσι τη δυνατότητα να συντεθεί γλυκόζη από πυροσταφυλικό. H καρβοξυλίωση του πυροσταφυλικού είναι επίσης σημαντική για την αναπλήρωση ενδιαμέσων του κύκλου του κιτρικού οξέος. H ενεργοποίηση της καρβοξυλάσης του πυροσταφυλικού από το ακετυλο-coa προάγει τη σύνθεση του οξαλοξικού, όταν η λειτουργία του κύκλου του κιτρικού οξέος επιβραδύνεται λόγω έλλειψης του ενδιαμέσου αυτού. Mια τέταρτη τύχη του πυροσταφυλικού είναι η οξειδωτική αποκαρβοξυλίωσή του προς ακετυλο-coa. Αυτή η μη αντιστρεπτή αντίδραση στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων είναι μια αποφασιστικής σημασίας αντίδραση στον μεταβολισμό: αυτή κατευθύνει τα άτομα άνθρακα των υδατανθράκων και των αμινοξέων σε οξείδωση μέσω του κύκλου του κιτρικού οξέος ή στη χρησιμοποίησή τους για τη σύνθεση των λιπιδίων. Tο σύμπλεγμα της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, το οποίο καταλύει τη μη αντιστρεπτή αυτή πορεία, ρυθμίζεται αυστηρά με πολλαπλές αλλοστερικές αλληλεπιδράσεις και ομοιοπολικές τροποποιήσεις. Tο πυροσταφυλικό μετατρέπεται ταχέως σε ακετυλο- CoA μόνο εάν χρειάζεται ATP ή εάν χρειάζονται μονάδες των δύο ατόμων άνθρακα για τη σύνθεση των λιπιδίων.

8 956 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού 6-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÁÏ Îfi Ë OÍ ÏÔÍÈÎfi 3-Y ÚÔÍ -3-ÌÂı ÏÔ- ÁÏÔ Ù Ú ÏÔ-CoA ÚÔ- ÛÙ Ê ÏÈÎfi AÎÂÙ ÏÔ-CoA XÔÏËÛÙÂÚfiÏË KÂÙÔÓÔ- CO 2 ÛÒÌ Ù 3. Tο ακετυλο-coa. Oι κύριες πηγές της ενεργοποιημένης αυτής μονάδας με δύο ατόμων άνθρακα είναι η οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση του πυροσταφυλικού και η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων (Εικόνα Ï ÎÙÈÎfi AÏ Ó ÓË Èapple Ú ÔÍ Eικόνα Κύριες µεταβολικές καταλήξεις του πυροσταφυλικού και του ακετυλο-coa στα θηλαστικά ). Tο ακετυλο-coa παράγεται επίσης από τα κετογενετικά αμινοξέα. H τύχη του ακετυλο-coa, σε αντίθεση με πολλά μόρια στον μεταβολισμό, είναι πολύ περιορισμένη. H ακετυλική ομάδα μπορεί να οξειδωθεί πλήρως προς CΟ 2 στον κύκλο του κιτρικού οξέος. Eναλλακτικά, μπορεί να παραχθεί 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο-CoA από τρία μόρια ακετυλο-coa. H μονάδα αυτή των έξι ατόμων άνθρακα είναι ένας πρόδρομος της χοληστερόλης και των κετονοσωμάτων, τα οποία είναι μεταφερόμενες μορφές ακετυλικών μονάδων που απελευθερώνονται από το ήπαρ για χρήση από μερικούς περιφερειακούς ιστούς. Mια τρίτη κύρια τύχη του ακετυλο-coa είναι η εξαγωγή του στο κυτοσόλιο με τη μορφή του κιτρικού για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων ΚΑΘΕ ΟΡΓΑΝΟ ΕΧΕΙ ΕΝΑ ΜΟΝΑ ΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ Oι μεταβολικές διεργασίες του εγκεφάλου, των μυών, του λιπώδους ιστού, των νεφρών και του ήπατος διαφέρουν σε σημαντικό βαθμό. Aς εξετάσουμε πώς τα όργανα αυτά διαφέρουν στη χρησιμοποίηση των καυσίμων για την κάλυψη των ενεργειακών αναγκών τους: 1. Eγκέφαλος. H γλυκόζη αποτελεί στην πραγματικότητα το μόνο καύσιμο για τον ανθρώπινο εγκέφαλο, εκτός από τα διαστήματα παρατεταμένης ασιτίας. O εγκέφαλος δεν έχει αποθηκευμένα καύσιμα και, έτσι, έχει ανάγκη συνεχούς τροφοδοσίας με γλυκόζη, η οποία εισέρχεται ελεύθερα όλες τις χρονικές στιγμές. Tο όργανο αυτό καταναλώνει περίπου 120 g γλυκόζης ημερησίως, που αντιστοιχεί σε είσοδο ενέργειας περίπου 420 kcal (1760 kj). Η γλυκόζη αυτή αντιστοιχεί στο 60% της χρησιμοποιούμενης από το σύνολο του σώματος, όταν αυτό βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας. Ένα μεγάλο μέρος της ενέργειας αυτής, υπολογίζεται σε 60-70%, χρησιμοποιείται για τη λειτουργία των μηχανισμών μεταφοράς οι οποίοι διατηρούν τα μεμβρανικά δυναμικά Νa + -K + που απαιτούνται για τη μεταβίβαση των νευρικών ώσεων. Ο εγκέφαλος πρέπει επίσης να συνθέτει τους διάφορους νευροδιαβιβαστές και τους υποδοχείς τους για τη διάδοση των νευρικών ώσεων. Ο μεταβολισμός της γλυκόζης στον εγκέφαλο δεν μεταβάλλεται στο σύνολό του από τη νοητική δραστηριότητα, αν και παρατηρούνται τοπικές αυξήσεις όταν ένα άτομο έχει συγκεκριμένες δραστηριότητες. Η γλυκόζη μεταφέρεται στα κύτταρα του εγκεφάλου μέσω του μεταφορέα γλυκόζης GLUT3. Ο μεταφορέας αυτός έχει χαμηλή τιμή Κ Μ για γλυκόζη (1,6 mm), πράγμα που σημαίνει ότι είναι κορεσμένος σχεδόν σε όλες τις καταστάσεις. Συνεπώς, ο εγκέφαλος δέχεται διαρκώς μια σταθερή ποσότητα γλυκόζης. Με τη χρήση μη επεμβατικών μεθόδων πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού με 13 C έχει δειχθεί ότι η συγκέντρωση γλυκόζης στον εγκέφαλο είναι περίπου 1 mm, όταν η αντίστοιχη στο πλάσμα είναι 4,7 mm (84,7 mg/dl), δηλαδή σε φυσιολογικά επίπεδα μετά από ολονύκτια νηστεία. Όταν το ενδοκυτταρικό επίπεδο της γλυκόζης πλησιάζει την τιμή Κ Μ της εξοκινάσης (~50 μμ), του ενζύμου που παγιδεύει τη γλυκόζη μέσα στο κύτταρο, τότε ο ρυθμός της γλυκόλυσης επιβραδύνεται (Εδάφιο ). Αυτή η επικίνδυνη κατάσταση προκύπτει όταν το επίπεδο της γλυκόζης στο πλάσμα είναι χαμηλότερο των περίπου 2,2 mm (39,6 mg/dl) ώστε να πλησιάζει την τιμή Κ Μ του GLUT3.

9 ΠΙΝΑΚΑΣ 30.1 Aποθέµατα καυσίµων σε έναν κανονικό άνδρα 70 kg ιαθέσιµη ενέργεια σε kcal (kj) Όργανο-Ιστός Γλυκόζη ή γλυκογόνο Tριακυλογλυκερόλες Kινητοποιήσιµες πρωτεΐνες Aίµα 60 (250) 45 (200) 0 (0) Ήπαρ 400 (1700) 450 (2000) 400 (1700) Eγκέφαλος 8 (30) 0 (0) 0 (0) Mύες 1200 (5000) 450 (2000) ( ) Λιπώδης ιστός 80 (330) ( ) 40 (170) Πηγή: Κατά G. F. Cahill, Jr. Clin. Endocrinol. Metab. 5(1976):398. Τα λιπαρά οξέα δεν χρησιμοποιούνται ως καύσιμα από τον εγκέφαλο, διότι προσδένονται στη λευκωματίνη του πλάσματος και συνεπώς δεν διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Σε κατάσταση ασιτίας, τα κετονοσώματα που παράγονται στο ήπαρ υποκαθιστούν μερικώς τη γλυκόζη ως καύσιμο για τον εγκέφαλο. 2. Mύες. Tα κύρια καύσιμα των μυών είναι η γλυκόζη, τα λιπαρά οξέα και τα κετονοσώματα. Oι μύες διαφέρουν από τον εγκέφαλο στο ότι διαθέτουν ένα μεγάλο απόθεμα γλυκογόνου (1200 kcal ή 5000 kj). Πράγματι, περίπου τα τρία τέταρτα του συνολικού γλυκογόνου στο σώμα είναι αποθηκευμένα στους μυς (Πίνακας 30.1). Tο γλυκογόνο αυτό γρήγορα μετατρέπεται σε 6- φωσφορική γλυκόζη για χρήση μέσα στα μυϊκά κύτταρα. Oι μύες, όπως και ο εγκέφαλος, στερούνται τη φωσφατάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης και έτσι δεν εξάγουν γλυκόζη. Mάλλον οι μύες συγκρατούν γλυκόζη, το καύσιμο που προτιμούν, για να το χρησιμοποιήσουν κατά τα διαστήματα έντονης δραστηριότητας. Σε έναν ενεργά συσπώμενο σκελετικό μυ, η ταχύτητα της γλυκόλυσης ξεπερνά πολύ εκείνη του κύκλου του κιτρικού οξέος. Mεγάλο μέρος του πυροσταφυλικού που παράγεται κάτω από τις συνθήκες αυτές ανάγεται προς γαλακτικό, μέρος του οποίου οδεύει προς το ήπαρ όπου μετατρέπεται σε γλυκόζη (Εικόνα 30.12). H AP MYE 6-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÁÏ Îfi Ë Ï Îfi Ë Ï Îfi Ë Ï ÎÔÁfiÓÔ ÚÔÛÙ Ê ÏÈÎfi Ï ÎÔÓÂÔÁ ÓÂÛË Ï ÎfiÏ ÛË ÚÔÛÙ Ê ÏÈÎfi AÏ Ó ÓË Ï ÎÙÈÎfi Ï ÎÙÈÎfi AÏ Ó ÓË AappleÔÈÎÔ fiìëûë appleúˆùâ ÓÒÓ Eικόνα Ανταλλαγές προϊόντων µεταβολισµού µεταξύ ήπατος και σκελετικών µυών. Oι αλληλομετατροπές αυτές, γνωστές ως κύκλος του Cori (Εδάφιο ), μετατοπίζουν μέρος του μεταβολικού φορτίου των μυών προς το ήπαρ. Eπιπλέον, μια μεγάλη ποσότητα αλανίνης παράγεται στους ενεργούς μυς με την τρανσαμίνωση του πυροσταφυλικού. H αλανίνη, όπως και το γαλακτικό, μπορεί να μετατραπεί σε γλυκόζη στο ήπαρ. Γιατί οι μύες απελευθερώνουν αλανίνη; Οι μύες μπορούν να απορροφήσουν και να τρανσαμινώσουν αμινοξέα με διακλαδισμένες πλευρικές αλυσίδες. Ωστόσο, δεν μπορούν να σχηματίσουν ουρία. Συνεπώς, το άζωτο απελευθερώνεται στο αίμα ως αλανίνη. Το ήπαρ απορροφά την αλανίνη, απομακρύνει το άζωτο

10 958 για ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού Ï Îfi Ë ( applefi ÙÔ apple Ú) Ï Îfi Ë 3-ºˆÛÊÔÚÈÎ ÁÏ ÎÂÚfiÏË Ï ÎÂÚfiÏË Ï ÎÂÚfiÏË (appleúô ÙÔ apple Ú) VLDL ( applefi ÙÔ apple Ú) Èapple Ú ÔÍ AÎ ÏÔ-CoA ÏÈapple ÚÒÓ ÔÍ ˆÓ TÚÈ Î ÏÔÁÏ ÎÂÚfiÏ OÚÌÔÓÔ ÛıËÙË ÏÈapple ÛË Èapple Ú ÔÍ ÌappleÏÔÎÔ ÏÈapple ÚÒÓ ÔÍ ˆÓ-ÏÂ ÎˆÌ Ù ÓË (appleúô ÙÔ apple Ú) Eικόνα Σύνθεση και αποικοδόµηση των τριακυλογλυκερολών από τον λιπώδη ιστό. Τα λιπαρά οξέα φθάνουν στον λιπώδη ιστό ως τριακυλογλυκερόλες που περιέχονται στις λιποπρωτεΐνες πολύ χαµηλής πυκνότητας (VLDL). απόσυρση ως ουρία και μετατρέπει το προκύπτον πυροσταφυλικό σε γλυκόζη ή λιπαρά οξέα. Το μεταβολικό σχήμα των ηρεμούντων μυών είναι εντελώς διαφορετικό. Στους ηρεμούντες μυς το κύριο καύσιμο είναι τα λιπαρά οξέα, τα οποία ικανοποιούν το 85 % των ενεργειακών αναγκών τους. Σε αντίθεση με τους σκελετικούς μυς, ο καρδιακός μυς λειτουργεί σχεδόν αποκλειστικά με αερόβιο μεταβολισμό, όπως τεκμηριώνεται από τη μεγάλη περιεκτικότητα του μυός αυτού σε μιτοχόνδρια. Επιπλέον, ο καρδιακός μυς δεν έχει σχεδόν καθόλου αποθέματα γλυκογόνου. Τα λιπαρά οξέα αποτελούν το κύριο καύσιμο της καρδιάς, αν και τα κετονοσώματα και το γαλακτικό μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν ως καύσιμο για τον καρδιακό μυ. Στην πραγματικότητα, ο καρδιακός μυς καταναλώνει κατά προτίμηση ακετοξικό παρά γλυκόζη. 3. Λιπώδης ιστός. Oι τριακυλογλυκερόλες που αποθηκεύονται στον λιπώδη ιστό είναι μια τεράστια δεξαμενή μεταβολικών καυσίμων (βλ. Πίνακα 30.1). Ένας κανονικός άνδρας 70 kg έχει 15 kg αποθηκευμένων τριακυλογλυκερολών, με ενεργειακό περιεχόμενο kcal ( kj). O λιπώδης ιστός εξειδικεύεται στην εστεροποίηση των λιπαρών οξέων και στην απελευθέρωσή τους από τις τριακυλογλυκερόλες. Στον άνθρωπο, το ήπαρ είναι η κύρια θέση σύνθεσης των λιπαρών οξέων. Υπενθυμίζεται ότι αυτά τα λιπαρά οξέα εστεροποιούνται στο ήπαρ σε φωσφορική γλυκερόλη για να σχηματίσουν τριακυλογλυκερόλη και μεταφέρονται στον λιπώδη ιστό σε λιποπρωτεϊνικά σωματίδια, όπως οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (Εδάφιο ). Οι τριακυλογλυκερόλες δεν προσλαμβάνονται άμεσα από τα λιπώδη κύτταρα, αλλά υδρολύονται πρώτα από μια εξωκυτταρική λιπάση των λιποπρωτεϊνών για πρόσληψη. Η λιπάση αυτή διεγείρεται με διεργασίες που έχουν ως έναυσμα την ινσουλίνη. Μετά την είσοδο των λιπαρών οξέων στο κύτταρο, η κύρια αποστολή του λιπώδους ιστού είναι η ενεργοποίηση αυτών των λιπαρών οξέων και η μεταφορά των παραγώγων του CoA που προκύπτουν σε γλυκερόλη με τη μορφή 3-φωσφορικής γλυκερόλης. Αυτό το βασικό ενδιάμεσο στη βιοσύνθεση των λιπιδίων προέρχεται από την αναγωγή του γλυκολυτικού ενδιαμέσου φωσφορική διυδροξυακετόνη. Έτσι, τα λιπώδη κύτταρα χρειάζονται γλυκόζη για τη σύνθεση τριακυλογλυκερολών (Εικόνα 30.13). Οι τριακυλογλυκερόλες υδρολύονται σε λιπαρά οξέα και γλυκερόλη από ενδοκυτταρικές λιπάσες. Η απελευθέρωση του πρώτου λιπαρού οξέος από μια τριακυλογλυκερόλη, το βήμα που είναι καθοριστικό της ταχύτητας, καταλύεται από μια ορμονοευαίσθητη λιπάση η οποία φωσφορυλιώνεται αντιστρεπτά. Η ορμόνη επινεφρίνη διεγείρει τον σχηματισμό κυκλικής ΑΜΡ, του ενδοκυτταρικού αγγελιαφόρου στον ενισχυτικό καταρράκτη σήματος, όπου η camp με τη σειρά της ενεργοποιεί μια πρωτεϊνική κινάση, ένα επαναλαμβανόμενο θέμα στην ορμονική δράση. Οι τριακυλογλυκερόλες στα λιπώδη κύτταρα υδρολύονται και επανασυντίθενται διαρκώς. H γλυκερόλη που παράγεται από την υδρόλυσή τους εξάγεται στο ήπαρ. Tο μεγαλύτερο μέρος των λιπαρών οξέων που παράγονται από την υδρόλυση επανεστεροποιούνται εάν υπάρχει αφθονία 3-φωσφορικής γλυκερόλης. Aντίθετα, τα λιπαρά οξέα απελευθερώνονται στο πλάσμα εάν η 3-φωσφορική γλυκερόλη σπανίζει, λόγω έλλειψης γλυκόζης. Έτσι, το επίπεδο γλυκόζης μέσα στα λιπώδη κύτταρα είναι ένας κύριος παράγοντας που καθορίζει πότε απελευθερώνονται λιπαρά οξέα στο αίμα. 4. Οι νεφροί. Ο κύριος σκοπός των νεφρών είναι η παραγωγή ούρων, τα οποία λειτουργούν ως όχημα απέκκρισης των αποβλήτων του μεταβολισμού, διατηρώντας παράλληλα την ωσμωμοριακότητα των υγρών του σώματος. Το πλάσμα του αίματος διηθείται περίπου 60 φορές ημερησίως από τα νεφρικά σωληνάρια. Το μεγαλύτερο μέρος του διηθούμενου υγρού επαναπορροφάται. Συνεπώς, παράγονται μόνον 1-2 λίτρα ούρων ημερησίως. Τα υδατο-

11 διαλυτά συστατικά του πλάσματος, όπως η γλυκόζη, και το ίδιο το νερό επαναπορροφούνται για να εμποδιστεί η άσκοπη και δαπανηρή απώλεια. Οι νεφροί χρειάζονται μεγάλες ποσότητες ενέργειας για να φέρουν εις πέρας την επαναπορρόφηση. Αν και αποτελούν μόνον το 0,5% της μάζας του σώματος, οι νεφροί καταναλώνουν το 10% του οξυγόνου που χρησιμοποιείται στην κυτταρική αναπνοή. Μεγάλο μέρος της γλυκόζης που επαναπορροφάται μεταφέρεται στα κύτταρα του νεφρού μέσω του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης. Υπενθυμίζεται ότι ο μεταφορέας αυτός ωθείται από τη βαθμίδωση συγκέντρωσης Na + -K +, η οποία με τη σειρά της διατηρείται από την ΑΤΡάση Na + -K + (Υποκεφάλαιο 13.4). Κατά την ασιτία, οι νεφροί καθίστανται μια σημαντική θέση γλυκονεογένεσης και είναι δυνατόν να παραγάγουν μέχρι και τη μισή ποσότητα της γλυκόζης του αίματος. 5. Ήπαρ. Oι μεταβολικές δραστηριότητες του ήπατος είναι απαραίτητες για την προμήθεια καυσίμων στον εγκέφαλο, στους μυς και τα άλλα περιφερειακά όργανα. Πράγματι, το ήπαρ, που αποτελεί το 2-4% της μάζας του σώματος, είναι το μεταβολικό κέντρο ενός οργανισμού (Εικόνα 30.14). Tο μεγαλύτερο ποσοστό των ενώσεων που απορροφώνται από το έντερο περνά πρώτα από το ήπαρ, πράγμα το οποίο του δίνει τη δυνατότητα να ρυθμίζει το επίπεδο πολλών μεταβολιτών στο αίμα. Ας δούμε πρώτα με ποιον τρόπο το ήπαρ μεταβολίζει τους υδατάνθρακες. Tο ήπαρ απορροφά τα δύο τρίτα της γλυκόζης του αίματος, καθώς και το σύνολο των άλλων μονοσακχαριτών. Μένει ένα μικρό μέρος της γλυκόζης για χρήση από τους άλλους ιστούς. Η γλυκόζη που προσλαμβάνεται από το ήπαρ μετατρέπεται σε 6-φωσφορική γλυκόζη από την εξοκινάση και την ηπατο-ειδική γλυκοκινάση. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η 6-φωσφορική γλυκόζη έχει πολλές δυνατότητες μεταβολισμού, αν και το ήπαρ χρησιμοποιεί μια μικρή ποσότητά της για να ανταποκριθεί στις ανάγκες του. Ένα μεγάλο μέρος της 6-φωσφορικής γλυκόζης μετατρέπεται σε γλυκογόνο. Kατ αυτόν τον τρόπο μπορεί να αποθηκευθεί γλυκογόνο που αντιστοιχεί σε 400 kcal (1700 kj). Η περίσσεια 6-φωσφορικής γλυκόζης μεταβολίζεται σε ακετυλο-coa, το οποίο χρησιμοποιείται για τον σχηματισμό λιπαρών οξέων, χοληστερόλης και χολικών αλάτων. Η πορεία των φωσφορικών πεντοζών, άλλος ένας τρόπος επεξεργασίας της 6-φωσφορικής γλυκόζης, παρέχει τα μόρια NADPH για τις αναγωγικές βιοσυνθέσεις. Tο ήπαρ μπορεί να απελευθερώνει γλυκόζη στο αίμα με αποικοδόμηση του γλυκογόνου και με τη λειτουργία της γλυκονεογένεσης. Tα κύρια πρόδρομα μόρια για τη γλυκονεογένεση είναι το γαλακτικό και η αλανίνη από τους μυς, η γλυκερόλη από τον λιπώδη ιστό και τα γλυκογενετικά αμινοξέα από τις τροφές. Tο ήπαρ παίζει επίσης κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων. Όταν τα καύσιμα είναι άφθονα, λιπαρά οξέα που προέρχονται από τις τροφές ή που συντίθενται στο ήπαρ εστεροποιούνται και εκκρίνονται στο αίμα με τη μορφή λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) (Εικόνα 30.15). Ωστόσο, σε κατάσταση νηστείας, το ήπαρ μετατρέπει τα λιπαρά οξέα σε κετονοσώματα. Πώς καθορίζεται η τύχη των λιπαρών οξέων του ήπατος; H επιλογή γίνεται σύμφωνα με το αν τα λιπαρά οξέα εισέρχονται στη μιτοχονδριακή μήτρα. Yπενθυμίζεται ότι τα λιπαρά οξέα με μεγάλη αλειφατική αλυσίδα διαπερνούν την εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη μόνο εάν εστεροποιηθούν με καρνιτίνη. H ακυλομεταφοράση I της καρνιτίνης (γνωστή επίσης και ως μεταφοράση Ι της παλμιτοϋλο-καρνιτίνης), η οποία καταλύει τον σχηματισμό της ακυλοκαρνιτίνης, αναστέλλεται από μηλονυλο-coa, το καθοριστικό ενδιάμεσο για τη σύνθεση των λιπαρών οξέων (βλ. Εικόνα 30.9). Επομένως, όταν υπάρχει αφθονία μηλονυλο-coa, τα λιπαρά οξέα μακριάς αλυσίδας εμποδίζονται να εισέλθουν στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων, στο διαμέρισμα όπου γίνεται η β-οξείδωση και η παραγωγή των κετονοσωμάτων. Aντί αυτού, τα νεοσυντιθέμενα λιπαρά οξέα εξάγονται για ενσωμά- 959 Μεταβολικά προφίλ Eικόνα Ηλεκτρονιοµικρογραφία ηπατικών κυττάρων. Το ήπαρ παίζει ουσιαστικό ρόλο στην ολοκλήρωση του µεταβολισµού. [Ευγενική προσφορά Dr. Ann Hubbard.] R O H 3 C O O H N H + 3 C O H 3 C AÎ ÏÔÎ ÚÓÈÙ ÓË ÏÈapple ÚÒÓ ÔÍ ˆÓ Eικόνα Έκκριση ινσουλίνης. Η ηλεκτρονιοµικρογραφία δείχνει την απελευθέρωση ινσουλίνης από ένα παγκρεατικό κύτταρο β. Ένα εκκριτικό κοκκίο βρίσκεται ακριβώς πριν από τη στιγµή της σύντηξής του µε την κυτταρική µεµβράνη και την απελευθέρωση της ινσουλίνης που περιέχει στον εξωκυτταρικό χώρο, ενώ το άλλο κοκκίο έχει ήδη απελευθερώσει το ορµονικό περιεχόµενό του. [Ευγενική προσφορά Dr. Lelio Orci. L. Orci, J.-D. Vassali και A. Perrelet. Sci. Am. 259 (September 1988):85-94.]

12 960 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού τωση σε τριακυλογλυκερόλες. Aντίθετα, όταν τα καύσιμα σπανίζουν, το επίπεδο του μηλονυλο-coa είναι χαμηλό. Kάτω από τις συνθήκες αυτές, λιπαρά οξέα που απελευθερώνονται από τον λιπώδη ιστό εισέρχονται στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων για μετατροπή σε κετονοσώματα. Το ήπαρ παίζει επίσης ουσιαστικό ρόλο στον μεταβολισμό των αμινοξέων που προέρχονται από τις τροφές. Το ήπαρ απορροφά τη μεγαλύτερη ποσότητα των αμινοξέων, αφήνοντας το υπόλοιπο στο αίμα για χρήση από τους περιφερειακούς ιστούς. Τα αμινοξέα χρησιμοποιούνται κατά προτεραιότητα για τη σύνθεση πρωτεϊνών και δευτερευόντως καταβολίζονται. Με ποια μέσα κατευθύνονται τα αμινοξέα στη σύνθεση πρωτεϊνών και όχι στη χρησιμοποίησή τους ως καυσίμων; Η τιμή Κ Μ για τις συνθετάσες των αμινοακυλο-trna είναι χαμηλότερη από την αντίστοιχη των ενζύμων για καταβολισμό αμινοξέων. Συνεπώς, τα αμινοξέα αναλίσκονται πρώτα στη σύνθεση αμινοακυλο-trna και δευτερευόντως στον καταβολισμό τους. Όταν καταβολίζονται αμινοξέα, το πρώτο βήμα είναι η απομάκρυνση του αζώτου, το οποίο στη συνέχεια μετατρέπεται σε ουρία. Το ήπαρ εκκρίνει g ουρίας ημερησίως. Τα α-κετοξέα που προκύπτουν χρησιμοποιούνται στη γλυκονεογένεση και τη σύνθεση λιπαρών οξέων. Είναι ενδιαφέρον ότι το ήπαρ δεν μπορεί να αφαιρέσει άζωτο από τα αμινοξέα με διακλαδισμένες αλυσίδες (λευκίνη, ισολευκίνη και βαλίνη). Η τρανσαμίνωση για αυτά λαμβάνει χώρα στους μυς. Πώς το ήπαρ καλύπτει τις ενεργειακές ανάγκες του; Tα α-κετοξέα, που παράγονται από την αποικοδόμηση των αμινοξέων, είναι τα καύσιμα του ήπατος. Πράγματι, ο κύριος ρόλος της γλυκόλυσης στο ήπαρ είναι η δημιουργία δομικών μονάδων για τις βιοσυνθέσεις. Eπιπλέον, το ήπαρ δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει το ακετοξικό ως καύσιμο, διότι έχει μικρή ποσότητα του ενζύμου μεταφοράση, το οποίο απαιτείται για την ενεργοποίηση του ακετοξικού προς ακετυλο-coa. Έτσι, το ήπαρ αποφεύγει τα καύσιμα που το ίδιο εξάγει προς τους μυς και τον εγκέφαλο Η ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ Η ΑΣΙΤΙΑ ΕΠΑΓΟΥΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ Θα εξετάσουμε τώρα τις βιοχημικές αποκρίσεις σε διάφορες φυσιολογικές καταστάσεις. Το πρώτο παράδειγμα είναι ο κύκλος σίτισης-ασιτίας, κάτι το οποίο γνωρίζουμε όλοι μας στις ώρες μετά από το βραδυνό φαγητό και κατά τη διάρκεια της ολονύκτιας νηστείας. Ο νυχτερινός αυτός κύκλος σίτισης-ασιτίας έχει τρία στάδια: τη μετα-απορροφητική κατάσταση μετά από ένα γεύμα, την αρχική περίοδο νηστείας κατά τη νύχτα και την κατάσταση επανασίτισης μετά από το πρόγευμα. Ένας κύριος στόχος των πολλών βιοχημικών μεταβολών στην περίοδο αυτή είναι η διατήρηση της ομοιόστασης της γλυκόζης δηλαδή το σταθερό επίπεδο γλυκόζης στο αίμα. 1. Η μετα-απορροφητική κατάσταση (well fed ή post-absorptive state). Μετά την κατανάλωση και την πέψη του βραδυνού φαγητού, η γλυκόζη και τα αμινοξέα μεταφέρονται από το έντερο στο αίμα. Τα λιπίδια των τροφών συσσωρεύονται σε χυλομικρά και μεταφέρονται στο αίμα από το λεμφικό σύστημα. Αυτή η μεταγευματική κατάσταση οδηγεί στην έκκριση ινσουλίνης, η οποία είναι ένας από τους δύο πιο σημαντικούς ρυθμιστές του μεταβολισμού των καύσιμων μορίων, ενώ ο άλλος ρυθμιστής είναι η γλυκαγόνη. Η έκκριση της ορμόνης ινσουλίνης από τα κύτταρα β των νησιδίων του παγκρέατος διεγείρεται από τη γλυκόζη και το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα (Εικόνα 30.15). Στην ουσία, η ινσουλίνη σηματοδοτεί την κατάσταση επάρκειας: διεγείρει την αποθήκευση των καυσίμων και τη σύνθεση των πρωτεϊνών με ποικίλους τρόπους. Παραδείγματος χάριν, η ινσουλίνη πυρο-

13 δοτεί τους καταρράκτες πρωτεϊνικών κινασών διεγείρει τη σύνθεση γλυκογόνου στο ήπαρ και στους μυς και καταστέλλει τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ. Η ινσουλίνη επιταχύνει επίσης τη γλυκόλυση στο ήπαρ, η οποία με τη σειρά της αυξάνει τη σύνθεση λιπαρών οξέων. Το ήπαρ βοηθά επίσης στο να περιοριστεί η ποσότητα γλυκόζης στο αίμα σε περιόδους αφθονίας, αποθηκεύοντάς την ως γλυκογόνο, ώστε να είναι σε θέση να απελευθερώσει γλυκόζη σε περιόδους ασιτίας. Πώς απομακρύνεται από το αίμα η περίσσεια γλυκόζης μετά από ένα γεύμα; Η ινσουλίνη επιταχύνει την πρόσληψη γλυκόζης από το ήπαρ μέσω του GLUT2. Το επίπεδο της 6-φωσφορικής γλυκόζης στο ήπαρ αυξάνεται, διότι μόνον τότε οι καταλυτικές θέσεις της γλυκοκινάσης είναι κορεσμένες με γλυκόζη. Υπενθυμίζεται ότι η γλυκοκινάση είναι δραστική μόνον όταν το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος είναι υψηλό. Κατά συνέπεια, το ήπαρ παράγει 6-φωσφορική γλυκόζη πιο γρήγορα όταν αυξάνεται το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος. Η αύξηση της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε συνδυασμό με τη δράση της ινσουλίνης οδηγούν στην αύξηση του αποθηκευμένου γλυκογόνου. Η ορμονική επίδραση στη σύνθεση και την αποθήκευση γλυκογόνου ενισχύεται από την άμεση δράση της ίδιας της γλυκόζης. Η φωσφορυλάση a εκτός από το ότι είναι το ένζυμο που διασπά το γλυκογόνο, είναι και αισθητήρας της γλυκόζης. Όταν το επίπεδο της γλυκόζης είναι υψηλό, η πρόσδεση γλυκόζης στο ένζυμο καθιστά τη φωσφορυλάση a ευπρόσβλητη στη δράση μιας φωσφατάσης που την μετατρέπει στη φωσφορυλάση b, η οποία δεν αποικοδομεί το γλυκογόνο τόσο εύκολα. Έτσι, η περίσσεια γλυκόζης μετατοπίζει αλλοστερικά το σύστημα σύνθεσης-αποικοδόμησης γλυκογόνου από τον αποικοδομητικό στον συνθετικό τρόπο. Το υψηλό επίπεδο ινσουλίνης μετά το γεύμα προάγει επίσης την είσοδο της γλυκόζης στον μυϊκό και τον λιπώδη ιστό. Η ινσουλίνη διεγείρει τη σύνθεση γλυκογόνου τόσο από τους μυς όσο και από το ήπαρ. Η είσοδος της γλυκόζης στον λιπώδη ιστό παρέχει 3-φωσφορική γλυκερόλη για τη σύνθεση τριακυλογλυκερολών. Η δράση της ινσουλίνης επεκτείνεται και στον μεταβολισμό των αμινοξέων και των πρωτεϊνών. Η ινσουλίνη προάγει την πρόσληψη των αμινοξέων με διακλαδισμένες πλευρικές αλυσίδες (βαλίνη, λευκίνη και ισολευκίνη) από τους μυς. Πράγματι, η ινσουλίνη γενικά διεγείρει τη σύνθεση πρωτεϊνών, γεγονός που ευνοεί τη συσσώρευση μυϊκών πρωτεϊνών και συνεπώς την αύξηση της μυϊκής μάζας. Επιπλέον, αναστέλλει την ενδοκυτταρική αποικοδόμηση των πρωτεϊνών. 2. Η αρχική περίοδος νηστείας (early fasting state). Το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος μειώνεται αρκετές ώρες μετά από ένα γεύμα, οδηγώντας έτσι στη μείωση της έκκρισης ινσουλίνης και στην αύξηση της έκκρισης γλυκαγόνης. Η γλυκαγόνη εκκρίνεται από τα κύτταρα α των νησιδίων του παγκρέατος ως απόκριση στο χαμηλό επίπεδο της γλυκόζης του αίματος σε κατάσταση νηστείας. Όπως ακριβώς η ινσουλίνη σηματοδοτεί την κατάσταση σίτισης, η γλυκαγόνη σηματοδοτεί την κατάσταση ασιτίας. Χρησιμεύει για να κινητοποιεί τα αποθέματα γλυκογόνου όταν δεν υπάρχει πρόσληψη γλυκόζης από τις τροφές. Το κύριο όργανο-στόχος της γλυκαγόνης είναι το ήπαρ. Η γλυκαγόνη διεγείρει την αποικοδόμηση και αναστέλλει τη σύνθεση του γλυκογόνου πυροδοτώντας τον καταρράκτη αντιδράσεων της κυκλικής ΑΜΡ, ο οποίος οδηγεί στη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου και στην αναστολή της συνθάσης του γλυκογόνου (Υποκεφάλαιο 21.5). Η γλυκαγόνη αναστέλλει επίσης τη σύνθεση λιπαρών οξέων μειώνοντας την παραγωγή πυροσταφυλικού και τη δραστικότητα της καρβοξυλάσης του ακετυλο-coa, διατηρώντας την στη μη φωσφορυλιωμένη κατάσταση. Επιπλέον, η γλυκαγόνη διεγείρει τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ και παρεμποδίζει τη γλυκόλυση μειώνοντας το επίπεδο της 2,6-διφωσφορικής φρουκτόζης. 961 Ο κύκλος σίτισης-ασιτίας

14 962 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού Όλες οι γνωστές δράσεις της γλυκαγόνης διεκπεραιώνονται από πρωτεϊνικές κινάσες οι οποίες ενεργοποιούνται από την κυκλική ΑΜΡ. Η ενεργοποίηση του καταρράκτη της κυκλικής ΑΜΡ έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη δραστικότητα της φωσφορυλάσης a και μικρότερη δραστικότητα της συνθάσης a του γλυκογόνου. Η επίδραση της γλυκαγόνης στον καταρράκτη αυτόν επαυξάνεται από τη μειωμένη πρόσδεση της γλυκόζης στη φωσφορυλάση a, η οποία καθιστά το ένζυμο λιγότερο ευαίσθητο στην υδρολυτική δράση της φωσφατάσης. Αντίθετα, η φωσφατάση παραμένει προσδεμένη στη φωσφορυλάση a, και έτσι η συνθάση παραμένει στην ανενεργό φωσφορυλιωμένη μορφή. Συνεπώς, υπάρχει γρήγορη κινητοποίηση των αποθεμάτων γλυκογόνου για παραγωγή γλυκόζης. Οι μεγάλες ποσότητες γλυκόζης που σχηματίζονται από την υδρόλυση της 6-φωσφορικής γλυκόζης που προκύπτει από το γλυκογόνο απελευθερώνονται στη συνέχεια από το ήπαρ στο αίμα. Η είσοδος της γλυκόζης στους μυς και τον λιπώδη ιστό μειώνεται ως απόκριση στο μειωμένο επίπεδο ινσουλίνης στο αίμα. Η μειωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης από τον μυϊκό και τον λιπώδη ιστό συμβάλλει επίσης στη διατήρηση του επιπέδου της γλυκόζης του αίματος. Το καθαρό αποτέλεσμα αυτών των δράσεων της γλυκαγόνης είναι η σημαντικά αυξημένη απελευθέρωση γλυκόζης στο αίμα από το ήπαρ. Τόσο οι μύες όσο και το ήπαρ χρησιμοποιούν τα λιπαρά οξέα ως καύσιμα όταν μειώνεται το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος. Έτσι, το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος παραμένει στα ή άνω των 80 mg/dl (4,5 mm) λόγω τριών σημαντικών παραγόντων: (1) της κινητοποίησης του γλυκογόνου για την παραγωγή γλυκόζης και την απελευθέρωση της τελευταίας από το ήπαρ, (2) της απελευθέρωσης λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό και (3) της αλλαγής στη χρήση καύσιμων μορίων από γλυκόζη σε λιπαρά οξέα από τους μυς και το ήπαρ. Ποιο είναι το αποτέλεσμα της εξάντλησης των αποθεμάτων γλυκογόνου στο ήπαρ; Η γλυκονεογένεση από το γαλακτικό και την αλανίνη συνεχίζεται, αλλά η διεργασία αυτή απλώς αντικαθιστά όση γλυκόζη έχει ήδη μετατραπεί σε γαλακτικό και σε αλανίνη από τους περιφερειακούς ιστούς. Επιπλέον, ο εγκέφαλος οξειδώνει πλήρως τη γλυκόζη σε CO 2 και Η 2 Ο. Συνεπώς, για να υπάρξει καθαρή σύνθεση γλυκόζης, απαιτείται κάποια άλλη πηγή άνθρακα. Η γλυκερόλη που απελευθερώνεται από τον λιπώδη ιστό κατά τη λιπόλυση παρέχει μια μικρή ποσότητα ατόμων άνθρακα, αλλά οι υπόλοιπες απαιτήσεις σε άτομα άνθρακα ικανοποιούνται με την υδρόλυση μυϊκών πρωτεϊνών. 3. Κατάσταση επανασίτισης (refed state). Ποιες είναι οι βιοχημικές αποκρίσεις του οργανισμού σε ένα πολύ καλό πρόγευμα; Το λίπος μεταβολίζεται με τον ίδιο ακριβώς τρόπο όπως και στην κανονική κατάσταση σίτισης. Αυτό όμως δεν συμβαίνει με τη γλυκόζη. Το ήπαρ αρχικά δεν απορροφά γλυκόζη από το αίμα, αλλά την αφήνει για τους περιφερειακούς ιστούς. Επιπλέον, το ήπαρ παραμένει σε κατάσταση γλυκονεογένεσης. Τώρα όμως, η νεοσυντιθέμενη γλυκόζη χρησιμοποιείται για την αναπλήρωση των μειωμένων αποθεμάτων γλυκογόνου. Ενώ το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος συνεχώς αυξάνεται, το ήπαρ αναπληρώνει τα χαμένα αποθέματα γλυκογόνου και αρχίζει την επεξεργασία της εναπομένουσας περίσσειας γλυκόζης για τη σύνθεση λιπαρών οξέων Oι µεταβολικές προσαρµογές στην παρατεταµένη ασιτία ελαχιστοποιούν την αποικοδόµηση πρωτεϊνών Ποιες είναι οι προσαρμογές που λαμβάνουν χώρα αν η νηστεία παραταθεί σε σημείο ασιτίας; Ένας φυσιολογικός και καλά τρεφόμενος άνδρας 70 κιλών έχει αποθέματα καύσιμων μορίων περίπου kcal (

15 Eapple appleâ Ô appleï ÛÌ ÙÔ (mm) Ï Îfi Ë Eapple appleâ Ô appleï ÛÌ ÙÔ (mm) HÌ ÚÂ ÛÈÙ KÂÙÔÓÔ- ÛÒÌ Ù Èapple Ú ÔÍ 963 Ο κύκλος σίτισης-ασιτίας HÌ ÚÂ ÛÈÙ Eικόνα Επιλογή καύσιµων µορίων κατά τη διάρκεια ασιτίας. Το επίπεδο των λιπαρών οξέων και των κετονοσωµάτων στο πλάσµα του αίµατος αυξάνεται κατά τη διάρκεια ασιτίας, ενώ εκείνο της γλυκόζης µειώνεται. kj, βλ. Πίνακα 30.1). Οι ενεργειακές ανάγκες για ένα 24ωρο κυμαίνονται από περίπου 1600 kcal (6700 kj) έως 6000 kcal ( kj), ανάλογα με την έκταση της δραστηριότητας του ατόμου. Έτσι, τα αποθέματα καυσίμων αρκούν για να αντιμετωπιστούν οι θερμιδικές ανάγκες σε περίοδο ασιτίας από 1 έως 3 μήνες. Ωστόσο, τα αποθέματα υδατανθράκων εξαντλούνται σε μία ημέρα. Ακόμη και κάτω από συνθήκες ασιτίας, το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος πρέπει να διατηρηθεί επάνω από 2,2 mm (40 mg/dl). Η πρώτη προτεραιότητα του μεταβολισμού κατά την περίοδο ασιτίας είναι να παράσχει αρκετή ποσότητα γλυκόζης στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς (όπως τα ερυθροκύτταρα) οι οποίοι εξαρτώνται απολύτως από το συγκεκριμένο καύσιμο μόριο. Ωστόσο, τα πρόδρομα μόρια της γλυκόζης δεν είναι άφθονα. Η περισσότερη ενέργεια είναι αποθηκευμένη στις ομάδες λιπαρών οξέων των τριακυλογλυκερολών. Υπενθυμίζεται ότι τα λιπαρά οξέα δεν μπορούν να μετατραπούν σε γλυκόζη διότι το ακετυλο-coa δεν μπορεί να μετατραπεί σε πυροσταφυλικό (Εδάφιο ). Η γλυκερόλη των τριακυλογλυκερολών μπορεί να μετατραπεί σε γλυκόζη, αλλά η διαθέσιμη ποσότητά της είναι μικρή. Η μόνη άλλη εν δυνάμει πηγή γλυκόζης είναι τα αμινοξέα που προκύπτουν από την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών. Ωστόσο, οι πρωτεΐνες δεν αποθηκεύονται, οπότε η οποιαδήποτε αποικοδόμησή τους θα σήμαινε την αναπόφευκτη απώλεια της λειτουργίας τους. Επομένως, η δεύτερη προτεραιότητα του οργανισμού κατά τον μεταβολισμό σε περιόδους ασιτίας είναι η διατήρηση των πρωτεϊνών, η οποία επιτυγχάνεται με την αλλαγή του χρησιμοποιούμενου καύσιμου μόριου από γλυκόζη σε λιπαρά οξέα και κετονοσώματα (Εικόνα 30.16). Οι μεταβολικές αλλαγές την πρώτη ημέρα ασιτίας είναι όμοιες με εκείνες μετά από μια ολονύκτια νηστεία. Το χαμηλό επίπεδο σακχάρου στο αίμα οδηγεί σε μειωμένη έκκριση ινσουλίνης και αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης. Οι κυρίαρχες μεταβολικές διεργασίες είναι η κινητοποίηση των τριακυλογλυκερολών στον λιπώδη ιστό και η γλυκονεογένεση από το ήπαρ. Το ήπαρ αποκτά ενέργεια για τις δικές του ανάγκες από την οξείδωση λιπαρών οξέων τα οποία απελευθερώνονται από τον λιπώδη ιστό. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις ακετυλο-coa και κιτρικού αυξάνονται, γεγονός που απενεργοποιεί τη γλυκόλυση. Η πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό μειώντεται δραστικά διότι το επίπεδο ινσουλίνης είναι χαμηλό, ενώ τα λιπαρά οξέα εισέρχονται ελεύθερα. Επομένως, ο μυϊκός ιστός αλλάζει σχεδόν ολοκληρωτικά τη χρήση καύσιμων μορίων από γλυκόζη σε λιπαρά οξέα. Η β-οξείδωση λιπαρών οξέων από τον μυϊκό ιστό σταματά τη μετατροπή πυροσταφυλικού σε ακετυλο-coa διότι το ακετυλο-coa διεγείρει τη φωσφορυλίωση του συμπλέγματος της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, που την καθιστά ανενεργό (Εδάφιο ). Συνεπώς, το πυροσταφυλικό, το γαλακτικό και η αλανίνη εξάγονται στο ήπαρ για μετατροπή σε γλυκόζη. Η γλυκερόλη που προκύπτει από τη διάσπαση των τριακυλογλυκερολών αποτελεί άλλη μια πρώτη ύλη για τη σύνθεση γλυκόζης από το ήπαρ.

16 O 2 H 3 C S AÎÂÙ ÏÔ-CoA CoA ΠΙΝΑΚΑΣ 30.2 Mεταβολισµός καυσίµων σε περίοδο ασιτίας Aνταλλαγές καυσίµων και κατανάλωση Ποσότητες που παράγονται ή καταναλώνονται σε 24 ώρες (σε γραµµάρια) H 3 C OOC H 3 C H 3 C O H 3 C O MÂÙ ÊÔÚ ÛË CoA 2 O OOC AÎÂÙÔÍÈÎfi C H 2 O O O S S AÎÂÙÔ ÎÂÙ ÏÔ-CoA H 3 C OOC OH H 3 C O OH COO HÏÂÎÙÚ ÏÔ-CoA HÏÂÎÙÚÈÎfi S AÎÂÙÔ ÎÂÙ ÏÔ-CoA CoA ÂÈÔÏ ÛË AÎÂÙ ÏÔ-CoA S CoA CoA AÎÂÙ ÏÔ-CoA + H 2 O CoA OH CoA CoA 3-Y ÚÔÍ -3-ÌÂı ÏÔÁÏÔ Ù Ú ÏÔ-CoA (HMG-CoA) AÎÂÙÔÍÈÎfi CoA AÎÂÙ ÏÔ-CoA CH 3 O D-3-Y ÚÔÍ Ô Ù ÚÈÎfi NADH + H + NAD + Eικόνα Σύνθεση κετονοσωµάτων από το ήπαρ. τρίτη ηµέρα Η πρωτεόλυση παρέχει επίσης ανθρακικούς σκελετούς για τη γλυκονεογένεση. Στη διάρκεια ασιτίας, οι αποικοδομούμενες πρωτεΐνες δεν αναπληρώνονται και χρησιμεύουν ως πηγές άνθρακα για τη σύνθεση γλυκόζης. Οι αρχικές πηγές πρωτεΐνης είναι εκείνες που ανακυκλώνονται γρήγορα, όπως οι πρωτεΐνες του εντερικού επιθηλίου και των εκκρίσεων του παγκρέατος. Η πρωτεόλυση των μυϊκών πρωτεϊνών παρέχει μέρος των τριανθρακικών σκελετών που χρειάζονται για τη σύνθεση γλυκόζης. Ωστόσο, η επιβίωση των ζώων εξαρτάται από τη δυνατότητά τους να μετακινούνται γρήγορα, πράγμα που απαιτεί μεγάλη μυϊκή μάζαø συνεπώς, η απώλεια μάζας πρέπει να ελαχιστοποιηθεί. Πώς περιορίζεται η απώλεια μυϊκών πρωτεϊνών; Μετά από περίπου τρεις ημέρες, το ήπαρ συνθέτει μεγάλες ποσότητες ακετοξικού και D-3-υδροξυβουτυρικού (κετονοσωμάτων, Εικόνα 30.17). Η σύνθεσή τους από το ακετυλο- CoA αυξάνεται σημαντικά, διότι ο κύκλος του κιτρικού οξέος δεν είναι σε θέση να οξειδώσει όλες τις ακετυλικές μονάδες που προκύπτουν από την αποικοδόμηση των λιπαρών οξέων. Η γλυκονεογένεση μειώνει τη διαθέσιμη ποσότητα ακετοξικού, το οποίο είναι απαραίτητο για την είσοδο του ακετυλο- CoA στον κύκλο του κιτρικού οξέος. Έτσι, το ήπαρ παράγει μεγάλες ποσότητες κετονοσωμάτων τα οποία απελευθερώνονται στο αίμα. Τότε, ο εγκέφαλος αρχίζει να καταναλώνει σημαντικές ποσότητες ακετοξικού αντί γλυκόζης. Μετά από τρεις ημέρες ασιτίας, περίπου το ένα τρίτο των ενεργειακών αναγκών του εγκεφάλου καλύπτονται από κετονοσώματα (Πίνακας 30.2). Η καρδιά χρησιμοποιεί επίσης τα κετονοσώματα ως πηγή ενέργειας. Μετά από αρκετές εβδομάδες ασιτίας, τα κετονοσώματα καθίστανται η κύρια πηγή καυσίμων για τον εγκέφαλο. Το ακετοξικό ενεργοποιείται από τη μεταφορά του CoA από το ηλεκτρυλο-coa για να προκύψει ακετοακετυλο-coa. Η διάσπαση του τελευταίου από τη θειολάση δίνει δύο μόρια ακετυλο-coa, τα οποία εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος. Στην ουσία, τα κετονοσώματα είναι τα ισοδύναμα των λιπαρών οξέων τα οποία μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στην κατάσταση αυτή ο εγκέφαλος χρειάζεται μόνον 40 g γλυκόζης ημερησίως, σε σύγκριση με τα 120 g που απαιτούνται την πρώτη ημέρα της ασιτίας. Η αποτελεσματική μετατροπή των λιπαρών οξέων σε κετονοσώματα από το ήπαρ και η χρησιμοποίησή τους από τον εγκέφαλο μειώνει ουσιαστικά την ανάγκη για γλυκόζη. Συνεπώς, αποικοδομείται μικρότερη ποσότητα μυϊ- Eικόνα Είσοδος των κετονοσωµάτων στον κύκλο του κιτρικού οξέος. τεσσαρακοστή ηµέρα Kαύσιµα που χρησιµοποιούνται από τον εγκέφαλο Γλυκόζη Kετονοσώµατα Xρήση γλυκόζης από τον υπόλοιπο οργανισµό Kινητοποίηση καυσίµων Λιπόλυση στον λιπώδη ιστό Aποικοδόµηση µυϊκών πρωτεϊνών Kαύσιµα που εξάγονται από το ήπαρ Γλυκόζη Kετονοσώµατα

17 κών πρωτεϊνών από ό,τι την πρώτη ημέρα. Η αποικοδόμηση 20 g μυϊκού ιστού ημερησίως, σε σύγκριση με τα 75 g στην αρχή της περιόδου ασιτίας, έχει πολύ μεγάλη σημασία για την επιβίωση. Ο χρόνος επιβίωσης ενός ατόμου σε κατάσταση ασιτίας καθορίζεται από το μέγεθος των αποθεμάτων τριακυλογλυκερολών. Τί συμβαίνει μετά από την εξάντληση των αποθεμάτων τριακυλογλυκερολών; Η μόνη πηγή καυσίμων που απομένει είναι οι πρωτεΐνες. Η αποικοδόμηση πρωτεϊνών επιταχύνεται, και αναπόφευκτα επέρχεται ο θάνατος από τη δυσλειτουργία της καρδιάς, του ήπατος ή των νεφρών Oι µεταβολικές διαταραχές στον διαβήτη προκύπτουν από τη σχετική ανεπάρκεια ινσουλίνης και την περίσσεια γλυκαγόνης Θα εξετάσουμε τώρα τον σακχαρώδη διαβήτη, μια πολύπλοκη νόσο που χαρακτηρίζεται από αφύσικη χρησιμοποίηση καυσίμων: η γλυκόζη υπερπαράγεται από το ήπαρ και χρησιμοποιείται σε μικρότερη έκταση από τα άλλα όργανα. Οι επιπτώσεις του σακχαρώδους διαβήτη (συνήθως αναφέρεται απλώς ως διαβήτης) αφορούν περίπου το 5% του πληθυσμού. Πράγματι, ο διαβήτης είναι η πιο κοινή σοβαρή μεταβολική ασθένεια στον κόσμο και προσβάλλει εκατοντάδες εκατομμυρίων ανθρώπων. Ο διαβήτης τύπου 1, ή ινσουλινοεξαρτώμενος, προκαλείται από την αυτοάνοση καταστροφή των κυττάρων β του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη και συνήθως εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 20 ετών. Ο όρος ινσουλινοεξαρτώμενος σημαίνει ότι το πάσχον άτομο χρειάζεται ινσουλίνη για να ζήσει. Αντίθετα, οι περισσότεροι διαβητικοί έχουν φυσιολογικό ή ακόμη και υψηλό επίπεδο ινσουλίνης στο αίμα τους, δεν είναι όμως ευαίσθητοι στη δράση της συγκεκριμένης ορμόνης. Αυτή η μορφή της νόσου γνωστή ως διαβήτης τύπου 2, ή μη ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης συνήθως εμφανίζεται σε μεγαλύτερη ηλικία από ό,τι η ινσουλινοεξαρτώμενη μορφή της. Στον διαβήτη τύπου 1 απουσιάζει η ινσουλίνη και συνεπώς η γλυκαγόνη βρίσκεται σε επίπεδο υψηλότερο του φυσιολογικού. Στη ουσία, ο διαβητικός βρίσκεται σε κατάσταση βιοχημικής ασιτίας παρά το υψηλό επίπεδο γλυκόζης στο αίμα. Επειδή υπάρχει ανεπάρκεια ινσουλίνης, παρεμποδίζεται η είσοδος γλυκόζης στα κύτταρα. Το ήπαρ παραμένει παγιδευμένο σε κατάσταση γλυκονεογένεσης και κετογένεσης. Tο υψηλό επίπεδο της γλυκαγόνης σε σχέση με την ινσουλίνη οδηγεί σε ελάττωση της ποσότητας της F-2,6-BP στο ήπαρ. Έτσι, αναστέλλεται η γλυκόλυση και διεγείρεται η γλυκονεογένεση λόγω των αντίρροπων δράσεων της F-2,6-BP στη φωσφοφρουκτοκινάση και τη φωσφατάση της 1,6-διφωσφορικής φρουκτόζης (Υποκεφάλαιο 16.4Ø βλ. επίσης Εικόνες 30.4 και 30.6). Ο υψηλός λόγος γλυκαγόνης/ινσουλίνης στον διαβήτη προάγει επίσης τη διάσπαση του γλυκογόνου. Έτσι, παράγεται περίσσεια γλυκόζης από το ήπαρ η οποία απελευθερώνεται στο αίμα. Η γλυκόζη απεκκρίνεται με τα ούρα (γι αυτό και η ονομασία σακχαρώδης) όταν η συγκέντρωσή της στο αίμα είναι μεγαλύτερη από εκείνη που μπορούν να επαναπορροφήσουν τα νεφρικά σωληνάρια. Η απεκκρινόμενη γλυκόζη συνοδεύεται από νερό, οπότε ο διαβητικός που δεν λαμβάνει κάποια αγωγή πεινά και διψά. Επειδή η χρησιμοποίηση των υδατανθράκων παρεμποδίζεται, η έλλειψη ινσουλίνης οδηγεί στην ανεξέλεγκτη αποικοδόμηση λιπιδίων και πρωτεϊνών. Παράγονται λοιπόν μεγάλες ποσότητες ακετυλο-coa μέσω της β-οξείδωσης λιπαρών οξέων. Ωστόσο, ένα μεγάλο μέρος του ακετυλο-coa δεν μπορεί να εισέλθει στον κύκλο του κιτρικού οξέος, διότι δεν υπάρχει αρκετό οξαλοξικό για το βήμα της συμπύκνωσης. Υπενθυμίζεται ότι τα θηλαστικά μπορούν να συνθέσουν οξαλοξικό από το πυροσταφυλικό αλλά όχι από το ακετυλο- CoA. Αντίθετα, παράγουν κετονοσώματα. Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό του διαβήτη είναι η αλλαγή στο χρησιμοποιούμενο καύσιμο από υδατάνθρακες σε λίπη, ενώ ιαβήτης (Diabetes) 965 Ο κύκλος σίτισης-ασιτίας Oνοµασία που δόθηκε στη νόσο λόγω της πολυουρίας. O Aρεταίος, ένας γιατρός του 2ου µ.x. αιώνα από την Kαππαδοκία, έγραψε: «Tο επίθετο διαβήτης έχει αποδοθεί στη νόσο διότι µοιάζει σαν να περνάει νερό µέσα από ένα σιφώνιο». O Aρεταίος ορθά χαρακτήρισε τον διαβήτη ως µια κατάσταση όπου «η σάρκα και τα µέλη του σώ- µατος διαλύονται µέσα στα ούρα». Σακχαρώδης (mellitus) Aπό το λατινικό mellitus, που σηµαίνει γλυκαθέν µε µέλι. Aναφέρεται στην παρουσία του σακχάρου στα ούρα των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο. Tο σακχαρώδης διακρίνει τη νόσο αυτή από τον άποιο διαβήτη ο οποίος προκαλείται από ελαττωµένη νεφρική επαναπορρόφηση του νερού.

18 966 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού η γλυκόζη περισσότερο άφθονη από ποτέ περιφρονείται. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, τα κετονοσώματα υπερκαλύπτουν την ικανότητα των νεφρών να διατηρούν την οξεοβασική ισορροπία. O διαβητικός που δεν υποβάλλεται σε θεραπεία μπορεί να πέσει σε κώμα λόγω της μείωσης του ph του αίματος και της αφυδάτωσης. Ο διαβήτης τύπου 2 ή μη ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης αφορά περισσότερο από το 90% των περιπτώσεων και συνήθως εμφανίζεται σε παχύσαρκους μεσηλίκους. Τα ακριβή αίτια του διαβήτη τύπου 2 δεν έχουν εξιχνιαστεί ακόμη, αν και φαίνεται να είναι πιθανή μια κληρονομική βάση Θερµιδική οµοιόσταση: ένα µέσον ρύθµισης της µάζας του σώµατος Στις Η.Π.Α. η παχυσαρκία έχει γίνει επιδημία, με περίπου το 20% των ενηλίκων να χαρακτηρίζονται παχύσαρκοι. Η παχυσαρκία έχει ταυτοποιηθεί ως παράγοντας κινδύνου σε μια σειρά από παθολογικές καταστάσεις, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπέρταση και τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Το αίτιο της παχυσαρκίας είναι πολύ απλό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπώσεων: καταναλώνεται περισσότερη τροφή από ό,τι χρειάζεται και η περίσσεια των θερμίδων αποθηκεύεται ως λίπος. Μολονότι η άμεση αιτία της παχυσαρκίας είναι απλή, τα βιοχημικά μέσα με τα οποία διατηρείται η θερμιδική ομοιόσταση και ο έλεγχος της όρεξης είναι πάρα πολύ περίπλοκα, αλλά υπάρχουν δύο σημαντικά σηματοδοτικά μόρια στις διεργασίες αυτές: η ινσουλίνη και η λεπτίνη. Η λεπτίνη, μια πρωτεΐνη που αποτελείται από 146 αμινοξέα, είναι μια ορμόνη που εκκρίνεται από τα λιπώδη κύτταρα σε ευθεία αναλογία με τη μάζα λίπους. Η λεπτίνη δρα μέσω ενός μεμβρανικού υποδοχέα (ο οποίος έχει συγγενή δομή και μηχανισμό δράσης με τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης, Υποκεφάλαιο 15.4) στον υποθάλαμο για την παραγωγή σημάτων κορεσμού. Σε περιόδους όπου περισσότερη ενέργεια δαπανάται παρά προσλαμβάνεται από τις τροφές (η κατάσταση ασιτίας), ο λιπώδης ιστός χάνει μάζα. Στις καταστάσεις αυτές, η έκκριση τόσο της ινσουλίνης όσο και της λεπτίνης μειώνεται, η χρησιμοποίηση καυσίμων αυξάνεται, και τα αποθέματα ενέργειας χρησιμοποιούνται. Όταν καταναλώνεται περίσσεια θερμίδων, τότε συμβαίνει το αντίθετο. Η σπουδαιότητα της λεπτίνης για την παχυσαρκία καταδεικνύεται με θεαματικό τρόπο στους ποντικούς. Ποντικοί από τους οποίους λείπει η λεπτίνη είναι παχύσαρκοι και χάνουν βάρος αν τους χορηγηθεί λεπτίνη. Ποντικοί από τους οποίους λείπει ο υποδοχέας της λεπτίνης δεν δείχνουν την παραμικρή ευαισθησία στη χορήγηση λεπτίνης. Προκαταρκτικά τεκμήρια δείχνουν ότι η λεπτίνη και ο υποδοχέας της παίζουν κάποιο ρόλο στην παχυσαρκία στον άνθρωπο, τα αποτελέσματα όμως δεν είναι τόσο σαφή όσο στους ποντικούς. Η αλληλεπίδραση των γονιδίων και των προϊόντων τους για τον έλεγχο της θερμιδικής ομοιόστασης θα είναι συναρπαστικό πεδίο έρευνας για κάποιο χρονικό διάστημα Η ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΩΝ ΚΑΥΣΙΜΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΘΟΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΝΤΑΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ Τα καύσιμα που χρησιμοποιούνται σε αναερόβιες ασκήσεις αγώνες ταχύτητας, παραδείγματος χάριν διαφέρουν από εκείνα που χρησιμοποιούνται σε αερόβιες ασκήσεις όπως οι αγώνες αντοχής. Η επιλογή των καυσίμων κατά τη διάρκεια αυτών των διαφορετικών μορφών άσκησης καταδεικνύει αρκετές σημαντικές πτυχές της μεταγωγής ενέργειας και της ολοκλήρωσης του μετα-

19 βολισμού. Η μυοσίνη, η πρωτεΐνη που είναι άμεσα υπεύθυνη για τη μετατροπή της χημικής ενέργειας σε κίνηση, ενεργοποιείται απευθείας από την ΑΤΡ (Κεφάλαιο 34). Ωστόσο, η ποσότητα της ΑΤΡ στους μυς είναι σχετικά μικρή. Έτσι, η παραγόμενη ισχύς και, συνεπώς, η ταχύτητα του δρομέα εξαρτώνται από την ταχύτητα παραγωγής ΑΤΡ από άλλα καύσιμα. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 30.3, η φωσφορική κρεατίνη μπορεί άμεσα να μεταφέρει την υψηλού δυναμικού φωσφορική ομάδα της στην ADP για παραγωγή ΑΤΡ (Εδάφιο ). Ωστόσο, η ποσότητα της φωσφορικής κρεατίνης, όπως άλλωστε και της ΑΤΡ, είναι πολύ περιορισμένη. Η φωσφορική κρεατίνη και η ΑΤΡ μπορούν να παράσχουν την ενέργεια για έντονες μυϊκές συσπάσεις επί 5 έως 6 δευτερόλεπτα. Η μέγιστη ταχύτητα, λοιπόν, σε έναν αγώνα ταχύτητας μπορεί να διατηρηθεί μόνον για το συγκεκριμένο χρονικό διάστημα (βλ. Εικόνα 14.7). Συνεπώς, ο δρομέας ο οποίος κερδίζει έναν αγώνα 100 μέτρων είναι εκείνος ο οποίος μειώνει την ταχύτητά του στον μικρότερο βαθμό. Για έναν αγώνα ταχύτητας 100 μέτρων, ο αθλητής παίρνει ενέργεια από την αποθηκευμένη ΑΤΡ, τη φωσφορική κρεατίνη και την αναερόβια γλυκόλυση του μυϊκού γλυκογόνου. Η μετατροπή του μυϊκού γλυκογόνου σε γαλακτικό μπορεί να παραγάγει πολύ περισσότερη ποσότητα ΑΤΡ, αλλά σε ρυθμό πολύ βραδύτερο εκείνου κατά τη μεταφορά φωσφορικής ομάδας από φωσφορική κρεατίνη. Σε έναν τέτοιο αγώνα, διάρκειας περίπου 10 δευτερολέπτων, το επίπεδο της ΑΤΡ στους μυς μειώνεται από 5,2 mm σε 3,7 mm, και εκείνο της φωσφορικής κρεατίνης από 9,1 σε 2,6 mm. Ο σημαντικός ρόλος της αναερόβιας γλυκόλυσης φαίνεται από την αύξηση του επιπέδου του γαλακτικού στο αίμα, από 1,6 σε 8,3 mm. Η απελευθέρωση Η + από τους έντονα ενεργούς μυς ταυτόχρονα μειώνει το ph του αίματος από 7,42 σε 7,24. Ο ίδιος ρυθμός δεν μπορεί να διατηρηθεί και για έναν αγώνα 1000 μέτρων (διάρκειας περίπου 132 s), για δύο λόγους. Πρώτον, η φωσφορική κρεατίνη θα καταναλώνεται σε μερικά δευτερόλεπτα. Δεύτερον, το παραγόμενο γαλακτικό θα προκαλούσε οξέωση. Συνεπώς, χρειάζονται εναλλακτικές πηγές καυσίμων. Η πλήρης οξείδωση του μυϊκού γλυκογόνου σε CO 2 αυξάνει κατά πολύ την ενεργειακή απόδοση, αυτή όμως η αερόβια διεργασία είναι πολύ πιο αργή από την αναερόβια γλυκόλυση. Ωστόσο, όσο μεγαλώνει η απόσταση ενός δρόμου, τόσο η αερόβια αναπνοή ή η οξειδωτική φωσφορυλίωση γίνονται σταδιακά πιο σημαντικές. Παραδείγματος χάριν, μέρος της ΑΤΡ που καταναλώνεται σε έναν αγώνα δρόμου 1000 μέτρων πρέπει να προέλθει από οξειδωτική φωσφορυλίω- 967 Καύσιµα και άσκηση ΠΙΝΑΚΑΣ 30.3 Πηγές καυσίµων για τη σύσπαση µυών Mέγιστη ταχύτητα Oλικός διαθέσιµος Πηγή καυσίµων παραγωγής ATP (mmol/s) ~ P (mmol) Mυϊκή ATP 223 Φωσφορική κρεατίνη 73,3 446 Mετατροπή µυϊκού γλυκογόνου 39, σε γαλακτικό Mετατροπή µυϊκού γλυκογόνου 16, σε CO 2 Mετατροπή ηπατικού γλυκογόνου 6, σε CO 2 Mετατροπή λιπαρών οξέων 6, λιπώδους ιστού σε CO 2 Σημείωση: Tα αποθέματα καυσίμων έχουν υπολογιστεί για ένα άτομο 70 kg, με μυϊκή μάζα 28 kg. Πηγή: Κατά E. Hultman και R. C. Harris. In Principles of Exercise Biochemistry, J. R. Poortmans (Ed.). (Karger, 1988), pp

20 968 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 30 Η ολοκλήρωση του µεταβολισµού ÚfiÌÔ 100 Ì ÙÚˆÓ 9,86 s Eικόνα Εξάρτηση της ταχύτητας ενός δροµέα από τη διάρκεια της διαδροµής. Οι τιµές που αναφέρονται αποτελούν τα αντίστοιχα παγκόσµια ρεκόρ στίβου. T ÙËÙ (m/s) ÚfiÌÔ 1000 Ì ÙÚˆÓ 132,2 s È ÚÎÂÈ È ÚÔÌ (s) M Ú ıòóèô ( Ì ÙÚ ) 2 h 6 min 50 s ση. Επειδή η ΑΤΡ παράγεται πιο αργά κατά την οξειδωτική φωσφορυλίωση (βλ. Πίνακα 30.3) παρά κατά τη γλυκόλυση, ο ρυθμός είναι υποχρεωτικά πιο αργός από ό,τι στον αγώνα ταχύτητας των 100 μέτρων. Η ταχύτητα του πρωταθλητή για τον αγώνα 1000 μέτρων είναι περίπου 7,6 m/s σε σύγκριση με την ταχύτητα των 10,2 m/s για τον αγώνα των 100 μέτρων (Εικόνα 30.19). Το τρέξιμο ενός μαραθωνίου ( μέτρα) χρειάζεται διαφορετική επιλογή καυσίμων και χαρακτηρίζεται από συνεργασία μεταξύ μυών, ήπατος και λιπώδους ιστού. Το ηπατικό γλυκογόνο συμπληρώνει το μυϊκό γλυκογόνο ως αναλώσιμη πηγή ενέργειας. Το σύνολο, όμως, των αποθεμάτων γλυκογόνου του σώματος (ισοδύναμα με 103 mol ΑΤΡ, το πολύ) δεν επαρκεί για να παράσχει τα 150 mol ΑΤΡ που απαιτούνται για το εξαντλητικό αυτό άθλημα των δύο και πλέον ωρών. Πολύ μεγαλύτερες ποσότητες ΑΤΡ μπορεί να παραχθούν από την οξείδωση λιπαρών οξέων που προκύπτουν από τη διάσπαση λιπιδίων του λιπώδους ιστού. Ωστόσο, η μέγιστη ταχύτητα παραγωγής ΑΤΡ είναι πιο αργή από εκείνη με οξείδωση γλυκογόνου και περισσότερο από δέκα φορές πιο αργή από την αντίστοιχη με φωσφορική κρεατίνη. Επομένως, η ΑΤΡ παράγεται πολύ πιο αργά από καύσιμα υψηλής αποθηκευτικής ικανότητας παρά από τα καύσιμα περιορισμένης αποθηκευτικής ικανότητας, πράγμα που εξηγεί τις διαφορετικές ταχύτητες αναερόβιων και αερόβιων αγωνισμάτων. Η παραγωγή ΑΤΡ από λιπαρά οξέα είναι απαραίτητη για τους αγώνες αντοχής. Ωστόσο, οι μαραθωνοδρόμοι θα χρειάζονταν περίπου 6 ώρες για να τερματίσουν, αν όλη η απαιτούμενη ΑΤΡ προερχόταν από οξείδωση λιπαρών οξέων. Οι κορυφαίοι μαραθωνοδρόμοι καταναλώνουν περίπου ίσες ποσότητες γλυκογόνου και λιπαρών οξέων κατά τη διάρκεια ενός αγώνα, ώστε να επιτυγχάνουν μέση ταχύτητα 5,5 m/s, δηλαδή το ήμισυ της ταχύτητας για αγώνα δρόμου 100 μέτρων. Πώς επιτυγχάνεται αυτή η βέλτιστη ανάμειξη των καυσίμων; Το χαμηλό επίπεδο της γλυκόζης του αίματος οδηγεί σε υψηλό λόγο γλυκαγόνης/ινσουλίνης, πράγμα που κινητοποιεί στη συνέχεια τα λιπαρά οξέα από τον λιπώδη ιστό. Τα λιπαρά οξέα εισέρχονται άμεσα στον μυϊκό ιστό, όπου αποικοδομούνται μέσω της β-οξείδωσης σε ακετυλο-coa και μετά σε CO 2. Το αυξημένο επίπεδο ακετυλο-coα μειώνει τη δραστικότητα του συμπλέγματος της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, ώστε να παρεμποδίσει τη μετατροπή του πυροσταφυλικού σε ακετυλο-coa. Έτσι, η οξείδωση των λιπαρών οξέων μειώνει τη διοχέτευση σακχάρου στον κύκλο του κιτρικού οξέος και στην οξειδωτική φωσφορυλίωση. Παραμένει λοιπόν τόση γλυκόζη, ώστε να χρησιμοποιηθεί στο τέλος του μαραθωνίου. Η ταυτόχρονη χρήση και των δύο καυσίμων δίνει μια τιμή μέσης ταχύτητας υψηλότερη από εκείνη που θα προέκυπτε αν καταναλωνόταν πρώτα όλο το γλυκογόνο και στη συνέχεια άρχιζε η οξείδωση των λιπαρών οξέων.