Πολυµερικά Συστήµατα Ελεγχόµενης Αποδέσµευσης Βιοδραστικών Ουσιών

Transcript

1 Πολυµερικά Συστήµατα Ελεγχόµενης Αποδέσµευσης Βιοδραστικών Ουσιών Κυριακή Παπαδοκωστάκη Εργαστήριο Μελέτης ΦαινοµένωνΜεταφοράςΎληςσεΠολυµερή Ινστιτούτο Φυσικοχηµείας Ε.Κ.Ε.Φ.Ε. «ΗΜΟΚΡΙΤΟΣ» Θερινό Σχολείο 2005, ΕΚΕΦΕ «ηµόκριτος» 20/7/2005

2 Συµβατικός τρόπος χορήγησης έναντι ελεγχόµενης αποδέσµευσης Μέγιστη επιτρεπόµενη Ελάχιστη αποτελεσµατική συγκέντρωση Τρόποι χορήγησης φαρµάκων Συµβατικός τρόπος χορήγησης ιδανική δοσολογία Χρόνος Με την ελεγχόµενη αποδέσµευση επιτυγχάνεται ασφαλής, παρατεταµένη και τοπική χορήγηση Φαρµάκων Γεωργικών φαρµάκων Εντοµοκτόνων Αντιοξειδωτικών Άλλων χηµικών

3 Πλεονεκτήµατα συστηµάτων ελεγχόµενης αποδέσµευσης Βελτιστοποίηση της δοσολογίας Παρατεταµένη δράση Μικρότερη απαιτούµενη δόση (τοπική χρήση) Ελαχιστοποίηση των παρενεργειών Βελτιωµένη φαρµακοκινητική απορρόφηση Καλύτερη συµµόρφωση του ασθενούς Ελαχιστοποίηση της µόλυνσης του περιβάλλοντος (γεωργικά φάρµακα) Οικονοµικό όφελος

4 Μηχανισµοί ελεγχόµενης αποδέσµευσης από πολυµερικά υλικά ιάχυση Όσµωση Χηµική αποικοδόµηση

5 ΙΑΧΥΣΗ Βασικές κατηγορίες συστηµάτων Συστήµατα τύπου µήτρας (µονολιθικά) Μη επηρεαζόµενα από ατέλειες της πολυµερικής µήτρας Μειούµενος ρυθµός αποδέσµευσης Συστήµατα τύπου δεξαµενής Ευαίσθητα σε ατέλειες της πολυµερικής µήτρας Σταθερός ρυθµός αποδέσµευσης Ρυθµός αποδέσµευσης δραστ. ουσία χρόνος πολυµερές Ρυθµός αποδέσµευσης δραστ. ουσία χρόνος πολυµερές

6 Συστήµατα τύπου δεξαµενής µεµβράνη c 0 Μεµβράνη πολυµερούς C 0 συγκέντρωση c L εξαµενή δραστικής ουσίας L C L Χώρος αποδέσµευσης Νόµος του Fick: J C = D x dm DK c J t = 1 = A dt L M t =k t

7 Συστήµατα τύπου µήτρας M t =k 1 t 1/2 για Μ t /Μ <0.6 dm t dt = k2t 1/ 2

8 Συστήµατα τύπου µήτρας Επίτευξη σταθερού ρυθµού αποδέσµευσης

9 Στόχος: Βελτιστοποίηση συµπεριφοράς πολυµερικών συστηµάτων ελεγχόµενης αποδέσµευσης τύπου µήτρας Release rate Water (W) Bioactive substance (Ν) W Ν 1 W Ν Time Μελέτη της επίδρασης διαφόρων παραγόντων στην κινητική της αποδέσµευσης Ανάπτυξη και έλεγχος θεωρητικών υποδειγµάτων για τον επιτυχή σχεδιασµό και την επίτευξη επιθυµητού ρυθµού αποδέσµευσης solute release D N /D W =0.1 solvent uptake time Επίδραση του σχετικού ρυθµού διαχύσεως δραστικής ουσίας και νερού (D Ν /D W )

10 Model for the release of bioactive substances incorporated in swellable polymer matrices 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 solute, C N solvent, C W solute, CN solvent, C W solute, C N solvent, C W 0,0 0,0 0,0 0,5 1,0 0,0 0,0 0,5 1,0 0,0 0,0 0,5 1,0 C t W = (D x W S W a x W ) C t N = ( D x CW CNS S w = = ( KW1 + KW 2aW )(1 + KW 3CN ) S N = = K NCW a a D W W = D exp( β C W 0 W W ) N solute (drug) W solvent (water) D N = D N NS N S N a x N β exp( C N W ) )

11 Βελτιστοποίηση συµπεριφοράς πολυµερικών συστηµάτων ελεγχόµενης αποδέσµευσης τύπου µήτρας Έλεγχος και επαλήθευση των Θεωρητικών προβλέψεων µε τα πειραµατικά αποτελέσµατα Πρότυπο σύστηµα: Οξική κυτταρίνη-nacl Αντιπροσωπευτικό βιοϊατρικό σύστηµα: Πολυ(βινυλική αλκοόλη)-propranolol HCl Fractional NaCl release H 2 O NaCl, experiment, simulation dimensionless time Fractional water uptake S solute W solvent Fractional drug release drug H 2 O, experiment, simulation dimensionless time Fractional water uptake

12 Βελτιστοποίηση συµπεριφοράς πολυµερικών συστηµάτων ελεγχόµενης αποδέσµευσης τύπου µήτρας Simple MCR Multilaminate MCR Coated tablets Απλά συστήµατα τύπου µήτρας : Μειούµενος ρυθµός αποδέσµευσης Πολυστοιβαδικά συστήµατα: Θεωρητική πρόβλεψη - πειραµατική επαλήθευση σταθερού ρυθµού αποδέσµευσης release rate (mg/day) conventional multilaminate, experim. single layer, experim. theoretical model theoretical model multilaminate t (days)

13 ΟΣΜΩΤΙΚΑ συστήµατα ελεγχόµενης αποδέσµευσης (οσµωτικές αντλίες)

14 ΧΗΜΙΚΗ ΑΠΟΙΚΟ ΟΜΗΣΗ ΠΟΛΥΜΕΡΟΥΣ Μηχανισµοί αποικοδόµησης Χρόνος=0 Χρόνος=t Ρυθµός αποδέσµευσης: Κ e : σταθερά διάβρωσης Α e : εκάστοτε επιφάνεια dm t = dt K e A e

15 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ Μέρη του σώµατος όπου εφαρµόζεται η ελεγχόµενη αποδέσµευση φαρµάκων

16 Μορφές συστηµάτων ελεγχόµενης αποδέσµευσης εισπνεόµενο διαδερµικό Βλεννογόνου του στόµατος Ενδοκολπικός δακτύλιος µε µικροβιοκτόνο για την αντιµετώπιση του HIV (From Drug Delivery 1, 2001, 107)

17 Εµπορική ανάπτυξη νέων τεχνολογιών Drug delivery product sales in the U.S. are expected to reach $30 billion by 2005 and should continue to increase, driven by new product launches across all technology platforms Copyright Drug Delivery Technology Site by: SG&W Projects Incorporating Novel Drug Delivery Technologies in Major Pharmaceutical Companies Source: The Application of Drug Delivery Systems: Current Practices and Future Strategies, CMR International, 2000.

18 Ενδοφθαλµικό σύστηµα ελεγχόµενης αποδέσµευσης (Alza Ocusert ) Σύστηµα τύπουδεξαµενής ραστική ουσία: Πιλοκαρπίνη (για τη µείωση της ενδοφθαλµικής πίεσης και θεραπεία του γλαυκώµατος) Πολυµερική µεµβράνη: EVA copolymer Ρυθµός αποδέσµευσης: 20 ή 40 µg/hr ιάρκεια: 7 ηµέρες

19 ιαδερµικά συστήµατα (1) stratum corneum epidermis dermis Ηανατοµία του δέρµατος

20 ιαδερµικά συστήµατα (2) Σύστηµα τύπουδεξαµενής Σύστηµα τύπουµήτρας +Polymer

21 ιαδερµικά συστήµατα (3) Σύστηµα ελεγχόµενης αποδέσµευσης νιτρογλυκερίνης (a) Ρυθµιστική µεµβράνη : poly(ethylene-vinyl acetate) film (b) Πολυµερική µήτρα: PVA (c) Πολυµερική µήτρα σιλικόνης µε µικροδεξαµενές υδρόφιλου πολυµερούς µε φάρµακο H. Tanzawa in Membrane Science and Technology, Y. Osada, T. Nakagawa, Eds, Marcel Dekker, 1992

22 Πολυµερή που χρησιµοποιούνται σε συστήµατα ελεγχόµενης αποδέσµευσης Ανάλογα µε τις φυσικές τους ιδιότητες Poly(urethanes) for elasticity. Poly(siloxanes) or silicones for insulating ability. Poly(methyl methacrylate) for physical strength and transparency. Poly(vinyl alcohol) for hydrophilicity and strength. Poly(ethylene) for toughness and lack of swelling. Poly(vinyl pyrrolidone) for suspension capabilities. Βιοσυµβατά Poly(2-hydroxy ethyl methacrylate) Poly(N-vinyl pyrrolidone) Poly(methyl methacrylate). Poly(vinyl alcohol). Poly(acrylic acid). Polyacrylamide. Poly(ethylene-co-vinyl acetate). Poly(ethylene glycol). Poly(methacrylic acid). Βιοδιασπώµενα Polylactides (PLA) Polyglycolides (PGA) Poly(lactide-co-glycolides) (PLGA) Polyanhydrides Polyorthoesters

23 Polylactic and polyglycolic acids (synthetic biodegradable polymers)

24 Πολυµερή ευαίσθητα στις µεταβολές του περιβάλλοντος µέσου (ph, θερµοκρασίας, ιονικής ισχύος, ηλεκτρικού ή µαγνητικού πεδίου)

25 Θερµοευαίσθητα πολυµερή για ελεγχόµενη αποδέσµευση (temperature-sensitive hydrogels) Αυξοµείωση του ρυθµού έκλυσης ινδοµεθακίνης (φάρµακο για αρθρίτιδες) από συµπολυµερές NIPAAm και ΒΜΑ, ανταποκρινόµενο στην αλλαγή θερµοκρασίας µεταξύ 20 και 30 ο C. Bae et al., Macromol. Chem Rapid Commun. 9 (1988) 185

26 Πολυµερή ευαίσθητα στις µεταβολές του ph συρρίκνωση διόγκωση διόγκωση συρρίκνωση

27 Πολυµερή ευαίσθητα στην παρουσία της γλυκόζης (glucose-sensitive hydrogels) οξειδάση της γλυκόζης Γλυκόζη + Ο 2 Γλυκονικό οξύ + Η 2 Ο 2 Μεταβολή του συντελεστή διαπερατότητας της ινσουλίνης από µεµβράνησυµπολυµερούς του διµεθυλαµινοαιθυλακρυλικού µεθυλεστέρα και υδρόφιλων µονοµερών, σε σχέση µετη µεταβολή του ph

28 Πολυµερή ευαίσθητα στην παρουσία της γλυκόζης (2) Μοριακές πύλες για την απελευθέρωση της ινσουλίνης. Συµπολυµερές πολυµεθακρυλικού οξέος και πολυαιθυλενογλυκόλης που συρρικνώνεται σε µικρό ph. Dorski, Doyle and Peppas, Polym. Mater. Sci. Eng. Proceed., 76, 1997, 281. GlucoWatch: Ανίχνευση της γλυκόζης. Χρησιµοποιείται η ιοντοφόρηση για να µεταφέρονται µικρές ποσότητες γλυκόζης από το αίµα στηνεπιφάνειατουδέρµατος, όπου προσδιορίζονται κάθε ώρα.

29 Μελλοντικές κατευθύνσεις στην ελεγχόµενη αποδέσµευση Ανάπτυξη νέων βιοσυµβατών πολυµερικών υλικών µε επιθυµητές ιδιότητες Σχεδιασµός και ανάπτυξη συστηµάτων µε τηνεπιθυµητή κινητική αποδέσµευσης