ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Φαρμακολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Φαρμακολογία Ι Γενικές αρχές Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου, Γ. Λεονταρίτης

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ι Γενικές αρχές Φαρµακοκινητική Π. ΠΑΠΠΑΣ Εργαστήριο Φαρµακολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήµιο Ιωαννίνων

4 ΓΕΝΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Φάρµακο Φαρµακοτεχνική µορφή Σκεύασµα Ιδιοσκεύασµα

5 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Οδοί χορήγησης: po, im, iv, sc, sl,. Φαινόµενο αρχικής διάβασης Απορρόφηση Βιοδιαθεσιµότητα Βιοϊσοδυναµία Πρωτεϊνική σύνδεση Φραγµοί Φαινοµενικός όγκος κατανοµής ιαµερίσµατα

6 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ίχωρο µοντέλο Κινητικής Καµπύλη απλής χορήγησης Καµπύλη επαναληπτικής χορήγησης Πλατώ Τερµατισµός δράσης: Μεταβολισµός Απέκκριση Καθήλωση στους ιστούς

7 PK/PD Ανάλυση

8 Pharmacokinetics: : How much drug is in the body

9 Φαρµακοκινητική

10 Οδοί χορήγησης

11 Ενδοφλέβια χορήγηση

12 Απορρόφηση µέσω εξωαγγειακής χορήγησης

13 Χορήγηση από του στόµατος Πλεονεκτήµατα Ανώδυνη, εύκολη, χαµηλό κόστος ph, κινητικότητα, επιφάνεια, αιµάτωση Φαρµακοτεχνικές µορφές Αντιµετώπιση τοξικότητας Μειονεκτήµατα ιάσπαση ουσιών Ύπαρξη τροφής Τοξικοί µεταβολίτες από µεταβολισµό Αλληλεπιδράσεις Όχι ακριβής δοσολογία

14 Εντερική απορρόφηση φαρµάκων µηχανισµοί διέλευσης µεµβρανών

15 Το φαινόµενο «αρχικής διάβασης» Γιατί φάρµακα χορηγούµενα από του στόµατος έχουν υψηλότερη δοσολογία σε σχέση µε την ενδοφλέβια χορήγηση;

16 Το φαινόµενο «αρχικής διάβασης» Γιατί φάρµακα χορηγούµενα από του στόµατος έχουν υψηλότερη δοσολογία σε σχέση µε την ενδοφλέβια χορήγηση;

17 Βιοδιαθεσιµότητα & Βιοϊσοδυναµία F = AUC oral AUC i.v. Ποσοστό δόσης στην κυκλοφορία του αίµατος και που θα κατανεµηθεί στους ιστούς

18 Παράγοντες που ρυθµίζουν την από του στόµατος χορήγηση

19 P-gp: µία πρωτεϊνη µεταφορέας

20

21 Η ΙΑΧΥΣΗ ΩΣ ΒΑΣΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Η ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΣΗΜΕΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΚΑΙ Η ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΓΙΝΕΤΑΙ ΠΑΘΗΤΙΚΑ ΜΕ ΙΑΧΥΣΗ (ΝΟΜΟΣ ΤΟΥ FICK): A ( C 1 -C 2 ) D = k d D: ρυθµός διάχυσης A: επιφάνεια της µεµβράνης που συµµετέχει στη διάχυση C1 C2: διαφορά της συγκέντρωσης στα δύο διαµερίσµατα που διαχωρίζει η µεµβράνη d: πάχος της µεµβράνης k: σταθερά διάχυσης της ουσίας Εκθετική συσχέτιση µε τηδιαφοράσυγκέντρωσηςc 1 -C 2

22 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ α. για τα οξέα [µη ιονισµένο] pka = ph + log [ιονισµένο] β. για τις βάσεις [ιονισµένο] pkb = ph + log [µη ιονισµένο]

23 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ α. γιαταοξέα [µη ιονισµένο] = 10 (pka-ph) [ιονισµένο] β. για τις βάσεις [ιονισµένο] = 10 (pkb-ph) [µη ιονισµένο]

24 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιρίνη) pka = 3,4 ph πλάσµατος = 7,4 - ph στοµάχου = 2,4 Πλάσµα [µηιονισµένο] = 10 (3,4-7,4) 10-4 [ιονισµένο] Στοµάχι [µηιονισµένο] = 10 (3,4-2,4) 10 1 [ιονισµένο] ,1 ΣΥΝΟΛΟ ΣΥΝΟΛΟ 1,1

25 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ ιάχυση της µη ιονισµένης µορφής ασθενούς οξέος (Α) και ασθενούς βάσης (Β) διαµέσου λιπιδικής µεµβράνης. Η συγκέντρωση της διεισδυτική µορφής στη θέση απορρόφησης καθορίζεται από τις σχετικές συγκεντρώσεις της φορτισµένης και της αφόρτιστης µορφής του.

26 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ Η κατανοµή ενός όξινου (ναπροξένη) και ενός βασικού φαρµάκου (µορφίνη) µεταξύ 2 διαµερισµάτων. Τα όξινα φάρµακα συσσωρεύονται στη γενική κυκλοφορία, ενώ τα βασικά φάρµακα εµφανίζουν χαµηλότερη συγκέντρωση στη γενική κυκλοφορία απ ότι σε άλλα διαµερίσµατα του σώµατος.

27 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ Χρήσιµος κανόνας Τα φάρµακα βρίσκονται στην ιονισµένη τους µορφή όταν βρίσκονται σε περιβάλλον αντίθετο του ph τους. Οιονισµός των οξέων αυξάνει αυξανόµενου του ph (βασικό περιβάλλον) Ο ιονισµός των βάσεων αυξάνει ελαττούµενου του ph (όξινο περιβάλλον)

28 ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΙΟΝΙΣΜΟΥ Downloaded from: StudentConsult (on 25 September :14 AM) 2005 Elsevier

29 ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ Πρωτογενής, σύµφωνα µε τηναιµάτωση Αφορά στο κεντρικό και περιφερικό διαµέρισµα του δίχωρου µοντέλου. ευτερογενής, σύµφωνα µετηχηµική συγγένεια Αφορά οποιονδήποτε ιστό, ανάλογα µε τον οργανοτροπισµό του φαρµάκου. Πρόκειται για ανακατανοµή του φαρµάκου, που µπορείναπαίξεισηµαντικό ρόλο στην κινητική και στον τερµατισµό της δράσης του.

30 Τι είναι ο όγκος κατανοµής; Ι. Όγκος κατανοµής Vd = ολικόποσότουφαρµάκου στο σώµα συγκέντρωση στο πλάσµα Ποιος είναι ο παράγοντας που τον καθορίζει; µη συνδεδεµένο κλάσµα στο πλάσµα Vd = όγκος πλάσµατος + * όγκος ιστού µη συνδεδεµένο κλάσµα στον ιστό

31 ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΣΤΟ ΑΙΜΑ (C) & ΦΑΙΝΟΜΕΝΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Είσοδος φαρµάκου Κεντρικό διαµέρισµα C Περιφερικό διαµέρισµα ΣΕ ΘΕΩΡΗΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ: όση όση C = ή Όγκος κατανοµής = Όγκος κατανοµής C Φαινοµενικός όγκος κατανοµής Vd

32 ΙΙ. ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΣΥΝ ΕΣΗ Αποµάκρυνση και Μεταβολισµός Ηπατική λειτουργία Νεφρική λειτουργία Κεντρικό διαµέρισµα Περιφερικό διαµέρισµα [Ιστική καθήλωση] Ένα φάρµακο διακινείται και δρα µόνον ως ελεύθερο µόριο, µη συνδεδεµένο µε πρωτεΐνες: [P] [D] [PD]

33 Φάρµακο Πρωτεϊνική σύνδεση % Βαλπροϊκό οξύ Φαινυτοΐνη ιγιτοξίνη Καρβαµαζεπίνη Θεοφυλλίνη Φαινοβαρβιτάλη 50 ιγοξίνη Γενταµικίνη 10 Τοµπραµυκίνη <1 Για φάρµακα µε µεγάλη σύνδεση, ακόµη καιµικρές µεταβολές των λευκωµατινών µπορεί να οδηγήσουν σε απρόβλεπτες συνέπειες από την παρουσία µεγάλων συγκεντρώσεων του ελεύθερου φαρµάκου.

34 ΙΙΙ. ΦΡΑΓΜΟΙ ΤΡΙΧΟΕΙ ΙΚΟΣ ΑΙΜΑΤΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΑΙΜΑΤΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΟΣ ΑΙΜΑΤΟΜΑΖΙΚΟΣ

35 Κατανοµή φαρµάκου - φραγµοί Ενδοθηλιακό τοίχωµα τριχοειδών ενδοθήλια βασική µεµβράνη Τριχοειδική διαπερατότητα οµή τωντριχοειδών Κάθετη διατοµή ηπατικών και εγκεφαλικών τριχοειδών. Χασµατοσύνδεσµοι και στενοσύνδεσµοι

36 ΑΙΜΑΤΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ

37 κατανοµή & απέκκριση Οι συγκεντρώσεις φαρµάκου στον ορό µετά από εφάπαξ ένεση στο χρόνο=0

38 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΖΩΗΣ Τα περισσότερα φάρµακα: Α. Εµφανίζουν σταθερό χρόνο ηµιζωής ( Τ ½), και Β. Θεωρητικά, αποµακρύνονται πλήρως µετά από 4.3 x Τ ½

39 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΖΩΗΣ

40 Από την C(t) = C o.e -kt : lnc = lnc o e -kt lnc = lnc o +lne -kt lnc = -kt + lnc o Y = αx + b Μετατροπή σε γραµµική εξίσωση Για t = T 1/2 τότε C = C o /2 : C o /2 = C o e -k.t1/2 1/2 = e -k.t1/2 ln1/2 = lne -k.t1/2 -k.t 1/2 = Γράφηµα γραµµικής συνάρτησης T 1/2 = 0.693/k

41 Κινητική σχηµάτων Σταθερής όσης Σταθερού Χρονικού Μεσοδιαστήµατος Α. εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση Επίδραση της δόσης µιας ενδοφλέβιας εφάπαξ ένεσης φαρµάκου στα επίπεδα φαρµάκου στο πλάσµα

42 Κινητική σχηµάτων Σταθερής όσης Σταθερού Χρονικού Μεσοδιαστήµατος Β. πολλαπλές ενδοφλέβιες ενέσεις Προβλεπόµενες συγκεντρώσεις στο πλάσµα ενός φαρµάκου που χορηγείται µε συνεχή έγχυση (Α), µε 2 ενέσεις την ηµέρα (Β) ή µε µία ένεση την ηµέρα (C) (χρόνος Τ1/2=12ώρες)

43 Κινητική σχηµάτων Σταθερής όσης Σταθερού Χρονικού Μεσοδιαστήµατος Γ. φάρµακα που χορηγούνται από το στόµα Προβλεπόµενη πορεία της συγκεντρώσεις στο πλάσµα ενός φαρµάκου που χορηγείται σε επαναλαµβανόµενες δόσεις άπό το στόµα

44 ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΠΟΛΛΩΝ ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΩΝ ΟΣΕΩΝ 1. Άθροιση του φαρµάκου θα προκύψει, εάν τα µεσοδιαστήµατα των δόσεων είναι < T 1/2 2. Όταν η χορήγηση γίνεται σε µεσοδιαστήµατα < T 1/2 δηµιουργούνται αυτοµάτως συνθήκες πλατώ µετά από παρέλευση περίπου 4 x T 1/2 3. Μπορεί να δηµιουργηθεί σταθερή διακύµανση των επιπέδων ( πλατώ ) ότανηεισροήισούταιµε την εκροή (δόση συντήρησης ίση µε την ποσότητα που απεκκρίνεται)

45 ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΤΟΥ ΠΛΑΤΩ Ένα φάρµακο µε Τ½ 36 hr χορηγείται 3 φορές ηµερησίως, σε δύο διαφορετικά δοσολογικά σχήµατα (η συνολική ηµερήσια δόση είναι στη µία περίπτωση διπλάσια της άλλης). Συνθήκες ισορροπίας ( πλατώ ) επιτυγχάνονται µετά από παρέλευση περίπου 6 ηµερών χορήγησης. Μετά την 6 η ηµέρα, οι δόσεις διπλασιάζονται ή υποδιπλασιάζονται αντιστοίχως. Μετά παρέλευση 6 ηµερών, έχουν και πάλι αποκατασταθεί συνθήκες ισορροπίας.

46 ΣΥΝΟΨΗ ΕΝΝΟΙΩΝ Ο Τ 1/2 ΕΙΝΑΙ ΣΤΑΘΕΡΟΣ ΚΑΙ ΕΝ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗ ΟΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ Τ 1/2 ΘΑ ΕΠΕΛΘΟΥΝ ΑΠΟ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΘΑΡΣΗ, Η ΟΠΟΙΑ ΚΥΡΙΩΣ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΜΕΣΟ ΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΟΣΕΩΝ < Τ 1/2 Ο ΗΓΟΥΝ ΣΕ ΑΘΡΟΙΣΗ ΚΑΙ ΣΕ ΠΛΑΤΩ, ΜΕΤΑ ΑΠΟ 4.3 Τ 1/2 ΣΕ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ, ΥΠΑΡΧΕΙ ΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕ ΩΝ ΑΙΜΑΤΟΣ ΜΕ ΜΙΑ ΜΕΓΙΣΤΗ (Cmax) ΚΑΙ ΜΙΑ ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΤΙΜΗ (Cmin) ΤΟΥ Ο ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕ ΩΝ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΤΗ ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΕΛΑΧΙΣΤΗΣ ΤΙΜΗΣ ( TROUGH LEVELS ) ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΙΑΚΟΠΗ ΤΩΝ ΟΣΕΩΝ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΘΑ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΘΕΙ ΠΛΗΡΩΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 4.3 Τ 1/2

47 Τέλος Ενότητας

48 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

49 Σημειώματα

50 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

51 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου, Γ. Λεονταρίτης. «Φαρμακολογία Ι. Γενικές αρχές». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

52 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]