ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Μεμβρανική Βιοφυσική. Φαρμακολογία διαύλων Διδάσκων: Λεκ. Χαράλαμπος Λαμπρακάκης

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Μεμβρανική Βιοφυσική Φαρμακολογία διαύλων Διδάσκων: Λεκ. Χαράλαμπος Λαμπρακάκης 1

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς. 2

3 Φαρμακολογία των ιοντικών διαύλων

4 Χημικές ουσίες μπορούν να αλληλεπιδράσουν και να επηρρεάσουν τη λειτουργία των διαύλων - Αυξηση ή μείωση λειτουργίας - Πρόκαλούν αλλαγή φυσιολογικών χαρακτηριστικών και ιδιοτήτων των διαύλων. Χρήση χημικών ουσιών για τη μελετη της λειτουργίας των διαύλων.

5 Οι στόχοι των τοξινών σε πολλές περιπτώσεις είναι ιονικοί διαύλοι Πόνος Παράλυση Αναπνευστικά προβλήματα Θάνατος. Εξελικτική προσαρμογή για άμυνα, θήρευση κλπ.

6 Παραδείγματα τοοξινών που στοχεύουν ιονικούς διαύλους Απαμίνη Δενδροτοξίνες ω-κωνοτοξίνη Δηλητήριο μέλισσας Στόχος οι δίαυλοι SK. Στα δηλητήρια των ερπετών γένους Dendroaspis Στόχος οι Δίαυλοι Κ. Δηλητήριο θαλάσσιων σαλιγκαριών Στόχος οι δίαυλοι σβεστίου.

7 Παραδείγματα τοοξινών που στοχεύουν ιονικούς διαύλους Βατραχοτοξίνη Bungarotoxin Σαξιτοξίνη Δηλητήριο βατράχων dendrobates Δηλητήριο φιδιών Τοξίνες από δινοφύκη Στόχος οι δίαυλοι νατρίου. Στόχος οι νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης της νευρομυϊκής σύναψης. Στόχος οι δίαυλοι νατρίου.

8 Χημικές ουσίες & τοξίνες που επηρεάζουν ιονικούς διαύλους βρίσκονται στο επικέντρο ερευνητικών ενδιαφερόντων

9 Κανναλοπάθειες και φαρμακευτικές ουσίες Δράση φυσικών προϊόντων στους μεταλλαγμένους διαύλους. Συνθετικές χημικές ενώσεις και κανναλοπάθειες.

10 Ανάλογα με τη δράση τους οι φαρμακολογικές ουσίες διακρίνονται σε: Αναστολείς Αγωνιστές Ανταγωνιστές Αλλοστερικοί μετατροπείς.

11 Αναστολείς διαύλων που φράσουν τον δίαυλο (blocker) Αναστολείς διαύλων που παρεμποδίζουν τη λειτουργία τους

12 Αγωνιστής - συνδέετε στο δίαυλο (υποδοχέα) και τον ενεργοποιεί. πλήρες έχει υψηλή αποτελεσματικότητα. μερικός έχει χαμηλή αποτελεσματικότητα. ανάστροφος συνδέετε στην ίδια θέση με τον αγωνιστή αλλά έχει την αντίθετη δράση. Ανταγωνιστής μειώνει τη δράση του αγωνιστή συναγωνιστικός συνδέετε στη θέση του αγωνιστή. μή συναγωνιστικός σενδέετε σε διαφορετική θέση. h p://

13 Ιδιότητες της αλληλεπίδρασης φαρμακολογικών ουσιών με τους διαύλους εξειδίκευση αν έχουν δράση μόνο σε ενα δίαυλο / οικογένεια διαύλων ή σε πολλούς διαύλους. συγγένεια σύνδεσης ο βαθμός έλξης της σύνδεσης με το δίαυλο επηρρεάζει την ταχύτητα σύνδεσης αποσύνδεσης.

14 Η δράση ουσιών που φράσουν τους διαύλους σε μεμονομένα ρεύματα εξαρτάται απο την συγγένια σύνδεσης

15 Φαρμακολογία διαύλων Νατρίου Φράσσουν τους διαυλους Na + : Τετροδοτοξίνη (TTX) Σαξιτοξίνη (STX) Προκαϊνη (συνθετικό). Ενεργοποιούν τους διαύλους Na + : Βερατριδίνη Βατραχοτοξίνη.

16 Φαρμακολογία διαύλων Νατρίου ΤΤΧ και STX εξειδικευμένα. Δεν δρουν σε άλλο υποδοχέα ακόμη και σε μεγάλες συγκεντρωσεις. Δράση σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις (μεγάλη συγγένια). Δεν είναι απαραίτητο να είναι ανοιχτά τα κανάλια για να δράσσουν (δεν σημαίνει οτι δεν φράσσουν). Δέσμευση στο φίλτρο εκλεκτικότητας Δρουν απο την έξω πλευρα της μεμβράνης, δεν δρουν απο την έσω πλευρά.

17 Φαρμακολογία διαύλων Νατρίου QX-314 Παράγωγο της λιδοκαΐνης Μπλοκάρει τους δίαυλους νατρίου απο την έσω πλευρά αλλα όχι απο την έξω.

18 Τοπικά αναισθητικά που δρούν σε διαύλους Νατρίου Χρειάζεται να είναι ανοιχτά τα κανάλια για να δράσσουν. Τα τοπικά αναισθητικά Δρουν και σε άλλους διαυλους (Ca2+, K, nach).

19 Φαρμακολογία διαύλων Ασβεστίου L ΰ διυδροπυριδίνες (νιμοδιπίνη, νιτροδιπίνη). N ΰ ω-κωνοτοξίνη (πεπτίδιο απο το θαλάσσιο σαλιγκάρι Conus geographicus). P ΰ ω-αγατοξίνη-iva (πεπτίδιο, μέρος του δηλητηρίου της αράχνης Agelenopsis aperta).

20 Φαρμακολογία διαύλων Ασβεστίου Οι δίαυλοι Ca2+ μπορούν να διαχωριστούν φαρμακολογικά με αναστολείς Nitr = Nitredipine, CgTx w-conotoxin, Aga w-agatoxin.

21 Φαρμακευτική χρήση αναστολέων διαύλων ασβεστίου Χρήση αναστολέων των διαύλων L (διυδροπυριδίνες): Κατά της υπέρτασης Αρρυθμιών της καρδιάς.

22 Φαρμακολογία διαύλων Καλίου Ερευνητικά χρησιμοποιούνται : Το τετρααιθυλαμμώνιο (TEA) και τα ιόντα Cs + φράσσουν τον δίαυλο. Δράση απο το εσωτερικό του καναλιού. Αναστολείς διαυλων καλίου χρησιμοποιούνται φαρμακευτικά κατα των αρρυθμιών.

23 Φαρμακολογία διαύλων GABA Στους δίαυλους GABA A επιδρούν φαρμακευτικά σημαντικές ουσίες Βενζοδιαζεπίνες (π.χ Valium) Βαρβιτουρικά Νευροστεροειδή Καρβολίνες ΰ αγχολυτικά, ηρεμιστικά. ΰ υπνωτικά, αντιεπιλεπτικά. ΰ αγχολυτικά. ΰ αγχογόνα, επιλεπογόνα. Αλκοόλη ΰ δεσμέυεται στους δίαυλους GABA A.

24 Αγωνιστής GABA Ανταγων. Αναστολέας Αγωνιστής βενζοδιαζεπίνης (θετικός αλλοστερικός ρυθμιστής) Αντίστροφος αγωνιστής (αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής) Ανταγωνιστής βενζοδιαζεπίνης (συναγωνιστικός)

25 Οι θέσεις σύνδεσης φαρμακολογικών ουσιών στον δίαυλο GABA

26 Αγωνιστές διαύλων GABA GABA μουσκιμόλη θέση σύνδεσης μεταξύ των υπομονάδων α και β. Δύο θέσεις σε κάθε δίαυλο.

27 Ανταγωνιστές διαύλων GABA Bicuculline συναγωνιστικός αναστολέας (compe ve antagonist). Πικροτοξίνη Μή συναγωνιστικός ανταγωνιστής. Μειώνουν τη συχνότητα μεμονωμένων ρευμάτων GABA. Μειώνουν την ένταση μακροσκοπικών ρευμάτων.

28 Οι βενζοδιαζεπίνες είναι αλλοστερικοί μετατροπείς των διαύλων GABA που επηρρεάζουν τη συγγένεια πρόσδεσης διαζεπάμη Αύξηση συχνότητας ανοίγματος μεμονωμένων ρευμάτων και τη συχνότητα των bursts. Δεν μεταβάλλουν την διάρκεια των ανοιγμάτων και bursts. Αλλάζει η διάρκεια κλειστής κατάστασης. Δεν αλλάζει η ένταση ρεύματος ούτε το δυναμικό ισορροπίας (γιατί;). Θεση σύνδεσης μεταξύ α και γ υπομονάδων (μία θέση). Δίαυλοι που δέν έχουν την γ υπομονάδα ή έχουν τις υπομονάδες α4 και α6 δεν δημιουργούν την τοποθεσία για τη σύνδεση βενζοδιαζεπίνων.

29 Φαρμακολογία δίαυλων γλουταμινικού οξέος Οι χημικές ενώσεις AMPA και kainate έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για τον αντίστοιχο υποδοχέα αλλά σε μεγαλύτερη συγκέντρωση ενεργοποιούν και τον άλλο υποδοχέα Το MK801 φράσσει τον δίαυλο και είναι αναγκαίο να είναι ανοιχτός για να δράσει.

30 Η νικοτίνη είναι αγωνιστής των διαύλων της ακετυλοχολίνης επιμπατιδίνη, αλκαλοϊδές απο τους βατράχους Epipedobates tricolor αγωνιστής των διαύλων nach έχει ισχυρή αναλγητική δράση Έχει δράση όμως και στους mach, οπου δρά ως παραλυτικό.

31 Μηχανισμοί διαπερατότητας των ιόντων απο τους διαύλους

32 Η κίνηση των ιόντων μεσα απο τον δίαυλο δεν είναι μια απλή διάχυση 1. Δεν ισχύει η αρχή της ανεξαρτησίας. Σε έναν δίαυλο διαπερατό σε δύο είδη ιόντων δεν θα έπρεπε να αλληλοεπηραάζεται η διαπερατότητα τους. Οι δίαυλοι σβεστίου είναι διαπερατοί στο Ca2+ αλλα και στο Ba2+ οταν δεν υπάρχει ασβέστιο. Με την ύπαρξη ασβεστίου όμως η διαπερατότητα βαρίου μειώνεται.

33 Η κίνηση των ιόντων μεσα απο τον δίαυλο δεν είναι μια απλή διάχυση 2. Η διαπερατότητα δεν είναι ίδια και απο τις δύο κατευθύνσεις. Σε μερικούς διαύλους η διαπερατότητα είναι πιό ευκολη προς τη μία κατεύθυνση μόνο (π.χ κίνηση του ιόντος απο έξω προς τα μέσα γίνεται εύκολα, ενώ απο μέσα προς τα έξω η κίνηση είναι πιο δύσκολη).

34 Η κίνηση των ιόντων μεσα απο τον δίαυλο δεν είναι μια απλή διάχυση 3. Η διαπερατότητα δεν είναι ανάλογη του μεγέθους του ιόντος. Τα ιόντα καλίου έχουν μεγαλύτερη διαμέτρο απο τα ιόντα νατρίου. Παρόλα αυτά τα ιόντα νατρίου δεν διαπερνού τον δίαυλο καλίου.

35 Τα ιόντα νατρίου έχουν μεγαλύτερη ενυδατωμένη ακτίνα απο τα ιόντα καλίου Το νάτριο λόγω της μεγαλύτερης ενυδατωμένης ακτίνας του δεν μπορεί εισέλθει στον δίαυλο καλίου.

36 Τα ιόντα συνδέονται με αδύνατους δεσμούς με αμινοξέα του διαύλου το φίλτρο εκλεκτικότητας του διαύλου νατρίου πολλαπλες θέσεις σύνδεσης του διαύλου καλίου

37 Σύνδεση του νατρίου στο φίλτρο εκλεκτικότητας Για να συνδεθεί και να σταθεροποιηθεί το ιόν νατρίου στη θέση του φίλτρου, χάνει τα περισσότερα μόρια νερού που το ενυδατώνουν.

38 Το μοντέλο των ενεργειακών φραγμών Η ελεύθερη ενέργεια ιόντος μεταβάλλεται όταν διαπερνά τον δίαυλο. Ενεργεια αφυδάτωσης, ενυδάτωσης, συνδεσης, αποσύνδεσης στο δίαυλο.

39 Στις πολλαπλές θέσεις συνδεσης φαινόμενο του κορεσμού.

40 Τέλος Ενότητας 40

41 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους. 41

42 Σημειώματα 42

43 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ. 43

44 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκων: Λεκ. Χαράλαμπος Λαμπρακάκης. «Μεμβρανική Βιοφυσική. Φαρμακολογία διαύλων». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: 44

45 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Μη Εμπορική Χρήση Όχι Παράγωγα Έργα, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1] Ως Μη Εμπορική ορίζεται η χρήση: που δεν περιλαμβάνει άμεσο ή έμμεσο οικονομικό όφελος από την χρήση του έργου, για το διανομέα του έργου και αδειοδόχο. που δεν περιλαμβάνει οικονομική συναλλαγή ως προϋπόθεση για τη χρήση ή πρόσβαση στο έργο. που δεν προσπορίζει στο διανομέα του έργου και αδειοδόχο έμμεσο οικονομικό όφελος (π.χ. διαφημίσεις) από την προβολή του έργου σε διαδικτυακό τόπο. Ο δικαιούχος μπορεί να παρέχει στον αδειοδόχο ξεχωριστή άδεια να χρησιμοποιεί το έργο για εμπορική χρήση, εφόσον αυτό του ζητηθεί. 45