KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Ή C

Transcript

1 KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Ή C Πρόταση Ομάδας Εργασίας ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ. (Γ. Παπαθεοδωρίδης, Γ. Γερμανίδης) Ιανουάριος 2008 Τροποποίηση με βάση σχόλια μελών Επιτροπής Ιογενούς Ηπατίτιδας ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ. Μάρτιος 2008 Τελικές τροποποιήσεις Ιούλιος 2008 KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β (ΗΒV) Οι συστάσεις θεραπευτικής παρεμβάσεως σε ασθενείς με HBV λοίμωξη εξαρτώνται από τη φάση της HBV λοιμώξεως στην οποία βρίσκεται ο κάθε ασθενής. Από πλευράς θεραπευτικής παρεμβάσεως, η HBV λοίμωξη διακρίνεται αδρά σε οξεία και χρόνια. Oι ασθενείς με HBV λοίμωξη μπορεί να έχουν και λοίμωξη με τον HDV (ιό ηπατίτιδας D) (HBV και HDV λοίμωξη), ενώ συχνά ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου για λοιμώξεις και με άλλους ιούς ηπατίτιδας. Οι συστάσεις θεραπευτικής παρεμβάσεως σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος για HBV ηπατική νόσο ή σε ασθενείς με HBV και HIV (ιός ανοσοανεπάρκειας ανθρώπου) δεν συμπεριλαμβάνονται σε αυτές τις κατευθυντήριες οδηγίες. Ασθενείς με διπλές HBV και HCV (ιός ηπατίτιδας C) ή τριπλές ΗBV και HDV και HCV λοιμώξεις αντιμετωπίζονται κατά περίπτωση ανάλογα με τον ιό ηπατίτιδας που επικρατεί. Α. ΟΞΕΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ Η οξεία HBV λοίμωξη διαγιγνώσκεται συνήθως μόνο σε ασθενείς με συμπτώματα και σημεία οξείας ηπατίτιδας, ενώ πολλές περιπτώσεις υποκλινικής οξείας HBV λοιμώξεως παραμένουν αδιάγνωστες και αποκαλύπτονται πολλά χρόνια αργότερα από την παρουσία ορολογικών δεικτών παρελθούσας HBV λοιμώξεως (αρνητικό HBsAg, θετικό anti-hbc και θετικό anti-hbs) ή από την αποκάλυψη χρόνιας HBV λοιμώξεως. Η διάγνωση της οξείας ηπατίτιδας Β τίθεται σε ασθενείς με επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) μεγαλύτερα από το 8-10πλάσιο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (Α.Φ.Τ.) (ALT>8-10xΑ.Φ.Τ.) που έχουν θετικό IgM anti-hbc με ή χωρίς θετικό HBsAg. Καμία ειδική θεραπευτική παρέμβαση δεν απαιτείται στη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με οξεία ηπατίτιδα Β. Οι ασθενείς με τυπική οξεία κλινική ηπατίτιδα Β αντιμετωπίζονται με υποστηρικτική θεραπεία, όπως όλοι οι ασθενείς με οξεία ιογενή ηπατίτιδα. Ιδιαίτερη προσοχή, στενή παρακολούθηση και νοσηλεία απαιτείται για ασθενείς με κλινικά σοβαρή οξεία ηπατίτιδα Β (παρατεινόμενος πυρετός >38 0 C, ανορεξίαέμετοι, διαταραχές ύπνου, παράταση του χρόνου προθρομβίνης >4 sec ή INR >1.4, πιθανόν βαθύς ίκτερος, παρουσία άλλων νοσημάτων ή ειδικών χαρακτηριστικών του ασθενούς που επιβαρύνουν τη νοσηρότητα). Σε περίπτωση αναπτύξεως σημείων ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (κεραυνοβόλος ηπατίτιδα), θα πρέπει να γίνεται

2 2 προσπάθεια έγκαιρης μεταφοράς του ασθενούς σε κέντρο μεταμοσχεύσεων ήπατος ανεξάρτητα από την παρουσία όλων των κριτηρίων για μεταμόσχευση ήπατος κατά τη στιγμή της μεταφοράς. Η χρησιμότητα της χορηγήσεως αντιικής θεραπείας σε ασθενείς με κλινικά σοβαρή οξεία ηπατίτιδα Β ή με υποξεία ηπατίτιδα Β (παρατεινόμενη οξεία ηπατίτιδα Β με ανάπτυξη σημείων χρόνιας ηπατοκυτταρικής βλάβης, όπως ασκίτης) δεν είναι τεκμηριωμένη. Εντούτοις, αρκετοί ειδικοί χορηγούν σε αυτές τις περιπτώσεις από του στόματος αντιική θεραπεία όμοια με αυτή που χρησιμοποιείται στη χρόνια ηπατίτιδα Β, η οποία είναι ιδιαίτερη ασφαλής και καλά ανεκτή. Β. ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ Η διάγνωση της χρόνιας HBV λοιμώξεως τίθεται σε ασθενείς με θετικό HBsAg για τουλάχιστον 6 μήνες ή με θετικό HBsAg και αρνητικό IgM anti-hbc. Σε όλους τους ασθενείς με χρονία HBV λοίμωξη πρέπει: α) να λαμβάνεται προσεκτικό ατομικό ιστορικό, οικογενειακό ιστορικό ηπατικής νόσου και ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) και να πραγματοποείται προσεκτική αντικειμενική εξέταση. β) να γίνεται γενική αίματος, βιοχημικός έλεγχος ηπατικής λειτουργίας, χρόνος προθρομβίνης και έλεγχος ορολογικών δεικτών του HBV (HBeAg/anti-HBe, IgM anti- HBc) καθώς και έλεγχος επιπέδων HBV DNA ορού. γ) να γίνεται έλεγχος για παρουσία αντισωμάτων έναντι των HDV, HCV, HIV και HAV. Οι ασθενείς θα πρέπει να εμβολιάζονται έναντι του HAV, εφόσον βρεθούν αρνητικοί για anti-hav. Οι συστάσεις θεραπευτικής παρεμβάσεως εξαρτώνται από τη φάση της χρόνιας HBV λοιμώξεως, στην οποία βρίσκεται ο κάθε ασθενής. Οι φάσεις της χρόνιας ΗΒV λοιμώξεως είναι: HBeAg θετική χρονία ΗΒV λοίμωξη, HBeAg θετική χρονία ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ), χρόνια ανενεργός φορεία του HBV, HBeAg αρνητική ΧΗΒ, μη αντιρροπούμενη HBV κίρρωση. Τα κριτήρια διαγνώσεως των παραπάνω φάσεων περιγράφονται συνοπτικά στον Πίνακα 1. Ανεξαρτήτως της ανάγκης για θεραπευτική παρέμβαση, οι ασθενείς με χρονία HBV λοίμωξη πρέπει: α) να αποφεύγουν την κατανάλωση οινοπνεύματος. β) να προτείνουν έλεγχο για HBV λοίμωξη σε όλους τους συγγενείς 1 ου βαθμού (γονείς, αδέλφια, παιδιά) και τους ερωτικούς συντρόφους τους. Τα ανήλικα παιδιά και οι ερωτικοί σύντροφοι θα πρέπει να εμβολιάζονται έναντι του HBV, εφόσον δεν έχουν ανοσία. Επιπρόσθετα, όλοι οι ασθενείς με HBV κίρρωση (αντιρροπούμενη και μη) καθώς και οι ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη και οικογενειακό ιστορικό ΗΚΚ πρέπει να ελέγχονται ανά 6μηνο με α-εμβρυϊκή σφαιρίνη (αfp) και υπερηχογράφημα άνω κοιλίας με στόχο την έγκαιρη διάγνωση πιθανού ΗΚΚ. Β1. Ενδείξεις θεραπευτικής παρεμβάσεως Β1.1. HBeAg θετική χρόνια ΗΒV λοίμωξη Η διάγνωση της HBeAg θετικής χρονίας ΗΒV λοιμώξεως τίθεται σε ασθενείς με αντιρροπούμενη χρόνια HBV λοίμωξη, θετικό HBeAg και ALT<2xΑ.Φ.Τ. (χαρακτηρίζεται και ως φάση ανοσοανοχής). Οι ασθενείς αυτοί έχουν κατά κανόνα υψηλά επίπεδα HBV DNA ορού (>20,000 IU/mL ή 100,000 copies/ml).

3 3 Ασθενείς με HBeAg-θετική χρόνια ΗΒV λοίμωξη δεν συστήνεται να λαμβάνουν θεραπεία, αφού έχουν πολύ μικρή πιθανότητα (<10%) ανταποκρίσεως (ΗΒeAg ορομετατροπής). H δυνατότητα ελαττώσεως των επιπέδων HBV DNA ορού, όμως, με τα από του στόματος αντιικά φάρμακα και οι πιθανές ευεργετικές επιδράσεις αυτής της στρατηγικής έχουν εγείρει αρκετές συζητήσεις για την ανάγκη θεραπείας αυτών των ασθενών. Το γεγονός αυτό επιβάλει την προσεκτική εκτίμηση διαφόρων παραγόντων, όπως η ηλικία του ασθενούς, η σοβαρότητα της ηπατικής νόσου και το κληρονομικό ιστορικό ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Παρά τους παραπάνω προβληματισμούς, όλες οι μέχρι σήμερα κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν όπως οι HBeAg-θετικοί ασθενείς με φυσιολογική ALT παρακολουθούνται στενά με περίπου ανά 3μηνο έλεγχο αμινοτρανσφερασών [ALT και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)]. Η συχνότητα του ελέγχου των ALT/AST είναι λογικό να εξαρτάται από τα προηγούμενά τους επίπεδα: έλεγχος ανά 1-2 μήνες σε ασθενείς με ALT/AST=1-2xΑ.Φ.Τ. και ανά 3-6 μήνες σε ασθενείς με ALT/AST<Α.Φ.Τ. Ένδειξη άμεσης θεραπείας σε αυτή την ομάδα πιθανόν έχουν: α) ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα και/ή σοβαρού βαθμού ίνωση σε βιοψία ήπατος, ευρήματα όμως όχι συχνά σε αυτή την ομάδα ασθενών. Βιοψία ήπατος δεν κρίνεται απαραίτητο να γίνεται στα πλαίσια της κλινικής παρακολουθήσεως των συνήθων ασθενών της ομάδος αυτής. Βιοψία ήπατος ίσως είναι χρήσιμη επί κλινικών σημείων προχωρημένης ηπατικής νόσου, σε ασθενείς με ALT=1-2xA.Φ.Τ. ή σε ασθενείς ηλικίας >40 ετών,. β) ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο μεταδόσεως του HBV λόγω επαγγέλματος (π.χ. ιατροί, νοσηλευτές), στους οποίους σε ορισμένες χώρες γίνεται προσωρινή διακοπή εργασίας μέχρι την ελάττωση των επιπέδων ιαιμίας. Β1.2. HBeAg θετική χρονία ηπατίτιδα Β Η διάγνωση της HBeAg-θετικής ΧΗΒ τίθεται σε ασθενείς με αντιρροπούμενη χρόνια HBV λοίμωξη, θετικό HBeAg και ALT 2xΑ.Φ.Τ. Οι ασθενείς αυτοί ελέγχονται για επίπεδα HBV DNA ορού και παρακολουθούνται επί 3-6 μήνες με ανά μήνα έλεγχο ALT/AST και HBeAg/anti-HBe. Εάν δεν επιτευχθεί αυτόματη ορομετατροπή του HBeAg σε anti-hbe, οι ασθενείς έχουν απόλυτη ένδειξη θεραπευτικής παρεμβάσεως, εφόσον υπάρχουν α) υψηλά επίπεδα HBV DNA ορού (>20,000 ΙU/mL ή >100,000 copies/ml) και/ή β) τουλάχιστον μετρίου βαθμού νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα ή τουλάχιστον μετρίου βαθμού ίνωση στην ηπατική βιοψία. Ο έλεγχος της βαρύτητας των ιστολογικών αλλοιώσεων του ήπατος (βιοψία ήπατος) προ θεραπείας θεωρείται ιδιαίτερα χρήσιμος, αφού επιβεβαιώνει τη διάγνωση (αν και δεν είναι απαραίτητη για το σκοπό αυτό), προσφέρει σημαντικές πληροφορίες ως προς την πρόγνωση και την πιθανότητα ανταποκρίσεως στη θεραπεία και χρησιμεύει στη λήψη μελλοντικών θεραπευτικών αποφάσεων για τους ασθενείς που δεν θα ανταποκριθούν στην αρχική θεραπεία. Β1.3. Χρονία ανενεργός φορία του HBV Η διάγνωση του χρόνιου ανενεργού φορέα του HBV τίθεται σε ασθενείς με όλα τα παρακάτω: α) θετικό HBsAg, αρνητικό HBeAg και συνήθως θετικό anti-hbe τουλάχιστον από 6μήνου, β) επίμονα φυσιολογικές ALT/AST (τουλάχιστον 3 μετρήσεις ανά 1-3 μήνες σε διάστημα 12 μηνών), γ) χαμηλά επίπεδα HBV DNA ορού (<2,000-20,000 IU/mL ή <10, ,000 copies/ml), δ) απουσία σημείων και εργαστηριακών ευρημάτων συμβατών με χρονία ηπατική νόσο (π.χ. σπληνομεγαλία, ηπατικές παλάμες, αγγειωματώδεις σπίλοι, θρομβοπενία, υπεργαμμασφαιριναιμία). Υπάρχει αλληλεπικάλυψη των επιπέδων του HBV DNA ορού που παρατηρούνται σε

4 4 χρόνιους ανενεργούς φορείς του HBV και ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ. Η πλειονότητα των ανενεργών φορέων έχει επίπεδα HBV DNA <2,000 IU/mL ή <10,000 copies/ml, αλλά ένα ποσοστό από αυτούς μπορεί να έχει επίπεδα HBV DNA ορού μεταξύ 2,000 και 20,000 IU/mL. Οι χρόνιοι ανενεργοί φορείς του HBV δεν θα πρέπει να υποβάλλονται σε βιοψία ήπατος ή θεραπεία, αλλά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά γιατί υπάρχει πιθανότητα μεταπτώσεώς τους σε (συνήθως HBeAg-αρνητική) ΧΗΒ. Η παρακολούθησή τους συνιστάται να γίνεται με έλεγχο ALT/AST (και ημιποσοτικό προσδιορισμό IgM anti-hbc) ανά 2-3 μήνες το πρώτο έτος και ανά 6 μήνες στη συνέχεια. Σε περίπτωση παθολογικών τιμών ALT/AST (και/ή IgM anti-hbc>0.250) θα πρέπει να γίνεται νέος έλεγχος επιπέδων HBV DNA ορού και βιοψία ήπατος. Η μόνη ένδειξη χορηγήσεως θεραπείας σε χρόνιους ανενεργούς φορείς του HBV είναι η έναρξη θεραπείας με ανοσοκατασταλτικούς-χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, γεγονός που ενέχει σημαντικό κίνδυνο σοβαρής αναζωπυρώσεως της χρόνιας HBV λοιμώξεως. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να χορηγείται από του στόματος αντιικό φάρμακο 2 εβδομάδες πριν την έναρξη, καθ όλη την περίοδο χορηγήσεως και μέχρι 6-12 μήνες μετά τη διακοπή χορηγήσεως των παραπάνω παραγόντων. Αρκετοί ειδικοί σήμερα υποστηρίζουν ότι η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικάχημειοθεραπευτικά ενέχει κίνδυνο αναζωπυρώσεως ακόμη και λανθάνουσας ή κρυπτικής HBV λοιμώξεως, που μπορεί να υπάρχει σε ασθενείς με αρνητικό HBsAg αλλά θετικό anti-hbc (συχνότερα σε εκείνους με αρνητικό anti-hbs), δηλαδή ασθενείς με ορολογικές ενδείξεις παρελθούσας HBV λοιμώξεως. Εντούτοις, δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με την αναγκαιότητα και κυρίως την προσδοκώμενη αναλογία κόστους/οφέλους της προληπτικής χορηγήσεως αντιικής θεραπείας σε όλους τους ασθενείς με αρνητικό HBsAg και θετικό anti-hbc που πρόκειται να λάβουν ανοσοκατασταλτικά-χημειοθεραπευτικά φάρμακα Β1.4. HBeAg αρνητική χρονία ηπατίτιδα Β Διάγνωση HBeAg αρνητικής ΧΗΒ τίθεται σε ασθενείς με αντιρροπούμενη χρονία HBV λοίμωξη και α) αρνητικό HBeAg και συνήθως θετικό anti-hbe τουλάχιστον από 6μήνου, β) σταθερά ή διαλειπόντως αυξημένες ALT/AST (>Α.Φ.Τ.), γ) επίπεδα HBV DNA ορού ( 2,000 IU/mL ή 10,000 copies/ml) και δ) ιστολογικές αλλοιώσεις χρονίας ηπατίτιδας. Η βιοψία ήπατος είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της HBeAg αρνητικής ΧΗΒ. Οι ασθενείς αυτοί έχουν ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού, αλλά όχι υποχρεωτικά επίπεδα σταθερά 2,000 IU/mL (σημαντικού βαθμού διακυμάνσεις). Επομένως, τα κριτήρια α, β και δ σε συνδυασμό με ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού μπορεί να τεκμηριώσουν τη διάγνωση. Οι ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ συνήθως έχουν IgM anti-hbc> Ένδειξη θεραπείας έχουν όλοι οι ασθενείς με HBeAg-αρνητική ΧΗΒ και τουλάχιστον μετρίου βαθμού νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα και/ή μετρίου βαθμού ίνωση στη βιοψία ήπατος. Η βιοψία ήπατος προ θεραπείας είναι απόλυτα απαραίτητη σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα HBV DNA ορού (<20,000 IU/mL), αλλά ίσως δεν επηρεάζει τη θεραπευτική απόφαση σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα HBV DNA ορού ( 20,000 IU/mL), αφού κατά κανόνα αποκαλύπτει σοβαρές ιστολογικές αλλοιώσεις σε τέτοιους ασθενείς. Προσφέρει, όμως, σημαντικές πληροφορίες ως προς την πρόγνωση και την πιθανότητα ανταποκρίσεως στη θεραπεία και χρησιμεύει στη

5 5 λήψη μελλοντικών θεραπευτικών αποφάσεων για τους ασθενείς που δεν θα ανταποκριθούν στην αρχική θεραπεία. Σε αντίθεση με την HBeAg-θετική ΧΗΒ, τα επίπεδα ALT/AST (εξ ορισμού >Α.Φ.Τ.) δεν επηρεάζουν την απόφαση για θεραπεία σε αυτή την ομάδα ασθενών. Η απόφαση για θεραπεία δεν επηρεάζεται επίσης από τα επίπεδα του HBV DNA ορού ή IgM anti-hbc. Β1.5. Μη αντιρροπούμενη HBV κίρρωση Διάγνωση μη αντιρροπούμενης HBV κιρρώσεως τίθεται σε ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη και τουλάχιστον μία από τις παρακάτω κλινικές εκδηλώσεις: α) ασκίτη, β) επεισόδιο κιρσορραγίας, γ) επεισόδιο ηπατικής εγκεφαλοπάθειας, δ) ίκτερο (ολική χολερυθρίνη >3 mg/dl). Ένδειξη θεραπευτικής παρεμβάσεως έχουν όλοι οι ασθενείς με τα παραπάνω κριτήρια που έχουν ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού ανεξάρτητα από την παρουσία αυξημένων ή φυσιολογικών τιμών ALT/AST. Β2. Στόχοι θεραπευτικής παρεμβάσεως Ορισμοί ανταπόκρισης Ο ιδανικός στόχος θεραπείας στη XHΒ είναι η κάθαρση του HBV, που πρακτικά ισοδυναμεί με αρνητικοποίηση του HBsAg και ίσως εξαφάνιση του cccdna από το ήπαρ. Εντούτοις, ο στόχος αυτός είναι σπανίως εφικτός, γι αυτό ο κύριος στόχος της θεραπείας είναι η συνδυασμένη βιοχημική και ιολογική ανταπόκριση, που χαρακτηρίζεται από την επίτευξη α) φυσιολογικών τιμών ALT/AST, β) μη ανιχνεύσιμου ή πολύ χαμηλών επιπέδων HBV DNA ορού (<20,000 ΙU/mL για HBeAgθετική XHΒ και <2,000 ΙU/mL για HBeAg-αρνητική XHΒ) και γ) ορομετατροπής του HBeAg σε anti-hbe (μόνο για HBeAg-θετική XHΒ). Πλήρης ανταπόκριση θεωρείται η συνδυασμένη βιοχημική και ιολογική μακροχρόνια ανταπόκριση και η απώλεια (κάθαρση) του HBsAg με ανάπτυξη anti-hbs. Η ανταπόκριση μπορεί να επιτευχθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας (ανταπόκριση υπό θεραπεία) και να επιτευχθεί κατά τη θεραπεία αλλά και να διατηρηθεί μετά τη διακοπή της θεραπείας (μακροχρόνια ανταπόκριση μετά διακοπή θεραπείας). Οι ορισμοί της ανταποκρίσεως στη θεραπεία της XHΒ περιγράφονται συνοπτικά στον Πίνακα 2. Β3. Θεραπευτικά σχήματα Eγκεκριμένες μορφές θεραπείας (στην Ελλάδα) για ενήλικες ασθενείς με XHΒ είναι η ιντερφερόνη-άλφα (ΙFNα, Intron A και Roferon -A), η πεγκυλιωμένη IFNα-2a (Peg-IFNα-2a, Pegasys ), η λαμιβουντίνη (LAM, Zeffix ), η διπιβαλική αντεφοβίρη (ADV, Hepsera ), η εντεκαβίρη (ETV, Baraclude ), η τελμπιβουντίνη (LdT, Sebivo ) και η δισοπροξεική φουμαρική τενοφοβίρη (TDF, Viread ) (Πίνακας 1). Η IFNα χορηγείται υποδορίως σε δόση 10 MU τρεις φορές την εβδοβάδα ή 5 ΜU κάθε ημέρα επί εβδομάδες στην HBeAg-θετική ΧΗΒ και 3 MU τρεις φορές την εβδομάδα για 12 μήνες στην HBeAg-αρνητική ΧΗΒ. Η Peg-IFNα-2a χορηγείται σε δόση 180 μg την εβδομάδα για 48 εβδομάδες σε HBeAg-θετική και HBeAg-αρνητική ΧΗΒ. Η ημερήσια δόση των αντιικών είναι για LAM 100 mg, ADV 10 mg, ETV 0.5 mg για πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και 1 mg για ασθενείς με αντοχή στη λαμιβουντίνη, LdT 600 mg και TDF 300 mg. H δοσολογία των αντιικών φαρμάκων πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min). Oι συνιστώμενες δόσεις του κάθε αντιικού σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min περιγράφονται στον Πίνακα 3. Η διάρκεια θεραπείας με τα αντιικά είναι πάντοτε μεγαλύτερη των 12 μηνών και ποικίλλει ανάλογα με τον ασθενή (βλέπε σχόλια στη συνέχεια).

6 6 Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη ΧΗΒ μπορεί αρχικά να διακριθούν σε 2 κύριες κατηγορίες: α) IFNα (κλασική και πεγκυλιωμένη), που έχει ανοσοτροποποιητικές και αντιικές ιδιότητες και β) από του στόματος αμιγώς αντιικά φάρμακα (LAM, ADV, ETV, LdT και TDF). Σε ασθενείς που δεν έχουν αντένδειξη για IFNα (περιγράφονται στη συνέχεια), η επιλογή χορηγήσεως (Peg-)IFNα ή από του στόματος αντιικού πρέπει να βασίζεται σε πολλούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης και της επιθυμίας του ασθενούς, ο οποίος αρχικά θα πρέπει να ενημερώνεται για τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των δύο φαρμάκων. Μεταξύ IFNα και Peg-IFNα-2a, σήμερα χρησιμοποιείται κατά κύριο λόγο η Peg-IFNα-2a κυρίως λόγω απλούστερου σχήματος χορηγήσεως (1 ένεση την εβδομάδα για την Peg-IFNα-2a και 3-7 ενέσεις την εβδομάδα για την κλασική IFNα). Τα κύρια πλεονεκτήματα της θεραπείας με IFNα είναι η μικρότερη και συγκεκριμένη διάρκεια θεραπείας, η μεγαλύτερη εμπειρία ως προς τη μακροχρόνια διατήρηση της ανταποκρίσεως μετά τη διακοπή της θεραπείας και η μη δημιουργία ανθεκτικών HBV στελεχών, ενώ μειονεκτήματά της είναι η μικρή σχετικά πιθανότητα μακροχρόνιας ανταποκρίσεως και οι σχετικά συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με αποτέλεσμα την κακή ποιότητα ζωής και την ανάγκη για συχνή παρακολούθηση των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της (Peg-)IFNα είναι η γριππώδης συνδρομή, η καταβολή, οι συναισθηματικές διαταραχές (ευερεθιστότητα, κατάθλιψη) και η καταστολή του μυελού (ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται κατά τη θεραπεία ασθενών με ψυχιατρικές παθήσεις (ειδικά σοβαρή κατάθλιψη), αυτοάνοσα νοσήματα, πτωχά ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη, όπου κατά κανόνα η χορήγηση (Peg-)IFNα αντενδείκνυται. Τα πλεονεκτήματα της θεραπείας με τα από του στόματος αντιικά φάρμακα είναι η πολύ υψηλή πιθανότητα ανταποκρίσεως υπό θεραπεία και η πολύ καλή ανοχή και ασφάλεια, ενώ μειονεκτήματά της είναι η προοδευτικά αυξανόμενη πιθανότητα αναδύσεως ανθεκτικών HBV στελεχών (η οποία διαφέρει ανάλογα με το χορηγούμενο αντιικό φάρμακο) και η μικρή πιθανότητα (με τα μέχρι σήμερα σχήματα) μακροχρόνιας ανταποκρίσεως μετά τη διακοπή τους με συνέπεια την ανάγκη για μακροχρόνια ( 5 έτη και ίσως δια βίου) χορήγησή τους. Η ανάγκη μακροχρόνιας λήψεως των αντιικών φαρμάκων από ασθενείς (κυρίως γυναίκες) αναπαραγωγικής ηλικίας ενδέχεται να δημιουργήσει προβλήματα στον οικογενειακό προγραμματισμό τους, αφού συστήνεται να αποφεύγεται η τεκνοποίηση κατά τη διάρκεια λήψεως των αντιικών αυτών φαρμάκων και για 6 μήνες μετά τη διακοπή τους. Το FDA των ΗΠΑ έχει κατατάξει στη Β κατηγορία ως προς την ασφάλεια για την κύηση τα LdT και TDF και στη Γ κατηγορία τα LAM, ADV και ETV (η κατηγορία Α περιλαμβάνει τα απολύτως ασφαλή φάρμακα). Β4. Αποτελεσματικότητα θεραπευτικών σχημάτων σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (Πίνακας 4) Β4.1. ΗΒeAg-θετική χρονία ηπατίτιδα Β Η πιθανότητα HBeAg ορομετροπής, που συνήθως συνοδεύεται και από βιοχημική και ιολογική ανταπόκριση, είναι 26-28% με 4-6 μήνες κλασικής IFNα, 32%

7 7 με 1 έτος Peg-IFNα-2a, 16-18% με 1 έτος LAM, 12% με 1 έτος ADV, 21% με 1 έτος ETV, 22% με 1 έτος LdT και 21% με 1 έτος TDF. Οι παραπάνω πιθανότητες ανταποκρίσεως προέρχονται από διαφορετικές μελέτες και γι αυτό δεν μπορεί να συγκριθούν ευθέως. Δεδομένα συγκριτικών μελετών φανερώνουν ότι η πιθανότητα HBeAg ορομετατροπής είναι υψηλότερη μετά 1 έτος θεραπείας με Peg-IFNα-2a απ ότι με 1 έτος θεραπείας με LAM, ενώ δεν διαφέρει μετά από 1 έτος θεραπείας με ETV ή LAM, LdT ή LAM και TDF ή ADV. Αν και η πιθανότητα HBeAg ορομετατροπής δεν διαφέρει ανάμεσα στα αμιγώς αντιικά φάρμακα, η πιθανότητα επιτεύξεως μη ανιχνεύσιμου HBV DNA ορού διαφέρει. Ειδικότερα, μη ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού (< copies/ml) παρατηρείται σε 36%, 21%, 67%, 60% και 76% των ασθενών με HBeAg-θετική ΧHB που λαμβάνουν 1 έτος θεραπεία με LAM, ADV, ETV, LdT και TDF, αντίστοιχα. Η πιθανότητα ανταποκρίσεως των ασθενών με HBeAg-θετική ΧΗΒ επηρεάζεται θετικά από τα επίπεδα της ALT και αρνητικά από τα επίπεδα HBV DNA ορού ανεξαρτήτως είδους θεραπείας. Ασθενείς με HBV γονότυπο Α και Β απαντούν καλλίτερα στη θεραπεία με IFNα/Peg-IFNα-2a από τους ασθενείς με γονότυπο D και C, ενώ ο HBV γονότυπος δεν επηρεάζει την πιθανότητα ανταποκρίσεως στη θεραπεία με αμιγώς αντιικά φάρμακα. Η παράταση θεραπείας με αντιικά φάρμακα, που είναι ασφαλή και καλώς ανεκτά, αυξάνει την πιθανότητα HBeAg ορομετατροπής. Ειδικότερα, η αθροιστική πιθανότητα HBeAg ορομετατροπής έχει αναφερθεί να είναι 17-29%, 23-40%, 28-47% και 50% μετά από 2, 3, 4 και 5 έτη θεραπείας με LAM, 29% και 43% μετά από 2 και 3 έτη θεραπείας με ADV, 31% και 39% μετά από 2 και 3 έτη θεραπείας με ETV, 29% μετά από 2 έτη θεραπείας με LdT και 26% μετά 64 εβδομάδες θεραπείας με TDF. Αρκετά όμως από τα δεδομένα αυτά, κυρίως των μελετών της ADV και ETV, απαιτούν επιβεβαίωση σε μελέτες καλλίτερου μακροχρόνιου σχεδιασμού. Ο κύριος περιορισμός της μακροχρόνιας χορηγήσεως αντιικών φαρμάκων είναι η προοδευτικά αυξάνόμενη πιθανότητα αναπτύξεως ιικής αντοχής, όπως αναπτύσσεται αναλυτικότερα στη συνέχεια του κειμένου. Η διατήρηση της HBeAg ορομετατροπής είναι ιδιαίτερα σημαντική. Σε ασθενείς που επιτυγχάνουν ορομετατροπή του HBeAg κατά τη διάρκεια θεραπείας με αντιικά, συστήνεται η παράταση της χορηγήσεως του φαρμάκου για 6-12 μήνες μετά την επίτευξη της ορομετατροπής με στόχο τη σταθεροποίηση της ανταποκρίσεως. Η επίτευξη μόνιμης HBeAg ορομετατροπής ή έστω βιοχημικής και ιολογικής υφέσεως έχει βρεθεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της ηπατικής νόσου, να ελαττώνει τις μείζονες επιπλοκές και να βελτιώνει την επιβίωση. Σε αρκετούς (40-50%) από τους ασθενείς με μακροχρόνια συνδυασμένη ανταπόκριση (κυρίως μετά από θεραπεία με IFNα/Peg- IFNα-2a) ακολουθεί εντός των επομένων 5-10 ετών και κάθαρση του HBsAg με ανάπτυξη anti-hbs (πλήρης ανταπόκριση). Β4.2. ΗΒeAg-αρνητική χρονία ηπατίτιδα Β Η IFNα και η Peg-IFNα-2a μπορεί να επιτύχουν συνδυασμένη μακροχρόνια (μετά τη διακοπή τους) ανταπόκριση σε περίπου 20%-25% των ασθενών με HBeAg αρνητική ΧΗΒ, καθώς και πλήρη ανταπόκριση (κάθαρση του HBsAg με ανάπτυξη anti- HBs) μετά από έτη σε >40% αυτών με μακροχρόνια συνδυασμένη ανταπόκριση. Η μακροχρόνια ανταπόκριση επιτυγχάνει πρόληψη των απώτερων επιπλοκών της ηπατικής νόσου και βελτίωση της επιβιώσεως. Παράγοντες (προ θεραπείας ή κατά την έναρξη της θεραπείας) που να σχετίζονται ή να προβλέπουν την πιθανότητα ανταποκρίσεως δεν έχουν σαφώς προσδιορισθεί.

8 8 Όλα τα αμιγώς αντιικά επιτυγχάνουν ικανοποιητικές αρχικές ανταποκρίσεις σε HBeAg αρνητική ΧΗΒ. Ειδικότερα, μη ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού (< copies/ml) παρατηρείται σε 65-73%, 51%, 90%, 88% και 93% των ασθενών με HBeAg-αρνητική ΧHB που λαμβάνουν 1 έτος θεραπεία με LAM, ADV, ETV, LdT και TDF, αντίστοιχα. Οι ανταποκρίσεις, όμως, διατηρούνται σε <10% των ασθενών, εφόσον τα φάρμακα αυτά διακοπούν μετά το πρώτο έτος. Γι αυτό, τα αμιγώς αντιικά φάρμακα χορηγούνται μόνο ως μακροχρόνιες θεραπείες σε HBeAg-αρνητική ΧΗΒ. Η μακροχρόνια ανταπόκριση υπό θεραπεία επίσης επιτυγχάνει πρόληψη των απώτερων επιπλοκών της ηπατικής νόσου και βελτίωση της επιβιώσεως. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν σαφείς συστάσεις ως προς τη διάρκεια χορηγήσεως των αντιικών φαρμάκων σε HBeAg-αρνητική ΧΗΒ, η οποία θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 5ετής. Β4.3. Χρονία ηπατίτιδα Β υπό μακροχρόνια αντιική θεραπεία Ο κύριος περιορισμός της μακροχρόνιας χορηγήσεως αντιικών φαρμάκων είναι η προοδευτικά αυξάνόμενη πιθανότητα αναπτύξεως ιικής αντοχής εξαιτίας της επιλογής HBV ανθεκτικών στελεχών. Οι τρόποι αντιμετωπίσεως της αντοχής του HBV κατά τη μακροχρόνια θεραπεία με αντιικά συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Τα ανθεκτικά στελέχη συχνά προϋπάρχουν σε μικρές συγκεντρώσεις προ θεραπείας και σταδιακά επικρατούν μετά από την πίεση της θεραπείας στα φυσικά HBV στελέχη. Η ιική αντοχή κλινικά εκφράζεται συνήθως με τα φαινόμενα ιολογικής και ακολούθως βιοχημικής διαφυγής, αλλά μπορεί να υπάρχει και σε ασθενείς χωρίς πρώιμη ή χωρίς αρχική ιολογική ανταπόκριση. Επιπρόσθετα, ιολογική διαφυγή μπορεί να οφείλεται σε ιική αντοχή αλλά και σε μη συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία (Πίνακας 2). Η ανάπτυξη βιοχημικής διαφυγής μπορεί να είναι ιδιαίτερα επιβλαβής, αφού επιφέρει επιδείνωση της ηπατικής ιστολογίας και μπορεί να οδηγήσει σε ρήξη της ηπατικής αντιρροπήσεως και το θάνατο του ασθενούς, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα κίρρωση ή σοβαρή ίνωση. Η πιθανότητα αναπτύξεως ιικής αντοχής διαφέρει ανάλογα με το αντιικό φάρμακο, γεγονός που έχει ιδιαίτερη σημασία σε μακροχρόνιες θεραπείες. Η LAM σχετίζεται με την υψηλότερη πιθανότητα αναπτύξεως ιικής αντοχής, που συνήθως οφείλεται στην ανάδυση στελεχών με μεταλλαγές στη YMDD περιοχή της HBV πολυμεράσης [αντικατάσταση της μεθειονίνης από βαλίνη ή ισολευκίνη στη θέση 204 (rtm204v ή rtm204i) και/ή αντικατάσταση της λευκίνης από μεθειονίνη στη θέση 180 (rtl180m)]. Σε HBeAg-αρνητική ΧHB, ιική αντοχή παρατηρείται σε 10%-27% μετά 1 έτος, 37%-48% μετά 2 έτη, 52%-60% μετά 3 έτη και 60%-70% μετά 4 έτη θεραπείας με LAM. Η πιθανότητα ιικής αντοχής στη LAM είναι υψηλότερη σε HBeAgθετική ΧHB, πιθανότατα λόγω των υψηλότερων αρχικών επιπέδων ιαιμίας. Παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα αναδύσεως αντοχής στη LAM είναι τα υψηλά αρχικά επίπεδα HBV DNA ορού και η διατηρούμενη ιαιμία μετά από τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας. Λόγω της πολύ υψηλής πιθανότητας ιικής αντοχής, η μονοθεραπεία με LAM δεν θεωρείται σήμερα θεραπεία πρώτης επιλογής για ασθενείς με ΧΗΒ, ειδικά εκείνους με προχωρημένη ηπατική νόσο, παρά το χαμηλό της κόστος. Η ADV δεν είναι ισχυρό αντιικό φάρμακο, αλλά έχει καλύτερο προφίλ αντοχής (γενετικό φραγμό) σε σχέση με τη LAM. Σε HBeAg-αρνητική ΧHB, αντοχή στην ADV πρωτοεμφανίζεται στα 2 έτη και αθροιστικά παρατηρείται σε 3%, 6%, 18% και 29% των ασθενών μετά από 2, 3, 4 και 5 έτη θεραπείας, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν αξιόπιστα δεδομένα ιικής αντοχής σε μακροχρόνια χορήγηση ADV σε HBeAg-θετική ΧΗΒ. Η αντοχή στην ADV συνήθως οφείλεται σε ανάδυση στελεχών με μεταλλαγή στη θέση 236 [αντικατάσταση ασπαραγίνης από θρεονίνη (rtn236t)] και/ή με

9 9 μεταλλαγή στη θέση 181 [αντικατάσταση αλανίνης με βαλίνη ή θρεονίνη (rta181v ή rta181t)] της HBV πολυμεράσης. Ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγων αναπτύξεως αντοχής στην ADV είναι η διατήρηση ανιχνεύσιμου ΗΒV DNA ορού στους 12 μήνες θεραπείας. Η ETV είναι ένα ισχυρό αντιικό φάρμακο, που έχει πολύ καλό προφίλ αντοχής (υψηλό γενετικό φραγμό). Αντοχή στην ETV έχει παρατηρηθεί σπάνια (<2%) μετά τα πρώτα 5 έτη θεραπείας πρωτοθεραπευόμενων ασθενών με ΧΗΒ. Η αντοχή στην ETV απαιτεί την ανάδυση στελεχών με δύο μεταλλαγές αντοχής στη LAM (rtm204v/i και rtl180m) και μία επιπρόσθετη μεταλλαγή (rti169 ή rtt184 ή rts202 ή rtm250). Η LdT είναι ένα ισχυρό αντιικό φάρμακο, που σχετίζεται με φαινόμενα ιικής αντοχής σπανιότερα από τη LAM, αλλά συχνότερα από τα υπόλοιπα αντιικά φάρμακα. Δεδομένα υπάρχουν μόνον για τα πρώτα 2 χρόνια θεραπείας με LdT. Η πιθανότητα αντοχής μετά 1 και 2 έτη θεραπείας με LdT είναι 4.4% και 21.6% σε HBeAg-θετική και 2.7% και 8.6% σε HBeAg-αρνητική ΧHB, αντίστοιχα. Η αντοχή σε LdT σχετίζεται με την ανάδυση στελεχών με μεταλλαγή αντοχής στη LAM (μόνο με rtm204i, αλλά όχι με rtm204v). Η παρουσία ανιχνεύσιμου HBV DNA ορού στους 6 μήνες θεραπείας αποτελεί τον ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα μελλοντικής αντοχής στην LdT, ενώ οι ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού στους 6 μήνες έχουν μικρή πιθανότητα αντοχής στα 2 χρόνια θεραπείας με LdT. H ΤDF είναι το νεότερο και επίσης ισχυρό αντιικό φάρμακο, για το οποίο προς το παρόν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα μόνο σε ασθενείς με HBV και HIV συλλοίμωξη, αφού η ΤDF έχει εγκριθεί από ετών για τη θεραπεία της HIV λοιμώξεως. Σε ασθενείς με ΧΗΒ, προς το παρόν, δεν έχει παρατηρηθεί αντοχή μετά από 1.5 έτος θεραπείας με TDF. Β4.4. Μη αντιρροπούμενη HBV κίρρωση Η θεραπευτική αντιμετώπιση και οι στόχοι θεραπείας των ασθενών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση είναι ανεξάρτητοι της παρουσίας ή απουσίας HBeAg. Κύριος στόχος της θεραπείας είναι η σταθεροποίηση ή βελτίωση σε κλινικό επίπεδο (Child- Pugh σκορ) των ασθενών, αλλά και η συνδυασμένη βιοχημική και ιολογική ανταπόκριση υπό θεραπεία. Από πλευράς θεραπευτικής παρεμβάσεως στην ίδια ομάδα ασθενών μπορεί να συμπεριληφθούν και ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση και εργαστηριακές ενδείξεις πυλαίας υπερτάσεως (θρομβοπενία: αιμοπετάλια<80,000/mm 3 και/ή ουδετεροπενία: ουδετερόφιλα<1,500/mm 3 ) που αποτελούν αντένδειξη για θεραπεία με IFNα/Peg-IFNα-2a. Τα μόνα φάρμακα που μπορεί να χορηγηθούν σε αυτή την ομάδα ασθενών είναι τα αμιγώς αντιικά φάρμακα, ενώ επίσημη ένδειξη για αυτή την ομάδα ασθενών έχουν προς το παρόν μόνο η LAM και η ADV. Δεδομένου του υψηλού κινδύνου επιδεινώσεως της κλινικής καταστάσεως των ασθενών με μη αντιρροπούμενη κίρρωση επί αναπτύξεως ιολογικής/βιοχημικής διαφυγής, συστήνεται η χορήγηση θεραπείας με πολύ μικρή πιθανότητα αντοχής. Έτσι, στις διάφορες κατευθυντήριες οδηγίες προτείνεται η χορήγηση συνδυασμένης αντιικής θεραπείας με LAM (ή LdT) και ADV ή ακόμη και η χρήση ETV ή ΤDF. Επιπρόσθετα, η σωστή και στενή παρακολούθηση των ασθενών αυτών κατά τη διάρκεια της θεραπείας (περιγράφεται στη συνέχεια) είναι απόλυτα επιβεβλημένη. Η θεραπεία χορηγείται πιθανότατα δια βίου. Β5. Αποτελεσματικότητα θεραπευτικών σχημάτων σε επαναθεραπευόμενους ασθενείς

10 10 Β5.1. Μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενη θεραπεία χωρίς ανάπτυξη ιικής αντοχής Η επαναθεραπεία ασθενών που απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με IFNα/Peg-IFNα-2a είναι ίδια με τη θεραπεία των πρωτοθεραπευομένων ασθενών. Συχνά, όμως, οι ασθενείς αυτοί αρνούνται να επαναλάβουν ένα νέο σχήμα IFNα/Peg- IFNα-2a εξαιτίας παρενεργειών κατά την προηγούμενη θεραπεία χωρίς τελική ανταπόκριση. Η αποτελεσματικότητα των αμιγώς αντιικών φαρμάκων δεν επηρεάζεται από τυχόν αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία IFNα/Peg-IFNα-2a. Δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα για επαναθεραπεία ασθενών χωρίς μακροχρόνια ανταπόκριση σε προηγούμενη αντιική θεραπεία, αλλά και χωρίς ανάπτυξη ιικής αντοχής. Σε περίπτωση υποτροπής μετά διακοπή σχήματος αντιικής θεραπείας, οι ασθενείς μπορεί να αντιμετωπισθούν ως πρωτοθεραπευόμενοι. Σε μη επίτευξη αρχικής ιολογικής ανταποκρίσεως, η προσέγγιση πιθανόν εξαρτάται από τα επίπεδα ιαιμίας και το αρχικό φάρμακο. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σημαντική ελάττωση των επιπέδων ιαιμίας (ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού αλλά σε επίπεδα <20,000 IU/mL για HBeAg-θετική και <2,000 IU/mL για HBeAg-αρνητική ΧΗΒ) το πρώτο έτος θεραπείας και λαμβάνουν αντιικό με καλό προφίλ αντοχής, όπως η ETV και πιθανότατα η TDF, μπορεί να παρατείνεται η ίδια θεραπεία για τουλάχιστον 1 έτος με προσεκτική παρακολούθηση. Σε ασθενείς που διατηρούν ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού στους 6 μήνες θεραπείας με LAM ή LdT, θεωρείται σκόπιμη η προσθήκη ADV ή προτιμότερον ΤDF. Σε ασθενείς που διατηρούν ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού στους 12 μήνες θεραπείας με ADV, προτείνεται η αλλαγή σε TDF ή ETV ή η προσθήκη LAM ή LdT. Tέλος, σε ασθενείς με πρωτογενή αποτυχία σε αντιικό φάρμακο, συστήνεται η χρησιμοποίηση (πιθανότατα προσθήκη) ενός πιο ισχυρού αντιικού χωρίς διασταυρούμενη αντοχή (περιγράφονται στη συνέχεια). Β5.2. Ασθενείς με ιική αντοχή (Πίνακας 5) Οι ασθενείς με αντοχή στη LAM αποτελούν τη μεγαλύτερη ομάδα ασθενών με ιική αντοχή λόγω της μακροχρόνιας χρήσεως της LAM και του κακού προφίλ αντοχής της. Η ADV, ETV και TDF είναι υποφήφια φάρμακα για την αντιμετώπιση αυτών των ασθενών. In vitro δεδομένα έχουν δείξει ότι η ADV και η TDF δεν έχουν διασταυρούμενη αντοχή με τη LAM, ενώ η αποτελεσματικότητα της ETV μειώνεται σε παρουσία στελεχών με μεταλλαγές αντοχής στη LAM. Η έγκαιρη προσθήκη ADV έχει κυρίως μέχρι σήμερα χρησιμοποιηθεί με πολύ ικανοποιητικά αποτελέσματα. H TDF, που είναι πιο ισχυρό αντιικό από την ADV και διατηρεί in vitro την αποτελεσματικότητά της και εναντίον των ανθεκτικών στη LAM στελεχών, έχει επίσης δώσει ικανοποιητικά αρχικά αποτελέσματα και αναμένεται να χρησιμοποιείται κατά κύριο λόγο στο μέλλον για την αντιμετώπιση αυτών των ασθενών. Η ETV, που σε ασθενείς με αντοχή στη LAM χορηγείται σε ημερήσια δόση 1.0 mg, είναι αρχικά αποτελεσματική, αλλά μακροχρόνια σχετίζεται με υψηλή πιθανότητα αντοχής, αφού η παρουσία μεταλλαγών αντοχής στη LAM ευνοεί την ανάδυση στελεχών ανθεκτικών στην ETV. Ειδκότερα, σε αντίθεση με τους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς στους οποίους η αντοχή στην ΕTV είναι ιδιαίτερα χαμηλή, η αθροιστική πιθανότητα αντοχής στην ETV είναι 6%, 14%, 32%, 43% και 51% μετά από 1, 2, 3, 4 και 5 έτη θεραπείας με ETV σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αντοχή στη LAM. Με δεδομένο ότι η αποτελεσματικότητα της ADV (για την οποία κυρίως υπάρχουν στοιχεία) είναι σαφώς καλλίτερη όταν το φάρμακο προστίθεται σε ασθενείς με αντοχή στη LAM και χαμηλή ιαιμία (HBV DNA ορού< copies/ml), η τακτική

11 11 παρακολούθηση των ασθενών υπό μακροχρόνια μονοθεραπεία με LAM και η έγκαιρη τροποποίηση της θεραπείας επί αναπτύξεως ιικής αντοχής είναι ιδιαίτερα σημαντικά. Οι ασθενείς με αντοχή στην ADV μπορούν να αντιμετωπισθούν με προσθήκη LAM, ETV ή LdT ή με αλλαγή σε TDF συνήθως σε συνδυασμό με LAM. Ειδικότερα, in vitro δεδομένα δείχνουν ότι τα στελέχη με τη μεταλλαγή N236T είναι κυρίως ευαίσθητα στη LAM, ETV και LdT και τα στελέχη με τη μεταλλαγή A181V είναι κυρίως ευαίσθητα στην TDF. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για ασθενείς με αντοχή σε ETV ή LdT. Με βάση in vitro δεδομένα, η προσθήκη ADV ή προτιμότερον TDF, φάρμακα που δεν έχουν διασταυρούμενη αντοχή με ETV ή LdT, μοιάζει να είναι η πιο συνετή επιλογή. Β6. Παρακολούθηση ασθενών υπό θεραπεία και μετά τη διακοπή της θεραπείας Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με IFNα/Peg-IFNα-2a θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο α) κατά τη διάρκεια της θεραπείας: γενική αίματος και ALT/AST ανά μήνα, HBeAg/anti-HBe ανά 3μηνο (μόνο για HBeAg θετικούς) και επίπεδα HBV DNA ορού ανά 6μηνο και β) για τα πρώτο έτος μετά τη διακοπή της θεραπείας: ALT/AST ανά 3μηνο, HBeAg/anti-HBe ανά 3μηνο (μόνο για HBeAg θετικούς) και επίπεδα HBV DNA ορού ανά 6μηνο. Ασθενείς με συνδυασμένη βιοχημική και ιολογική ανταπόκριση παρακολουθούνται στη συνέχεια με ανά 6μηνο έλεγχο ALT/AST, HBeAg/anti-HBe (μόνο για αρχικά HBeAg θετικούς) και HBsAg/anti- HBs μέχρι την τυχόν αρνητικοποίηση του HBsAg και ανάπτυξη anti-hbs (πλήρης ανταπόκριση). Η συχνότητα επανεκτιμήσεως των επιπέδων HBV DNA ορού δεν είναι αποσαφηνισμένη. Σίγουρα το HBV DNA πρέπει να επανεκτιμάται σε κάθε περίπτωση αυξήσεως των ALT/AST ή επανεμφανίσεως HBeAg. Ασθενείς χωρίς συνδυασμένη βιοχημική και ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία παρακολουθούνται ως μη θεραπευθέντες ασθενείς και επαναξιολογούνται για νέα θεραπευτική παρέμβαση. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιικό φάρμακο θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο με ALT/AST ανά 3μηνο, HBeAg/anti-HΒe ανά 3μηνο (εφόσον είναι αρχικά HBeAg θετικοί) και HBV DNA ορού. Ο έλεγχος του HBV DNA ορού πρέπει να γίνεται με ευαίσθητη ποσοτική μέθοδο αρχικά στους 3 και 6 μήνες θεραπείας και ανά 6μηνο στη συνέχεια. Ασθενείς με HBV κίρρωση ίσως πρέπει να υποβάλλονται σε ανά 3μηνο έλεγχο επιπέδων HBV DNA ορού (και βέβαια σε ανά 6μηνο έλεγχο με afp και υπερηχογράφημα άνω κοιλίας, αφού ο κίνδυνος για ΗΚΚ εξακολουθεί να υφίσταται). Σε κάθε περίπτωση, ο έλεγχος πρέπει να γίνεται στενότερος (ανά μήνα) σε περίπτωση ανιχνεύσιμου HBV DNA ορού ή αυξήσεως των ΑLΤ/ΑST. Η έγκαιρη διάγνωση της μη ανταποκρίσεως και κυρίως της ιολογικής διαφυγής αποτελεί σημαντική προϋπόθεση για την αποτελεσματική μακροχρόνια αντιμετώπιση των ασθενών. Η ανάγκη για πρόσθετες εξετάσεις για τυχόν παρενέργειες από τη μακροχρόνια χρήση των φαρμάκων αυτών δεν είναι σαφής. Με βάση την έγκριση της TDF στην Ευρώπη, συστήνεται τακτικός έλεγχος επιπέδων κρεατινίνης και φωσφορικών ορού και εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης σε χρήση του φαρμάκου αυτού (ανά μήνα το πρώτο έτος και ανά 3μηνο στη συνέχεια).

12 12 Γ. ΧΡΟΝΙΑ HBV ΚΑΙ HDV ΛΟΙΜΩΞΗ Η εξέλιξη των ασθενών με χρονία HBV και HDV λοίμωξη είναι συνήθως δυσμενέστερη από την εκείνη των ασθενών με ΧΗΒ. Ένδειξη θεραπείας έχουν όλοι οι ασθενείς με χρονία HBV και HDV λοίμωξη και α) παθολογικές τιμές ALT/AST (>Α.Φ.Τ.) και β) τουλάχιστον μέτρια νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα ή τουλάχιστον μετρίου βαθμού ίνωση σε βιοψία ήπατος. Δυστυχώς, δεν υπάρχει ιδιαίτερα αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με χρονία HBV και HDV λοίμωξη. Τα αμιγώς αντιικά φάρμακα είναι αναποτελεσματικά και δεν πρέπει να χορηγούνται. Η μόνη θεραπεία που έχει μέχρι σήμερα βρεθεί να βελτιώνει την εξέλιξη αυτών των ασθενών είναι η μακροχρόνια χορήγηση IFNα. Το ιδανικό σχήμα IFNα δεν έχει αποσαφηνισθεί. Συνήθως δοκιμάζονται υψηλές δόσεις IFNα 9-10 MU τρεις φορές την εβδομάδα για τουλάχιστον ένα χρόνο, αλλά η πλειονότητα των ασθενών υποτροπιάζει μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς που υποτροπιάζουν και εφόσον είχαν βιοχημική ύφεση στο τέλος της αρχικής θεραπείας λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία (ίσως και μέχρι 10 χρόνια) με τις χαμηλότερες δόσεις IFNα, που είναι ικανές να διατηρούν τη βιοχημική ύφεση. Παρά την απουσία επίσημης εγκρίσεως, σχήματα Peg-IFNα (λόγω του απλούστερου τρόπου χορηγήσεως ενός φαρμάκου με ίδια δραστική ουσία με την IFNα) ίσως ήδη χρησιμοποιούνται και σε αυτή τη δύσκολα ανταποκρινόμενη ομάδα ασθενών. Η παρακολούθηση των ασθενών με HBV και HDV λοίμωξη που υποβάλλονται σε θεραπεία με IFNα πρέπει να γίνεται τουλάχιστον με γενική αίματος και ALT/AST ανά μήνα για τον πρώτο χρόνο θεραπείας και ανά 3μηνο στη συνέχεια. Δείκτης ανταποκρίσεως είναι τα επίπεδα HDV RNA ορού, που όμως δεν είναι δυνατόν να προσδιορισθούν ακόμη στα περισσότερα εργαστήρια. Επιπλέον, αρχικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι τα επίπεδα του HBsAg ορού, τα οποία παρουσιάζουν ελάττωση σε 40% των ασθενών με ΗΒV και HDV λοίμωξη υπό IFNα, ίσως αποτελούν έναν ακόμη προγνωστικό δείκτη ανταποκρίσεως στη θεραπεία.

13 13 Πίνακας 1. Φάσεις χρονίας λοιμώξεως με τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και συνήθεις ενδείξεις-συστάσεις θεραπευτικής παρεμβάσεως. Φάση χρονίας HBV λοιμώξεως HBeAg ALT HBV DNA (IU/mL) Αντιμετώπιση HBeAg-θετική χρονία HBV λοίμωξη (φάση ανοσοανοχής) + 2xΑ.Φ.Τ. 1-2xΑ.Φ.Τ. <Α.Φ.Τ. >20,000 ALT κάθε 3 μήνες ALT κάθε 1-3 μήνες* ALT κάθε 3-6 μήνες HBeAg-θετική ηπατίτιδα B χρονία + >2xΑ.Φ.Τ. >20,000 Βιοψία ήπατος** - Θεραπεία με IFNα/ Peg- IFNα-2a, LAM, ΑDV, ΕTV, LdT ή ΤDF Χρονία φορία HBV ανενεργός - Α.Φ.Τ. <20,000 ALT κάθε 2-3 μήνες για 1 ο έτος και κάθε 6 μήνες στη συνέχεια HBeAg-αρνητική χρονία ηπατίτιδα B - >Α.Φ.Τ.# 2,000# Βιοψία ήπατος# - Θεραπεία με IFNα/ Peg- IFNα-2a, LAM, ΑDV, ΕTV, LdT ή ΤDF Μη αντιρροπούμενη HBV κίρρωση +/- >Α.Φ.Τ. ή Α.Φ.Τ. Ανιχνεύσιμο Θεραπεία με LAM, ΑDV, ΕTV, LdT ή ΤDF ALT: αλανινική αμινοτρανσφεράση, Α.Φ.Τ.: ανώτερη φυσιολογική τιμή, ΙFNα: ιντερφερόνη-άλφα, Peg-IFNα-2a: πεγκυλιωμένη IFNα-2a, LAM: λαμιβουντίνη, ADV: διπιβαλική αντεφοβίρη, ETV: εντεκαβίρη, LdT: τελμπιβουντίνη, TDF: δισοπροξεική φουμαρική τενοφοβίρη. *Ίσως βιοψία ήπατος. **Βιοψία ήπατος όχι απαραίτητη για έναρξη θεραπείας Ασθενείς με επίμονα ALT Α.Φ.Τ. και HBV DNA 2,000 IU/mL χρειάζονται στενή παρακολούθηση και σε ορισμένες περιπτώσεις βιοψία ήπατος. #Βιοψία ήπατος είναι απαραίτητη για ασθενείς με ALT=1-2xΑ.Φ.Τ. και/ή HBV DNA=2,000-20,000 IU/mL, ενώ δεν είναι απόλυτα απαραίτητη για την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς ALT>2xΑ.Φ.Τ. και HBV DNA>20,000 IU/mL. Η μονοθεραπεία με LAM δεν προτιμάται ως θεραπεία πρώτης επιλογής λόγω της υψηλής πιθανότητας αναπτύξεως ιικής αντοχής και πρέπει να αποφεύγεται ειδικά σε ασθενείς με HBV κίρρωση.

14 Πίνακας 2. Ορισμοί ανταποκρίσεως στη θεραπεία χρονίας ηπατίτιδας B (ΧHB) Tύποι ανταποκρίσεως Χρόνος εκτιμήσεως της ανταποκρίσεως Bιοχημική: επίτευξη φυσιολογικών τρανσαμινασών Ιολογική - HBeAg-θετική ΧHB: απώλεια HBeAg και ανάπτυξη anti-hbe) ελάττωση HBV DNA ορού σε α) μη ανιχνεύσιμα επίπεδα με PCR (προτιμητέον) ή β) σε επίπεδα <20,000 IU/mL (κυρίως μετά θεραπεία με IFNα) -HBeAg-αρνητική ΧHB: ελάττωση HBV DNA ορού σε α) μη ανιχνεύσιμα επίπεδα με PCR (προτιμητέον) Πλήρης: Bιοχημική και ιολογική ανταπόκριση και απώλεια HBsAg με ανάπτυξη anti-hbs ή β) σε επίπεδα <2,000 IU/mL (κυρίως μετά θεραπεία με IFNα) Iστολογική: Ελάττωση νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας κατά 2 βαθμούς κλίμακας Knodell ή Ishak χωρίς επιδείνωση ινώσεως (σύγκριση με προ θεραπείας ιστολογικές αλλοιώσεις) Υπό θεραπεία ανταπόκριση: Ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας Πρώιμη ή πρωτογενής: ανταπόκριση εντός των πρώτων 3-6 μηνών θεραπείας Αρχική: ανταπόκριση εντός των πρώτων 6-12 μηνών θεραπείας Διατηρούμενη υπό θεραπεία: σταθερή ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας Τέλους θεραπείας: ανταπόκριση στο τέλος θεραπείας συγκεκριμένης διάρκειας Μακροχρόνια ανταπόκριση μετά διακοπή θεραπείας: Διατήρηση ανταποκρίσεως για 12 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας Πρόσθετοι ορισμοί ανταποκρίσεως για θεραπεία με από του στόματος αντιικά Πρώιμη ιολογική ανταπόκριση: ελάττωση HBV DNA ορού 1 ή 2 log 10 IU/mL στους πρώτους 3 ή 6 μήνες θεραπείας, αντίστοιχα Πρωτογενής αποτυχία ή μη ανταπόκριση: μη επίτευξη πρώιμης ιολογικής ανταποκρίσεως Πλήρης ιολογική ανταπόκριση: μη ανιχνεύσιμο HBV DNA ορού (<100 IU/mL) Δευτερογενής αποτυχία ή ιολογική διαφυγή: αύξηση HBV DNA ορού 1 log 10 IU/mL πάνω από την κατώτερη τιμή (σε 2 μετρήσεις με μεσοδιάστημα 1 μηνός) μετά από αρχική ιολογκή ανταπόκριση σε ασθενή με συμμόρφωση στη θεραπεία Βιοχημική διαφυγή: Αύξηση ALT (σε 2 μετρήσεις με μεσοδιάστημα 1 μηνός) μετά από αρχική βιοχημική ανταπόκριση σε ασθενή με συμμόρφωση στη θεραπεία Γονοτυπική αντοχή: Ανίχνευση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ιικών πληθυσμών με αντικαταστάσεις αμινοξέων στην

15 15 περιοχή της HBV πολυμεράσης, οι οποίες έχουν δείξει να επιφέρουν αντοχή σε αντιικά φάρμακα σε φαινοτυπική ανάλυση. Αυτές οι μεταλλάξεις συνήθως ανιχνεύονται σε ασθενείς με ιολογική διαφυγή, αλλά μπορεί επίσης να είναι παρούσες και σε ασθενείς με επίμονη ιαιμία χωρίς ιολογική διαφυγή Φαινοτυπική αντοχή: Ελαττωμένη ευαισθησία της HBV πολυμεράσης σε αντιικό φάρμακο in vitro Διασταυρούμενη αντοχή: Ελαττωμένη ευαισθησία σε περισσότερα του ενός αντιικά, που σχετίζεται με κοινή αντικατάσταση αμινοξέος ή συνδυασμό αντικαταστάσεων αμινοξέων PCR: αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης, HBV: ιός ηπατίτιδας Β.

16 Πίνακας 3. Συνιστώμενες δόσεις αντιικών φαρμάκων σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και νεφρική ανεπάρκεια ανάλογα με την κάθαρση κρεατινίνης [cl. creat. (ml/min)] cl. creat. Λαμιβουντίνη mg/24 ώρες (h) mg (1 η δόση) 50 mg/24h mg (1 η δόση) 25 mg/24h mg (1 η δόση) 15 mg/24h <5 35 mg (1 η δόση) 10 mg/24h cl. creat. cl. creat. αντεφοβίρη mg/24h mg/48h mg/72h Διπιβαλική <10, όχι αιμοκάθαρση? Αιμοκάθαρση* 10 mg/εβδομάδα Εντεκαβίρη Πρωτοθεραπευόμενοι - Ασθενείς - Με αντίσταση σε λαμιβουντίνη # mg/24h 1 mg/24h mg/24h ή 0.5 mg/48h 0.5 mg/24h mg/24h ή 0.5 mg/72h 0.3 mg/24h ή 0.5 mg/48h <10 ή αιμοκάθαρση* 0.05 mg/24h ή 0.5 mg/5-7 ημέρες 0.1 mg/24h ή 0.5 mg/72h cl. creat. Τελμπιβουντίνη cl. creat. Τενοφοβίρη mg/24h mg/24h mg/24h ή mg/48h mg/48h mg/72-96h <30, όχι αιμοκάθαρση 200 mg/24h ή 600 mg/72h <10, όχι αιμοκάθαρση? Αιμοκάθαρση* 200 mg/24h ή 600 mg/96h Αιμοκάθαρση* 300 mg/εβδoμάδα *Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, το φάρμακο πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση. # Σε ασθενείς με αντίσταση στη λαμιβουντίνη, η εντεκαβίρη πρέπει να χορηγείται 2 ώρες μακριά από γεύμα. Οι δόσεις αναφέρονται σε mg δισοπροξεικής φουμαρικής τενοφοβίρης.

17 Πίνακας 4. Αποτελεσματικότητα διαθέσιμων θεραπειών για πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρονία ηπατίτιδα B (ΧΗΒ). IFNα Peg-IFNα-2a LAM ADV ETV LdT TDF Αποτελεσματικότητα θεραπειών συγκεκριμένης διάρκειας (48 εβδ.) Σε HBeAg-θετική ΧHB -Μη ανιχνεύσιμο HBV DNA * -HBeAg ορομετατροπή 37% 27% 25% 32% 40-44% 16-17% 21% 12% 67% 21% 60% 22% 76% 21% Σε HBeAg-αρνητική ΧHB -Μη ανιχνεύσιμο HBV DNA-ΕΟΤ * -Συνδυασμένη ανταπόκριση-εοτ * -Μακροχρόνια ανταπόκριση * 54% 46% 22% 63% 36% 22-24% 65-73% 65-90% <10% 51% 70-75% 8% 90% 78% 88% 74% 93% 77% Μακροχρόνια θεραπεία Σε HBeAg-θετική ΧHB HBeAg ορομετατροπή - σε 96 εβδομάδες - σε 144 εβδομάδες - σε 192 εβδομάδες Σε HBeAg-αρνητική ΧHB Υπό θεραπεία ιολογική ανταπόκριση * - σε 96 εβδομάδες - σε 144 εβδομάδες - σε 192 εβδομάδες - σε 240 εβδομάδες 46% 17-29% 23-40% 28-47% 52-65% 40-50% 34-40% 32% 29% 43% 71% 79% 70% 67% 31% 39% 28% 79% ΙFNα: ιντερφερόνη-άλφα, Peg-IFNα-2a: πεγκυλιωμένη IFNα-2a, LAM: λαμιβουντίνη, ADV: διπιβαλική αντεφοβίρη, ETV: εντεκαβίρη, LdT: τελμπιβουντίνη, TDF: δισοπροξεική φουμαρική τενοφοβίρη, EOT (end-of-therapy): τέλος θεραπείας Τα σχήματα συγκεκριμένης διάρκειας διαρκούν 48 εβδ., εκτός από τα σχήματα IFNα που σε HBeAg-θετική ΧHB διαρκούν εβδομάδες. * Διαφορετικοί μέθοδοι προσδιορισμού του HBV DNA με διαφορετικά όρια ευαισθησίας σε πληθυσμούς με διαφορετικά αρχικά επίπεδα HBV DNA oρού καθώς και διαφορετικοί ορισμοί βιοχημικής και ιολογικής ανταποκρίσεως έχουν χρησιμοποιηθεί στις διάφορες μελέτες. Τα δεδομένα χρειάζονται επιβεβαίωση λόγω προβλημάτων στο σχεδιασμό-εκτέλεση των μακροχρόνιων μελετών των φαρμάκων αυτών.

18 18 Πίνακας 5. Αντιμετώπιση της αντοχής του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) κατά τη μακροχρόνια θεραπεία με αντιικά φάρμακα. Α. Πρόληψη Αποφυγή θεραπείας με αντιικά όταν δεν χρειάζεται (βλέπε κεφάλαιο Β1) Έναρξη θεραπείας με ισχυρό αντιικό, που έχει χαμηλή πιθανότητα αντοχής (υψηλό γενετικό φραγμό) (προτιμάται), ή ίσως έναρξη με θεραπεία συνδυασμού (βλέπε κεφάλαια Β4.3, Β4.4) Άμεση αλλαγή θεραπείας σε ασθενείς με πρωτογενή αποτυχία (μη ανταπόκριση) Πιθανή τροποποίηση θεραπείας επί μη πλήρους ιολογικής ανταποκρίσεως μετά από εβδομάδες θεραπείας (βλέπε κεφάλαιο Β5.1) Β. Έλεγχος κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε κεφάλαιο Β6) Έλεγχος HBV DNA ορού (ποσοτικός προσδιορισμός με PCR) κάθε 6 μήνες (ίσως κάθε 3 μήνες σε κίρρωση) Έλεγχος για συμμόρφωση στη θεραπεία ασθενών με ιολογική διαφυγή Πιθανή επιβεβαίωση αντοχής στο φάρμακο με γονοτυπικό έλεγχο Γ. Θεραπεία HBV στελεχών με αντοχή σε αντιικό (βλέπε κεφάλαιο Β5.2) Τύπος αντοχής Θεραπεία Αντοχή σε LAM ή LdT* Προσθήκη ADV ή TDF ή αλλαγή σε ETV (όχι προτιμητέα τακτική) Αντοχή σε ADV* Προσθήκη LAM ή ETV ή LdT ή αλλαγή σε LAM+TDF Αντοχή σε ETV* Προσθήκη ADV ή TDF PCR: αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης, LAM: λαμιβουντίνη, ADV: διπιβαλική αντεφοβίρη, ETV: εντεκαβίρη, LdT: τελμπιβουντίνη, TDF: δισοπροξεική φουμαρική τενοφοβίρη. *Περιορισμένα δεδομένα in vivo. Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η προσθήκη θεραπείας δεύτερης γραμμής είναι λιγότερο πιθανό να οδηγήσει σε ιική αντοχή απ ότι η αλλαγή σε θεραπεία δεύτερης γραμμής. 18