Διάγνωση και Θεραπεία της HBV λοίμωξης. Θεμιστοκλής Γ. Βασιλειάδης ΙΑΤΡΟΣ

Transcript

1 Διάγνωση και Θεραπεία της HBV λοίμωξης Θεμιστοκλής Γ. Βασιλειάδης ΙΑΤΡΟΣ

2 Άνδρας,30 ετών, μετά αιμοδοσία ενημερώνεται ότι έχει ΗΒsΑg+ antihbc+

3 Ορολογικοί και Ιολογικοί δείκτες της HBV λοίμωξης HBsAg HBeAg ΗΒV λοίμωξη, οξεία ή χρόνια επίπεδα πολλαπλασιασμού του ιού και λοιμογόνου δυνατόττητας- Δείκτης απάντησης στη θεραπεία HBV DNA PCR Anti-HBc(IgM) Anti-HBc(IgG) Επίπεδα πολλαπλασιασμού του ιού-.δείκτης απάντησης στη θεραπεία Οξεία HBV λοίμωξη Παρόξυνση χρόνιας HBV λοίμωξης Ανάρρωση ή χρόνια HBV λοίμωξη Anti -HBs Ανάρρωση-Ανοσία Anti -HBe Anti-HBc(IgG) και Anti -HBs πολλαπλασιασμός του ιού και λοιμογόνου δυνατότητας Δείκτης απάντησης στη θεραπεία Αποδραμούσα HBV λοίμωξη- φυσική ανοσία Anti-HBc(IgG) και HBsAg Χρόνια HBV λοίμωξη Anti-HBc(IgG) ή/και Anti HBs Και HBV DNA PCR Λανθάνουσα ή Kρυπτική HBV λοίμωξη

4 Ποιές επί πλέον αιματολογικές εξετάσεις πρέπει να κάνει ο ασθενής HBV DNA Hepatitis B e antigen (HBeAg) Hepatitis B e antibody (Anti-HBe) Alanine aminotransferase (ALT) Ολες τις παραπάνω? Τί άλλο?

5 Eργαστηριακές και απεικονιστικές εξετάσεις στην 1 η επίσκεψη HBsAg, HBeAg, anti-hbe, HBV DNA(PCR) IgM anti-hbc ( οξεία?) Γενική αίματος, PT,INR Βιοχημικόs έλεγχοs ( AST, ALT, TBil, DBil, AP, TProt, Albumin,CK,LDH, BUN, Cr ) AFP Ποσοτικός προσδιορισμός Ig Anti -HAV, anti-hcv, anti -HDV, anti-hiv US άνω κοιλίας Ηepatology 2009;49:s22-s27

6 Αποτελέσματα επί πλέον εργαστηριακών εξετάσεων του ασθενή WBC:7000 / mm 3,PLT: / mm 3, Ht:45%, Hb: 14 gr/dl,inr: 0.9 HBV DNA 1,260,000 IU/mL HBeAg negative anti-hbe positive AST: 50 U/L (17 U/L 45 U/L) ALT : 80 U/L (17 U/L 45 U/L) TProt:8.0 g/dl, Alb: 4.0 g/dl ΑFP: 5 ng/ml US άνω κοιλίας: Ηπαρ φυσιολογικού μεγέθους,ομοιογενής απεικόνιση Σπλήν φυσιολογικού μεγέθους

7 Σε ποια φάση της νόσου ευρίσκεται ο ασθενής Φάση ανοσοανοχής Ενεργός HBeAg-θετική νόσος Ενεργός HBeAg-αρνητική νόσος Ανενεργός φορέας

8 Οι φάσεις της HBV λοίμωξης

9 Oι φάσεις της χρόνιας HBV λοίμωξης Ηepatology May 2009

10 Oι φάσεις της χρόνιας HBV λοίμωξης Hepatology May 2009

11 Oι φάσεις της χρόνιας HBV λοίμωξης Hepatology May 2009

12 Οξεία ή Χρόνια HBV λοίμωξη

13 Διάγνωση Οξείας Ηπατίτιδας Β HBsAg (+) ~ 90% IgM anti HBc (+) HBeAg (+) ALT Bil

14 S/CO:Sample/Cutoff 1.0

15 Τα επίπεδα IgM anti-hbc στην ΟΗΒ και στην Αναζωπύρωση XHB

16 Τα επίπεδα HBV DNA στην ΟΗΒ και στην Αναζωπύρωση ΧΗΒ

17

18 Τυπική Ορολογική εξέλιξη και λύση της οξείας ΗΒV

19 Διάγνωση Χρόνιας Ηπατίτιδας Β

20 Διαγνωστικά κριτήρια στη Χρόνια Ηπατίτιδα Β (XHB) ΗΒsAg (+) > 6 μήνες HBV DNA : > IU/mL (>10 5 copies/ml ) HBeAg(+) CHB HBV DNA: IU/mL( copies/ml) HBeAg (-) CHB ALT/AST : εμμένουσα ή διαλλείπουσα αύξηση Ηπατική βιοψία: μέτριου ή σοβαρού βαθμού νεκροφλεγμονώδης δραστηριότητα AASLD Practice Guidelines Hepatology September 2009

21 Διαγνωστικά κριτήρια Ανενεργού HBsAg+ φορέα ΗΒsAg (+) > 6 μήνες HBeAg (-), anti HBe (+) Επίπεδα ΗBV DNA < IU/mL ALT/AST: σταθερά φυσιολογικά επίπεδα Ηπατική βιοψία: απουσία σημαντικής ηπατίτιδας AASLD Practice Guidelines Hepatology September 2009

22 Διαγνωστικά κριτήρια Aποδραμούσας Ηπατίτιδας Β Γνωστό ή άγνωστο ιστορικό οξείας ή χρόνιας ηπατίτιδας Β ή/και η παρουσία anti HBc ± anti HBs HBsAg (-) HBV DNA : μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ALT: Φυσιολογικά επίπεδα AASLD Practice Guidelines Ηepatology September 2009

23 Λανθάνουσα HBV λοίμωξη (occult or latent) Oροαρνητική HBV λοίμωξη HBsAg, ΗΒeAg, anti-hbs, anti-hbe, anti-hbc : αρνητικοί HBsAg :αρν, anti-hbc ή/και anti-hbs :θετικό Πολλοί εξ αυτών HBV DNA+ στον ορό ή στον ηπατικό ιστό ή και στα δύο Κλινική σημασία?

24 Τυπική Ορολογική εξέλιξη της Χρόνιας HBV λοίμωξης

25 Ο ασθενής μας Έχει προχωρημένη ηπατική νόσο? Έχει αυξημένο κίνδυνο να πάθει ΗΚΚ? Είναι υποψήφιος για θεραπεία?

26 Δείκτες προχωρημένης Ηπατικής Νόσου AST>ALT PLT APRI ( AST/PLT Ratio Index)* γ-globulines ή Ig AP ή γgt ΑFP *APRI AST:80 IU/mL(10-40) PLT: /mm 3 APRI : 80/40 100= /1000 Ηepatology 2009;49:s22-s27

27 Ασθενείς με Χρόνια Ηπατίτιδα Β αυξημένου κινδύνου για ΗΚΚ Ασιάτες Αφρικανοί 20 ετών Α 40 ετών Γ 50 ετών Οικογενειακό ιστορικό ΗΚΚ Ασθενείς με Κίρρωση και HBsAg+ Ασθενείς με HBV DNA( ίσως εξαιρούνται ασθ. στη φάση στη φάση ανοσοανοχής) και προϊούσα ηπατική βλάβη Hepatology 2005;42: Ηepatology 2009;49:s56-s60

28 Πώς καθοδηγούμε την οικογένεια

29 Το Ορολογικό προφίλ της Μητέρας

30 Το Ορολογικό προφίλ του Πατέρα Το Ορολογικό προφίλ της αδελφής, 18 ετών HBsAganti HBs - anti HBc -

31 O ασθενής ετέθη σε θεραπεία με Tenofovir( Entecavir) 3 ος μήνας θεραπείας ΑLT:30 U/L, HBV DNA:300 IU/mL 6 ος μήνας θεραπείας ALT:25 U/L, HBV DNA:<6 IU/mL

32 Θεραπεία HBV Λοίμωξης

33 NIH Guidelines: Eνδείξεις HBV Θεραπείας Σε ποιους ασθενείς ενδείκνυται θεραπεία Οξεία Ηπατική Ανεπάρκεια Σε εκείνους που έχουν Κίρρωση με κλινικές επιπλοκές Κίρρωση ή προχωρημένη ίνωση και HBV DNA στον ορό Ασθενείς που πρόκειται να λάβουν χημειοθεραπεία για καρκίνο ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία Ann Intern Med. 2009;150:

34 Η θεραπεία της οξείας ηπατίτιδας Β Υποστηρικτική- ανάπαυση, υγρά και διατροφή Η ΟΗΒ λύεται και θεραπεύεται αυτόματα στο 95-99% των περιπτώσεων καταλείποντας φυσική ανοσία ( ανάπτυξη anti-hbs) Στην ΟΗΒ αντιική θεραπεία δεν ενδείκνυται Ένδειξη χορήγησης Tenofovir ή Entecavir όταν η ΟΗΒ εξελίσσεται σε σοβαρή και με παρατεταμένη κλινική πορεία σε Οξεία Ηπατική Ανεπάρκεια και σε Αναζωπύρωση HBV σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς

35 NIH Guidelines: Eνδείξεις Θεραπείας χρόνιας HBV λοίμωξης Ασθενείς στους οποίους ΔΕΝ ενδείκνυται άμεση έναρξη θεραπείας Ασθενείς στη φάση ανοσοανοχής HBeAg(+), υψηλά επίπεδα HBV DNA ALT φυσιολογικά επίπεδα ηπατική βιοψία: ελάχιστη δραστηριότητα Ανενεργείς φορείς HBeAg(-), anti HBe(+), HBV DNA <2000 IU/mL, ALT: σταθερά φυσιολογικά επίπεδα Ασθενείς με λανθάνουσα HBV λοίμωξη (HBV DNA (+), HBsAg (-) Ann Intern Med. 2009;150:

36 NIH Guidelines: Eνδείξεις HBV Θεραπείας Ασθενείς στους οποίους η θεραπεία μπορεί να ενδείκνυται Ασθενείς με HBeAg (+) ή HBeAg (-) ΧΗΒ και ενεργό ηπατική νόσο αλλά χωρίς σημαντική ίνωση ή κίρρωση. Ann Intern Med. 2009;150:

37 Στόχοι της Θεραπείας Η βελτίωση της ποιότητας ζωής και της επιβίωσης με την παρεμπόδιση της εξέλιξης της νόσου σε Κίρρωση Ηπατική ανεπάρκεια ΗΚΚ και Θάνατο

38 Πώς επιτυγχάνονται οι στόχοι της Θεραπείας Με την σταθερή καταστολή του πολλαπλασιασμού του ΗΒV Με την μείωση της Ιστολογικής δραστηριότητας

39 Θεραπευτικές Επιλογές

40 HBV Treatment Landscape in 2012 Peginterferon alfa-2a Lamivudine Entecavir Tenofovir Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine

41 Με τι θεραπεύουμε PegInterferons or Nucleos(t)ide analogues Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir

42 Ευνοϊκοί Παράγοντες Επιλογής της IFN ως αρχικής θεραπείας Παράγοντες σχετιζόμενοι με τον ιό και τον ξενιστή Γονότυπος A ή B > C ή D HBV DNA (εκκίνησης και υπό θεραπεία) < 2 x10 8 IU/mL ALT (εκκίνησης) ALT (>2-5x ULN) Ειδικά δημογραφικά χαρακτηριστικά Νέοι σε ηλικία ασθενείς Νέες γυναίκες που προγραμματίζουν μελλοντικά εγκυμοσύνη Προτίμηση του ασθενή Όχι συλλοίμωξη με HIV HCV συλλοίμωξη

43 Eυνοϊκοί Παράγοντες Επιλογής NUCs ως αρχική θεραπεία Σχετιζόμενοι με τον ιό και τον ξενιστή HBV DNA επίπεδα( εκκίνησης και υπό θεραπεία) < 2 x10 8 IU/mL ALT επίπεδα Ειδικά δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας Προτίμηση του ασθενή HIV συλλοίμωξη Όχι HCV συλλοίμωξη

44 Συνιστώμενη δοσολογία των αντιικών φαρμάκων Agent Route Adult Recommended Dosing Children Interferon alfa SQ 5 MU daily or 10 MU 3 x per wk 6 MU/m 2 3 x per wk (max: 10 MU) Peginterferon alfa-2a SQ 180 µg/wk Not approved Lamivudine PO 100 mg QD* 3 mg/kg/day (max: 100 mg/day) Adefovir PO 10 mg QD* Not approved Entecavir PO 0.5 mg QD (no previous LAM) 1.0 mg QD (if refr/resist to LAM)* Not approved Telbivudine PO 600 mg QD* Not approved Tenofovir PO 300 mg QD* Not approved *Dose adjustment needed if egfr < 50 ml/min. Persons coinfected with HIV should receive 150 mg BID. Should only be used in combination with other antiretrovirals. Approved for ages 12 and older. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

45 Ανοχή και Ασφάλεια: NUCs vs Peginterferon Nucleos(t)ide Analogues Ασφαλή σε όλα τα στάδια της νόσου Ασφαλή σε ανοσοκατεσταλμένους Επιλεγμένα φάρμακα πιθανώς ασφαλή στην εγκυμοσύνη(ldt,tdf) Aναφερθείσα τοξικότης σπάνια Peginterferon ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Μη αντιρροπούμενη Κίρρωση Εγκυμοσύνη Προφύλαξη στη διάρκεια χημειοθεραπείας Οξεία ΗΒV λοίμωξη Δεν συνιστώνται στην Κίρρωση Συχνές παρενέργειες Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

46 Ποιούς θεραπεύουμε? Η επιλογή των ασθενών για θεραπεία βασίζεται στο συνδυασμό 3 κριτηρίων : επίπεδα HBV DNA στον ορό επίπεδα ALT στον ορό Βαρύτητα ηπατικής βλάβης Στην επιλογή των ασθενών για θεραπεία λαμβάνουμε υπόψιν : Την ηλικία Την κατάσταση της υγείας Οικογενειακό ιστορικό Κίρρωσης ή ΗΚΚ Εξωηπατικές εκδηλώσεις

47 EASL Clinical Practice Guidelines 2012 Ποιούς θεραπεύουμε HBeAg(+)και HBeAg(-) ασθενείς serum HBV DNA >2000 IU/mL ALT > ULN και Ηπατική βιοψία (ή μη επεμβατικοί δείκτες) μέτριου ή σοβαρού βαθμού νεκροφλεγμονώδης δραστηριότητα και/ή τουλάχιστον μέτριου σταδίου ίνωση Journal of Hepatology 2012; 57:

48 Υποομάδες HBV Ασθενών στις οποίες η ανάγκη για βιοψία και θεραπεία πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά

49 Ασθενείς στη φάση Ανοσοανοχής HBeAg+ve, HBV DNA>2X10 8 IU/mL, ALT normal ηλικ<30 ετών χωρίς απόδειξη χρόνιας ηπατικής νόσου χωρίς οικογενειακό ιστορικό Κίρρωσης ή ΗΚΚ δεν χρειάζονται βιοψία και θεραπεία Παρακολούθηση κάθε 3-6 μήνες HBeAg+ve, HBV DNA>2X10 8 IU/mL, ALT normal ηλικ>30 ετών οικογενειακό ιστορικό Κίρρωσης ή ΗΚΚ χρειάζονται βιοψία και θεραπεία Journal of Hepatology 2012; 57:

50 HBeAg-ve, HBV DNA 2X10 3-2X10 4 IU/mL, ALT persistently normal Χωρίς απόδειξη χρόνιας ηπατικής νόσου Δεν χρειάζονται αμέσως βιοψία και θεραπεία Συχνή παρακολούθηση για 3 χρόνια ALT κάθε 3 μήνες HBV DNA κάθε 6-12 μήνες Μετά 3 χρόνια,χωρίς αλλαγές,παρακολούθηση ως Ανενεργός φορέας Εκτίμηση της ηπατικής ίνωσης με μη επεμβατική μέθοδο είναι χρήσιμη Journal of Hepatology 2012; 57:

51 Ασθενείς με Εμφανή Ενεργό Νόσο HBeAg+ve, HBeAg-ve, ALT >2x ULN HBV DNA >2X10 4 IU/mL Έναρξη θεραπείας αμέσως,ακόμα και χωρίς βιοψία ήπατος Εκτίμηση της ηπατικής ίνωσης με μη επεμβατική μέθοδο Journal of Hepatology 2012; 57:

52 Κιρρωτικοί ασθενείς Αντιρροπούμενη κίρρωση,hbv DNA >10-15 IU/mL θεραπεία,ακόμα και με ALT φυσιολογικές Μη Αντιρροπούμενη κίρρωση,hbv DNA >10-15 IU/mL θεραπεία και αξιολόγηση για Μεταμόσχευση ήπατος Journal of Hepatology 2012; 57:

53 Θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική νόσο

54 Θεραπεία ασθενών με HBV Kίρρωση ALT μπορεί να είναι φυσιολογικές χρήση ισχυρών NUCs με πολύ μικρό κίνδυνο ανάπτυξης αντίστασης, π.χ. tenofovir ή entecavir προσθήκη 2 ου αντιικού φαρμάκου χωρίς διασταυρούμενη αντίσταση εάν εξακολουθεί να ανιχνεύεται το HBV DNA την 48 η εβδ. της θεραπείας

55 Θεραπεία ασθενών με HBV Μη Αντιρροπούμενη Κίρρωση Παραπομπή ασθενών σε Μονάδες Ηπατος Η ηπατική ανεπάρκεια τελικού σταδίου πρέπει να αντιμετωπίζεται ως επείγον πρόβλημα Χρήση NUCs με καλό profile αντίστασης tenofovir ή entecavir 1 mg/day Δεν υπάρχουν ακόμα επαρκή δεδομένα ασφάλειας αυτών των φαρμάκων στην ηπατική ανεπάρκεια

56 Αποτελέσματα από τη χρήση των διαθέσιμων φαρμάκων

57

58

59

60

61 Percentage of Subjects Tenofovir Regression of Hepatic Fibrosis After 5 Years Treatment-naive HBeAg(+) or HBeAg(-) patients treated with tenofovir 300 mg/day (N = 641) 348 had paired baseline and 5-year biopsies evaluated by Ishak fibrosis score 98% had undetectable HBV DNA at year 5 98% had improved or no worsening of fibrosis 74% of cirrhotic patients no longer had cirrhosis at year 5 Conclusion: Long-term tenofovir treatment stabilizes or improves fibrosis in most patients 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Year 5 Response (n = 10) (n = 126) (n = 79) (n = 37) (n = 19) (n = 77) Baseline 1 2 Ishak 3 Fibrosis 4 5 Score 6 Improvement No Change Worsening Graphic with permission from Marcellin P, et al. Paper presented at: 62nd AASLD; November 4-8, 2011; San Francisco, CA. Hepatology. 2011;54:Abstract Marcellin P, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst

62 Patients (%) Entecavir Histologic Responses at Week 48 and Long-Term Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Week 48 Γενικός τύπος Γενικός τύπος Long-term* Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος 41/ 55/ Γενικός τύπος Histologic Improvement 18/ 56 Ishak Score 1-Point Decrease Γενικός τύπος 50/ 57 3/42 25/ 43 Ishak Score 2-Point Decrease *Median time on entecavir at time of long-term biopsy was 6 years (range, 3 7 years). Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:

63 Aντίσταση στα αντιικά φάρμακα

64

65

66 Ορισμός αναζωπύρωσης HBV λοίμωξης Αιφνίδια αύξηση του πολλαπλασιασμού του HBV (HBV DNA> 2000 IU/mL) σε ασθενή με ανενεργό λοίμωξη ή αποδραμούσα λοίμωξη : ΗΒsAg (-), anti ΗΒc(+), anti HBs(-)ή (+) Hepatology 2009;49:S156-S165 Η ηπατική δυσλειτουργία που εκδηλώνεται με αύξηση των ALT 1.5-2X των επιπέδων βάσης και αύξηση του HBV DNA > 2000IU/ml, ή επανεμφάνιση του HBV DNA σε ασθενή με μη ανιχνεύσιμο HBV DNA. Gut 2010;59:1340e1346

67

68

69 Ο κίνδυνος Αναζωπύρωσης συνάρτηση του Ορολογικού προφίλ ασθενών Ορολογική κατάσταση ασθενών HBsAg(-) & αντι-hbc(+), αντι-hbs(+) & HBV DNA(-) HBsAg(-) & αντι-hbc(+), αντι -HBs(-) & HBV DNA(-) HBsAg(+) & HBV DNA(-) HBsAg(+) & HBV DNA(+) Κίνδυνος Aναζωπύρωσης Στενή παρακολούθηση της ALT και του HBV DNA έναρξη θεραπείας σωτηρίας όταν ενδείκνυται Προληπτική θεραπεία με NA Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:

70 Risk of Reactivation by Disease Bone marrow transplantation Organ transplantation Leukemia Lymphoma Myeloma Solid tumors HIV Autoimmune diseases Decreasing risk Inflammatory bowel disease Alvarez-Suárez B, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102: Lau GK. Bone Marrow Transplant. 1997;8: Roche B, Samuel D. Liver Int. 2011;31(Suppl 1): Hwang JP, et al. AASLD Abstract

71 Γενικές Συστάσεις για Ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς Ολοι οι ασθενείς που πρόκειται να λάβουν χημειοθεραπεία για καρκίνο ανοσοκατασταλτική θεραπεία μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων μεταμόσχευση μυελού Πρέπει να ελέγχονται για HBsAg και HBcAb

72 2012 Πρόληψη αναζωπύρωσης μετά Ανοσοκαταστολή ή Χημειοθεραπεία Ορολογικό Profile Δράση HBsAg-ve, anti HBc-ve, anti HBs-ve Εμβολιασμός HBsAg-ve, anti HBc-ve, anti HBs+ve Ουδεμία ΗΒsAg +ve HBV DNA <2000 IU/mL και πρόβλεψη βραχυχρόνιας Ανοσοκαταστολής ή Χ/Θ Pre-emptive therapy και συνέχιση της θεραπείας μέχρι και 12 μήνες από την ολοκλήρωση Ανοσοκαταστολής ή Χ/Θ LAM HBV DNA <2000 IU/mL και πρόβλεψη επαναλαμβανόμενων κύκλων Χ/Θ ή μακροχρόνιας Ανοσοκαταστολής ENT ή TDF HBV DNA >2000 IU/mL TDF ή ENT

73 2012 Πρόληψη αναζωπύρωσης μετά Ανοσοκαταστολή ή Χημειοθεραπεία Ορολογικό Profile HBsAg-ve, anti HBc+ve, HBV DNA ανιχνεύσιμο HBsAg-ve, anti HBc+ve, HBV DNA μη ανιχνεύσιμο ως επί HBsAg+ve Δράση ανεξάρτητα από επίπεδα anti HBs, παρακολούθηση ALT, HBV DNA κάθε 1-3 μήνες και θεραπεία αν HBV DNA γίνει ανιχνεύσιμο και πριν αυξηθούν ALT Προφύλαξη με ΝΑ επιβάλλεται 1. Σε χορήγηση Rituximab ή/και συνδυασμένης θεραπείας σε Αιματολογικά κακοήθη Νοσήματα, αν anti HBs ve και /ή δεν είναι δυνατή η στενή παρακολούθηση του HBV DNA (LAM) 2. Σε Μεταμόσχευση μυελού ή stem cells (ΤDF, ETV) anti HBc+ve δότης ηπατικού μοσχεύματος σε HBsAg-ve λήπτη Επ αόριστον LΑΜ

74