Παιδιατρικές ηπατοπάθειες που συνεχίζονται στην ενήλικο ζωή. Ιογενείς ηπατίτιδες

Transcript

1 Παιδιατρικές ηπατοπάθειες που συνεχίζονται στην ενήλικο ζωή Ιογενείς ηπατίτιδες Β. ΠΑΠΑΕΥΑΓΓΕΛΟΥ Γ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΠΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΤΤΙΚΟΝ

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλήτρια δεν έχει τίποτα να δηλώσει

3 Περιεχόμενο ομιλίας: ιογενείς ηπατίτιδες στα παιδιά Επιδημιολογικά δεδομένα Κλινική εικόνα Κατευθυντήριες οδηγίες αντιϊκής αγωγής Η σημασία της πρόληψης Μέλλον Συμπεράσματα

4 Χρόνια Ηπατίτιδα Β και C Σημαντικό πρόβλημα Δημόσιας Υγείας σιωπηλοί «δολοφόνοι» Χρόνια ηπατίτιδα κίρρωση ΗΚΚ

5 257 εκατ χρόνιοι φορείς 6% του πληθυσμού Ιός της ηπατίτιδας Β(HBV) Hepadnavirus 8 γονότυποι (Α - Η) Συσχέτιση με βαρύτητα - αντοπόκριση

6 Επιδημιολογικά δεδομένα HBV (2015) Επιπολασμός HBsAg σε παιδιά < 5 ετών WHO report 2017

7 HBV μετάδοση και παθογένεια Μεταδίδεται μέσω παρεντερικής οδού φορές πιό μεταδοτική σε σχέση με HIV Πολλαπλασιάζεται στο πυρήνα των ηπατοκυτταρων Eιδική κυτταρική ανοσία (CD8 CTL) Καταστροφή ηπατοκυττάρων SGOT/SGPT Κάθαρση λοίμωξης

8 Chronic Infection (%) 100 Ανάπτυξη χρόνιας ηπατίτιδας Β και ηλικία μόλυνσης Chronic Infection Symptomatic Infection (%) 0 Symptomatic Infection Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Children and Adults Age at Infection 0

9 Κάθετη μετάδοση HBV Φυσική ιστορία: 10-90% Εξαρτάται από: HBeAg, ιϊκό φορτίο (HBV-DNA) και γονότυπo ιού Συστείνεται έλεγχος εγκύου & ανοσοπροφύλαξη νεογνών HBsAg(+) μητέρων (HBIG + HBV vaccine) Αποτυχία προφύλαξης: γονότυπος C με HBeAg(+) και υψηλό ιϊκό φορτίο (> IU/ml) Χορήγηση αντιϊκής αγωγής στο 3 ο τρίμηνο κύησης (telbivudine, tenofovir) Sokal EM et al. Journal of Hepatol 2013

10 Χρόνια ηπατίτιδα Β φυσική ιστορία νόσου McMahon BJ Med Clin N Am 2014

11 Αντιμετώπιση παιδιών με χρόνια HBV λοίμωξη Επιβεβαίωση χρόνιας λοίμωξης (HBsAg+ >6μην). Βιοχημικός έλεγχος- US ήπατος / 6 μήνες. AFP / έτος. Ενημέρωση για μεταδοτικότητα HBV λοίμωξης. Παρακολούθηση δραστηριοτήτων χωρίς περιορισμούς. Εμβολιασμός έναντι ηπατίτιδας Α. Υποψήφια για θεραπεία μόνο αν ALT >x2 ΦΤ.

12 Χρόνια ηπατίτιδα Β Θεραπευτική παρέμβαση Στόχοι: Μείωση ιϊκού πολλαπλασιασμού Μείωση μεταδοτικότητας Πρόληψη επιπλοκών Προβληματισμοί: Σημαντικό ποσοστό ασθενών σε «ανοσοανοχή» Θεραπεία απλά επιταγχύνει φυσική νόσο Μικρά ποσοστά επιτυχίας Εκκρεμούν κλινικές μελέτες νεότερων αντιϊκών φαρμάκων Vajro P et al. World J Pediatr 2013

13 Μακροχρόνια παρακολούθηση Η θεραπεία παιδιών με ΧΗΒ με IFN-a επιταχύνει τη φυσική πορεία της νόσου. Ωφελος? N= 107 N=59 Bortolotti F, et al. GUT 2000

14 Σε ποιά παιδιά θα χορηγηθεί αντιϊκή αγωγή Sokal EM et al. Journal of Hepatol 2013

15 Νεότερες επιλογές αντιϊκής αγωγής Παράγοντες που συσχετίζονται με καλή ανταπόκριση Χαμηλό ιϊκό φορτίο Αυξημένες τρανσαμινάσες ορού Μικρή ηλικία - θήλυ Sokal EM et al. Journal of Hepatol 2013

16 Αντιϊκή αγωγή σε παιδιά με ΧΗΒ Θεραπεία Ηλικία χορήγησης Δοση Διάρκεια αγωγής Προτερήματα Μειονεκτήματα IFNa > 12 μην 5-10 MU/m 2 τρις/εβδ Λαμιβουδίνη >3 ετών 3mg/kg απαξ ημερ. Αδεφοβίρη >12 ετών 10mg απαξ ημερ. Εντεκαβίρη PegIFN >16 ετών (ΦάσηΙΙΙ για 2-17 ετών) Φάση ΙΙΙ για 2-18 ετών Τελβιβουδίνη Φάση Ι για 2-18 ετών 0.5mg/d απαξ ημερ. 6 μήνες Δεν αναπτύσσεται αντοχή Μικρή διάρκεια αγωγής >12μήνες καλά ανεκτή αγωγή από του στόματος >12 μήνες* από του στόματος χορηγείται σε αντοχή στη λαμιβουδίνη >12 μήνες* από του στόματος καλά ανεκτή αγωγή δεν αναπτύσσεται αντοχή 180μg/ εβδ 6 μήνες μόνο άπαξ εβδομαδιαίως 600mg/d απαξ ημερ. Τενοφοβίρη > 12 ετών 300mg/d απαξ ημερ. * + μήνες μετα την ορομετατροπή HBeAg > 12μήνες από του στόματος καλά ανεκτή αγωγή > 12μήνες από του στόματος καλή αποτελεσματικότητα Καλα ανεκτή δεν αναπτύσσεται αντοχή παρεντερική χορήγηση οχι σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση παρενέργειες ανάπτυξη αντοχής οχι σε παιδιά < 12 ετών ανάπτυξη αντοχής οχι σε παιδιά < 16 ετών παρενέργειες παρεντερική χορήγηση οχι σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση ανάπτυξη αντοχής οχι σε παιδιά < 12 ετών οστεοπενία Χ

17 Χρόνια ηπατίτιδα Β στα παιδιά Συμπεράσματα Σημαντική μείωση εππολασμού λόγω εμβολιασμού Ασυμπτωματική λοίμωξη Ανοσοανοχή στη παιδική ηλικία Παρακολούθηση εμβολιασμός HAV Αντιϊκή αγωγή αυστηρή επιλογή ασθενών Μέλλον: Έγκριση PEG-IFN και νεότερων νουκλεοσιδικών φαρμάκων Ταυτόχρονη χορήγηση θεραπευτικού εμβολίου (NASVAC)

18 Πρόληψη κάθετης μετάδοσης HBV Έλεγχος εγκύων Έγκαιρη χορήγηση ανοσοπροφύλαξης Μέριμνα για ολοκλήρωση εμβολιασμού και έλεγχο στη βρεφική ηλικία Εμβολιασμός στη γέννηση νεογνών με άγνωστο status μητέρας Χορήγηση αντιϊκής αγωγής σε έγκυες με υψηλό ιϊκό φορτίο

19 Rate of Hepatitis B Virus (HBV) Infection among Infants. Pan CQ et al. N Engl J Med 2016;374:

20 Επιδημιολογικά δεδομένα HCV (2015) Επίπτωση νέων λοιμώξεων (1.7 εκ) Ετήσια επίπτωση νέων λοιμώξεων Ευρώπη 60/ WHO 23/ WHO report 2017

21 Ηπατίτιδα C (HCV) RNA ιός πού ανήκει στο γένος Hepacivirus της οικογένειας Flaviviridae Πολλαπλασιάζεται στο κυτταρόπλασμα Ταχύς πολλαπλασιασμός μεταλλάξεις 150 εκ. χρόνια HCV (2-3%) 6 γονότυποι - πρόγνωση

22 Παράγοντες κινδύνου HCV λοίμωξης Μετάγγιση αίματος & παραγόντων (προ 1990) Χρήση ενδοφλεβίων ναρκωτικών Ιατρογενής έκθεση Body piercing / Tatoo Κάθετη μετάδοση Πολλαπλοί ερωτικοί σύντροφοι

23 Επιδημιολογικά δεδομένα HCV στα παιδιά Υπολογίζεται ότι 11 εκ παιδιά <15 ετών έχουν μολυνθεί από HCV 5 εκ παιδιά < 15 ετών με HCV - ιαιμία Επιπολασμός : Ανεπτυγμένες χώρες : % Αναπτυσσόμενες χώρες: 1.8 5% Γεωγραφική κατανομή γονοτύπων όπως και στους ενήλικες Σήμερα, τα περισσότερα παιδιά μολύνονται μετά από κάθετη μετάδοση κατά τον τοκετό Sokal & Nannini ADC 2017

24 Κάθετη μετάδοση HCV Μικρό ποσοστό μετάδοσης ~5-6% Παράγοντες κινδύνου: το υψηλό ιϊκό φορτίο (HCV RNA) της μητέρας, συν-λοίμωξη με HIV, μεγάλη διάρκεια τοκετού ή ρήξης μεμβρανών. Δεν συστήνεται μαζικός έλεγχος εγκύων Δεν συστήνεται καισαρική τομή (?) Δεν αποτρέπεται ο θηλασμός Ασυμπτωματική η λοίμωξη στα νεογνά Έλεγχος ΜΟΝΟ βρεφών γυναικών με HCV-RNA(+)

25 Παιδιά και έφηβοι με HCV ποιό το πλαίσιο 80% των παιδιών με κάθετη λοίμωξη αναπτύσσουν χρόνια λοίμωξη Αυτόματη κάθαρση συνήθως μέχρι την ηλικία των 2 ετών Οξεία ηπατίτιδα σπάνια (1-6%) Κίρρωση % στη παιδική ηλικία (αναπτυσσόμενες χώρες) Παράγοντες κινδύνου: HIV, HBV, γονότυπος 1a, ΜΑ, κατανάλωση αλκοόλ, κάπνισμα, παχυσαρκία Ευρωπαϊκή μελέτη σε 224 παιδιά με παρακολούθηση 6.2 ± 4.7 έτη: < 15 ετών mean fibrosis score 1.5 ± 1.3 > 15 ετών mean fibrosis score 2.3 ± 1.2 Sokal & Nannini ADC 2017

26 Παιδιά και έφηβοι ποιό το πλαίσιο Τα περισσότερα παιδιά (>75%) ασυμπτωματικά Σπάνια παρουσιάζουν ήπια τρανσαμινασών 15% παιδιών παρουσιάζουν μη ειδικά σημεία/συμπτώματα Παρόλα αυτά ο ΗΚΚ έχει αυξητική τάση ( παιδιά/ million / έτος) και αποτελεί σημαντικό αίτιο μεταμόσχευσης ήπατος στη παιδική ηλικία Αφορά εφήβους ετών και συχνά η διάγνωση τίθεται καθυστερημένα Sokal & Nannini ADC 2017

27 ΗΠΑ: Αύξηση νοσηλειών εφήβων με HCV Αύξηση 37% μεταξύ Μέση ηλικία 17.6 έτη (95%CI: ) Υψηλή επίπτωση σε Καυκάσιους εφήβους Γεωγραφική κατανομή!! Σημαντική συσχέτιση με ΧΕΝ (p<0.001) Σημαντικό πρόβλημα ΔΥ!!!! Barritt AS et al J Pediatr 2017

28 Θεραπεία στα παιδιά με HCV Χορηγείται μόνο σε παιδιά με εμμένουσα υπερτρανσαμινασαιμία ή ενδείξεις ίνωσης Παρενέργειες: κακουχία, κατάθλιψη θυροειδίτιδα, αιματολογικές διαταραχές μείωση του ρυθμού αύξησης Vajro P et al. World J Pediatr 2013 Ανταπόκριση στη θεραπεία Γονότυπος (1,4 versus 2,3) Επίπεδα HCV-RNA Φύλο ηλικία Ηπατική ίνωση Πολυμορφισμός IL-28B

29 Μετα-ανάλυση SVR12 μετά από χορήγηση DAAs (ανοιχτές μη τυχαιοποιημένες μελέτες) Συχνότερες ανεπιθύμητες: Κεφαλαλγία (27%) Διάρροια (14%) Κόπωση (13%) Indolfi G et al JPGN 2017

30 Κατευθυντήριες οδηγίες (ESPGHAN- NASPGHAN) ΗΛΙΚΙΑ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ (GT) ΑΓΩΓΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ 3-12 ετών any PEG IFN & ribavirin GT 1&4 = 48εβδ GT 2&3 = 24εβδ >12 ετών & >35 Kg 1 ή 4 ledipasvir/sofosbuvir 24 εβδ >12 ετών & >35 Kg 2 ή 3 sofosbuvir & ribavirin GT 2 = 12 εβδ GT 3 = 24 εβδ Indolfi G et al JPGN 2017

31 Κατευθυντήριες οδηγίες (ESPGHAN- NASPGHAN) Θεραπεία χορηγείται σε όλα τα παιδιά (Α1) Δεν είναι απαραίτητο να προηγηθεί βιοψία ήπατος (Α1) Άμεση έναρξη θεραπείας σε παιδιά με εικόνα ίνωσης, εξωηπατικές εκδηλώσεις ή συν-νοσηρότητες (Α1) Σε παιδιά <12 ετών η απόφαση έναρξης αγωγής εξατομικεύεται και μπορεί να καθυστερήσει η έναρξη αγωγής ή η χορήγηση DAAs offlabel (C1) ΔΕΝ συνιστάται η χορήγηση συνδυασμού PEG-IFN & ριμπαβιρίνης σε εφήβους >12 ετών (C1) Indolfi G et al JPGN 2017

32 Νεότερες μελέτες

33 Μικρότερη διάρκεια θεραπείας σε εφήβους με γονότυπο 1 Μελέτη φάσης 2 σε 100 εφήβους ετών (HCV GT1) με τη χορήγηση συνδυασμού 90 mg ledipasvir mg sofosbuvir άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες 80% χωρίς προηγούμενη θεραπεία 84% με περιγεννητική λοίμωξη Μόνο 1 παιδί με κίρρωση SVR12: 98% (98/100; 95% CI, 93% to 100%) Καλά ανεκτή αγωγή Balisteri et al Hepatology 2017

34 Ledipasvir +Sofosbuvir σε Αιγύπτιους εφήβους με GT4 Προοπτική ανοιχτή μελέτη με 144 εφήβους ετών με GT4 400mg sofosbuvir+90mgledipasvir άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες Παρενέργειες: Κεφαλαλγία 20% Κνησμός 31% Διάρροια 44% Εξάνθημα 19% El-Khayat et al Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2018

35 Θεραπεία με DAAs σε παιδιά <12 ετών Ledipasvir/Sofosbuvir± ribavirin σε παιδιά 6-11 ετών για 12 ή 24 εβδ 400mg sofosbuvir+90mgledipasvir άπαξ ημερησίως 90 παιδιά (86 GT1; 2 GT3 ; 2 GT4) Μέση ηλικία 9 ετών, μέσο βάρος 33 Kg SVR4= 99% ΑΕ= κεφαλαλγία, πόνος στη κοιλιά, διάρροια, έμετοι και ναυτία, κόπωση Η μελέτη συνεχίζεται με παιδιά 3-5 ετών! Murray KF et al EASL 2017

36 ZIRCON* σε εφήβους ετών (>45 Kg) * Leung DH et al EASL 2017

37 Μέλλον Combined regimens Genotype Identifier Expected completion glecaprevir/pibrentasvir 1-6 NCT May 2022 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir ± ribavirin 1,4 NCT Sept 2019 sofosbuvir + daclatasvir 4 NCT June 2018 ledipasvir/sofosbuvir * 1,4 NCT April 2019 ledipasvir/sofosbuvir ± ribavirin 1,4,5,6 NCT July 2018 sofosbuvir + ribavirin 2,3 NCT April 2018 sofosbuvir/velpatasvir 1-6 NCT Dec 2019 gratisovir + ribavirin 1-6 NCT June 2018 ESPGHAN and NASPGHAN 2017

38 Συμπεράσματα Ανάγκη ενεργητικής αναζήτησης παιδιών-εφήβων με χρόνια HCV Αναμονή και παρακολούθηση στη πλειοψηφία των παιδιών 3-12 ετών με χρόνια HCV εξατομικευμένη θεραπεία DAAs καλά ανεκτά στα παιδιά Σήμερα χορήγηση ledipasvir/sofosbuvir και sofosbuvir/ribavirin στους εφήβους ανάλογα με γονότυπο Αναμένονται τα αποτελέσματα κλινικών μελετών

39