ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg καψάκια σκληρά Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg καψάκια σκληρά Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg καψάκια σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg καψάκια σκληρά Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 20 mg ατορβαστατίνης (ως 21,69 mg τριυδρικού άλατος της ατορβαστατίνης με ασβέστιο) και 10 mg ραμιπρίλης. Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg καψάκια σκληρά Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 20 mg ατορβαστατίνης (ως 21,69 mg τριυδρικού άλατος της ατορβαστατίνης με ασβέστιο) και 5 mg ραμιπρίλης. Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg καψάκια σκληρά Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 20 mg ατορβαστατίνης (ως 21,69 mg τριυδρικού άλατος της ατορβαστατίνης με ασβέστιο) και 2,5 mg ραμιπρίλης. Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: Περιέχει 73,61 mg λακτόζης μονοϋδρικής και 0,48 mg λεκιθίνης σόγιας. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκιο σκληρό. Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg καψάκια σκληρά Σκληρά καψάκια με κέλυφος ζελατίνης μεγέθους 0 (μήκους περίπου: 21,7 mm) με αδιαφανές σώμα και κάλυμμα χρώματος ανοικτού ροζ, με εντυπωμένη με την ένδειξη "AAR 100/20/10" που περιέχει δύο λευκά ή σχεδόν λευκά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg ακετυλοσαλικυλικού με χαραγμένη την ένδειξη "AS", δύο πρασινο-καφέ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg ατορβαστατίνης με χαραγμένη την ένδειξη "ΑΤ" και ένα υποκίτρινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg ραμιπρίλης με χαραγμένη την ένδειξη "R1". Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg καψάκια σκληρά Σκληρά καψάκια με κέλυφος ζελατίνης μεγέθους 0 (μήκους περίπου: 21,7 mm) με αδιαφανές κάλυμμα χρώματος ανοικτού ροζ και αδιαφανές σώμα χρώματος ανοικτού γκρι, με εντυπωμένη με την ένδειξη "AAR 100/20/5" που περιέχει δύο λευκά ή σχεδόν λευκά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg ακετυλοσαλικυλικού με χαραγμένη την ένδειξη "AS", δύο πρασινο-καφέ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg ατορβαστατίνης με χαραγμένη την ένδειξη "ΑΤ" και ένα υποκίτρινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg ραμιπρίλης με χαραγμένη την ένδειξη "R5". Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg καψάκια σκληρά Σκληρά καψάκια με κέλυφος ζελατίνης μεγέθους 0 (μήκους περίπου: 21,7 mm) με αδιαφανές σώμα και κάλυμμα χρώματος ανοικτού γκρι, με εντυπωμένη με την ένδειξη "AAR 100/20/2,5" που περιέχει δύο λευκά ή σχεδόν λευκά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg ακετυλοσαλικυλικού με χαραγμένη την ένδειξη "AS", δύο πρασινο-καφέ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg ατορβαστατίνης με χαραγμένη την ένδειξη "ΑΤ" και ένα υποκίτρινο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 2,5 mg ραμιπρίλης με χαραγμένη την ένδειξη "R2". 1

2 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Trinomia ενδείκνυται για τη δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Ενήλικες Ασθενείς οι οποίοι ελέγχονται επί του παρόντος με ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ατορβαστατίνης και ραμιπρίλης μπορούν να μεταβούν άμεσα σε καψάκια Trinomia. Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό ιατρική επίβλεψη (βλ. παράγραφο 4.4). Για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση-στόχος συντήρησης της ραμιπρίλης είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Παιδιατρικός πληθυσμός Το Trinomia αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ. παράγραφο 4.3). Ειδικοί πληθυσμοί - Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία : Η ημερήσια δόση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να βασίζεται στην κάθαρση της κρεατινίνης (βλ. παράγραφο 5.2): - εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι 60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση ραμιπρίλης είναι 10 mg, - εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μεταξύ ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση ραμιπρίλης είναι 5 mg. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και/ή με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml / min) το Trinomia αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). - Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία : Το Trinomia πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη πρέπει να ελέγχουν την ηπατική λειτουργία. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η διαταραχή(ες) υποχωρήσει. Σε περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) επιμένει, συνιστάται διακοπή του Trinomia (βλ. παράγραφο 4.8). Επιπλέον, η μέγιστη ημερήσια δόση ραμιπρίλης σε αυτούς τους ασθενείς είναι 2,5 mg και η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. Σε ασθενείς με σοβαρή ή ενεργό ηπατική δυσλειτουργία το Trinomia αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). - Ηλικιωμένοι Σε πολύ ηλικιωμένους και αδύναμους ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει με προσοχή λόγω της μεγαλύτερης πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών. Τρόπος χορήγησης 2

3 Τα σκληρά καψάκια Trinomia προορίζονται για από στόματος χρήση. Το Trinomia πρέπει να λαμβάνεται από στόματος ως ένα καψάκιο μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση μετά από ένα γεύμα. Το Trinomia πρέπει να καταπίνεται μαζί με κάποιο υγρό. Δεν πρέπει να μασάται ή να θρυμματίζεται πριν την κατάποση. Το καψάκιο δεν πρέπει να ανοίγεται. Το σύστημα κλεισίματος εγγυάται τις φαρμακολογικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών. Αποφεύγετε το χυμό γκρέιπφρουτ ενόσω λαμβάνετε το Trinomia. 4.3 Αντενδείξεις - Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, σε άλλα σαλικυλικά, στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), σε οποιονδήποτε άλλον αναστολέα του ΜΕΑ (Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης) ή στην ταρτραζίνη. - Υπερευαισθησία στη σόγια ή στα φυστίκια. - Σε περίπτωση ιστορικού προηγούμενων επεισοδίων άσθματος ή άλλης αλλεργικής αντίδρασης στο σαλικυλικό οξύ ή σε άλλα μη στεροειδή αναλγητικά/αντιφλεγμονώδη. - Ενεργό ή ιστορικό υποτροπιάζοντος πεπτικού έλκους και/ή γαστρορραγία/αιμορραγία του εντέρου, ή άλλοι τύποι αιμορραγίας όπως αγγειακές εγκεφαλικές αιμορραγίες. - Αιμοφιλία και άλλες διαταραχές αιμορραγίας. - Σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). - Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2). - Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. - Ταυτόχρονη θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε δοσολογία των 15 mg ή περισσότερο ανά εβδομάδα (βλ. παράγραφο 4.5). -Tαυτόχρονη χρήση του Trinomia με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (βλ παραγράφους 4.5 και 5.1). - Ασθενείς με ρινικούς πολύποδες που σχετίζονται με άσθμα που προκαλείται ή επιδεινώνεται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. - Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητες επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (βλ. παράγραφο 4.4). - Κατά τη διάρκεια της κύησης, της γαλουχίας και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6). - Ταυτόχρονη θεραπεία με τιπραναβίρη ή ριτοναβίρη λόγω κινδύνου ραβδομυόλυσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). - Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη λόγω κινδύνου ραβδομυόλυσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). - Ιστορικό αγγειοοιδήματος (κληρονομικό, ιδιοπαθές ή λόγω προηγούμενου αγγειοοιδήματος με αναστολείς ΜΕΑ ή με ανταγωνιστές του υποδοχέα της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ). - Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5). - Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό. - Η ραμιπρίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με υπόταση ή με αιμοδυναμικά ασταθείς καταστάσεις. - Παιδιά και έφηβοι ηλικίας κάτω των 18 ετών. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης συνδρόμου Reye σε περίπτωση παιδιών κάτω των 16 ετών με πυρετό, γρίπη ή ανεμοβλογιά. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το Trinomia πρέπει να χορηγείται μόνο ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις. Προειδοποιήσεις για ειδικούς πληθυσμούς: Ιδιαίτερα προσεκτική ιατρική παρακολούθηση απαιτείται σε περίπτωση: 3

4 - υπερευαισθησίας σε άλλα αναλγητικά / αντιφλεγμονώδη / αντιπυρετικά / αντιρευματικά ή άλλα αλλεργιογόνα (βλ. παράγραφο 4.3). - άλλων γνωστών αλλεργιών (π.χ. δερματικές αντιδράσεις, κνησμός, κνίδωση), βρογχικού άσθματος, πυρετού εκ χόρτου, διογκωμένων ρινικών βλεννογόνων (υπερπλασία αδενοειδών) και άλλων χρόνιων παθήσεων του αναπνευστικού συστήματος (βλ. παράγραφο 4.3). - ασθενών με ιστορικό γαστρικού ή εντερικού έλκους, ή γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3). - ασθενών με μειωμένη ηπατική και/ή νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). - ασθενών που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο υπότασης: Σε ασθενείς με ισχυρά ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, παροδική ή επιμένουσα καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασθενείς σε κίνδυνο καρδιακής ή εγκεφαλικής ισχαιμίας, στην περίπτωση οξείας υπότασης είναι απαραίτητη ιατρική παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος της οξείας έντονης πτώσης στην αρτηριακή πίεση και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας λόγω της αναστολής του ΜΕΑ (παράγραφος 4.3). - επιδείνωσης της καρδιαγγειακής κυκλοφορίας (νεφρική αγγειακή νόσος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μείωση όγκου, μείζονα χειρουργική επέμβαση, σήψη ή σοβαρά αιμορραγικά συμβάματα). - ασθενών με ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης. - ασθενών σε κίνδυνο για αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος. - ασθενών που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλης και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου. - διαγνωσμένης κύησης, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία, εάν κρίνεται κατάλληλο (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). - αναστολέων του ΜΕΑ που προκαλούν υψηλότερο ποσοστό αγγειοοιδήματος σε έγχρωμους ασθενείς από ότι σε μη έγχρωμους ασθενείς. Όπως και με άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, η ραμιπρίλη μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε έγχρωμους ανθρώπους πιθανώς λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού της υπέρτασης με χαμηλά επίπεδα ρενίνης στον έγχρωμο υπερτασικό πληθυσμό. Παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας απαιτείται σε περίπτωση: - ταυτόχρονης θεραπείας με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), κορτικοστεροειδή, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, αντιπηκτικά - ταυτόχρονης θεραπείας με ιβουπροφαίνη - Ασθενών που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν βλάβη του ήπατος - Χειρουργικής επέμβασης: Η θεραπεία με Trinomia πρέπει να διακόπτεται προσωρινά λίγες ημέρες πριν από προγραμματισμένη μείζονα χειρουργική επέμβαση και όταν επίκειται οποιαδήποτε σημαντική ιατρική ή χειρουργική κατάσταση. Σε περίπτωση μικρότερων επεμβάσεων όπως εξαγωγή οδόντων το Trinomia μπορεί να συμβάλλει στην παράταση του χρόνου αιμορραγίας. - Iδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Υπάρχει κίνδυνος διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από μεταμόσχευση νεφρού. - Aσθενών με κίνδυνο να εμφανίσουν υπερκαλιαιμία δηλαδή νεφρική ανεπάρκεια, ηλικία> 70 ετών, μη ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη, καταστάσεις όπως αφυδάτωση, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση ή αυτών που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα άλατα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά και άλλες δραστικές ουσίες που αυξάνουν το κάλιο στο πλάσμα, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.5). Προειδοποιήσεις για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες: - Ηπατικές επιδράσεις: Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διεξάγονται περιοδικά. - Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια, που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης (> 10 φορές τα ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Εάν τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές τα ULN) κατά την έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία δεν 4

5 πρέπει να ξεκινάει. Το Trinomia πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανισθεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης (> 10 x ULN), ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υποψία ραβδομυόλυσης. Η κινάση της κρεατίνης δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της κινάσης της κρεατίνης γιατί αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 φορές τα ULN) πρέπει να προσδιορίζονται εκ νέου 5 έως 7 ημέρες αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων. Ο κίνδυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης και συναφών συμβαμάτων (δηλ. μυοπάθειας) αυξάνει όταν το Trinomia χορηγείται ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, ή με πρωτεϊνες μεταφοράς. Ο κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας μπορεί επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων του ινικού οξέος (συμπεριλαμβανομένης της γεμφιβροζίλης), ερυθρομυκίνης, νιασίνης, εζετιμίμπης, τελαπρεβίρης, ή του συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Trinomia είναι απαραίτητη, πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι της ταυτόχρονης θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας: - Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες ή αδυναμία ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. - Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενόσω ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης. Εάν διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές τα ULN), η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. - Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης είναι αυξημένα έως 5 x ULN, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας. - Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξετάζεται η επαναχορήγηση της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας άλλης στατίνης υπό στενή παρακολούθηση. - Το Trinomia πρέπει να διακοπεί εάν σημειωθούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης (> 10 x ULN) ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υποψία ραβδομυόλυσης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες, ή μετά την ολοκλήρωσή της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες. - Διάμεση πνευμονοπάθεια: Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές στατίνες, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν υπάρχει υποψία ότι ένας ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται. - Σακχαρώδης Διαβήτης: Ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) > 30kg/m 2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται και κλινικά και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες γραμμές. - Αγγειοοίδημα: Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση αγγειοοιδήματος, το Trinomia πρέπει να διακόπτεται. Πρέπει να αρχίσει άμεσα επείγουσα θεραπεία. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον 12 έως 24 ώρες και να δίδεται εξιτήριο μετά την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων. Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα του εντέρου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο). 5

6 -Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης (RASS) Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. - Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης: Η πιθανότητα και η σοβαρότητα αναφυλακτικών και αναφυλακτοειδών αντιδράσεων στα δηλητήρια εντόμων και άλλα αλλεργιογόνα αυξάνονται κατά την αναστολή του ΜΕΑ. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Trinomia πριν την απευαισθητοποίηση. - Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία και αναιμία, έχουν παρατηρηθεί σπάνια και έχει αναφερθεί καταστολή του μυελού των οστών. Συνιστάται η παρακολούθηση των λευκών αιμοσφαιρίων. Πιο συχνή παρακολούθηση συνιστάται στην αρχική φάση της θεραπείας και σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, εκείνους με συνυπάρχουσα νόσο του κολλαγόνου (π.χ. ερυθηματώδης λύκος ή σκληρόδερμα), καθώς και σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές στην εικόνα του αίματος (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). - Βήχας Έχει αναφερθεί βήχας με τη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι μη παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας που προκαλείται από αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να θεωρείται ως μέρος της διαφορικής διάγνωσης του βήχα. Το Trinomia περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις: - Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Άλλοι αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων: Αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων όπως: η τικλοπιδίνη και η κλοπιδογρέλη μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του χρόνου πήξης. Άλλα μη στεροειδή αναλγητικά / αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά: Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας και ελκών. Συστηματικά γλυκοκορτικοειδή (με την εξαίρεση της υδροκορτιζόνης ως θεραπεία υποκατάστασης στη νόσο του Addison): Τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών ελκών και αιμορραγίας. Διουρητικά: Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με αφυδάτωση. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Trinomia και διουρητικών συνιστάται να παρακολουθείται η σωστή ενυδάτωση των ασθενών. Οινόπνευμα: Το οινόπνευμα αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών ελκών και αιμορραγίας. Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs): Οι SSRIs αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, ιδιαίτερα γαστρεντερικής αιμορραγίας λόγω των συνεργιστικών επιδράσεών τους. 6

7 Ουρικοζουρικοί παράγοντες: Η ταυτόχρονη θεραπεία με Trinomia μειώνει την επίδραση των ουρικοζουρικών παραγόντων και αυξάνει τα επίπεδα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο πλάσμα μειώνοντας την έκκρισή του. - Επίδραση του Ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα Αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας αν λαμβάνεται πριν ή ταυτόχρονα με αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία. Συνεπώς, οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία εξωτερικής ή εσωτερικής αιμορραγίας. Διγοξίνη: Τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τα επίπεδα της διγοξίνης στο πλάσμα. Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων διγοξίνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας ή διακοπή του Trinomia. Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης: Η ταυτόχρονη χορήγηση του Trinomia και των αντιδιαβητικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης αυξάνουν την υπογλυκαιμική δράση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος (βλ. υποενότητα Φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της ραμιπρίλης: Προφυλάξεις για τη χρήση παρακάτω). Μεθοτρεξάτη: Τα σαλικυλικά μπορεί να εκτοπίσουν τη μεθοτρεξάτη από τις πρωτεΐνες δέσμευσης του πλάσματος και να μειώσουν τη νεφρική της κάθαρση, οδηγώντας σε τοξικές συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε δόση 15 mg ή περισσότερο ανά εβδομάδα αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Σε περίπτωση δόσης μεθοτρεξάτης χαμηλότερης των 15 mg ανά εβδομάδα, πρέπει να διεξάγεται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και αιμοδιάγραμμα, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας. Βαλπροϊκό οξύ: Τα σαλικυλικά μπορεί να εκτοπίσουν το βαλπροϊκό οξύ από τις πρωτεΐνες δέσμευσης του πλάσματος και να μειώσουν τον μεταβολισμό του αυξάνοντας τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα. Ιβουπροφαίνη: Δεν υπάρχει κανένα αποδεικτικό στοιχείο σχετικά με τη δυνατότητα της αλληλεπίδρασης όταν χρησιμοποιείται ακετυλοσαλικυλικό οξύ ταυτόχρονα με μακροχρόνιας χρήσης ιβουπροφαίνη, αν και ορισμένα πειραματικά δεδομένα έδειξαν μειωμένη επίδραση στη συσσώρευση αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 5.1). Αντιόξινα: Τα αντιόξινα μπορεί να αυξήσουν τη νεφρική αποβολή των σαλικυλικών μέσω αλκαλοποίησης των ούρων. Αναστολείς ΜΕΑ: Αν και έχει αναφερθεί ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να μειώσει την ευεργετική επίδραση των αναστολέων του ΜΕΑ μειώνοντας τη σύνθεση των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι μια αρνητική αλληλεπίδραση με αναστολείς ΜΕΑ είναι παρούσα με υψηλές δόσεις ασπιρίνης (δηλαδή 325 mg), αλλά όχι με χαμηλές δόσεις ασπιρίνης (δηλαδή 100 mg). Κυκλοσπορίνη: Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τη νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης λόγω των επιδράσεων που προκαλούνται από τις νεφρικές προσταγλανδίνες. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Βανκομυκίνη: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της ωτοτοξικότητας της βανκομυκίνης. Ιντερφερόνη α: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μειώνει τη δραστικότητα της ιντερφερόνης α. Λίθιο: Τα ΜΣΑΦ μειώνουν την αποβολή του λιθίου, αυξάνοντας τα επίπεδα του λιθίου στο πλάσμα που μπορεί να φτάσουν τοξικές τιμές. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση λιθίου με ΜΣΑΦ. Εάν αυτός ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, η συγκέντρωση του λιθίου στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της έναρξης, της προσαρμογής και της διακοπής της θεραπείας. Βαρβιτουρικά: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αυξάνει τα επίπεδα των βαρβιτουρικών στο πλάσμα. Ζιδοβουδίνη: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα καθώς αναστέλλει ανταγωνιστικά τη γλυκουρονιδίωση ή άμεσα αναστέλλοντας τον μεταβολισμό των ηπατικών μικροσωμίων. Φαινυτοΐνη: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Εργαστηριακές δοκιμές: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να μεταβάλλει τις ακόλουθες αναλυτικές δοκιμές: - Αίμα: αύξηση (βιολογική) των τρανσαμινασών (ALT και AST), της αλκαλικής φωσφατάσης, της αμμωνίας, της χολερυθρίνης, της χοληστερόλης, της κινάσης της κρεατίνης, της διγοξίνης, της ελεύθερης θυροξίνης, της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), της θυρεοδεσμευτικής σφαιρίνης, των τριγλυκεριδίων, του ουρικού οξέος και του βαλπροϊκού οξέος. Αύξηση (αναλυτική παρεμβολή) της γλυκόζης, της παρακεταμόλης και των ολικών πρωτεϊνών. Μείωση (βιολογική) της ελεύθερης 7

8 θυροξίνης, της γλυκόζης, της φαινυτοΐνης, της TSH, της TSH-RH, της θυροξίνης, των τριγλυκεριδίων, της τριιωδοθυρονίνης, του ουρικού οξέος και της κάθαρσης της κρεατίνης. Μείωση (αναλυτική παρεμβολή) των τρανσαμινασών (ALT), της λευκωματίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης, της χοληστερόλης, της κινάσης της κρεατίνης, της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) και των ολικών πρωτεϊνών. - Ούρα: Μείωση (βιολογική) της οιστριόλης. Μείωση (αναλυτική παρεμβολή) του 5- υδροξυϊνδολοξικού οξέος, του 4-υδροξυ-3-μεθοξυαμυγδαλικού οξέος, των ολικών οιστρογόνων και της γλυκόζης. Ατορβαστατίνη: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις - Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και είναι υπόστρωμα πρωτεϊνών μεταφορέων, π.χ. του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία δυνητικά μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως φιβράτες και εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Αναστολείς του CYP3A4: Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικές αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ντελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς της HIV πρωτεάσης όπως η ριτοναβίρη, η λοπιναβίρη, η αταζαναβίρη, η ινδιναβίρη, η δαρουναβίρη, κ.λπ.) πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλ. Πίνακα 1). Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης μυοπάθειας με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης οι οποίες να έχουν αξιολογήσει τις επιδράσεις της αμιοδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιοδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη λειτουργία του CYP3A4 και η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Συνεπώς, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα. Επαγωγείς του CYP3A4 Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3Α [π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο (St John s Wort)] μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπίνης, (επαγωγή του κυτοχρώματος Ρ450 3Α και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπίνη ταυτόχρονα, καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση ριφαμπίνης έχει συσχετιστεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο η επίδραση της ριφαμπίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα. Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1). 8

9 Γεμφιβροζίλη / παράγωγα του ινικού οξέος Η μεμονωμένη χρήση φιβράτων έχει συνδεθεί περιστασιακά με περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων του ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4). Εζετιμίμπη Η μεμονωμένη χρήση της εζετιμίμπης έχει συνδεθεί με περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για αυτούς τους ασθενείς. Κολεστιπόλη Όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%). Εντούτοις, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδρασή τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγηγούνταν ξεχωριστά. Φουσιδικό οξύ Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και φουσιδικό οξύ. Όπως και με άλλες στατίνες, έχουν αναφερθεί περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης και φουσιδικού οξέως, μετά την κυκλοφορία τους στην αγορά. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και μπορεί να είναι απαραίτητη η προσωρινή διακοπή της ατορβαστατίνης. Κολχικίνη Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας με ατορβαστατίνη που συγχορηγήθηκε με κολχικίνη, και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ατορβαστατίνη μαζί με κολχικίνη. - Επίδραση της ατορβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα Διγοξίνη Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. Από στόματος αντισυλληπτικά Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με από στόματος αντισυλληπτικά προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νοραιθινδρόνης και αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα. Βαρφαρίνη Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης την ημέρα με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τις πρώτες 4 ημέρες θεραπείας η οποία επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί μόνο σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν υπάρχει σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν το Trinomia διακοπεί, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά. 9

10 Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης. Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικό σχήμα Τιπραναβίρη 500 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 200 mg δύο φορές ημερησίως, 8 ημέρες (ημέρες 14 έως 21) Τελαπρεβίρη 750 mg κάθε 8 ώρες, 10 ημέρες Κυκλοσπορίνη 5,2 mg/kg/ημέρα, σταθερή δόση Λοπιναβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες Κλαρυθρομυκίνη 500 mg δύο φορές ημερησίως, 9 ημέρες Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικό σχήμα Σακιναβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη (300 mg δύο φορές ημερησίως από τις ημέρες 5-7, αύξηση σε 400 mg δύο φορές ημερησίως την ημέρα 8), ημέρες 5-18, 30 λεπτά μετά τη δόση ατορβαστατίνης Δαρουναβίρη 300 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως, 9 ημέρες Ιτρακοναζόλη 200 mg άπαξ ημερησίως, 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 700 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες Δόση (mg) 40 mg την ημέρα 1, 10 mg την ημέρα mg, εφάπαξ δόση 7,9 φορές 10 mg άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες 20 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες 80 mg άπαξ ημερησίως για 8 ημέρες Δόση (mg) 40 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες 10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες Ατορβαστατίνη # Μεταβολή Κλινική σύσταση στην AUC & 9,4 φορές Το Trinomia αντενδείκνυται σε αυτές τις περιπτώσεις. 8,7 φορές 5,9 φορές 4,4 φορές Καμία ειδική σύσταση. Σε δόσεις ατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 20 mg, πρέπει να συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Ατορβαστατίνη # Μεταβολή Κλινική σύσταση στην AUC & 3,9 φορές Καμία ειδική σύσταση. 3,3 φορές 40 mg εφάπαξ δόση 3,3 φορές 10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες 10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες 2,5 φορές 2,3 φορές Νελφιναβίρη 1250 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες 10 mg άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες 1,7 φορές ^ Καμία ειδική σύσταση. Χυμός γκρέιπφρουτ, 240 ml άπαξ ημερησίως * 40 mg, εφάπαξ δόση 37% Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ και ατορβαστατίνης δεν συνιστάται. Διλτιαζέμη 240 mg άπαξ ημερησίως, 28 ημέρες 40 mg, εφάπαξ δόση 51% Μετά την έναρξη ή μετά από προσαρμογές της δόσης της διλτιαζέμης, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Ερυθρομυκίνη 500 mg τέσσερις φορές ημερησίως, 7 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση 33%^ Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Αμλοδιπίνη 10 mg, εφάπαξ δόση 80 mg, εφάπαξ δόση 18% Καμία ειδική σύσταση. Σιμετιδίνη 300 mg τέσσερις φορές 10 mg άπαξ ημερησίως λιγότερο από Καμία ειδική σύσταση. ημερησίως, 2 εβδομάδες Αντιόξινο εναιώρημα υδροξειδίων του μαγνησίου και του αλουμινίου, 30 ml για 4 ημέρες 10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες 10 1% 35%^ Καμία ειδική σύσταση.

11 τέσσερις φορές ημερησίως, 2 εβδομάδες Εφαβιρένζη 600 mg άπαξ ημερησίως, 14 ημέρες Ριφαμπίνη 600 mg άπαξ ημερησίως, 7 ημέρες (συγχορηγούμενη) Ριφαμπίνη 600 mg άπαξ ημερησίως, 5 ημέρες (δόσεις χορηγούμενες ξεχωριστά) Γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές ημερησίως, 7 ημέρες Φαινοφιβράτη 160 mg άπαξ ημερησίως, 7 ημέρες Μποσεπρεβίρη 800 mg τρεις φορές ημερησίως, 7 ημέρες & 10 mg για 3 ημέρες 41% Καμία ειδική σύσταση. 40 mg εφάπαξ δόση 30% 40 mg εφάπαξ δόση 80% Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, η ταυτόχρονη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, συνιστάται, με κλινική παρακολούθηση. 40 mg εφάπαξ δόση 35% Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. 40 mg εφάπαξ δόση 3% Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. 40 mg εφάπαξ δόση 2,3 φορές Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg. Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές x φορές απεικονίζουν απλή αναλογία μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 1 φορά = καμία μεταβολή). Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 0% = καμία μεταβολή). # Βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα. * Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC για του ενεργού ορθουδρόξυ μεταβολίτη κατά 20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l την ημέρα για 5 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC της δραστικής (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες). ^ Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης Η αύξηση υποδεικνύεται ως, η μείωση ως Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων Ατορβαστατίνη και δοσολογικό σχήμα 80 mg άπαξ ημερησίως για 10 ημέρες 40 mg άπαξ ημερησίως για 22 ημέρες Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα Φαρμακευτικό προϊόν /Δόση (mg) Μεταβολή στην AUC & Διγοξίνη 0,25 mg άπαξ ημερησίως, 15% 20 ημέρες Από στόματος αντισυλληπτικό άπαξ ημερησίως, 2 μήνες - νοραιθυνδρόνη 1 mg -αιθινυλοισταδιόλη 35 μg 80 mg άπαξ ημερησίως για 15 ημέρες 10 mg εφάπαξ δόση Τιπραναβίρη 500 mg δύο φορές ημερησίως/ριτοναβίρη 200 mg δύο φορές ημερησίως, 7 ημέρες 10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες 10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες 28% 19% Κλινική σύσταση Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. Καμία ειδική σύσταση. * Φαιναζόνη, 600 mg εφάπαξ δόση 3,0% Καμία ειδική σύσταση. Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 700 mg δύο φορές ημερησίως/ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες Καμία μεταβολή 27% Καμία μεταβολή Καμία ειδική σύσταση. Καμία ειδική σύσταση. Καμία ειδική σύσταση. 11

12 & Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 0% = καμία μεταβολή). * Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν μικρή ή καμία ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης Η αύξηση υποδεικνύεται ως, η μείωση ως Ραμιπρίλη: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Συνδυασμοί που αντενδεικνύνται Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες όπως η αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση με ορισμένες μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ. μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και η αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας με θειική δεξτράνη, λόγω αυξημένου κινδύνου σοβαρών αναφυλακτοειδών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν τέτοια θεραπεία είναι απαραίτητη, πρέπει να εξετάζεται η χρήση ενός διαφορετικού τύπου μεμβράνης αιμοκάθαρσης ή διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικού παράγοντα. Προφυλάξεις κατά τη χρήση - Άλατα καλίου, ηπαρίνη, καλιοσυντηρητικά διουρητικά και άλλες δραστικές ουσίες που αυξάνουν το κάλιο στο πλάσμα (συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών της Αγγειοτασίνης ΙΙ, της τριμεθοπρίμης, του τακρόλιμους): Πιθανόν να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία, συνεπώς απαιτείται στενή παρακολούθηση του καλίου του ορού. - Αντιυπερτασικοί παράγοντες (π.χ. διουρητικά) και άλλες ουσίες που μπορεί να μειώσουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. νιτρώδη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναισθητικά, οξεία λήψη αλκοόλ, βακλοφαίνη, αλφουζοσίνη, δοξαζοσίνη, πραζοσίνη, ταμσουλοσίνη, τεραζοσίνη): Να αναμένεται αύξηση του κινδύνου υπότασης. Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1). - Αγγειοσυσταλτικά συμπαθητικομιμητικά και άλλες ουσίες (π.χ. ισοπροτερενόλη, δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, αδρεναλίνη), τα οποία μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση της ραμιπρίλης: Συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης. - Αλλοπουρινόλη, ανοσοκατασταλτικά, κορτικοστεροειδή, προκαϊναμίδη, κυτταροστατικά και άλλες ουσίες που μπορεί να μεταβάλλουν τον αριθμό των κυττάρων του αίματος: Αυξημένη πιθανότητα αιματολογικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4). - Άλατα λιθίου: Η απέκκριση του λιθίου μπορεί να μειωθεί από τους αναστολείς ΜΕΑ και συνεπώς η τοξικότητα του λιθίου μπορεί να αυξηθεί. Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται. - Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης: Υπογλυκαιμικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη To Trinomia αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν έδωσαν σαφή συμπεράσματα. Εντούτοις μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάζουν προς εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν 12

13 διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία, εάν κρίνεται κατάλληλο. Η έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ/Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (Βλ. επίσης 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια»). Εάν η έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση, ολιγουρία και υπερκαλιαιμία (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4). Κατά τη διάρκεια του πρώτου και δεύτερου τριμήνου της κύησης, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ πρέπει να λαμβάνεται μόνο σε περιπτώσεις που είναι απολύτως αναγκαίο. Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να έχει αρνητικές επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη και/ή την ανάπτυξη του εμβρύου. Στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για εμβρυικό θάνατο, καθώς και για καρδιακές ανωμαλίες και γαστροσχιστία μετά τη χορήγηση αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών στην αρχή της εγκυμοσύνης. Εικάζεται ότι ο κίνδυνος αυξάνεται σε σχέση με την περιεκτικότητα της δοσολογίας και τη διάρκεια της θεραπείας. Προηγούμενη εμπειρία με ημερήσιες δόσεις των mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος που χορηγήθηκαν σε έγκυες γυναίκες κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο δεν έδειξαν αναστολή του τοκετού, αυξημένη τάση για αιμορραγία, ή πρώιμη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που μπορούν να υποστηρίξουν ή να απορρίψουν τη σύνδεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος με αυξημένο κίνδυνο αποβολής. Επιπλέον, δεν υπάρχουν δεδομένα τα οποία κατέδειξαν τη σχέση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος με δυσπλασία, παρόλο που δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος γαστροσχιστίας. Σε μια μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 6 μελέτες κοόρτης, 1 ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη και 15 μελέτες ασθενών-μαρτύρων (Kozer et al, 2002) για τη σχέση μεταξύ των δυσπλασιών και τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, δεν καταδείχθηκε σημαντική αύξηση στον κίνδυνο δυσπλασιών (αναλογία πιθανοτήτων = 1,33 OR IC 95%: 0,94-1,89). Η πιο σημαντική μελέτη κοόρτης περιλάμβανε περίπου έγκυες γυναίκες που είχαν λάβει ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα όσον αφορά τις δραστικές ουσίες ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ατορβαστατίνη και ραμιπρίλη (βλ. παράγραφο 5.3). Στην περίπτωση γυναικών που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή εγκύων κατά το πρώτο ή το δεύτερο τρίμηνο που λαμβάνουν ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, λόγω της χρήσης αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών, το έμβρυο μπορεί να εκτίθεται σε: - Καρδιοαναπνευστική τοξικότητα (πρώιμη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση) - Νεφρική ανεπάρκεια, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια και ολιγοϋδράμνιο. Η μητέρα και το έμβρυο, κατά το τέλος της κύησης, μπορεί να εκτεθούν σε: - Πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας, μία αντισυσσωματική επίδραση που μπορεί να συμβεί ακόμη και σε χαμηλότερες δόσεις. - Αναστολή των συσπάσεων της μήτρας με αποτέλεσμα την καθυστέρηση ή παράταση του χρόνου τοκετού. Η ασφάλεια της ατορβαστατίνης σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε 13

14 ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του εμβρυϊκού μεβαλονικού οξέως το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρυνση είναι μία χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Για τους λόγους αυτούς, το Trinomia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποψιάζονται πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με το Trinomia πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4.). Θηλασμός Μικρές ποσότητες ακετυλοσαλικυλικού οξέως και των μεταβολιτών του διέρχονται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Επιπλέον, δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ραμιπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 5.2). Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν Trinomia δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ. παράγραφο 4.3). Γονιμότητα Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Τόσο το ακετυλοσαλικυλικό οξύ όσο και η ατορβαστατίνη δεν έχουν καμία ή έχουν ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Λόγω του συστατικού ραμιπρίλη, ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. συμπτώματα από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, όπως ζάλη) μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα του ασθενή να συγκεντρωθεί και να αντιδράσει και, επομένως, να αποτελέσει κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία (π.χ. χειρισμός οχήματος ή μηχανημάτων). Αυτό μπορεί να συμβεί ειδικά κατά τη μετάβαση από άλλα σκευάσματα και κατά την αύξηση της δόσης. Συνεπώς, κατά τη λήψη του Trinomia δεν συνιστάται να οδηγείτε ή να χειρίζεστε μηχανήματα για αρκετές ώρες. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Το Trinomia πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή ασπιρίνης είναι γαστρεντερικές ενοχλήσεις. Εξέλκωση και αιμορραγία είναι όχι συχνές (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 100). Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα είναι πολύ σπάνια (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά ). Ενημερώστε άμεσα τον γιατρό σας όταν παρατηρήσετε μαύρα κόπρανα ή αίμα στον έμετο σας (σημεία σοβαρής γαστρικής αιμορραγίας). Γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη θεραπεία ραμιπρίλης περιλαμβάνουν επιμένοντα ξηρό βήχα και αντιδράσεις λόγω υπότασης. (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 100) ανεπιθύμητες ενέργειες που 14

15 σχετίζονται με τη θεραπεία ραμιπρίλης περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, νεφρικές και ηπατικές δυσλειτουργίες. Ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία εμφανίζονται σπάνια (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 1.000). Η μυαλγία (μυϊκός πόνος, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση άρθρωσης) είναι μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια με τη θεραπεία στατινών. Μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι σπάνιες (λιγότερες από 1 περίπτωση στις 1.000). Η παρακολούθηση της κινάσης της κρεατίνης (CK) πρέπει να θεωρείται μέρος της αξιολόγησης των ασθενών με επίπεδα CK σημαντικά αυξημένα στην έναρξη της θεραπείας (> 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο). Από τη βάση δεδομένων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών της ατορβαστατίνης ασθενών (8755 σε ατορβαστατίνη έναντι 7311 σε εικονικό φάρμακο) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για ένα μέσο διάστημα 53 εβδομάδων, το 5,2% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με το 4,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG - CoA αναγωγάσης έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό σε ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη. Οι μεταβολές αυτές ήταν συνήθως ήπιες, παροδικές και δεν απαιτούνταν διακοπή της θεραπείας. Κλινικά σημαντικές ( > 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο) αυξήσεις των τρανσαμινασών στον ορό παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,8% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν δοσοεξαρτώμενες και ήταν αναστρέψιμες σε όλους τους ασθενείς. Αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης ορού μεγαλύτερα από 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο εμφανίστηκαν στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη, παρομοίως με άλλους αναστολείς της HMG -CoA αναγωγάσης σε κλινικές δοκιμές. Επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,4% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες: - Σεξουαλική δυσλειτουργία. - Κατάθλιψη. - Σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4) - Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας 5,6 mmol/l, Δείκτης Μάζας Σώματος > 30kg/m 2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης). Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Πίνακας 3: Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100, < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000, < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Ανεπιθύμητες Ενέργειες Ηωσινοφιλία. Μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας ή της ακοκκιοκυτταραιμίας), μειωμένος αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (θρομβοπενία). Συχνότητα Ραμιπρίλη Ατορβαστατίνη Ακετυλοσαλικυλικ ό οξύ Σπάνιες 15