University of Cyprus Biomedical Imaging and Applied Optics. ΗΜΥ 370 Εισαγωγή στη Βιοϊατρική Μηχανική. Κλινικές Μελέτες, Βιοστατιστική και Βιοηθική

Transcript

1 University of Cyprus Biomedical Imaging and Applied Optics ΗΜΥ 370 Εισαγωγή στη Βιοϊατρική Μηχανική Κλινικές Μελέτες, Βιοστατιστική και Βιοηθική

2 Σχεδιασμός στη Βιοϊατρική Μηχανική Γιατί η Βιοϊατρική Μηχανική είναι διαφορετική; Βιολογική βάση του προβλήματος - σε αντίθεση με άλλες περιοχές μηχανικής, η βάση δεν είναι πάντα ακριβής Οι συσκευές αλληλεπιδρούν με βιολογικά συστήματα που παρουσιάζουν μεγάλες διακυμάνσεις ακόμη και σε παρόμοιους πληθυσμούς Το κλινικό περιβάλλον είναι χαοτικό Το σύστημα ζει Δεν μπορεί να απενεργοποιηθεί! Δεν πρέπει να καταστραφεί! Πριν οτιδήποτε χρησιμοποιηθεί κλινικά πρέπει να δοκιμαστεί σε αυστηρές κλινικές δοκιμές 2

3 Τύποι Κλινικής Έρευνας Περιγραφική ή Παρεμβατική έρευνα; Περιγραφική έρευνα: Ο ερευνητής προσπαθεί να βρει την ποσοτική σχέση μεταξύ μεταβλητών, χωρίς να επηρεάζει καμία μεταβλητή. Δηλ. οι περιγραφικές έρευνες ασχολούνται με φαινόμενα που εξελίσσονται στο φυσικό τους πλαίσιο. Σ αυτό τον τύπο έρευνας είναι πολύ δύσκολο να αποδοθεί αιτιώδης σχέση μεταξύ των μεταβλητών. Οι «τρίτοι» παράγοντες κατά τον χρόνο που παρατηρούμε την ανεξάρτητη και εξαρτημένη μεταβλητή, αφήνονται ελεύθεροι να συνυπάρχουν και να επιδρούν. Στη χειρότερη περίπτωση αγνοούμε τις επιδράσεις των παραγόντων αυτών. Στην καλύτερη περίπτωση προσπαθούμε εκ των υστέρων να λάβουμε υπόψη μας αυτές τις επιδράσεις. 3

4 Τύποι Κλινικής Έρευνας Περιγραφική Έρευνα: Περιπτώσεις (Case Reports) ή Σειρά Περιπτώσεων Μελέτη συγκεκριμένων και κάποτε υποκειμενικών ιστοριών Ελλιπής εικόνα αλλά χρήσιμες για σπάνια περιστατικά Αναλυτικές (Observational) Αναδρομικός (Retrospective) έλεγχος υπόθεσης Μελέτη προηγούμενων δεδομένων Διασκοπική (Cross Sectional) μελέτη Ταυτόχρονη μελέτη μεγάλη πληθυσμού Προοπτική (Prospective ) μελέτη Μελέτη πληθυσμού σε βάθος χρόνου Διασύνδεση με παράγοντες κινδύνου π.χ. Framington 4

5 Τύποι Κλινικής Έρευνας Παράδειγμα Περιγραφικής Έρευνας: Υπάρχει διαφορά στον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση σε ηρεμία μεταξύ των ανθρώπων που ασκούνται και αυτών που δεν κάνουν γυμναστική; Διαδικασία Μέτρηση του καρδιακού ρυθμού σε άτομα που ασκούνται Μέτρηση του καρδιακού ρυθμού σε άτομα που δεν ασκούνται Ανάλυση των δεδομένων και εξαγωγή συμπερασμάτων Η μελέτη εξακριβώνει μια συσχέτιση (σχέση) μεταξύ της άσκησης και του καρδιακού ρυθμού, αλλά όχι σχέση αιτίας-αποτελέσματος 5

6 Τύποι Κλινικής Έρευνας Παρεμβατική έρευνα: Κλινική ή Πειραματική Ο ερευνητής: Επενεργεί σε μια μεταβλητή, την ανεξάρτητη Διατηρεί σταθερές τις ελεγχόμενες μεταβλητές (ώστε να μην επηρεάσουν το τελικό αποτέλεσμα) Παρατηρεί και μετράει με ακρίβεια και αντικειμενικότητα τις επιπτώσεις από την αλλαγή της ανεξάρτητης μεταβλητής στην εξαρτημένη μεταβλητή Προσπαθεί να βρει την ποσοτική σχέση ανάμεσα στην ανεξάρτητη και την εξαρτημένη μεταβλητή. 6

7 Τύποι Κλινικής Έρευνας Παρεμβατική Έρευνα Καθορισμός του προβλήματος Επισκόπηση της βιβλιογραφίας Διατύπωση υπόθεσης(εων) Επιλογή ερευνητικής μεθόδου Εκτέλεση και συλλογή δεδομένων Αμεροληψία Διαδικασία τυχαιοποίησης Παρεμβατική Ομάδα Ομάδα Ελέγχου Προοπτική παρακολούθηση με ποσοτικές μετρήσεις και καθορισμένα κριτήρια Εκτίμηση και ανάλυση των δεδομένων Τυχαιοποιημένες Κλινικές Δοκιμές Μονά, διπλά, τριπλά τυφλή Συμμετέχοντες, Ερευνητές, Αξιολογητές (Επιτροπή παρακολούθησης) δεν γνωρίζουν σε ποια ομάδα είναι ο κάθε ασθενής 7

8 Τύποι Κλινικής Έρευνας Παράδειγμα Παρεμβατικής Έρευνας: Υπόθεση: Τα άτομα του παίρνουν στατίνες (μείωση χοληστερίνης) έχουν μικρότερες πιθανότητες εμφράγματος. Επιστρατεύονται ασθενείς Τυχαιοποίηση σε Ομάδα θεραπείας Ομάδα ελέγχου Αμεροληψία: διπλά-τυφλή μελέτη με εικονικό φάρμακο (placebo) Ούτε ο γιατρός ούτε ο ασθενής ξέρουν αν παίρνει το φάρμακο ή εικονική θεραπεία Παρακολούθηση για πολλά χρόνια Εξαρτημένη μεταβλητή: το αποτέλεσμα που θα μετρηθεί Αριθμός που παρουσιάζει εμφράγματα Ανάλυση δεδομένων και εξαγωγή συμπερασμάτων "Ελεγχόμενο πείραμα" καθορίζει την αιτιώδη συνάφεια 8

9 Τύποι Κλινικής Έρευνας Χρήση εικονικής θεραπείας (Placebo) Το «φαινόμενο placebo» είναι καλά τεκμηριωμένο Η ομάδα ελέγχου θα μπορούσε να έχει Καμία θεραπεία + εικονικό φάρμακο Τυπική φροντίδα + εικονικό φάρμακο Όμοια σκευάσματα (εικονικό και πραγματικό) είναι απαραίτητα έτσι ώστε ούτε οι ασθενείς ούτε οι ερευνητές να μπορούν να αποκωδικοποιήσουν τη θεραπεία Διπλά-Τυφλή (double-blind) Π.χ. Δοκιμή της βιταμίνης C για το κοινό κρυολόγημα Χρησιμοποιήθηκε εικονικό φάρμακο αλλά ήταν διακριτό Πολλοί στο εικονικό φάρμακο αποχώρησαν από μελέτη Εκείνοι που γνώριζαν ότι ήταν στη βιταμίνη C ανέφεραν λιγότερα συμπτώματα του κρυολογήματος και της διάρκειας του από ότι εκείνους δεν το γνώριζαν (αλλά έπαιρναν βιταμίνη) 9

10 Τύποι Κλινικής Έρευνας Σκοπός της Ομάδας Ελέγχου (Control Group) Να επιτρέψει την διάκριση (σε ομάδες ασθενών) μεταξύ των αποτελεσμάτων που προκαλούνται από την πειραματική παρέμβαση από αυτά που προκαλούνται από άλλους παράγοντες Φυσική εξέλιξη της νόσου Προσδοκίες Παρατηρητή/ασθενή Άλλη θεραπεία Αμερόληπτες και δίκαιες συγκρίσεις Απαραίτητες για να τα αποτελέσματα επωφελή Σημασία της Ομάδας Ελέγχου Μπορούν να εξαχθούν συμπέρασμα Τα αποτελέσματα είναι πιο αξιόπιστα Ελαχιστοποιείται η πιθανότητα μεροληψίας (bias) Ηθικά διλήμματα 10

11 Τύποι Κλινικής Έρευνας Η επιλογή του σχεδιασμού εξαρτάται από το στόχο της έρευνας Η επιλογή εξαρτάται επίσης από τον πληθυσμό, και τις γνώσεις ως προς την παρέμβαση Η σωστή σχεδίαση είναι κρίσιμη Η ανάλυση δεν μπορεί να μας σώσει από ακατάλληλο σχεδιασμό Σημαντική η σωστή επιλογή Ασθενών Δεικτών (endpoints) Διαδικασίας και ανάλυσης 11

12 Η Επιστημονική Μέθοδος στη Ανάπτυξη Φαρμάκων Έλεγχος της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας του φαρμάκου Πρώτα in vitro (σε ιστοκαλλιέργειες) και μετά in vivo (σε ζωικά μοντέλα) Μετά ακολουθούν κλινικές δοκιμές: Δοκιμές Φάσης I: Ελέγχονται η τοξικότητα και ο μεταβολισμός σε υγιείς εθελοντές δεν παρατηρούνται τοξικές επιπλοκές Δοκιμές Φάσης IΙ: Ελέγχονται η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα στους ασθενείς Αποτελεσματικό με ελάχιστη τοξικότητα Δοκιμές Φάσης IΙΙ: Ευρύτερη δοκιμή του φαρμάκου σε ποικιλόμορφο πληθυσμό αποτελεσματικότητα σε όλα τα φύλα, εθνικότητες, και στην παρουσία επιπρόσθετων ιατρικών προβλημάτων Δοκιμές Φάσης IV: Δοκιμές του φαρμάκου για άλλες πιθανές χρήσης τα αποτελέσματα αποστέλλονται στα αρμόδια όργανα για έγκριση 12

13 Ποιότητα των Αποτελεσμάτων Αξιοπιστία (Reliability) - το ίδιο και σωστό αποτέλεσμα κάθε φορά Επαναληψιμότητα (Repeatability) - το ίδιο αποτέλεσμα Κάθε φορά Από κάθε όργανο Από κάθε εκτιμητή Αν δεν γνωρίζουμε το σωστό αποτέλεσμα, τότε μπορεί να εξετάσει μόνο η αξιοπιστία. Αξιοπιστία δεν διασφαλίζει το κύρος, αλλά η έλλειψη αξιοπιστίας περιορίζει την εγκυρότητα Εγκυρότητα (Validity) - το σωστό αποτέλεσμα Ευαισθησία σωστή αναγνώριση των ασθενών Πιθανότητα (ποσοστό) της σωστής κατηγοριοποίηση των ασθενών: Περιπτώσεις ασθενών του αναγνωρίστηκαν / όλες τις περιπτώσεις ασθενών Ειδικότητα (Specificity) αναγνώριση των μη ασθενών Πιθανότητα (ποσοστό) της σωστής κατηγοριοποίησης των μη ασθενών: Περιπτώσεις μη ασθενών του αναγνωρίστηκαν / όλες τις περιπτώσεις μη ασθενών 13

14 Ποιότητα των Αποτελεσμάτων True Disease Status Cases (a+c) Non-cases (b+d) Positive (a+b) True positive a b False positive Test Results Negative (c+d) False negative c d True negative Sensitivity = True positives All cases = a a + c Specificity = True negatives All non-cases = d b + d 14

15 Ποιότητα των Αποτελεσμάτων True Disease Status Cases (200) Non-cases (20,000) Positive (1,140) 140 a b 1,000 Test Results Negative (19,060) 60 c d 19,000 Sensitivity = True positives All cases = = 70% Specificity = True negatives All non-cases = 19,000 20,000 = 95% 15

16 Ερμηνεία των Αποτελεσμάτων Πιθανότητα (ποσοστό) που έχουν ορθώς κατηγοριοποιηθεί Θετική προγνωστική αξία: Ασθενείς που προσδιορίζονται σωστά / όλα τα θετικά αποτελέσματα Αν το αποτέλεσμα είναι θετικό ποια είναι η πιθανότητα ο ασθενής να είναι πραγματικά ασθενής; Αρνητική Προγνωστική Αξία: Μη ασθενείς που προσδιορίζονται σωστά / όλα τα αρνητικά αποτελέσματα Αν το αποτέλεσμα είναι αρνητικό, ποια είναι η πιθανότητα ο μη ασθενής να είναι πραγματικά μη ασθενής; 16

17 Ερμηνεία των Αποτελεσμάτων True Disease Status Cases (a+c) Non-cases (b+d) Positive (a+b) True positive a b False positive Test Results Negative (c+d) False negative c d True negative PPV = True positives All positives = a a + b NPV = True negatives All negatives = d c + d 17

18 Ερμηνεία των Αποτελεσμάτων True Disease Status Cases (200) Non-cases (20,000) Positive (1,140) 140 a b 1,000 Test Results Negative (19,060) 60 c d 19,000 PPV = True positives All positives = 140 1,140 = 12.3% NPV = True negatives All negatives = 19,000 19,060 = 99.7% 18

19 Ερμηνεία των Αποτελεσμάτων Διαφορά μεταξύ Διάγνωσης και Προληπτικού Έλεγχου Προληπτικός έλεγχος Γίνεται σε μεγάλο πληθυσμό για έγκαιρο εντοπισμό ασθένειας Δεν θέλουμε αρνητικό αποτέλεσμα για κάποιο που στην πραγματικότητα είναι ασθενής Θα ξεφύγει από τον έλεγχο και θα παρουσιάσει την ασθένεια Δεν μας ενοχλεί αν κάποιοι μη-ασθενείς παρουσιαστούν ως θετικοί αφού μετά θα τύχουν περαιτέρω εξέτασης Ποια είναι σημαντικό να είναι ψηλά; Ευαισθησία Ειδικότητα Θετική Προγνωστική Αξία Αρνητική Προγνωστική Αξία 19

20 Ερμηνεία των Αποτελεσμάτων Παράδειγμα: Μαστογραφία για ανιχνευτικό πρόγραμμα του γενικού πληθυσμού Disease status Cancer No cancer Total Positive ,117 Negative 47 62,295 62,342 Total ,280 63,459 Prevalence = 0.3% (179 / 63,459) Se = 132/179 = 73.7% Sp = 62295/63280 = 98.4% PV+ = 132/1117 = 11.8% PV = 62295/62342 = 99.9% Source: Shapiro S et al., Periodic Screening for Breast Cancer 20

21 Ηθικά Ζητήματα στην Κλινική Έρευνα Ο στόχος της κλινικής έρευνας είναι να δημιουργήσει καινούργια γνώση σχετικά με την ανθρώπινη υγεία και την ασθένεια Ο κύριος στόχος δεν είναι να βοηθήσει τους ασθενείς (παρόλο που αυτό τελικά συμβαίνει) Οι ασθενείς είναι το μέσο για τη δημιουργία αυτής της καινούργιας γνώσης και έτσι υπάρχει ο κίνδυνος εκμετάλλευσης τους Δεοντολογικές απαιτήσεις στην κλινική έρευνα: Ελαχιστοποιούν την πιθανότητα εκμετάλλευσης Εξασφαλίζουν ότι τα δικαιώματα και η ευημερία των ατόμων γίνονται σεβαστές ενώ συμβάλλουν στη δημιουργία της γνώσης. 21

22 Ηθικές Αρχές Ωφέλεια (Beneficence) Προώθηση της ευημερίας Μεγιστοποίηση του οφέλους Μη Πρόκληση Βλάβης (Non- Maleficence) Διάπραξη ή παράλειψη Ελαχιστοποίηση της βλάβης Σεβασμός προς το άτομο Προστασία της ιδιωτικής ζωής, εμπιστευτικότητα Αυτονομία παίρνει τις δικές του αποφάσεις Εν επιγνώσει συγκατάθεση Δικαιοσύνη Κίνδυνοι και οφέλη Τι είναι δικαιολογημένο 22

23 Πλαίσιο Ηθικής: 7 Αρχές Σημαντικό επιστημονικό ερώτημα Έγκυρη επιστημονική μεθοδολογία Δίκαιη επιλογή συμμετεχόντων Ευνοϊκή αξιολόγησης κινδύνου-οφέλους Ανεξάρτητη αναθεώρηση (review) Εν επιγνώσει συγκατάθεση (informed consent) Σεβασμός προς τους συμμετέχοντες Emanuel E, Wendler D, Grady C. What makes clinical research ethical? Journal of the American Medical Association 2000; 283(20):

24 Ηθική Αξιολόγηση Επιτροπή Βιοηθικής Με βάση την ευρύτερη κοινωνία Μέλη Επιστήμονες και μη Εκπροσωπούν την ευρύτερη κοινωνία Διασφαλίζει: την αξιοπρέπεια, τα δικαιώματα, την ασφάλεια και την ευημερία Αξιολόγηση και έγκριση Θεσμική Επιτροπή Δεοντολογίας (Institutional review board (IRB)) Θεσμική (στο ίδρυμα) Διασφαλίζει όπως και πιο πάνω Επιπρόσθετα ελέγχει και την επιστημονική ορθότητα της έρευνας 24