AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 1429/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 1429/2009/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ITRACONAZOL LPH 100 mg, capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg. Excipienţi: zahăr 202,04 mg, galben amurg FCF (E 110), Ponceau 4R (E 124), p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de n-propil (E 216). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule gelatinoase cu cap de culoare verde opac şi corp verde opac, care conţin microgranule sferice de culoare alb-mat până la alb-crem, acoperite cu un film polimeric. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Itraconazol LPH este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni: Indicaţii ginecologice: candidoză vulvovaginală. Indicaţii dermatologice/oftalmologice: pitiriazis versicolor, dermatomicoze cu germeni sensibili la itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), keratită fungică şi candidoză orală. Onicomicoze determinate de dermatofiţi şi/sau levuri. Micoze sistemice: aspergiloză şi candidoză sistemică, criptococoză (incluzând meningita criptococică), histoplasmoză, sporotricoză, paracoccidioidomicoze. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Pentru o absorbţie optimă, capsulele trebuie administrate imediat după o masă principală. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă. Indicaţii Doză Durată Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori pe zi 1 zi sau 200 mg o dată pe zi 3 zile Pityriasis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile Dermatomicoze 200 mg o dată pe zi 7 zile sau 100 mg o dată pe zi sau 15 zile Regiuni puternic keratinizate cum sunt în tinea pedis plantar şi tinea manus palmar, necesită 200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 100 mg pe zi timp de 30 zile. Candidoză orală 100 mg o dată pe zi 15 zile In cazul pacienţilor imunodeprimaţi, de exemplu: pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de organ, biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi scăzută. De aceea, poate fi necesară dublarea dozelor. Keratite fungice 200 mg o dată pe zi 21 zile 1

2 Onicomicoze Tratamentul puls (vezi tabelul de mai jos) Tratamentul puls constă în administrarea 200 mg itraconazol de 2 ori pe zi (2 capsule Itraconazol LPH 100 mg de două ori pe zi), timp de o săptămână. Pentru infecţiile unghiilor mâinii sunt recomandate două tratamente puls şi pentru infecţiile unghiilor de la picioare trei tratamente puls. Tratamentele puls sunt întotdeauna separate între ele printr-o pauză de tratament de 3 săptămâni. Locul onicomicozei Unghiile de la picioare cu sau fără afectarea unghiilor de la mâini Doar unghiile de la mâini Săpt 1 Săpt 2 Săpt 3 Săpt 4 Săpt 5 Săpt 6 Săpt 7 Săpt 8 Săpt 9 Puls 1 Săptămâni fără tratament Puls 1 Săptămâni fără tratament Puls 2 Puls 2 Tratamentele puls sunt separate de o pauză de 3 săptâmăni. Săptămâni fară tratament Puls 3 Sau Tratament continuu 200 mg itraconazol o dată pe zi (2 capsule Itraconazol LPH 100 mg zilnic), timp de trei luni. Deoarece itraconazolul este eliminat din piele, unghii şi mucoase mai lent decât din plasmă, răspunsul clinic şi micologic optim se obţine după 2-4 săptămâni de la întreruperea tratamentului pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orale, iar în cazul onicomicozelor, după 6-9 luni de la întreruperea tratamentului (odată cu creşterea unghiei sănătoase). Indicaţii Doză Durată medie Observaţii Aspergiloză 200 mg o dată pe zi 2-5 luni Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în bolile invazive sau Candidoză mg o dată pe 3 săpt.- 7 luni diseminate non- Criptococoză meningeale zi 200 mg o dată pe zi Meningită criptococică 200 mg de două ori pe zi Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi 200 mg de două ori pe zi Sporotricoză 100 mg o dată pe zi 2 luni- 1 an 8 luni 3 luni Terapie de întreţinere: (în cazul atingerii meningeale) 200 mg o dată pe zi Paracoccidioidomicoză 100 mg o dată pe zi 6 luni Chromomicoză mg o dată pe zi 6 luni Blastomicoză 100 mg o dată pe zi- 6 luni 200 mg o dată pe zi Durata tratamentului pentru infecţiile sistemice este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic la terapie. 2

3 La pacienţii cu SIDA sau cu neutropenie cronică, absorbţia este diminuată şi poate determina concentraţii plasmatice mici ale itraconazolului şi lipsa eficacităţii. In astfel de cazuri, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, o creştere a dozei la 200 mg itraconazol pe zi. Administrare la copii Nu se recomandă. Vezi pct Administrare la pacienţi vârstnici Nu se recomandă. Vezi pct Administrare la pacienţii cu insuficienţa renală Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală; poate fi necesară o ajustare a dozei. Vezi pct Administrare la pacienţi insuficienţă hepatică Itraconazol este metabolizat predominant în ficat. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al itraconazolului este prelungit. Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei. Vezi pct Contraindicaţii Hipersensibilitate la itraconazol sau la oricare dintre excipienţi. Administrarea concomitentă a următoarelor medicamente cu itraconazol este contraindicată (vezi şi pct. 4.5): - medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimelor CYP3A4, care pot prelungi intervalul QT, cum sunt: astemizol, bepridil, cisapridă, dofetilidă, mizolastin, pimozidă, chinidină şi terfenadină Administrarea concomitentă poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, care poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. - inhibitori de HMG-CoA reductază, metabolizaţi prin intermediul izoenzimelor CYP3A4 cum sunt: simvastatină şi lovastatină. - triazolam şi midazolam, administrat oral. - alcaloizi de ergot, cum sunt: ergotamină, dihidroergotamină, ergometrină şi metilergometrină. - eletriptan. - nisoldipină. Itraconazolul nu trebuie administrat în cazurile care nu au potenţial letal pacienţilor cărora li se administrează dizopiramidă sau halofantrină. Itraconazolul nu trebuie administrat pacienţilor cu disfuncţie ventriculară dovedită, cum este insuficienţa cardiacă congestivă sau antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, exceptând cazurile cu potenţial letal sau alte infecţii severe, vezi pct Itraconazolul nu trebuie administrat în timpul sarcinii şi alăptării pentru indicaţii care nu au potenţial letal, vezi pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte cardiace Într-un studiu cu itraconazol i.v. efectuat la voluntari sănătoşi, a fost observată o scădere tranzitorie asimptomatică a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Itraconazol a demonstrat a avea un efect inotrop negativ şi a fost asociat cu raportări de insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost raportată mai frecvent în cursul raportărilor spontane cu administrarea dozelor de 400 mg pe zi, decât în cazul administrării de doze totale zilnice mai mici, sugerând că riscul apariţiei insuficienţei cardiace poate să crească cu doza totală zilnică. 3

4 Itraconazolul nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă sau antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, decât în cazul în care beneficiul terapeutic depăşeşte clar riscul potenţial. Această evaluare individuală beneficiu/risc trebuie să aibă în vedere factori cum sunt: severitatea indicaţiei, doza şi durata tratamentului (de exemplu doza totală zilnică) şi factorii de risc individual pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Aceşti pacienţi trebuie informaţi asupra semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive; dacă astfel de semne sau simptome apar în timpul tratamentului, administrarea itraconazolului trebuie întreruptă. Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negativ, care pot fi adăugate efectelor itraconazolului. Itraconazolul poate să inhibe metabolizarea blocantelor de canale de calciu. De aceea, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a itraconazolului cu blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.5), datorită creşterii riscului de apariţie a insuficienţei cardiace congestive. Interacţiuni medicamentoase potenţiale Itraconazolul are potenţial pentru interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică (vezi pct. 4.5). Aciditate gastrică scăzută Absorbţia itraconazolului este afectată atunci dacă aciditatea gastrică este redusă. La pacienţii cărora li se administrează şi medicamente pentru neutralizarea acidităţii gastrice (de exemplu hidroxid de aluminiu), acestea trebuie administrate la cel puţin două ore după administrarea itraconazolului. La pacienţii cu aclorhidrie, cum sunt pacienţii cu SIDA şi cei cărora li se administrează inhibitori ai secreţiei gastrice (de exemplu: antagonişti H 2, inhibitorii pompei protonice) se recomandă administrarea itraconazolului cu băuturi acidulate. Administrare la copii Datele clinice privind administrarea itraconazolului la copii sunt limitate. Itraconazolul nu trebuie administrat la acest grup de vârstă decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile potenţiale. Administrare la pacienţi vârstnici Deoarece datele clinice privind administrarea itraconazolului la pacienţii vârstnici sunt limitate, nu trebuie administrat la acest grup de vârstă decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile potenţiale. Efecte hepatice Cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând unele cazuri de insuficienţă hepatică acută letală, au apărut la administrarea itraconazolului. Unele dintre aceste cazuri au implicat pacienţi care care nu aveau afectare hepatică pre-existentă. Unele dintre aceste cazuri au fost observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. La pacienţii cărora li se administrează itraconazol trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei hepatice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului semnele şi simptomele sugestive de hepatită cum sunt: anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, durere abdominală şi culoare închisă a urinei. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi efectuate teste ale funcţiei hepatice. Majoritatea cazurilor de hepatotoxicitate gravă care au implicat pacienţi care aveau afectare hepatică pre-existentă, a fost tratată pentru indicaţii sistemice, aveau alte afecţiuni semnificative şi/sau li se administrau alte medicamente hepatotoxice. La pacienţii cu enzimele hepatice crescute, afecţiune hepatică activă sau care au prezentat toxicitate hepatică la alte medicamente, tratamentul trebuie iniţiat numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul unei afectări hepatice. în asemenea cazuri este necesară monitorizarea enzimelor hepatice. Insuficienţă hepatică Itraconazol este metabolizat predominant în ficat. La pacienţii cu ciroză hepatică a fost observată o uşoară scădere a biodisponibilităţii orale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al itraconazol a fost totuşi prelungit semnificativ. La nevoie, doza trebuie ajustată. 4

5 Insuficienţă renală Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei. Pacienţi imunodeprimaţi La unii pacienţi imunodeprimaţi (cum sunt: cei cu neutropenie, SIDA sau cu transplant de organ), biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi scăzută. Pacienţii cu infecţii sistemice fungice cu potenţial letal rapid Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu itraconazol la pacienţii cu infecţii sistemice fungice cu potenţial letal rapid. Pacienţi cu SIDA La pacienţii cu SIDA cărora li s-a administrat tratament pentru infecţii sistemice fungice, cum sunt: sporotricoză, blastomicoză, histoplasmoză sau criptococoză (criptococoză meningeală sau extrameningeală) şi care prezintă risc de revenire a simptomatologiei, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea administrării unui tratament de întreţinere. Neuropatie Dacă apare neuropatia, care poate fi atribuită tratamentului cu itraconazol, acesta trebuie întrerupt. Hipersensibilitatea încrucişată Nu sunt informaţii privind hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi azoli antifungici. Se recomandă precauţie la prescrierea itraconazolui pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi azoli. În candidozele sistemice dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp. rezistente la fluconazol, nu se poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol, de aceea, înainte de tratamentul cu itraconazol, trebuie testată sensibilitatea acestora. Itraconazol LPH conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament. Itraconazol LPH conţine galben amurg FCF (E 110) şi Roşu coşenilă A (E 124). Pot provoca reacţii alergice. Itraconazol LPH conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218) şi p-hidroxibenzoat de n-propil (E 216). Poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care afectează absorbţia itraconazolului Medicamentele care reduc aciditatea gastrică afectează absorbţia itraconazolului (vezi pct. 4.4). Medicamente care afectează metabolizarea itraconazolului Itraconazolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimelor CYP3A4. Au fost realizate studii de interacţiune medicamentoasă cu: rifampicină, rifabutină şi fenitoină, care sunt medicamente cu efect inductor enzimatic puternic al CYP3A4. Deoarece, în aceste studii, biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului a scăzut într-o asemenea măsură încât eficacitatea poate fi mult redusă, asocierea itraconazolului cu aceşti inductori enzimatici puternici nu se recomandă. Nu sunt disponibile date referitoare la alte medicamente inductoare enzimatic, cum sunt: carbamazepină, fenobarbital şi izoniazidă, dar pot fi anticipate efecte similare. Inhibitori puternici ai acestei enzime, cum sunt: ritonavir, indinavir, claritromicină şi eritromicină pot să crească biodisponibilitatea itraconazolului. Efectele itraconazolului asupra metabolizării altor medicamente Itraconazolul poate inhiba metabolizarea medicamentelor metabolizate prin intermediul izoenzimelor CYP 3A. Aceasta poate să determine o creştere şi/sau o prelungire a efectelor acestora, incluzând 5

6 reacţii adverse. După întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazolului scad treptat, în funcţie de doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie avut în vedere când se consideră efectul inhibitor al itraconazolului asupra medicamentelor administrate concomitent. Următoarele medicamente sunt contraindicate în timpul tratamentului cu itraconazol: astemizol, bepridil, cisapridă, dofetilidă, mizolastină, levacetilmetadol, mizolastină, pimozidă, chinidină, sertindol sau terfenadină sunt contraindicate în timpul tratamentului cu itraconazol, deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, care poate determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. - inhibitori de HMG-CoA reductază, metabolizaţi prin intermediul enzimelor CYP3A4 cum sunt: simvastatina şi lovastatina. - triazolam şi midazolam, administrat oral. - alcaloizi de ergot, cum sunt: ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina şi metilergometrina. - eletriptan. - nisoldipina. Se recomandă precauţie la administrarea itraconazolului concomitent cu blocantele canalelor de calciu, datorită riscului crescut al apariţiei insuficienţei cardiace. În plus la posibilele interacţiuni medicamentoase care implică medicamente care se metabolizează prin intermediul enzimelor citocromului CYP3A4, blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative, care pot fi adăugate efectelor itraconazolului. Următoarele medicamente trebuie administrate cu precauţie şi trebuie monitorizate concentraţiile lor plasmatice, efectele sau reacţiile adverse. Dacă este necesar, în cazul administrării concomitente cu itraconazol, doza lor trebuie redusă: - anticoagulante orale; - inhibitorii proteazei HIV cum sunt: ritonavir, indinavir, saquinavir; - anumite medicamente antineoplazice cum sunt: alcaloizi vinca, busulfan, docetaxel şi trimetrexat; - blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului CYP3A4 cum sunt: dihidropiridină şi verapamil; - anumite medicamente imunosupresoare: ciclosporină, tacrolimus, rapamicină (cunoscută de asemenea ca sirolimus). - anumite medicamente inhibitoare de HMG-CoA reductază, metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului CYP3A4 cum este atorvastatină. - anumiţi glucocorticoizi cum sunt: budesonidă, dexametazonă, fluticazonă şi metilprednisolonă. - digoxină. - altele: carbamazepină, cilostazol, buspironă, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam i.v., rifabutină, ebastina, fentanil, halofantrină, repaglinidă şi reboxetină. Semnificaţia creşterii concentraţiilor plasmatice şi relevanţa clinică a acestor modificări pe parcursul administrării concomitente cu itraconazol rămâne să fie stabilită. Nu au fost observate interacţiuni cu AZT (zidovudină) şi fluvastatină. Nu s-au evidenţiat efecte induse de itraconazol asupra metabolizării etinilestradiol sau noretisteron. Efecte asupra legării de proteinele plasmatice Studiile in vitro au arătat că nu există interacţiuni asupra legării de proteinele plasmatice între itraconazol şi imipramină, propranolol, diazepam, cimetidină, indometacin, tolbutamidă şi sulfametazină. 4.6 Sarcina şi alăptarea Administrat în doze mari la femelele gestante de şobolan şi şoarece, itraconazolul a crescut incidenţa malformaţiilor fetale şi a determinat efecte adverse asupra embrionului. Nu sunt disponibile studii clinice cu itraconazol la femeile gravide. Prin urmare, itraconazolul poate fi administrat numai în cazurile de micoze sistemice potenţial letale şi când beneficiile terapeutice la mamă depăşesc riscurile potenţiale la făt. În special, trebuie evitată administrarea itraconazolului în primul trimestru de sarcină. 6

7 O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Ca urmare, trebuie evaluate beneficiile preconizate ale terapiei cu itraconazol comparativ riscul potenţial în alăptare. În cazul în care există suspiciuni, pacienta nu trebuie să alăpteze. Dacă sugarului i se administrează cisapridă, este contraindicată administrarea itraconazolului la mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost evidenţiate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar poate determina ameţeli. De aceea, se recomandă prudenţă în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse La aproximativ 9% dintre pacienţi, în cursul tratamentului cu itraconazol, sunt de aşteptat să apară reacţii adverse. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament îndelungat (aproximativ 1 lună), riscul evenimentelor adverse a fost crescut (aproximativ 15%). Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost cele gastro-intestinale, hepatice şi cutanate. în cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare: hipokaliemie. Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare: neuropatie periferică, cefalee şi ameţeli. Tulburări cardiace Foarte rare: insuficienţă cardiacă congestivă. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: edem pulmonar. Tulburări gastro-intestinale Foarte rare: dureri abdominale, vărsături, dispepsie, greaţă, diaree şi constipaţie. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: insuficienţă hepatică acută cu potenţial letal, hepatotoxicitate gravă, hepatită, creşteri reversibile ale valorilor enzimelor hepatice. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, urticarie, alopecie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare: tulburări ale ciclului menstrual. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare: reacţii alergice şi edem. 4.9 Supradozaj In eventualitatea unui supradozaj, trebuie luate măsuri suportive şi de susţinere a funcţiilor vitale. În prima oră de la ingestie se poate efectua lavaj gastric. Dacă se consideră necesar, se poate administra cărbune activat. Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă. Nu există antidot specific. 7

8 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC02. Itraconazol, un derivat triazolic, are un spectru larg de activitate. Studii in vitro au demonstrat că itraconazol împiedică sinteza ergosterolului în celulele fungice. Ergosterolul este o componentă vitală a membranei celulare a fungilor. Afectarea acestei sinteze determină în final efectul antifungic. Pentru itraconazol, valorile critice au fost stabilite numai pentru Candida spp.după cum urmează: Specii sensibile 0,125 µg/ml Sepecii cu sensibilitate dependentă de doză 0,25-0,5 µg/ml Specii rezistente 1 µg/ml Studiile in vitro demonstrează că itraconazolul inhibă creşterea unui spectru larg de fungi patogeni pentru om, în general, la concentraţii 1 µg/ml. Acestea includ: dermatofiţi (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), levuri (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Candida spp., inclusiv C. albicans, C. glabrata şi C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria biydii, Penicillum marneffei şi diverse alte levuri sau fungi. C. krusei, C. glabrata şi C. tropicalis sunt în general cel mai puţin sensibile din specia Candida, cu unele izolate care demonstrează in vitro rezistenţă la itraconazol. Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (de exemplu: Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans şi Scopulariopsis spp. Rezistenţa la azoli se dezvoltă încet şi adesea ca rezultat al unor mutaţii genetice. Rezistenţa la azoli se dezvoltă lent şi adesea este rezultatul unor mutaţii genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt supraexpresia ERG 1, care codifică enzima ţintă 14 α-demetilază, mutaţiile punctiforme la nivelul ERG 11 care determină afinitate scăzută şi/sau supraexpresia transportorului, determinând eflux crescut. Rezistenţa încrucişată între substanţe aparţinând aceleiaşi clase de azoli a fost observată la Candida spp., totuşi, rezistenţa la unul dintre membri clasei nu conferă rezistenţă la toată clasa. Au fost raportate tulpini rezistente de Aspegillus fumigatus. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Biodisponibilitatea orală a itraconazolului este maximă când este administrat imediat după o masă principală. Legarea de proteinele plasmatice a itraconazolului este de 99,8 %. Concentraţia de itraconazol în sângele total este de 60% faţă de cea plasmatică. Acumularea în ţesuturile keratinoase, în special în piele, este de până la 4 ori mai mare decât în plasmă, iar eliminarea itraconazolului este legată de regenerarea epidermei. În contrast cu concentraţiile plasmatice care devin nedetectabile în 7 zile de la încetarea tratamentului, concentraţiile terapeutice din piele persistă timp de 2-4 săptămâni după întreruperea unui tratament de 4 săptămâni. Concentraţiile itraconazolului au fost detectate în keratina unghiilor din prima săptămână de la începerea tratamentului şi persistă cel puţin 6 luni după terminarea a 3 luni de tratament. Itraconazol este de asemenea prezent în sebum şi, într-o proporţie mai mică, în sudoare. 8

9 Concentraţiile terapeutice în ţesutul vaginal sunt menţinute timp de încă 2 zile după întreruperea unui tratament de 3 zile cu 200 mg zilnic, şi timp de încă 3 zile după întreruperea unui tratament de o zi cu Itraconazol este metabolizat extensiv în ficat rezultând un număr mare de metaboliţi. Unul dintre metaboliţi este hidroxi-itraconazol, care are o activitate antifungică in vitro comparabilă cu a itraconazolului. Excreţia fecală a itraconazolului variază între 3-18 % din doză. Excreţia renală a acestuia este mai mică decât 0,03 % din doză. Aproximativ 35 % din doză este excretată sub formă de metaboliţi în urină, în decurs de o săptămână. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu sunt disponibile. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Zahăr Hipromeloză Copolimer butilat-metacrilat bazic (Eudragit E 100) Capsula Dioxid de titan (E 171) Galben de chinolină (E 104) Galben amurg FCF (E 110) Albastru strălucitor FCF (E 133) Ponceau 4R (E 124) Gelatină p-hidroxibenzoat de metil (E 218) p-hidroxibenzoat de n-propil (E 216) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 5 capsule 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 9

10 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed Pharma SA Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, Sector 3, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1429/2009/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare - Februarie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie