Μη Στεροειδή Αντιφλεγµονώδη Φάρµακα (ΜΣΑΦ) Κατερίνα Τυλιγάδα Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Φαρµακολογίας

Transcript

1 Μη Στεροειδή Αντιφλεγµονώδη Φάρµακα () Κατερίνα Τυλιγάδα Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Φαρµακολογίας

2 Φλεγµονή υναµική αγγειακή & κυτταρική απάντηση σε ερέθισµα ή τραύµα Μικροοργανισµοί & τοξίνες Χηµική & βιοχηµική βλάβη Φυσική βλάβη: ζέστη, κρύο, ακτινοβολία, ηλεκτρισµός, τραύµα Ανοσολογικής αιτιολογίας: υπερευαισθησία τύπου I, III, IV ΩΦΕΛΙΜΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΗ (ελεγχόµενη) ΒΛΑΒΕΡΗ (µη ελεγχόµενη)

3 Φλεγµονή PG - LT (προϊόντα µεταβολισµού του αραχιδονικού οξέος, εικοσανοειδή) Ισταµίνη (µαστοκύτταρα, βασεόφιλα) αγγειοδιαστολή, αγγειακή διαπερατότητα Βραδυκινίνη (κατεστραµµένα αγγεία) ROS (λευκοκύτταρα) πρωτεάσες, αποικοδόµηση µεµβρανών -H 2 O 2, O 2-, OH ATP, Ach, 5-HT (ενδοθηλιακά κύτταρα/αιµοπετάλια) Κυτοκίνες (µακροφάγα, λεµφοκύτταρα) Συµπλήρωµα 5-ΗΤ Χηµειοτακτικοί παράγοντες PAF (κύτταρα αίµατος)

4 Φλεγµονή Κυτταρική διαταραχή Κυτοκίνες IL-1 IL-6 TNF-α Κυτταρική καταστροφή Φωσφολιπίδια PLA 2 COX ΑΑ LOX PGG 2 5-HPETE PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 TXA 2 TXB 2 LTB 4 LTA 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4

5 Φλεγµονή Φωσφολιπίδια PLA 2 COX ΑΑ LOX PGG 2 5-HPETE PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 TXA 2 TXB 2 LTB 4 LTA 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4

6 Φλεγµονή Φωσφολιπίδια PLA 2 COX ΑΑ LOX PGG 2 5-HPETE PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 TXA 2 TXB 2 LTB 4 LTA 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 Μετανάστευση φλεγµονωδών κυττάρων Θερµορύθµιση (υποθάλαµος) Χηµειοϋποδοχείς πόνου Αγγειοσύσπαση Σύσπαση λείων µυών

7 Φλεγµονή Φωσφολιπίδια PLA 2 ΑΑ COX LOX PGG 2 5-HPETE PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 TXA 2 TXB 2 LTB 4 LTA 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 Μετανάστευση φλεγµονωδών κυττάρων Θερµορύθµιση (υποθάλαµος) Χηµειοϋποδοχείς πόνου Αγγειοσύσπαση Σύσπαση λείων µυών συσσώρευση αιµοπεταλίων

8 Φλεγµονή Φωσφολιπίδια PLA 2 ΑΑ COX LOX PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 PGG 2 TXA 2 TXB 2 5-HPETE LTB 4 LTA 4 Βρογχόσπασµος διαπερατότητας αγγείων Συσσώρευση αιµοπεταλίων LTC 4 LTD 4 LTE 4 Μετανάστευση φλεγµονωδών κυττάρων Θερµορύθµιση (υποθάλαµος) Χηµειοϋποδοχείς πόνου Αγγειοσύσπαση Σύσπαση λείων µυών συσσώρευση αιµοπεταλίων

9 Φλεγµονή Φωσφολιπίδια PLA 2 ΑΑ COX LOX Προστασία βλεννογόνου ΓΕΣ Συσσώρευση αιµοπεταλίων PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 PGG 2 TXA 2 TXB 2 5-HPETE LTB 4 LTA 4 Βρογχόσπασµος διαπερατότητας αγγείων Συσσώρευση αιµοπεταλίων LTC 4 LTD 4 LTE 4 Μετανάστευση φλεγµονωδών κυττάρων Θερµορύθµιση (υποθάλαµος) Χηµειοϋποδοχείς πόνου Αγγειοσύσπαση Σύσπαση λείων µυών συσσώρευση αιµοπεταλίων

10 Φλεγµονή Φωσφολιπίδια PLA 2 ΑΑ COX LOX Προστασία βλεννογόνου ΓΕΣ Συσσώρευση αιµοπεταλίων PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 PGG 2 TXA 2 TXB 2 5-HPETE LTB 4 LTA 4 Βρογχόσπασµος διαπερατότητας αγγείων Συσσώρευση αιµοπεταλίων LTC 4 LTD 4 LTE 4 Φλεγµονή Πυρετός Πόνος συσσώρευση αιµοπεταλίων Αγγειοδιαστολή Μετανάστευση φλεγµονωδών κυττάρων Θερµορύθµιση (υποθάλαµος) Χηµειοϋποδοχείς πόνου Αγγειοσύσπαση Σύσπαση λείων µυών συσσώρευση αιµοπεταλίων

11 Φλεγµονή Φωσφολιπίδια PLA 2 ΑΑ COX LOX Προστασία βλεννογόνου ΓΕΣ Συσσώρευση αιµοπεταλίων PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 PGG 2 TXA 2 TXB 2 5-HPETE LTB 4 LTA 4 Βρογχόσπασµος διαπερατότητας αγγείων Συσσώρευση αιµοπεταλίων LTC 4 LTD 4 LTE 4 Φλεγµονή Πυρετός Πόνος συσσώρευση αιµοπεταλίων Αγγειοδιαστολή Μετανάστευση φλεγµονωδών κυττάρων Θερµορύθµιση (υποθάλαµος) Χηµειοϋποδοχείς πόνου Αγγειοσύσπαση Σύσπαση λείων µυών συσσώρευση αιµοπεταλίων

12 PGs Φωσφολιπίδια PLA 2 ΑΑ COX LOX Προστασία βλεννογόνου ΓΕΣ Συσσώρευση αιµοπεταλίων PGI 2 PGF 2 PGH 2 PGE 2 PGG 2 TXA 2 TXB 2 5-HPETE LTB 4 LTA 4 Βρογχόσπασµος διαπερατότητας αγγείων Συσσώρευση αιµοπεταλίων LTC 4 LTD 4 LTE 4 Φλεγµονή Πυρετός Πόνος συσσώρευση αιµοπεταλίων Αγγειοδιαστολή Μετανάστευση φλεγµονωδών κυττάρων Θερµορύθµιση (υποθάλαµος) Χηµειοϋποδοχείς πόνου Αγγειοσύσπαση Σύσπαση λείων µυών συσσώρευση αιµοπεταλίων

13 COX Φωσφολιπίδια ΑΑ COX PGG 2 PGI 2 PGH 2 PGF 2 PGE 2 PGD 2

14 COX Φωσφολιπίδια ΑΑ COX-2 PGG 2 PGI 2 PGH 2 COX-1 PGF 2 PGE2 PGD 2 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΓΕΣ Νεφροί Αιµοπετάλια Μακροφάγα ΦΛΕΓΜΟΝΗ Πόνος Πυρετός Προάγεται από: αυξητικούς παράγοντες κυτοκίνες καρκινογόνα COX % οµολογία µε COX-1

15 COX Φωσφολιπίδια ΑΑ COX-2 PGG 2 PGI 2 PGH 2 COX-1 PGF 2 PGE2 PGD 2 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

16 COX Φωσφολιπίδια ΑΑ COX-2 PGG 2 PGI 2 PGH 2 PGF 2 PGE 2 PGD2 ΦΛΕΓΜΟΝΗ

17 PGs

18 Υποδοχείς προστανοειδών

19 Αντιφλεγµονώδη φάρµακα PGs Φλεγµονή Πυρετός Αναστολείς COX-2 Φωσφολιπίδια COX-2 ΑΡΑΧΙ ΟΝΙΚΟ ΟΞΥ PGs Ακεραιότητα βλεννογόνου ΓΕΣ Λειτουργία αιµοπεταλίων Νεφρική λειτουργία COX-1 Κορτικοειδή

20 PGs Φλεγµονή Πυρετός PGs Ακεραιότητα βλεννογόνου ΓΕΣ Λειτουργία αιµοπεταλίων Νεφρική λειτουργία COX-2 COX-1 ΑΡΑΧΙ ΟΝΙΚΟ ΟΞΥ

21 Φωσφολιπίδια Προστασία βλεννογόνου ΓΕΣ Συσσώρευση αιµοπεταλίων PGI 2 COX PGH 2 PGG 2 ΑΑ Αντιφλεγµονώδης δράση ( PGs) TXA2 Aντιπυρετική δράση ( PGE 2 υποθάλαµος) PGF 2 PGE 2 PGD 2 Φλεγµονή Πυρετός Πόνος συσσώρευση αιµοπεταλίων Αγγειοδιαστολή Αναλγητική δράση ( PGE 2 PGF 2α ) Αντισυσσωρευτική δράση στα αιµοπετάλια ( TXA 2 PGI 2 )

22 Αντισυσσωρευτική δράση στα αιµοπετάλια Φωσφολιπίδια ΑΑ PAF Θροµβίνη ADP Βασοπρεσσίνη COX PGG 2 TXA 2 Κολλαγόνο PGI 2 PGH 2 TXA2 PGF 2 PGE 2 PGD 2 GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa Ινωδογόνο GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa Vorchheimer DA, Badimon JJ, Fuster V. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists in cardiovascular disease. JAMA 1999;281:

23 Αντισυσσωρευτική δράση στα αιµοπετάλια Φωσφολιπίδια ΑΑ PAF Θροµβίνη ADP Βασοπρεσσίνη COX PGG 2 TXA 2 Κολλαγόνο PGI 2 PGH 2 TXA2 PGF 2 PGE 2 PGD 2 GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa Ινωδογόνο GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa Vorchheimer DA, Badimon JJ, Fuster V. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists in cardiovascular disease. JAMA 1999;281:

24 Αντισυσσωρευτική δράση στα αιµοπετάλια Φωσφολιπίδια ΑΑ PAF Θροµβίνη ADP Βασοπρεσσίνη COX PGI 2 PGH 2 PGG 2 TXA 2 TXA2 Κολλαγόνο PGF 2 PGE 2 PGD 2 GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa Ινωδογόνο GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa

25 Αντισυσσωρευτική δράση στα αιµοπετάλια Φωσφολιπίδια ΑΑ PAF Θροµβίνη ADP Βασοπρεσσίνη COX PGI 2 PGH 2 PGG 2 TXA2 TXA 2 TXA2 Κολλαγόνο PGF 2 PGE 2 PGD 2 GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa Ινωδογόνο GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa

26 Αντισυσσωρευτική δράση στα αιµοπετάλια Φωσφολιπίδια ΑΑ PAF Θροµβίνη ADP Βασοπρεσσίνη COX PGI 2 PGH 2 PGG 2 TXA2 TXA 2 TXA2 Κολλαγόνο PGF 2 PGE 2 PGD 2 GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa Ινωδογόνο GP GP IIb/IIIa IIb/IIIa

27 Παράγωγα σαλικυλικού οξέος Συνδυασµοί ακετυλοσαλικυλικού οξέος Παράγωγα οξεικού οξέος Παράγωγα προπιονικού οξέος Παράγωγα ανθρανιλικού οξέος (Φαιναµάτες) Oξικάµες Άλλα

28 επιδρούν στη φλεγµονώδη εξεργασία φλεγµονωδών φαινοµένων ανεξάρτητα παθογενετικού µηχανισµού Παράγωγα οξεικού οξέος Κοξίµπες Oξικάµες Παράγωγα σαλικυλικού οξέος Παράγωγα προπιονικού οξέος Ασπιρίνη Ιβουπροφαίνη Ναπροξένη Κετοπροφαίνη Πιροξικάµη Μελοξικάµη ικλοφενάκη Ετοδολάκη Ινδοµεθακίνη Ροφεκοξίµπη Σελεκοξίµπη

29 Εκλεκτικότητα για την COX-2 COX-2 Ροφεκοξίµπη Σελεκοξίµπη Ετοδολάκη Μελοξικάµη Σελεκοξίµπη ικλοφενάκη COX-2 0 Πιροξικάµη Ιβουπροφαίνη Ναπροξένη ΑSA Ναβουµετόνη Ινδοµεθακίνη Κετοπροφαίνη Κετορολάκη COX-1

31 ασπιρίνη Παράγωγα σαλικυλικού οξέος Συνδυασµοί ακετυλοσαλικυλικού οξέος Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Ακετυλοσαλικυλική λυσίνη ιφλουνιζάλη Salix alba 5 ος αιώνας π.χ. 1869: αποµόνωση 1897: σύνθεση - Felix Hoffmann (Bayer)

32 ασπιρίνη Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Μικρής/µέτριας έντασης πόνος µη σπλαχνικής προέλευσης Eµπύρετες καταστάσεις κινδύνου από θροµβωτικά επεισόδια Κεφαλαλγίες Νευραλγίες Μυαλγίες Οδονταλγίες Μετεγχειρητικός/µετατραυµατικός πόνος καρκίνος (πριν τα ναρκωτικά αναλγητικά) παθήσεις του µυοσκελετικού συστήµατος Φλεγµονώδη νοσήµατα (ρευµατικός πυρετός, ρευµατοειδής αρθρίτιδα)

33 Παράγωγα σαλικυλικού οξέος ΤΟΞΙΚΗ δράση Α.Ε. > 3.5 g/24h Αντιφλεγµονώδης δράση 4-8 g/24h (4-6 δόσεις) <12y >25kg mg/kg/24h (4-6 δόσεις) <25kg 100 mg/kg/24h (4-6 δόσεις) Πεπτικό έλκος, αιµορραγία ΓΕΣ ιαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας Μεταβολική οξέωση Αναπνευστική αλκάλωση Υποπροθροµβιναιµία Συγχυτικά φαινόµενα, λήθαργος Αναλγητική Αντιπυρετική δράση 4 g/24h (4-6 δόσεις) <12y 60 mg/kg/24h (4-6 δόσεις) Προφύλαξη από θροµβώσεις mg/24h

34 Παράγωγα σαλικυλικού οξέος ΤΟΞΙΚΗ δράση Shock, κώµα >20 g Πυρετός, αφυδάτωση, οξέωση g Αναπνευστική αλκάλωση 6 10 g Αντιφλεγµονώδης δράση 325 mg 6 g Εµβοές ώτων Αναλγητική Αντιπυρετική δράση mg Αντισυσσωρευτική δράση στα αιµοπετάλια mg/d

35 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ συχνότητα ΑΕ από το ΓΕΣ (αναστολή PGI 2 ): ναυτία, έµετοι, δυσπεπτικά ενοχλήµατα, καύσος, άλγη, επιγαστρική δυσφορία (10-30%), µικροαιµορραγία (70%) σιδηροπενική αναιµία Υπερευαισθησία (±κνίδωση, άσθµα, εµβοές ώτων, εξανθήµατα) (κατάργηση προστατευτικής δράσης PGs)

36 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ συχνότητα ΑΕ από το ΓΕΣ (αναστολή PGI 2 ): ναυτία, έµετοι, δυσπεπτικά ενοχλήµατα, καύσος, άλγη, επιγαστρική δυσφορία (10-30%), µικροαιµορραγία (70%) σιδηροπενική αναιµία Υπερευαισθησία (±κνίδωση, άσθµα, εµβοές ώτων, εξανθήµατα) Γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος Ιστορικό αιµορραγιών πεπτικού Βαριά ηπατική ανεπάρκεια Αιµορραγικές καταστάσεις (αιµορροφιλία) Ηπαρινοθεραπεία Υπερευαισθησία στα σαλικυλικά/ (διασταυρούµενη ευαισθησία)

37 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ συχνότητα ΑΕ από το ΓΕΣ (αναστολή PGI 2 ): ναυτία, έµετοι, δυσπεπτικά ενοχλήµατα, καύσος, άλγη, επιγαστρική δυσφορία (10-30%), µικροαιµορραγία (70%) σιδηροπενική αναιµία Υπερευαισθησία (±κνίδωση, άσθµα, εµβοές ώτων, εξανθήµατα) ιαταραχή ηπατικής - νεφρικήςλειτουργίας Παιδιά ( κίνδυνος συνδρόµου Reye σε ιώσεις - γρίππη, ανεµευλογιά) Ηλικιωµένα άτοµα ( ευαισθησία σε τοξικές επιδράσεις) Κύηση, γαλουχία Ανεπάρκεια G-6-PD Αλληλεπιδράσεις: κουµαρινικάαντιπηκτικά, υπογλυκαιµικά, µεθοτρεξάτη, προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη, σπειρονολακτόνη, φουροσεµίδη,, αλκοόλ, στεροειδή, οξινοποιητικοί (vitc)/αλκαλοποιητικοί (διττανθρακικό νάτριο) παράγοντες, µετοκλοπραµίδη

39 Ισχυρά αντιφλεγµονώδη Φ: Ρευµατικές παθήσεις ΑΕ: πεπτικό, KNΣ, δέρµα αιµοποιητικό (σπανιότερα) Παράγωγα οξεικού οξέος Ινδοµεθακίνη Ετοδολάκη ικλοφενάκη Ασεκλοφενάκη Σουλινδάκη Τολµετίνη Ασεµετασίνη

40 Ισχυρά αντιφλεγµονώδη Φ: Ρευµατικές παθήσεις ΑΕ: πεπτικό, KNΣ, δέρµα αιµοποιητικό (σπανιότερα) Παράγωγα οξεικού οξέος Ινδοµεθακίνη Ετοδολάκη ικλοφενάκη Ασεκλοφενάκη Σουλινδάκη Τολµετίνη Ασεµετασίνη εν χορηγείται σε: Εγκύους Μικρά παιδιά Γαλουχία

42 Τοξικότητα ΓΕΣ Φαινοπροφαίνη Φλουρβιπροφαίνη Ιβουπροφαίνη Κετοπροφαίνη Παράγωγα προπιονικού οξέος Ναπροξένη Θειαπροφαινικό οξύ Ναβουµετόνη Φλεγµονώδεις - εκφυλιστικές αρθροπάθειες Ουρική αρθρίτιδα Επώδυνα µυοσκελετικά σύνδροµα Πρωτοπαθής δυσµηνόρροια εξοκετοπροφαίνη

44 Μεφαιναµικό οξύ Τολφαιναµικό οξύ Ετοφαιναµάτη Κυρίως αναλγητική αντιπυρετική δράση < αντιφλεγµονώδη Παράγωγα ανθρανιλικού οξέος (Φαιναµάτες) διάρροιες (15%)

45 Μεφαιναµικό οξύ Τολφαιναµικό οξύ Ετοφαιναµάτη Χρόνιες φλεγµονώδεις & εκφυλιστικές αρθροπάθειες Πρωτοπαθής δυσµηνόρροια Παράγωγα ανθρανιλικού οξέος (Φαιναµάτες)

46 Μεφαιναµικό οξύ Τολφαιναµικό οξύ Ετοφαιναµάτη 12δακτυλικό έλκος Φλεγµονώδεις παθήσεις του εντέρου Βαριά ηπατική/νεφρική ανεπάρκεια Κύηση Υπερευαισθησία Eπιληπτική νόσος Παράγωγα ανθρανιλικού οξέος (Φαιναµάτες)

48 Μελοξικάµη Πιροξικάµη Τενοξικάµη Λορνοξικάµη Φλεγµονώδεις & εκφυλιστικές αρθροπάθειες Επώδυνα εξωαρθρικά µυοσκελετικά σύνδροµα, Οξεία ουρική αρθρίτιδα Πρωτοπαθής δυσµηνόρροια Oξικάµες

49 Μελοξικάµη Πιροξικάµη Τενοξικάµη Λορνοξικάµη ΑΕ πεπτικό αιµορραγιών σε λήψη MΣAΦ Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας Ηλικιωµένοι: κατακράτηση Να + Η 2 Ο Tακτική οφθαλµολογική ακουοµετρική εξέταση Oξικάµες

51 Κοξίµπες Ροφεκοξίµπη Σελεκοξίµπη Ετορικοξίµπη Νιµεσουλίδη Νιφλουµικό οξύ Αζαπροπαζόνη διϋδρική ιασυρεϊνη Άλλα

52 ηπατικών ενζύµων χολόσταση κεραυνοβόλος ηπατίτιδα Νιµεσουλίδη Άλλα

53 ΚΤ 2008 Αιµορραγικές νόσοι Παθήσεις ανωτέρου ΓΕΣ Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Υπερήλικες Εξασθενηµένα άτοµα Έκπτωση καρδιακής λειτουργίας Υπέρταση Ερυθηµατώδης λύκος Νιµεσουλίδη Οφθαλµολογική εξέταση Αιµατολογικός - βιοχηµικός έλεγχος (ηπατικά ένζυµα) Άλλα εν χορηγείται σε εγκυµοσύνη θηλασµό

54 Κοξίµπες Ροφεκοξίµπη ( ) VIGOR καρδιαγγειακά επεισόδια Σελεκοξίµπη (2000) Ετορικοξίµπη (2005) Άλλα VIGOR (Vioxx Gastriontestinal Outcomes study) Confirmed Thrombotic Cardiovascular Events Source: Data on file, MSD

55 Κετορολάκη ΚΤ 2009 Εκλεκτικότητα για την COX-2 COX-2 Ροφεκοξίµπη Σελεκοξίµπη Ετοδολάκη Μελοξικάµη Σελεκοξίµπη ικλοφενάκη 0 Πιροξικάµη Ιβουπροφαίνη Ναπροξένη ΑSA Ναβουµετόνη Ινδοµεθακίνη Κετοπροφαίνη

56 COX-2 Ροφεκοξίµπη Σελεκοξίµπη Ετοδολάκη Ιβουπροφαίνη 0 Μελοξικάµη Σελεκοξίµπη ικλοφενάκη Πιροξικάµη Ιβουπροφαίνη Ναπροξένη ΑSA Ναβουµετόνη Ινδοµεθακίνη Κετοπροφαίνη Κετορολάκη Τοξικότητα ΓΕΣ ΑSA ικλοφενάκη Σουλινδάκη Ναπροξένη Ινδοµεθακίνη Κετοπροφαίνη Πιροξικάµη

57 Παράγωγα σαλικυλικού οξέος Ιβουπροφαίνη Ναπροξένη Φαινοπροφαίνη ικλοφενάκη Ασεκλοφενάκη Ιβουπροφαίνη Κετοπροφαίνη Ετοδολάκη ιφλουνιζάλη Σαλικυλικά ΑSA ικλοφενάκη Σουλινδάκη Ναπροξένη Ινδοµεθακίνη Τοξικότητα ΓΕΣ Κετοπροφαίνη Πιροξικάµη

58

59 Άτοµα (x1000) Κατάχρηση φαρµάκων από άτοµα > 12 ετών (ΗΠΑ, 2006)

60 Aναλγητικά Αντιπυρετικά Κατερίνα Τυλιγάδα Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Φαρµακολογίας

61 Αναλγητικά Παρακεταµόλη ιπυρόνη (µεταµιζόλη ή νοραµιδοπυρίνη) Κολικός νεφρού - χοληφόρων Υπερπυρετικές καταστάσεις (όταν άλλα φάρµακα έχουν αποτύχει) Σαλικυλικά Κωδεΐνη + ακετυλοσαλικυλικό οξύ Κωδεΐνη + παρακεταµόλη

62 Αναλγητικά Παρακεταµόλη ιπυρόνη (µεταµιζόλη ή νοραµιδοπυρίνη) Aκοκκιοκυτταραιµία (συχνά θανατηφόρος) Αναφυλακτικό shock, βρογχόσπασµος, αγγειοοίδηµα Πυρετός ερµατικά εξανθήµατα Εξελκώσεις βλεννογόνων Νεφρική σωληναριακή νέκρωση διέγερση KNΣ Επιχείλιος έρπητας Μυαλγίες - αρθραλγίες Σαλικυλικά Κωδεΐνη + ακετυλοσαλικυλικό οξύ Κωδεΐνη + παρακεταµόλη

63 Παρακεταµόλη (ακεταµινοφαίνη) Μικρής/µέτριας έντασης επώδυνες καταστάσεις Προτιµάται σε άτοµα που η χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος δεν συνιστάται νεφρική - ηπατική ανεπάρκεια

64 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Μεταβλητή τοξική δόση (υπερδοσολογία) > περιπτώσεις > επείγοντα > εισαγωγές 458 θάνατοι οξεία ηπατική ανεπάρκεια/y CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 NAPQI (US) 41% (ενήλικες) 25% (παιδιά) οξεία ηπατική ανεπάρκεια οφειλώµενη στην παρακεταµόλη NAPQI: N-acetyl-p-benzo-quinone imine

65 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Θεραπευτικές δόσεις CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 NAPQI NAPQI: N-acetyl-p-benzo-quinone imine

66 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Θεραπευτικές δόσεις Υπερδοσολογία CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 NAPQI NAPQI NAPQI: N-acetyl-p-benzo-quinone imine

67 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Θεραπευτικές δόσεις Υπερδοσολογία CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 NAPQI NAPQI ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ NAPQI: N-acetyl-p-benzo-quinone imine

68 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Θεραπευτικές δόσεις + Αλκοόλ ισονιαζίδη, αντιεπιληπτικά CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 Υπερδοσολογία CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 NAPQI NAPQI ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ NAPQI: N-acetyl-p-benzo-quinone imine

69 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Θεραπευτικές δόσεις + Αλκοόλ ισονιαζίδη, αντιεπιληπτικά CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 Υπερδοσολογία CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 NAPQI NAPQI ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Αναλγητικά σε hangover: ασπιρίνη, ιβουπροφαίνη (ΠΕΠΤΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ??) NAPQI: N-acetyl-p-benzo-quinone imine

70 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Θανατηφόρος δόση: 140 mg/kg (~10g 20tab) Αλκοολικοί: 100 mg/kg Χρόνια λήψη: 3g/d/y 4 φάσεις (υπερδοδολογία) 1d: ανορεξία, ναυτία, έµετος, κακουχία 1-2d: καλυτέρευση (!), ηπατικών ενζύµων 3-5d: ηπατική νέκρωση 7-8: ηπατική ανεπάρκεια θάνατος Παράγοντες κινδύνου Εγκυµοσύνη Αλκοολισµός Φάρµακα επαγωγείς µικροσωµιακών ενζύµων (βαρβιτουρικά, καρβαµαζεπίη, ριµφαµπικίνη, ισονιαζίδη, οµεπραζόλη, αντισυλληπτικά) GSH: νηστεία, αφυδάτωση, βουλιµία, anorexia nervosa Ηπατικές διαταραχές (ηπατίτιδα)......

71 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα [Παρακεταµόλη] στο πλάσµα mg/l Μη ερµηνεύσιµα Σοβαρή ηπατική βλάβη προτείνεται NAC [Παρακεταµόλη] στο πλάσµα µm Πιθανή σοβαρή ηπατική βλάβη ( δόση) Πιθανή ηπατική βλάβη ±NAC Σοβαρή ηπατική βλάβη δεν είναι πιθανή 100 Min εφ άπαξ ηπατοτοξική δόση ενηλίκων 7.5 g (150 mg/kg) Χρόνος από τη λήψη (h) 16

72 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα Υπερδοσολογία CYP2E1 CYP1A2 CYP3A4 NAPQI N-ακετυλοκυστεϊνη ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ NAPQI: N-acetyl-p-benzo-quinone imine

73 Παρακεταµόλη: Ηπατοτοξικότητα < 1h µετά τη λήψη: Ενεργός άνθρακας (1g/kg) ΑΜΕΣΑ (σιρόπι: απορρόφηση min) 4h: Χορήγηση NAC ανάλογα µε τα επίπεδα παρακεταµίλης στο πλάσµα όση εφόδου: 150mg/kg/200ml 5% δεξτρόζη i.v./~1h 50mg/kg/500ml 5% δεξτρόζη i.v./4h 100mg/kg/1l 5% δεξτρόζη i.v./16h Συνολική δόση: 300 mg/kg/20h > 10h: Έγχυση 10mg/kg/h in NS + 5% δεξτρόζη για 20h (πιθανή αναφυλακτοειδής αντίδραση)