ΟΡΜΟΝΕΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΡΑΣΗΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΡΜΟΝΩΝ ΜΕ ΒΑΣΕΙ ΤΗ ΘΕΣΗ ΡΑΣΗΣ. Περισσότερες από 50. Μερικές επηρεάζουν µόνο ένα ιστό, άλλες ολόκληρο το σώµα

Transcript

1 ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΙ ΕΙΝΑΙ? Χηµικά µόρια που παράγονται σε ένα µέρος και δρουν σε άλλο. Παράγονται σε ειδικού ιστούς ή αδένες Εκκρίνονται στο αίµα σε µικρές ποσότητες και επηρεάζουν τη λειτουργία αποµακρυσµένων κυττάρων ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΡΜΟΝΩΝ ΜΕ ΒΑΣΕΙ ΤΗ ΘΕΣΗ ΡΑΣΗΣ Τοπικές ορµόνες: ασκούν συγκεκριµένες τοπικές δράσεις π.χ. Ακετυλχολίνη, εκκριµατίνη (δωδεκαδάκτυλοπάγκρεας), χολοκυστοκινίνη (λεπτό έντερο-χοληδόχο κύστη) Γενικές ορµόνες: Εκκρίνονται από ενδοκρινείς αδένες και δρουν σε αποµακρυσµένα σηµεία του οργανισµού. Επηρεάζουν ένα µόνο ιστό-αδένα (π.χ. Κορτικοτροπίνηεπινεφρίδια) ή όλα τα κύτταρα του οργανισµού (π.χ. Αυξητική ορµόνη) ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΡΑΣΗΣ Περισσότερες από 50. Μερικές επηρεάζουν µόνο ένα ιστό, άλλες ολόκληρο το σώµα ιαφορετικές ορµόνες ενεργοποιούν διαφορετικούς κυτταρικούς µηχανισµούς εν αποκρίνονται όλα τα κύτταρα σε κάθε ορµόνη ύο διαφορετικά κύτταρα µπορούν να αποκριθούν διαφορετικά στην ίδια ορµόνη Οι ορµόνες δρουν σε πολύ χαµηλές συγκεντρώσεις ( M) Οι ορµόνες επηρεάζουν τις µεταβολικές δραστηριότητες του κυττάρου: 1. Μεταβάλλοντας τη µεµβρανική διαπερατότητα 2. επάγοντας τη παραγωγή πρωτεϊνών ή ρυθµιστικών µορίων στα κύτταρα 3. ενεργοποιώντας ή απενεργοποιώντας ένζυµα στα κύτταρα 4. διεγείροντας τα κύτταρα-στόχους να εκκρίνουν ορµόνες

2 Kύριες κατηγορίες ορµονών στον άνθρωπο Παράγωγα αµινοξέων polypeptide hormones (>20). glycoprotein hormones (4). amino acid derivatives (3 major hormones). proteins Παράγωγα τυροσίνης π.χ. Θυροξίνη (Τ4), τριιωδοθυρονίνη (Τ3), κατεχολαµίνες (αδρεναλίνη/επινεφρίνη, νοραδρεναλίνη/νορεπινεφρίνη) Παράγωγα τρυπτοφάνης Π.χ. Σεροτονίνη, µελατονίνη steroid hormones (~10). Πρωτεϊνικές ορµόνες Η µεγαλύτερη κατηγορία ορµονών Συντίθενται ως πρόδροµα µόρια, αποθηκεύονται σε εκκριτικά κοκκία και απελευθερώνονται όταν χρειαστεί Οι περισσότερες αποτελούνται από µια πολυπεπτιδική αλυσίδα Ποικίλουν σε µέγεθος (αριθµός αµινοξέων): Biosynthesis of the catecholamines-dopamine, norepinephrine, and epinephrine-from tyrosine Μεγάλες = 191 αυξητική ορµόνη. Μεσαίες = 51 - ινσουλίνη (2 πολυπεπτίδια οµοιοπολικά ενωµένα). Mικρές = 3 Ορµόνη έκλυσης θυρεοτροπίνης (TRH-thyrotropin releasing hormone). Protein hormones - glycoproteins ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΣΤΕΡΟΕΙ ΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ 4 ορµόνες: Θυρεοειδοτρόπος ορµόνη (TSH -thyroid stimulating hormone). Θυλακιοτρόπος ορµόνη (FSH- follicle stimulating hormone). Ωχρινοτρόπος ορµόνη (LH-luteinizing hormone). Ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg-human chorionic gonadotropin). -Προγεστίνες (progestins) -Αλατοκορτικοειδή (mineralcorticoids) -Γλυκοκορτικοειδή (glucocorticoids) -Ανδρογόνα (androgens) -Οιστρογόνα (estrogens) Κορτικοστεροειδή

3 ΦΥΣΗ ΟΡΜΟΝΩΝ Oι ορµόνες είναι είτε υδρόφιλες ή υδρόφοβες Pregnenolone: produced directly from cholesterol, the precusor molecule for all C 18, C 19 and C 21 steroids Progesterone: a progestin, produced directly from pregnenolone and secreted from the corpus luteum, responsible for changes associated with luteral phase of the menstral cycle, differentiation factor for mammary glands Aldosterone: the principal mineralocorticoid, produced from progesterone in the zona glomerulosa of adrenal cortex, raises blood pressure and fluid volume, increases Na + uptake 1. Υδρόφοβες ορµόνες (Στεροειδή) Περίπου 15% των ορµονών είναι στεροειδή. Κύτταρα που εκκρίνουν στεροειδή περιέχουν µεγάλα λιπιδιακά σωµάτια στο κυτταρόπλασµα και περιέχουν χοληστερόλη και άλλα πρόδροµα µόρια. εν αποθηκεύουν προσχηµατισµένες ορµόνες Η οµάδα περιλαµβάνει γεννητικές ορµόνες (π.χ. testosterone, estrogen) και κορτικοειδή Λόγω της υδροφοβικότητας του διασχίζουν εύκολα την κυτταρική µεµβράνη και εισέρχονται στο κύτταρο εσµεύονται σε ενδοκυττάριους υποδοχείς. Η πρωτογενής θέση δράσης είναι ο πυρήνας όπου επηρεάζουν τη µεταγραφή ειδικών γονιδίων (π.χ. Οιστρογόνα επάγουν παραγωγή ωαλβουµίνης σε θηλυκά θηλαστικά) Ο χρόνος ηµιζωής είναι µερικές ώρες Aldosterone: the principal mineralocorticoid, produced from progesterone in the zona glomerulosa of adrenal cortex, raises blood pressure and fluid volume, increases Na + uptake Testosterone: an androgen, male sex hormone synthesized in the testes, responsible for secondary male sex characteristics, produced from progesterone Estradiol: an estrogen, principal female sex hormone, produced in the ovary, responsible for secondary female sex characteristics Μεταφορά ορµονών Στεροειδείς και θυρεοειδείς ορµόνες µεταφέρονται µέσω πρωτεϊνών του πλάσµατος, αλλά εισέρχονται εύκολα στα κύτταρα Πεπτίδια µεταφέρονται εύκολα µέσα στο αίµα, αλλά δεν εισέρχονται στα κύτταρα Steroid Hormones ράση στεροειδών ορµονών Οι στεροειδείς ορµόνες ενεργοποιούν τη µεταγραφή ειδικών γονιδίων µε δέσµευση σε ενδοκυττάριους υποδοχείς Μόνο κύτταρα µε υποδοχείς σε µια συγκεκριµένη ορµόνη αποκρίνονται στην ορµόνη ιαφορετικοί τύποι κυττάρων µπορεί να αποκρίνονται στην ίδια ορµόνη Το είδος της απόκρισης είναι κυτταρο-ειδικό Το ίδιο κύτταρο µπορεί να αποκριθεί σε διαφορετικές ορµόνες Οιστρογόνα και προγεστερόνη συµµετέχουν σε αλλαγές στον µαστικό αδένα κατά την κύηση Synthesized from cholesterol

4 Ορµόνες που δεσµεύονται σε ενδοκυττάριους υποδοχείς Ανδρογόνα Οιστρογόνα Αλατοκορτικοειδή Προγεστίνες Ρετινοϊκό οξύ Θυρεοειδείς Ορµόνες 2. Υδρόφιλες ορµόνες (πρωτεϊνες, πεπτίδια, τροποποιηµένα αµινοξέα) 80% των ορµονών είναι πολυπεπτίδια. Κύτταρα που εκκρίνουν πρωτεϊνικές ορµόνες είναι πλούσια σε αδρό ενδοπλασµατικό δίκτυο και έχουν µακροµοριακά συσσωµατώµατα ενεργών ορµονών Αποτελούνται από κατάλοιπα αµινοξέων Ενα κύτταρο εκκρίνει ένα τύπο ορµόνης ρουν στην κυτταρική µεµβράνη των κυττάρων στόχων Οι υποδοχείς είναι µεµβρανικοί. Περίπου µόρια υποδοχέων υπάρχουν σε ένα κύτταρο στόχο Ο χρόνος ηµιζωής είναι µικρός-λεπτά Ορµόνες που δεσµεύονται σε µεµβρανικούς υποδοχείς: Ενεργοποίηση αδενυλικής κυκλάσης ACTH. β-adrenergic catecholamines Calcitonin FSH Glucagon HCG LPH LH MSH PTH TSH Vasopressin (Kidney)

5 Ορµόνες που δεσµεύονται σε µεµβρανικούς υποδοχείς: Αναστολή αδενυλικής κυκλάσης α 2 -Adrenergic Catecholamines Angiotensin II Opiates Somatostatin Αλληλεπιδράσεις Υποδοχέων Αλληλεπιδράσεις των ligands και των υποδοχέων κυβερνώνται από χηµικούς δεσµούς Ιοντικοί Van der Waals Υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις εσµοί Υδρογόνου Οµοιοπολικοί δεσµοί Το σχήµα του ligand συµπληρώνει τον υποδοχέα Ορµόνες που δεσµεύονται σε µεµβρανικούς υποδοχείς: Ca ++ ή Φωσφοϊνοσιτίδια ως δευτερογενή µηνύµατα Acetyl Choline (muscarinic) Vasopressin (Liver). α 1 -Adrenergic Catecholamines Angiotensin II Cholecytokinin Gastrin GnRH Oxytocin PDGF? Substance P TRH ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ Υποδοχείς (receptors) είναι πρωτεϊνες στην κυτταρική µεµβράνη ή στο κυτταρόπλασµα ή στον πυρήνα που δεσµεύουν ένα συγκεκριµένο χηµικό µόριο. Προσδέτης (ligand) είναι οποιοδήποτε µικρό µόριο που δεσµεύεται σε ένα µεγαλύτερο µόριο. Πολλά µόρια σηµατοδότησης συµπεριφέρονται ως ligands Ligand Μακροµοριακοί Υποδοχείς DNA οµικές πρωτεϊνες Μεταγραφικοί παράγοντες Ενζυµα Κανάλια ιόντων Μηνυµατοφόρες πρωτεϊνες Receptor Cell

6 hormone Growth factor receptor Growth factor cytokine Cytokine receptor hormone 7-TM Receptor Mεµβρανικοί υποδοχείς Ion Channel Feedback signaling Receptor tyrosine phosphatase NH2 hormone m7g Translation AAAAA cytoskeleton Transcription factors Chromatin-associated proteins RNA processing Protein and RNA transport Cell Cycle Intracellular Receptors From one we get two Πρωτεϊνες ενσωµατωµένες στην κυτταρική µεµβράνη (integral proteins) : εξωπλασµική περιοχή δέσµευσης σήµατος κυτοπλασµική δηµιουργεί ένα δευτερογενές σήµα µέσα στο κύτταρο έσµευση του µηνυµατοφόρου µορίου στον υποδοχέα επάγει αλλαγή στην διαµόρφωση του και ο υποδοχέας αλληλεπιδρά µε ένα άλλο ενδοκυττάριο µόριο ή προκαλεί συνάθροιση των υποδοχέων στην κυτταρική µεµβράνη ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ Eνδοκυττάριοι υποδοχείς για µόρια που µπορούν να εισέρθουν στο κύτταρο Υποδοχείς της κυτταρικής µεµβράνης για µόρια που δεν µπορούν ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΕΝ ΟΚΥΤΤΑΡΙΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΡΥΘΜΙΣΤΕΣ ΓΟΝΙ ΙΩΝ: Πολλές στεροειδείς ορµόνες λειτουργούν ώς σήµατα για υποδοχείς ρυθµιστές γονιδίων Ικανότητα δέσµευσης στο DNA η οποία παρεµποδίζεται από µία πρωτεϊνη- αναστολέα έσµευση του µορίου στον υποδοχέα οδηγεί σε ελευθέρωση του αναστολέα και ο υποδοχέας δεσµεύεται στο DNA, ενεργοποιώντας τη µεταγραφή ΕΝΖΥΜΙΚΟΙ ΕΝ ΟΚΥΤΤΑΡΙΟΙ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ: Μερικά ένζυµα απαιτούν κάποια µηνυµατοφόρα µόρια για να γίνουν ενεργά. Π.χ. Πολλά ένζυµα του πεπτικού συστήµατος παράγονται σε ανενεργή µορφή και ενεργοποιούνται στην περιοχή δράσης τους µε ειδικά µόρια-σήµατα Eνδοκυττάριοι υποδοχείς EΝ ΟΚΥΤΤΑΡΙΟΙ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΩΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ εσµεύουν µικρά µόρια που εύκολα διαπερνούν την κυτταρική µεµβράνη. Οι υποδοχείς αυτοί δρουν είτε ως ένζυµα ή ως ρυθµιστές γονιδίων

7 ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ 1. Υποδοχείς συζευγµένοι µε G-πρωτεϊνες (G-protein coupled receptors) 2. Υποδοχείς συζευγµένοι µε αντλίες ιόντων (ligand gated ion channel receptors) 3. Ενζυµικοί υποδοχείς (Receptor tyrosine kinases) 4. Υποδοχείς συζευγµένοι µε κυτοπλασµικά ένζυµα (Cytokine receptors) Μέλη της κάθε οικογένειας διαφέρουν στην εξωπλασµική περιοχή δέσµευσης του σήµατος και µερικές φορές στην κυτταροπλασµατική περιοχή Major use in the nervous system Υποδοχείς κυτταρικής µεµβράνης Βασικές αρχές δέσµευσης µορίου σε υποδοχέα Ηδέσµευση ενός ligand στον υποδοχέα πραγµατοποιείται µε ασθενείς αλληλεπιδράσεις: Ligand ιοντικές van der Waals δεσµοί υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις Receptor Cell 7 trans-membrane segments most drugs target these types of receptors Ηδέσµευση είναι µη-οµοιοπολική και µπορεί να φθάσει σε ισορροπία Αυτή είναι παρόµοια µε τη δέσµευση ενός υποστρώµατος σε ένα ένζυµο και µπορεί να περιγραφεί µε µία εξίσωση όπως του Michaelis-Menten ΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗ ΜΗΝΥΜΑΤΑ Μικρά υδατοδιαλυτά µόρια και ιόντα που µπορούν να αναµεταδόσουν γρήγορα τα µηνύµατα από τις µεµβρανικές πρωτεϊνες στο κυτταρόπλασµα µε διάχυση. Συντίθενται ή ελευθερώνονται από τα κύτταρα ρουν ως ενδοκυττάρια ligands Λειτουργούν τόσο µε υποδοχείς G-πρωτεϊνών όσο και µε υποδοχείς τυροσυλο- κινάσης. Gene involved in 30% of human cancers is activated by this type of receptor ρουν µέσω άλλων πρωτεϊνών

8 ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΕΥΤΕΡΟΓΕΝΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ -Κυκλικά νουκλεοτίδια: camp cgmp -Παράγωγα λιπιδίων: DAG IP3 -Ιόντα: Ca++ Μεµβρανικό ένζυµο εν είναι υποδοχέας Ρυθµίζει µια κινάση Απουσία σήµατος το camp µετατρέπεται γρήγορα σε AMP που είναι ανενεργό