Синтеза, фармаколошко испитивање и докинг анализа нових анилидопиперидина ИЗВЕШТАЈ

Transcript

1 Наставно-научном већу Хемијског факултета Универзитета у Београду На редовној седници Наставно-научног већа Хемијског факултета, Универзитета у Београду, одржаној 8. фебруара године, изабрани смо за чланове Комисије за подношење извештаја о оцени научне заснованости и оправданости предложене теме за израду докторске дисертације Иване И. Јевтић, истраживача приправника Центра за хемију, Института за хемију, технологију и металургију (ИХТМ), Универзитета у Београду: Синтеза, фармаколошко испитивање и докинг анализа нових анилидопиперидина На основу проучене документације подносимо следећи ИЗВЕШТАЈ А. Биографски подаци о кандидаткињи Ивана Јевтић рођена је 01. јула године у Шапцу, Република Србија. Основну школу је завршила у Бадовинцима, а средњу Медицинску школу је завршила у Шапцу. Хемијски факултет Унивезитета у Београду, смер дипломирани хемичар, уписала је школске 2003/2004 године, a дипломирала је године. Кандидаткиња је у току основних студија две године била у статусу мировања и то школске 2006/07 и 2007/08 године. Мастер студије на Хемијском факултету Универзитета у Београду уписала је школске 2014/2015 године, а завршила 28. септембра године са просечном оценом 10,00 и оценом 10 на мастер раду. Докторске студије на Хемијском факултету Универзитета у Београду, студијски програм Хемија, уписала је школске 2015/16 године. Од 1. марта године запослена је као истраживач приправник ИХТМ- Центра за хемију, Универзитета у Београду и ангажована је на пројекту Министарства просвете, науке и технолошког развоја, број , под називом Проучавање односа структуре и активности новосинтетисаних биолошки активних супстанци којим руководи др Слађана Костић-Рајачић, научни саветник. Кандидаткиња је ангажована 1

2 као сарадник за извођење вежби на предмету Органска хемија за студенте Факултета за физичку хемију. Учесник је билатералног пројекта Development of new fluorinated radioligands for PET imaging of monoamine oxidase B (MAO-B). У току године учествовала је у Међународној истраживачкој школи у Јакутску, Русија, у организацији Све-руског покрета за креативне предаваче (Аll-Russian movement of creative teachers Researcher ) а у својству тутора на пројекту из Хемије. Члан је Клуба младих хемичара Србије. Б. Објављени научни радови и саопштења Ивана Јевтић се бави научно-истраживачким радом из области органске хемије и медицинске хемије. Њен научно-истраживачки рад обухвата развој нових синтетских метода, a такође и синтезу и карактеризацију нових, потенцијлно фармаколошки активних једињења. Резултате свог досадашњег рада кандидаткиња је објавила у 14 библиографских јединица и то три оригинална научна рада, два прегледна чланка и девет саопштења. Од тога: три оригинална научна рада који су објавлљени у међународном часопису изузетних вредности (категорија М21а), у врхунском међународном часопису (категорија М21), и у истакнутом међународном часопису (категорија М22); два прегледна чланка који су објављени у врхунском међународном часопису (категорија М21) и у националном часопису (категорија М53); једно саопштење штампано у изводу на скупу међународног значаја (категорија М34) и осам саопштења штампаних у изводу на скуповима националног значаја (категорија М64). Укупна библиографија кандидаткиње, категорисана према критеријумима Министарства просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије, дата је у Прилогу овог Извештаја. Ц. Образложење теме 1. Научна област: Хемија Ужа научна област: Органска хемија 2. Предмет рада: Планирани предмет истраживања ове докторске дисертације односи се на развијање и оптимизацију синтетских путева за добијање две структурно рзличите групе нових 4- анилидопиперидина. Сва једињења из обе групе су, у ширем смислу, структурни 2

3 аналози фентанила, изузетно снажног агониста µ-опиоидних рецептора, који се клинички широко користи као опиоидни аналгетик. Прва група једињења обухвата аналоге са различитим азотним групама у положају 3 пиперидинског прстена, док друга група једињења подразумева 4-анилидопиперидине који су у положају 1 пиперидинског прстена повезани са различитим пиперазинима преко линеарних алкил низова различите дужине. У плану је модификација и оптимизација познатих синтетских метода укључујући аминолизу, N-ациловање, N-алкиловање, редукције и др., ради постизања што веће ефикасности и економичности општег поступка за синтезу ових једињења. Потпуна структурна карактеризација свих новосинтетисаних једињења, такође је предмет рада ове докторске дисертације. У фармаколошком смислу, очекује се да једињења из прве групе могу бити потенцијални µ-опиоидни агонисти и/или антагонисти, иако је предвиђање фармаколошке активности непоуздано, јер се ради о новим класама једињења. Једињења друге групе су конципирана као потенцијални бидентатни лиганди, који могу испољити дуалну фармаколошку активноност. Тако се, због присуства 4- анилидопиперидинске групе, може јавити афинитет према µ-опиоидним рецепторима, а такође је могућ и афинитет према D2-допаминским рецепторима услед присуства N- арилперазинске фармакофоре. С обзиром на то, у другом делу дисертације предмет истраживања биће фармаколошко in vivo тестирање аналгетичке активности једињења обе серије на пацовима и in vitro испитивање афинитета једињења друге серије према допаминском D2 рецептору. Коначно, планирано је и теоријско проучавање обе групе једињења као и докинг анализа примењујући кристалну структуру µ-опиоидног рецептора и допаминског D2 рецептора. 3. Научни циљ истраживања: Истраживање у оквиру ове дисертације имаће неколико циљева: а) Развијање и оптимизација синтетског пута за добијање нових 4-анилидопиперидина са различитим азотним групама у положају 3 пиперидинског прстена као што су примарна и секундарна карбоксамидна (-CONH2, -NHCOR), нитрилна (-CN), карбаматна (-NHCO2R), уреидна (-NHCONHR) и примарна и секундарна амино група 3

4 (-NH2, -NHR) као и спектроскопска карактеризација новосинтетисаних једињења. У фармаколошком смислу, циљ је да се испита утицај ових група на опиоидну активност, укључујући и потенцијално антагонистичко дејство. б) Развијање и оптимизација синтетског пута за добијање нових 4-анилидопиперидина који су у положају 1 пиперидинског прстена повезани са различитим N- арилпиперазинима као што су 2-метоксифенилпиперазин, 2,3-дихлорофенилпиперазин и фенилпиперазин, преко линеарног алкил ланца различите дужине као и спектроскопска карактеризација новосинтетисаних једињења. У фармаколошком смислу, циљ је да се повезивањем анилидопиперидинског језгра фентанила са различитим арилпиперазинима, добије серија бидентатних лиганада са потенцијалном дуалном фармаколошком активноћу у којима би анилидопиперидински део показивао афинитет за µ-опиоидни рецептор а арилпиперазински део молекула за D2-допамински рецептор. ц) Фармаколошко in vivo тестирање новосинтетисаних једињења обе серије на пацовима ради одређивања њихове аналгетичке активности у поређењу са фентанилом и in vitro испитивање афинитета једињења друге серије према допаминском D2 рецептору. д) Новосинтетисани деривати 4-анилидопиперидина биће проучавани и докинг анализом. Структуре новосинтетисаних једињења биће доковане у тродимензионалном моделу рецептора добијеном на основу кристалне структуре µ- опиоидног рецептора и кристалне структуре D2 рецептора како би се испитале интеракције које се успостављају током формирања комплекса рецептор-лиганд. Даљим поређењем са експерименталним резултатима, утврдиће се кључне интеракције одговорне за постизање комплекса високог афинитета, као и утицај супституције и величине молекула лиганда на афинитет према рецептору. 4. Методе истраживања: У раду ће се користити стандардне лабораторијске технике и методе органске синтезе. Добијена једињења биће пречишћена dry-flash, flash хроматографским методама на стубу силика-гела или прекристализацијом. Структурна карактеризација новосинтетисаних једињења биће извршена применом 1D и 2D експеримената нуклеарне магнетне резонанције (NMR) и то: 1 H, 13 C, APT, DEPT, NOESY, HMBC и 4

5 HSQC, затим масеном спектроскопијом високе резолуције (HRMS) и инфрацрвеном спектроскопијом (IR). Аналгетичка активност свих новосинтетисаних једињења биће одређена стандардним in vivo тестовима као нпр. тест потапања репа у топлу воду ( тail immersion test ). Користиће се мужјаци Wistar пацова тежине од 200 до 250г уз фентанил цитрат као референтни µ-опиоидни аналгетик. Афинитет једињења друге групе према D2 рецпторима биће одређен in vitro тестовима компетиције са радиоактивним лигандом [ 3 H]спипероном, користећи синаптозомалне мембране изоловане из мозга Wistar пацова. За компјутерску докинг симулацију, користиће се тродимензионални модел рецептора, добијен на основу кристалне структуре (D2 и µ- опиоидног рецептора, PDB (Protein Data Bank) код: 6C38 и 4DКL, 5CМ1). У наведене моделе, биће докована структура испитиваних лиганада, при чему ће структура лиганда бити флексибилна, док ће структура протеина бити семи-ригидна или ригидна. 5. Актуелност проблематике у свету: 4-Анилидопиперидини представљају важну класу фармаколошки активних једињења.[1-3] Неки од њих попут фентанила (Fentanyl, Actiq, Abstral ), суфентанила (Sufenta ), ремифентанила (Ultiva ), и алфентанила (Alfenta ), користе се у клиничкој пракси као опиоидни аналгетици за третман јаких акутних и хроничних болова. Други, структурно сродни 4-анилидопиперидини, који не поседују опиоидну активност али су важни у терапији различитих психофизичких стања су: антипсихотици дроперидол и пимозид, антиеметик домперидон, антиаритмик лоркаинид, антидиаретик залдарид и други.[4а] Може се очекивати да би поларне, базне и неутралне азотне групе које могу формирати водоничне и јонске интеракције, могле утицати на фармаколошку активност 4-анилидопиперидина и да би се увођењем азотних група у положај 3 4- анилидопиперидина, добила једињења са потенцијално побољшаном фармамкодинамиком и фармакокинетиком. Ипак, 4-анилидопиперидини са азотним групама у положају 3 пиперидинског прстена су остали непознати у литератури све до недавно објављеног рада у оквиру ове дисертације [4б]. Један од разлога за то је њихова неочекивано сложена синтеза, па према томе дизајн ефикасног синтетског пута за њихово добијање представља значајан допринос органској синтези. Фармаколошко испитивање и докинг анализа новосинтетисаних 4-анилидопиперидина могу указати на нове начине везивања за µ-опиоидни рецептор, и као такви могу бити од интереса за медицинску хемију.[5] 5

6 N-Арилпиперазинска структурна јединица присутна је у многим једињењима која су агонисти D2 и D3 допаминских рецептора, од којих су нека и комерцијално доступна као лекови у терапији Паркинсонове болести (Pronoran ) и других неуродегенеративних поремећаја.[6] Новија истраживања показала су да допамин и слични неуромодулатори, могу да интерагују са µ-опиоидним агонистима и промене ефекат µ-опиоидних агониста на когнитивне способности код животиња и човека. Ова појава се може искористити за даље изучавање појаве зависности изазване µ- опиоидним агонистима.[7,8] Иако постоји веома велики број 4-анилидопиперидина са различитим супституентима на пиперидинском азоту, деривати који садрже N- арилперазинске прстенове нису шире познати, нити је разрађивана њихова синтеза. Развој ефикасног синтетског пута за добијање оваквих бидентатних лиганада, може бити од значаја за хетероцикличну хемију и органску синтезу. Са тим у вези, може бити занимљив и фармаколошки ефекат који ће се добити када се у један молекул уграде D2 агонист и µ-опиоидни агонист што до сада није познато у литератури. Литература: (1) Vardanyan, R. S.; Hruby, V. J. Fentanyl-related compounds and derivatives: current status and future prospects for pharmaceutical applications. Future Med. Chem. 2014, 6, (2) а) Deekonda, S.; Wugalter, L.; Rankin, D.; Largent-Milnes, T. M.; Davis, P.; Wang, Y.; Bassirirad, N. M.; Lai, J.; Kulkarni, V.; Vanderah, T. W.; Porreca, F.; Hruby, V. J. Design and synthesis of novel bivalent ligands (MOR and DOR) by conjugation of enkephalin analogues with 4-anilidopiperidine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, б) Deekonda, S.; Wugalter, L.; Kulkarni, V.; Rankin, D.; Largent- Milnes, T. M.; Davis, P.; Bassirirad, N. M.; Lai, J.; Vanderah, T.W.; Porreca, F.; Hruby, V. J. Discovery of 5-substituted tetrahydronaphthalen-2yl-methyl with N-phenyl-N- (piperidin-4-yl)propionamide derivatives as potent opioid receptor ligands. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, (3) Vardanyan, R. S.; Cain, J. P.; Haghighi, S.M.; Kumirov, V. K.; McIntosh, M. I. Sandweiss, A. J.; Porreca, F.; Hruby, V. J. Synthesis and investigation of mixed μ-opioid and δ-opioid аgonists as possible bivalent ligands for Treatment of Pain. J. Heterocyclic Chem. 2017, 54,

7 (4) а) Ivanović, M. D. Opioids - Structure and Synthesis, Izdavač: Hemijski fakultet Univerziteta u Beogradu, ISBN б) Ivana I. Jevtić, Ljiljana Došen-Mićović, Evica R. Ivanović, Nina M. Todorović, Milovan D. Ivanović, Synthesis of orthogonally protected (±) 3-amino 4-anilidopiperidines and (±) 3-N-carbomethoxy fentanyl, Synthesis, 2017, 49(14), (5) Manglik, A.; Lin, H.; Aryal, D. K.; McCorvy, J. D.; Dengler, D.; Corder, G.; Levit, A.; R. Kling, C.; Bernat, V.; Hübner, H.; Huang, X.-P.; Sassano M. F.; Giguère, P. M.; Löber,S.; Duan, D.; Scherrer, G.; Kobilk, B.K.; Gmeiner, P.; Roth, B. L.; Shoichet, B. K. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature 2016, 537, (6) Kühhorn, J.; Götz, A.; Hübner, H.; Thompson, D.; Whistler, J.; Gmeiner, P. Development of a Bivalent Dopamine D2 Receptor Agonist. J. Med. Chem. 2011, 54, (7) Chen, Y.; Fu, Y.; An, Y.; Cao, J.; Wang, J.; Zhang, J. Interactive effects of morphine and dopamine receptor agonists on spatial recognition memory in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017, 1 9. (8) Heal, D. J.; Hallam, M.; Prow, M.; Gosden, J.; Cheetham, S.; Choi, Y. K.; Tarazi, F.; Hutson, P.; Dopamine and μ-opioid receptor dysregulation in the brains of binge-eating female rats possiblerelevance in the psychopathology and treatment of binge-eating disorder. Journal of Psychopharmacology 2017, 31(6), Очекивани резултати: Кандидаткиња Ивана Јевтић ће у току израде докторске дисертације развити и оптимизовати синтетске путеве за синтезу две групе оригиналних 4- анилидопиперидина. У оквиру прве групе синтетисаће аналоге са различитим азотним групама у положају 3 пиперидинског прстена, а у оквиру друге групе синтетисаће 4- анилидопиперидине који су у положају 1 пиперидинског прстена повезани са различитим арилпиперазинима преко линеарних алкил ланаца различите дужине. У циљу постизања што ефикасније синтезе, очекује се да кандидаткниња модификује познате реакције органске синтезе као што су алкиловање, ациловање, редукција, аминолиза и др., тако да се добију побољшане синтетске методе, које ће бити ефикасне, економичне и које ће моћи да се примене на различите супстрате. 7

8 Кандидаткиња ће даље структурно окарактерисати једињења из обе серије уз помоћ спектроскопских метода. Фармаколошка активност новосинтетисаних једињења биће процењена in vitro и in vivo тестовима, a oчекује се да добијени резултати буду у складу са докинг анализом. Даље се очекује да добијени резултати фармаколошких испитивања једињења прве групе послуже у дизајнирању нових селективнијих опиоидних аналгетика, са мање израженим нежељеним дејствима, а да резултати фармаколошких тестова са једињењима друге групе, послуже у испитивањима опијатне зависности. Д. Закључак На основу изложеног, Комисија сматра да је предложена тема научно заснована и актуелна у свету, а очекивани резултати представљали би значајан напредак на пољу органске и медицинске хемије. Стога предлаже Наставно-научном већу Хемијског факултета Универзитета у Београду да кандидаткињи Ивани И. Јевтић, мастер хемичару, одобри израду докторске дисертације под насловом: Синтеза, фармаколошко испитивање и докинг анализа нових анилидопиперидина Комисија за менторе предлаже др Милована Д. Ивановића, ванредног професора Хемијског факултета Универзитета у Београду и др Јелену З. Пењишевић, научног сарадника ИХТМ-Центра за хемију Универзитета у Београду. Списак одабраних радова предложених ментора дат је у прилогу. У Београду, април године Чланови комисије др Милован Д. Ивановић, ванредни професор, ментор Универзитет у Београду, Хемијски факултет 8

9 др Јелена З. Пењишевић, научни сарадник, ментор Универзитет у Београду, НУ ИХТМ-Центар за хемију др Веселин Р. Маслак, ванредни професор Универзитет у Београду, Хемијски факултет др Соња М. Вучковић, редовни професор Универзитет у Београду, Медицински факултет др Владимир Б. Шукаловић, научни сарадник Универзитет у Београду, НУ ИХТМ-Центар за хемију ПРИЛОГ Рад у међународном часопису изузетних вредности (категорија М21а) 1. Jelena B. Popović Djordjević, Ivana I. Jevtić, Nadja Dj. Grozdanić, Sandra B. Šegan, Mario V. Zlatović, Milovan D. Ivanović, Tatjana P. Stanojković, α Glucosidase inhibitory activity and cytotoxic effects of some cyclic urea and carbamate derivatives, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2017, 32(1),

10 Радови у врхунским међународним часописима (категорија М21) 1. Jelena B. Popović-Đorđević, Ivana I. Jevtić, Tatjana P. Stanojković, Antidiabetics: structural diversity of molecules with a common aim, Curr. Med. Chem., 2018, 25, (E-pub abstract ahead of print) DOI: / Ivana I. Jevtić, Ljiljana Došen-Mićović, Evica R. Ivanović, Milovan D. Ivanović, Hofmann rearrangement of carboxamides mediated by N-bromoacetamide, Synthesis, 2016, 48(10), Рад у истакнутом међународном часопису (категорија М22) 1. Ivana I. Jevtić, Ljiljana Došen-Mićović, Evica R. Ivanović, Nina M. Todorović, Milovan D. Ivanović, Synthesis of orthogonally protected (±) 3-amino 4- anilidopiperidines and (±) 3-N-carbomethoxy fentanyl, Synthesis, 2017, 49(14), Рад у националном часопису (категорија М53) 1. Јелена Поповић-Ђорђевић, Ивана Јевтић, Флавоноиди - природни производи биљног порекла као фактор очувања здравља, Хемијски преглед, 2015; 56(5): Саопштења са међународног скупа штампана у изводу (категорија М34) 1. Ivana Jevtić, Jelena Popović-Đorđević, Nađa Grozdanić- Stanisavljević, Sandra Šegan, Mario Zlatović, Milovan Ivanović, Tatjana Stanojković. Carbamates and cyclic ureas as inhibitors of α-glucosidase: in vitro activity testing and QSAR study, The International Bioscience Conference and the 6th International PSU-UNS Bioscience Conference IBSC September Novi Sad, Serbia. Book of Abstracts p. 199, ISBN Саопштења са скупа националног значаја штампана у изводу (категорија М64) 1. Ivana I. Jevtić, Sonja Vučković, Katarina Savić Vujović, Dragana Srebro, Milovan D. Ivanović. 3-Supstitued Anilidopiperidines: Synthesis and Antinociceptive Activity, Fifth Conference of Young Chemists of Serbia, September Belgrade, Serbia. Book of Abstracts p.94. Publisher: Serbian chemical society, ISBN

11 2. Ivana I. Jevtić, Jelena Z. Penjišević, Milovan D. Ivanović, Slađana V. Kostić- Rajačić. Synthesis and Biological Activity of Newly Synthesized Arylpiperazine Ligands, Fourth Conference of Young Chemists of Serbia, November Belgrade, Serbia. Book of Abstracts p. 50. Publisher: Serbian chemical society, ISBN Ivana I. Jevtić, Jelena Popović-Đorđević, Nađa Grozdanić, Tatjana Stanojković. In vitro Study on Cytotoxic Effects of Selected Carbamate and Urea Derivatives, Fourth Conference of Young Chemists of Serbia, November Belgrade, Serbia. Book of Abstracts p. 73. Publisher: Serbian chemical society, ISBN Ivana I. Jevtić, Jelena B. Popović--Đorđević, Evica R. Ivanovic, Milovan D. Ivanović. Synthesis of novel anilino piperidines as potencial opioid agonists, 53rd Meeting of the Serbian Chemical Society, June Kragujevac, Serbia. Book of Abstracts p Publisher: Serbian chemical society, ISBN Ivana I. Jevtić, Jelena B. Popović-Đorđević, Stepan M. Stepanović, Milovan D. Ivanović. Synthesis of five- and six- memebered heterocyclic β-keto esters by modified Dieckmann condensation, Third Conference of Young Chemists of Serbia, October 24, 2015, Belgrade, Serbia. Book of Abstracts p.32. Publisher: Serbian chemical society, ISBN Ivana I. Jevtić, Jelena Popović-Đorđević, Milovan D. Ivanović, Improved method for preparation of β-keto esters using in situ activated sodium hydride in dimethyl sulfoxide, Third Conference of Young Chemists of Serbia, October Belgrade, Serbia. Book of Abstracts p. 33. Publisher: Serbian chemical society, ISBN Ivana I. Jevtić, Milovan D. Ivanović, Jelena B. Popović-Đorđević, Evica R. Ivanović, Hofmann rearrangement mediated by N-bromoacetamide, Third Conference of Young Chemists of Serbia, October Belgrade, Serbia. Book of Abstracts p. 34. Publisher: Serbian chemical society, ISBN

12 8. Jelena Popović-Ðorđević, Maja Kozarski, Ivana Jevtić, Milovan Ivanović. Screening of antioxidant activity of some N-alkylaryl-3- or 4-substituted glutarimide derivatives, 3rd Congress Redox Medicine: Reactive Species Signaling, Analytical Methods, Phytopharmacy, Molecular Mechanisms of Disease, September Belgrade, Serbia. Book of Abstracts p. 48. Publishers: Serbian society for mitochondrial and free-radical physiology Ministry of Education, Science and Technological Development University of Belgrade, Faculty of Biology University of Belgrade, Institute for biological research Siniša Stanković University of Belgrade, Faculty of Pharmacy University of Belgrade, Faculty of Medicine, ISBN: Изабрани радови предложеног ментора др Милована Д. Ивановића, ванредног професора Хемијског факултета Универзитета у Београду 1. Milovan D. Ivanović. Opioids - Structure and Synthesis, Издавач: Хемијски факултет Универзитета у Беогрду, ISBN Ivana I. Jevtić, Ljiljana Došen-Mićović, Evica R. Ivanović, Nina M. Todorović, Milovan D. Ivanović, Synthesis of orthogonally protected (±) 3-amino 4- anilidopiperidines and (±) 3-N-carbomethoxy fentanyl, Synthesis, 2017, 49(14), Jelena B. Popović Djordjević, Ivana I. Jevtić, Nadja Dj. Grozdanić, Sandra B. Šegan, Mario V. Zlatović, Milovan D. Ivanović, Tatjana P. Stanojković, α Glucosidase inhibitory activity and cytotoxic effects of some cyclic urea and carbamate derivatives, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2017, 32(1), Ivana I. Jevtić, Ljiljana Došen-Mićović, Evica R. Ivanović, Milovan D. Ivanović, Hofmann rearrangement of carboxamides mediated by N-bromoacetamide, Synthesis, 2016, 48(10), Jelena Popović-Đorđević, Stepan Stepanović, Ljiljana Došen-Mićović, Evica Ivanović, Milovan D. Ivanović. High-yielding method for preparation of carbocyclic or N-containing heterocyclic β-keto esters using in situ activated sodium hydride in dimethyl sulphoxide, Green Chemistry Letters and Reviews, 2016; 9(1):

13 Изабрани радови предложеног ментора др Јелене З. Пењишевић, научног сарадника ИХТМ-Центра за хемију Универзитета у Београду 1. Slađana Kostić-Rajačić, Gerhard Schwall, Jelena Penjišević, Deana Andrić, Vladimir Šukalović, Vukić Šoškić. Identification of NQO1 and ferrochelatase as interaction partners for neuroprotective N {[2 (4 phenyl piperazin 1 yl) ethyl] phenyl} arylamides, Chemical Biology and Drug Design, (E-pub ahead of print) DOI: /cbdd Jelena Z. Penjišević, Vladimir V. Šukalović, Deana B. Andrić, Goran M. Roglić, Vukić Šoškić, Slađana V. Kostić-Rajačić. Synthesis, biological, and computational evaluation of substituted 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(1-phenethylpiperidin-4- yl)piperazines and 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(1-phenethylpiperidin-4- yl)methyl]piperazines as dopaminergic ligands, Archiv de pharmazie, 2016; 349(8); Jelena Z. Penjišević, Vladimir V. Šukalović, Deana B. Andrić, Goran M. Roglić, Irena T. Novaković, Vukić Šoškić, Slađana V. Kostić-Rajačić. Synthesis, biological evaluation and docking analysis of substituted piperidines and (2- methoxyphenyl)piperazines, Journal of the Serbian Chemical Society, 2016; 81(4); Vladimir V. Šukalović, Vukić Šoškić, Đurđica S. Ignjatović, Deana B. Andrić, Jelena Z. Penjišević, Slađana V. Kostić-Rajačić. Investigation of key interactions between the second extracellular loop of the dopamine D2 receptor and several hydroxy-n- {[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}nicotinamides, Journal of the Serbian Chemical Society, 2014; 79(12); Mirko D. Tomić, Đurđica S. Vasković, Gordana I. Tovilović, Deana B. Andrić, Jelena Z. Penjišević, Slađana V. Kostić-Rajačić. Pharmacological evaluation of halogenated and non-halogenated arylpiperazin-1-yl-ethyl-benzimidazoles as D-2 and 5-HT2A receptor ligands, Archiv de pharmazie, 2011; 344(5);