ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 2 mg σκληρά καψάκια. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει 2 mg nitisinone. Για τα έκδοχα, βλ. λήµµα 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο. Λευκά, αδιαφανή καψάκια που φέρουν στη µία τους πλευρά την ένδειξη «NTBC 2mg». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία ασθενών µε επιβεβαιωµένη διάγνωση κληρονοµικής τυροσιναιµίας τύπου 1 (HT-1), σε συνδυασµό µε περιορισµό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας µε nitisinone θα πρέπει να γίνεται από ιατρό µε εµπειρία στη θεραπεία ασθενών µε HT-1. Η θεραπεία όλων των γονότυπων της ασθένειας θα πρέπει να ξεκινήσει το συντοµότερο δυνατό ώστε να αυξηθεί η συνολική επιβίωση και να αποφευχθούν επιπλοκές, όπως η ηπατική ανεπάρκεια, ο καρκίνος του ήπατος και η νεφροπάθεια. Ως συµπλήρωµα στη θεραπεία µε nitisinone, απαιτείται δίαιτα πτωχή σε φαινυλαλανίνη και τυροσίνη, η οποία θα πρέπει να παρακολουθείται µε τον έλεγχο των αµινοξέων στο πλάσµα (βλ. λήµµατα 4.4 και 4.8). Η δόση nitisinone θα πρέπει να προσαρµόζεται στις ανάγκες κάθε ασθενή. Η συνιστώµενη αρχική δόση είναι 1 mg/kg σωµατικού βάρους την ηµέρα διαιρεµένη σε 2 δόσεις που χορηγούνται από το στόµα. Το καψάκιο µπορεί να ανοιχθεί και το περιεχόµενό του να δηµιουργήσει εναιώρηµα µε µια µικρή ποσότητα νερού ή ροφήµατος προκαθορισµένης δίαιτας ακριβώς πριν τη λήψη. Αναπροσαρµογή δόσης Κατά την τακτική παρακολούθηση, θα πρέπει να παρακολουθείται η ηλεκτρυλακετόνη ούρων, οι δείκτες ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα α-φετοπρωτεΐνης (βλ. λήµµα 4.4). Σε περίπτωση που ακόµη ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη ούρων ένα µήνα µετά την έναρξη της θεραπείας µε nitisinone, θα πρέπει να αυξηθεί η δόση nitisinone σε 1,5 mg/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα διαιρεµένη σε 2 δόσεις. Κατόπιν της εξέτασης όλων των βιοχηµικών παραµέτρων, ενδεχοµένως να απαιτηθεί δόση 2mg/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα. Η δόση αυτή θα πρέπει να θεωρείται ως η µέγιστη δόση για όλους τους ασθενείς. Σε περίπτωση που είναι ικανοποιητική η βιοχηµική ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αναπροσαρµόζεται µόνο ανάλογα µε την αύξηση του σωµατικού βάρους. Ωστόσο, εκτός από τις παραπάνω εξετάσεις, κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν υπάρχει επιδείνωση, ενδεχοµένως να είναι απαραίτητο να γίνει πιο στενή παρακολούθηση όλων των διαθέσιµων βιοχηµικών παραµέτρων (δηλ. η ηλεκτρυλακετόνη πλάσµατος, το 5-αµινολεβουλινικό οξύ (ALA) ούρων και η δράση της συνθάσης πορφοχολινογόνου (PBG) των ερυθροκυττάρων). 2

4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Οι µητέρες που λαµβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν (βλ. λήµµατα 4.6 και 5.3). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση ιατροφικός περιορισµός σε σχέση µε οπτικές διαταραχές Πριν την έναρξη της θεραπείας µε nitisinone, συνιστάται να διεξαχθεί οφθαλµολογική εξέταση µε σχισµοειδή λυχνία. Ο ασθενής που παρουσιάζει οπτικές διαταραχές κατά τη θεραπεία µε nitisinone θα πρέπει, χωρίς καθυστέρηση, να εξεταστεί από οφθαλµίατρο. Θα πρέπει να διαπιστωθεί αν ο ασθενής τηρεί τη δίαιτά του και θα πρέπει να µετρηθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσµα. Σε περίπτωση που τα επίπεδα της τυροσίνης στο πλάσµα είναι υψηλότερα από 500 micromol/l, θα πρέπει να εφαρµοστεί δίαιτα πιο περιορισµένη σε τυροσίνη και φαινυλαλανίνη. ε συνιστάται να µειωθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσµα µε µείωση ή διακοπή της nitisinone, επειδή η µεταβολική διαταραχή ενδεχοµένως να έχει ως αποτέλεσµα την επιδείνωση της κλινικής κατάστασης του ασθενή. Παρακολούθηση ήπατος Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά µε εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας και απεικόνιση ήπατος. Συνιστάται επίσης η παρακολούθηση της συγκέντρωσης α-φετοπρωτεΐνης στον ορό. Η αύξηση της συγκέντρωσης της α-φετοπρωτεΐνης στον ορό ενδεχοµένως να αποτελεί ένδειξη ανεπαρκούς θεραπείας. Οι ασθενείς µε αυξανόµενη συγκέντρωση α-φετοπρωτεΐνης ή ενδείξεις οζιδίων στο ήπαρ θα πρέπει πάντα να εξετάζονται για ηπατική κακοήθεια. Παρακολούθηση αιµοπεταλίων και λευκοκυττάρων Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά ο αριθµός των αιµοπεταλίων και των λευκοκυττάρων, επειδή έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις αναστρέψιµης θροµβοπενίας και λευκοπενίας κατά την κλινική αξιολόγηση. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες αλληλεπίδρασης µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Η nitisinone µεταβολίζεται in vitro από το CYP3A4 και συνεπώς ενδέχεται να είναι απαραίτητη η αναπροσαρµογή της δόσης όταν η nitisinone χορηγείται ταυτόχρονα µε άλλους αναστολείς ή επαγωγείς του ενζύµου αυτού. Βάσει µελετών in vitro, δεν αναµένεται ότι η nitisinone αναστέλλει κάποιο µεταβολισµό που επιτυγχάνεται µέσω CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A4. εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες αναφορικά µε την αλληλεπίδραση µε τρόφιµα. Ωστόσο, η nitisinone έχει συγχορηγηθεί µε τρόφιµα κατά την παραγωγή των δεδοµένων αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας. Συνεπώς, σε περίπτωση που η θεραπεία µε nitisinone αρχίσει µε συγχορήγηση τροφίµων, συνιστάται αυτό να συνεχιστεί ως συνήθης ρουτίνα. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση nitisinone σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. λήµµα 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η nitisinone δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός αν είναι σαφώς απαραίτητο. Γαλουχία 3

εν είναι γνωστό αν η nitisinone αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ανεπιθύµητες µεταγεννητικές επιδράσεις µέσω της έκθεσης nitisinone στο γάλα. Συνεπώς, οι µητέρες που λαµβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν επειδή δε µπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζουν (βλ. λήµµατα 4.3 και 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Παρακάτω παρουσιάζονται ανά σύστηµα, κατηγορία οργάνου και απόλυτη συχνότητα οι ανεπιθύµητες ενέργειες που ενδέχεται να σχετίζονται µε τη θεραπεία. Οι συχνότητες ορίζονται ως συχνές (>1/100, <1/10) ή όχι συχνές (>1/1,000, <1/100). ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: θροµβοπενία, λευκοπενία, κοκκιοκυτταροπενία Όχι συχνές: λευκοκυττάρωση Οφθαλµολογικές διαταραχές Συχνές: επιπεφυκίτιδα, θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα, κερατίτιδα, φωτοφοβία, πόνος του οφθαλµού Όχι συχνές: βλεφαρίτιδα ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: κνησµός, αποφολιδωτική δερµατίτιδα, ερυθηµατώδες εξάνθηµα Η θεραπεία µε nitisinone σχετίζεται µε αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης. Τα αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης έχουν συσχετιστεί µε θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα και βλάβες υπερκεράτωσης. Η ελάττωση της τυροσίνης και φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται µε αυτόν τον τύπο τυροσιναιµίας (βλ. λήµµα 4.4). 4.9 Υπερδοσολογία εν αναφέρθηκε καµία περίπτωση υπερδοσολογίας. Η τυχαία κατάποση της nitisinone από άτοµα που τρέφονται κανονικά χωρίς περιορισµό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης θα έχει ως αποτέλεσµα αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης. Οι αυξηµένες τιµές τυροσίνης έχουν σχετιστεί µε τοξικότητα των οφθαλµών, του δέρµατος και του νευρικού συστήµατος. Ο περιορισµός της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται µε αυτόν τον τύπο τυροσιναιµίας. εν διατίθενται συγκεκριµένες πληροφορίες σχετικά µε τη θεραπεία της υπερδοσολογίας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά προϊόντα διατροφής και µεταβολισµού. Κωδικός ATC: A16A X04. Η βιοχηµική διαταραχή στην κληρονοµική τυροσιναιµία τύπου 1 (HT-1) είναι η έλλειψη υδρολάσης του ακετοξικού φουµαρυλίου, η οποία είναι το τελικό ένζυµο της καταβολικής οδού της τυροσίνης. Η nitisinone είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της 4-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικής διοξυγονάσης, ένα ένζυµο που προηγείται της υδρολάσης του ακετοξικού φουµαρυλίου στην καταβολική οδό της τυροσίνης. Η nitisinone αναστέλλει το φυσιολογικό καταβολισµό της τυροσίνης σε ασθενείς µε HT-1 και συνεπώς εµποδίζει τη συσσώρευση των τοξικών ενδιάµεσων ουσιών του ακετοξικού µηλεϊνυλίου 4

και του ακετοξικού φουµαρυλίου. Σε ασθενείς µε HT-1, οι ενδιάµεσες αυτές ουσίες µετατρέπονται στους τοξικούς µεταβολίτες ηλεκτρυλακετόνη και ακετοξικό ηλεκτρύλιο. Η ηλεκτρυλακετόνη αναστέλλει την οδό σύνθεσης πορφυρίνης που οδηγεί στη συσσώρευση 5- αµινολεβουλινικού. Η θεραπεία µε nitisinone οδηγεί σε οµαλοποιηµένο µεταβολισµό πορφυρίνης µε φυσιολογική δράση της συνθάσης PBG των ερυθροκυττάρων και φυσιολογικό 5-ALA ούρων, µειωµένη αποβολή της ηλεκτρυλακετόνης από τα ούρα, αυξηµένη συγκέντρωση τυροσίνης στο πλάσµα και αυξηµένη αποβολή των φαινολικών οξέων από τα ούρα. εδοµένα που διατίθενται από µια κλινική µελέτη υποδεικνύουν ότι, κατά την πρώτη εβδοµάδα της θεραπείας, οµαλοποιήθηκε η ηλεκτρυλακετόνη ούρων σε περισσότερο από 90% των ασθενών. Όταν η δόση nitisinone είναι σωστά προσαρµοσµένη, δε θα πρέπει να ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη στα ούρα ούτε στο πλάσµα. Επίδραση στησυνολική επιβίωση Όταν συγκρίνεται µε προϋπάρχοντα δεδοµένα, αποδεικνύεται ότι η θεραπεία µε nitisinone, µαζί µε διατροφικούς περιορισµούς, έχει ως αποτέλεσµα µεγαλύτερη πιθανότητα επιβίωσης σε όλους τους φαινότυπους HT-1. Αυτό παρουσιάζεται στον ακόλουθο πίνακα: Ηλικία κατά την έναρξη θεραπείας ή κατά τη διάγνωση Πιθανότητα επιβίωσης Θεραπεία µε nitisinone Ρύθµιση δίαιτας * 5 έτη 10 έτη 5 έτη 10 έτη < 2 µήνες 82 -- 28 -- > 2 έως 6 µήνες 95 95 51 34 > 6 µήνες 92 86 93 59 * Από το Σχήµα 1,Van Spronsen et al., 1994. Βρέθηκε επίσης ότι η θεραπεία µε nitisinone έχει ως αποτέλεσµα µειωµένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος (κατά 2,3 έως 3,7 φορές) σε σύγκριση µε προϋπάρχοντα δεδοµένα που αφορούν τη θεραπεία µόνο µε διατροφικούς περιορισµούς. Βρέθηκε επίσης ότι η πρώιµη έναρξη της θεραπείας είχε ως αποτέλεσµα περαιτέρω µείωση του κινδύνου για ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος (κατά 13,5 φορές όταν η έναρξη της θεραπείας γίνεται πριν από την ηλικία των 12 µηνών). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες απορρόφησης, διανοµής, µεταβολισµού και απέκκρισης µε τη nitisinone. Σε 10 υγιείς αρσενικούς εθελοντές, ο τελικός χρόνος ηµιζωής (διαµέσος) της nitisinone στο πλάσµα είναι 54 ώρες µετά από χορήγηση µίας εφάπαξ δόσης καψακίων nitisinone (1 mg/kg σωµατικού βάρους). ιεξήχθη φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού σε µια οµάδα 207 ασθενών µε HT-1. Υπολογίστηκε ότι η κάθαρση και ο χρόνος ηµιζωής είναι 0,0956 L/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα και 52,1 ώρες, αντίστοιχα. Σε µελέτες in vitro µε χρήση µικροσωµάτων ανθρώπινου ήπατος και ενζύµων P450 που εκφράζουν cdna έχει αποδειχτεί περιορισµένος µεταβολισµός που επιτυγχάνεται µέσω CYP3A4. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η nitisinone έχει δείξει εµβρυϊκή τοξικότητα σε ποντίκια και κουνέλια σε κλινικά σχετικά επίπεδα δόσης. Στα κουνέλια η nitisinone επέφερε δοσοεξαρτώµενη αύξηση δυσπλασιών (οµφαλοκήλης και γαστροσχιστίας) ξεκινώντας από δόση 2,5 φορές υψηλότερη από τη µέγιστη συνιστώµενη ανθρώπινη δόση (2mg/kg/ηµέρα). Μια µελέτη προγεννητικής και µεταγεννητικής ανάπτυξης σε ποντίκια έδειξε στατιστικά σηµαντική µείωση στην επιβίωση και την ανάπτυξη νεογνών κατά την περίοδο απογαλακτισµού σε επίπεδα 5

έκθεσης που ήταν 125 και 25 φορές υψηλότερα, αντίστοιχα, από τη µέγιστη συνιστώµενη ανθρώπινη δόση, µε εξελικτική δράση της ανάπτυξης νεογνών που άρχισε από δόση 5 mg/κιλά/ηµέρα. Σε αρουραίους, η έκθεση µέσω του γάλακτος είχε ως αποτέλεσµα µειωµένο µέσο βάρος νεογνών και βλάβες του κερατοειδούς χιτώνα. Σε µελέτες in vitro δεν παρατηρήθηκε µεταλλαξιογόνος δραστηριότητα, αλλά παρατηρήθηκε ασθενής δραστηριότητα κλασµατοποίησης. εν υπήρχαν ενδείξεις γονοτοξικότητας in vivo (δοκιµή µικροπυρήνων σε ποντίκι και δοκιµή UDS σε ήπαρ ποντικιού). εν έχουν διεξαχθεί µελέτες καρκινογένεσης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Συστατικό καψακίου προζελατινοποιηµένο άµυλο (αραβοσίτου) Κέλυφος καψακίου ζελατίνη διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Αποτύπωµα: αντιαφριστικό, µαύρο οξείδιο του σιδήρου (E 172), κόµµεα λάκκας, λεκιθίνη σόγιας 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 18 µήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C έως 8 C). Κατά τη διάρκεια ζωής του προϊόντος, ο ασθενής µπορεί να φυλάσσει το τελικό προϊόν για µία µοναδική περίοδο 3 µηνών σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί µετά το πέρας της περιόδου αυτής. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδιο από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας µε ασφαλές καπάκι από πολυαιθυλένιο χαµηλής πυκνότητας, που περιέχει 60 καψάκια. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden (Σουηδία) 6

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 7

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 5 mg σκληρά καψάκια. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει 5 mg nitisinone. Για τα έκδοχα, βλ. λήµµα 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο. Λευκά, αδιαφανή καψάκια που φέρουν στη µία τους πλευρά την ένδειξη «NTBC 5mg». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία ασθενών µε επιβεβαιωµένη διάγνωση κληρονοµικής τυροσιναιµίας τύπου 1 (HT-1), σε συνδυασµό µε περιορισµό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας µε nitisinone θα πρέπει να γίνεται από ιατρό µε εµπειρία στη θεραπεία ασθενών µε HT-1. Η θεραπεία όλων των γονότυπων της ασθένειας θα πρέπει να ξεκινήσει το συντοµότερο δυνατό ώστε να αυξηθεί η συνολική επιβίωση και να αποφευχθούν επιπλοκές, όπως η ηπατική ανεπάρκεια, ο καρκίνος του ήπατος και η νεφροπάθεια. Ως συµπλήρωµα στη θεραπεία µε nitisinone, απαιτείται δίαιτα πτωχή σε φαινυλαλανίνη και τυροσίνη, η οποία θα πρέπει να παρακολουθείται µε τον έλεγχο των αµινοξέων στο πλάσµα (βλ. λήµµατα 4.4 και 4.8). Η δόση nitisinone θα πρέπει να προσαρµόζεται στις ανάγκες κάθε ασθενή. Η συνιστώµενη αρχική δόση είναι 1 mg/kg σωµατικού βάρους την ηµέρα διαιρεµένη σε 2 δόσεις που χορηγούνται από το στόµα. Το καψάκιο µπορεί να ανοιχθεί και το περιεχόµενό του να δηµιουργήσει εναιώρηµα µε µια µικρή ποσότητα νερού ή ροφήµατος προκαθορισµένης δίαιτας ακριβώς πριν τη λήψη. Αναπροσαρµογή δόσης Κατά την τακτική παρακολούθηση, θα πρέπει να παρακολουθείται η ηλεκτρυλακετόνη ούρων, οι δείκτες ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα α-φετοπρωτεΐνης (βλ. λήµµα 4.4). Σε περίπτωση που ακόµη ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη ούρων ένα µήνα µετά την έναρξη της θεραπείας µε nitisinone, θα πρέπει να αυξηθεί η δόση nitisinone σε 1,5 mg/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα διαιρεµένη σε 2 δόσεις. Κατόπιν της εξέτασης όλων των βιοχηµικών παραµέτρων, ενδεχοµένως να απαιτηθεί δόση 2mg/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα. Η δόση αυτή θα πρέπει να θεωρείται ως η µέγιστη δόση για όλους τους ασθενείς. Σε περίπτωση που είναι ικανοποιητική η βιοχηµική ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αναπροσαρµόζεται µόνο ανάλογα µε την αύξηση του σωµατικού βάρους. Ωστόσο, εκτός από τις παραπάνω εξετάσεις, κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν υπάρχει επιδείνωση, ενδεχοµένως να είναι απαραίτητο να γίνει πιο στενή παρακολούθηση όλων των διαθέσιµων βιοχηµικών παραµέτρων (δηλ. η ηλεκτρυλακετόνη πλάσµατος, το 5-αµινολεβουλινικό οξύ (ALA) ούρων και η δράση της συνθάσης πορφοχολινογόνου (PBG) των ερυθροκυττάρων). 8

4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Οι µητέρες που λαµβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν (βλ. λήµµατα 4.6 και 5.3). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση ιατροφικός περιορισµός σε σχέση µε οπτικές διαταραχές Πριν την έναρξη της θεραπείας µε nitisinone, συνιστάται να διεξαχθεί οφθαλµολογική εξέταση µε σχισµοειδή λυχνία. Ο ασθενής που παρουσιάζει οπτικές διαταραχές κατά τη θεραπεία µε nitisinone θα πρέπει, χωρίς καθυστέρηση, να εξεταστεί από οφθαλµίατρο. Θα πρέπει να διαπιστωθεί αν ο ασθενής τηρεί τη δίαιτά του και θα πρέπει να µετρηθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσµα. Σε περίπτωση που τα επίπεδα της τυροσίνης στο πλάσµα είναι υψηλότερα από 500 micromol/l, θα πρέπει να εφαρµοστεί δίαιτα πιο περιορισµένη σε τυροσίνη και φαινυλαλανίνη. ε συνιστάται να µειωθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσµα µε µείωση ή διακοπή της nitisinone, επειδή η µεταβολική διαταραχή ενδεχοµένως να έχει ως αποτέλεσµα την επιδείνωση της κλινικής κατάστασης του ασθενή. Παρακολούθηση ήπατος Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά µε εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας και απεικόνιση ήπατος. Συνιστάται επίσης η παρακολούθηση της συγκέντρωσης α-φετοπρωτεΐνης στον ορό. Η αύξηση της συγκέντρωσης της α-φετοπρωτεΐνης στον ορό ενδεχοµένως να αποτελεί ένδειξη ανεπαρκούς θεραπείας. Οι ασθενείς µε αυξανόµενη συγκέντρωση α-φετοπρωτεΐνης ή ενδείξεις οζιδίων στο ήπαρ θα πρέπει πάντα να εξετάζονται για ηπατική κακοήθεια. Παρακολούθηση αιµοπεταλίων και λευκοκυττάρων Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά ο αριθµός των αιµοπεταλίων και των λευκοκυττάρων, επειδή έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις αναστρέψιµης θροµβοπενίας και λευκοπενίας κατά την κλινική αξιολόγηση. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες αλληλεπίδρασης µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Η nitisinone µεταβολίζεται in vitro από το CYP3A4 και συνεπώς ενδέχεται να είναι απαραίτητη η αναπροσαρµογή της δόσης όταν η nitisinone χορηγείται ταυτόχρονα µε άλλους αναστολείς ή επαγωγείς του ενζύµου αυτού. Βάσει µελετών in vitro, δεν αναµένεται ότι η nitisinone αναστέλλει κάποιο µεταβολισµό που επιτυγχάνεται µέσω CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A4. εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες αναφορικά µε την αλληλεπίδραση µε τρόφιµα. Ωστόσο, η nitisinone έχει συγχορηγηθεί µε τρόφιµα κατά την παραγωγή των δεδοµένων αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας. Συνεπώς, σε περίπτωση που η θεραπεία µε nitisinone αρχίσει µε συγχορήγηση τροφίµων, συνιστάται αυτό να συνεχιστεί ως συνήθης ρουτίνα. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση nitisinone σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. λήµµα 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η nitisinone δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός αν είναι σαφώς απαραίτητο. Γαλουχία 9

εν είναι γνωστό αν η nitisinone αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ανεπιθύµητες µεταγεννητικές επιδράσεις µέσω της έκθεσης nitisinone στο γάλα. Συνεπώς, οι µητέρες που λαµβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν επειδή δε µπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζουν (βλ. λήµµατα 4.3 και 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Παρακάτω παρουσιάζονται ανά σύστηµα, κατηγορία οργάνου και απόλυτη συχνότητα οι ανεπιθύµητες ενέργειες που ενδέχεται να σχετίζονται µε τη θεραπεία. Οι συχνότητες ορίζονται ως συχνές (>1/100, <1/10) ή όχι συχνές (>1/1,000, <1/100). ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: θροµβοπενία, λευκοπενία, κοκκιοκυτταροπενία Όχι συχνές: λευκοκυττάρωση Οφθαλµολογικές διαταραχές Συχνές: επιπεφυκίτιδα, θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα, κερατίτιδα, φωτοφοβία, πόνος του οφθαλµού Όχι συχνές: βλεφαρίτιδα ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: κνησµός, αποφολιδωτική δερµατίτιδα, ερυθηµατώδες εξάνθηµα Η θεραπεία µε nitisinone σχετίζεται µε αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης. Τα αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης έχουν συσχετιστεί µε θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα και βλάβες υπερκεράτωσης. Η ελάττωση της τυροσίνης και φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται µε αυτόν τον τύπο τυροσιναιµίας (βλ. λήµµα 4.4). 4.9 Υπερδοσολογία εν αναφέρθηκε καµία περίπτωση υπερδοσολογίας. Η τυχαία κατάποση της nitisinone από άτοµα που τρέφονται κανονικά χωρίς περιορισµό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης θα έχει ως αποτέλεσµα αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης. Οι αυξηµένες τιµές τυροσίνης έχουν σχετιστεί µε τοξικότητα των οφθαλµών, του δέρµατος και του νευρικού συστήµατος. Ο περιορισµός της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται µε αυτόν τον τύπο τυροσιναιµίας. εν διατίθενται συγκεκριµένες πληροφορίες σχετικά µε τη θεραπεία της υπερδοσολογίας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά προϊόντα διατροφής και µεταβολισµού. Κωδικός ATC: A16A X04. Η βιοχηµική διαταραχή στην κληρονοµική τυροσιναιµία τύπου 1 (HT-1) είναι η έλλειψη υδρολάσης του ακετοξικού φουµαρυλίου, η οποία είναι το τελικό ένζυµο της καταβολικής οδού της τυροσίνης. Η nitisinone είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της 4-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικής διοξυγονάσης, ένα ένζυµο που προηγείται της υδρολάσης του ακετοξικού φουµαρυλίου στην καταβολική οδό της τυροσίνης. Η nitisinone αναστέλλει το φυσιολογικό καταβολισµό της τυροσίνης σε ασθενείς µε HT-1 και συνεπώς εµποδίζει τη συσσώρευση των τοξικών ενδιάµεσων ουσιών του ακετοξικού µηλεϊνυλίου 10

και του ακετοξικού φουµαρυλίου. Σε ασθενείς µε HT-1, οι ενδιάµεσες αυτές ουσίες µετατρέπονται στους τοξικούς µεταβολίτες ηλεκτρυλακετόνη και ακετοξικό ηλεκτρύλιο. Η ηλεκτρυλακετόνη αναστέλλει την οδό σύνθεσης πορφυρίνης που οδηγεί στη συσσώρευση 5- αµινολεβουλινικού. Η θεραπεία µε nitisinone οδηγεί σε οµαλοποιηµένο µεταβολισµό πορφυρίνης µε φυσιολογική δράση της συνθάσης PBG των ερυθροκυττάρων και φυσιολογικό 5-ALA ούρων, µειωµένη αποβολή της ηλεκτρυλακετόνης από τα ούρα, αυξηµένη συγκέντρωση τυροσίνης στο πλάσµα και αυξηµένη αποβολή των φαινολικών οξέων από τα ούρα. εδοµένα που διατίθενται από µια κλινική µελέτη υποδεικνύουν ότι, κατά την πρώτη εβδοµάδα της θεραπείας, οµαλοποιήθηκε η ηλεκτρυλακετόνη ούρων σε περισσότερο από 90% των ασθενών. Όταν η δόση nitisinone είναι σωστά προσαρµοσµένη, δε θα πρέπει να ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη στα ούρα ούτε στο πλάσµα. Επίδραση στησυνολική επιβίωση Όταν συγκρίνεται µε προϋπάρχοντα δεδοµένα, αποδεικνύεται ότι η θεραπεία µε nitisinone, µαζί µε διατροφικούς περιορισµούς, έχει ως αποτέλεσµα µεγαλύτερη πιθανότητα επιβίωσης σε όλους τους φαινότυπους HT-1. Αυτό παρουσιάζεται στον ακόλουθο πίνακα: Ηλικία κατά την έναρξη θεραπείας ή κατά τη διάγνωση Πιθανότητα επιβίωσης Θεραπεία µε nitisinone Ρύθµιση δίαιτας * 5 έτη 10 έτη 5 έτη 10 έτη < 2 µήνες 82 -- 28 -- > 2 έως 6 µήνες 95 95 51 34 > 6 µήνες 92 86 93 59 * Από το Σχήµα 1,Van Spronsen et al., 1994. Βρέθηκε επίσης ότι η θεραπεία µε nitisinone έχει ως αποτέλεσµα µειωµένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος (κατά 2,3 έως 3,7 φορές) σε σύγκριση µε προϋπάρχοντα δεδοµένα που αφορούν τη θεραπεία µόνο µε διατροφικούς περιορισµούς. Βρέθηκε επίσης ότι η πρώιµη έναρξη της θεραπείας είχε ως αποτέλεσµα περαιτέρω µείωση του κινδύνου για ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος (κατά 13,5 φορές όταν η έναρξη της θεραπείας γίνεται πριν από την ηλικία των 12 µηνών). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες απορρόφησης, διανοµής, µεταβολισµού και απέκκρισης µε τη nitisinone. Σε 10 υγιείς αρσενικούς εθελοντές, ο τελικός χρόνος ηµιζωής (διαµέσος) της nitisinone στο πλάσµα είναι 54 ώρες µετά από χορήγηση µίας εφάπαξ δόσης καψακίων nitisinone (1 mg/kg σωµατικού βάρους). ιεξήχθη φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού σε µια οµάδα 207 ασθενών µε HT-1. Υπολογίστηκε ότι η κάθαρση και ο χρόνος ηµιζωής είναι 0,0956 L/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα και 52,1 ώρες, αντίστοιχα. Σε µελέτες in vitro µε χρήση µικροσωµάτων ανθρώπινου ήπατος και ενζύµων P450 που εκφράζουν cdna έχει αποδειχτεί περιορισµένος µεταβολισµός που επιτυγχάνεται µέσω CYP3A4. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η nitisinone έχει δείξει εµβρυϊκή τοξικότητα σε ποντίκια και κουνέλια σε κλινικά σχετικά επίπεδα δόσης. Στα κουνέλια η nitisinone επέφερε δοσοεξαρτώµενη αύξηση δυσπλασιών (οµφαλοκήλης και γαστροσχιστίας) ξεκινώντας από δόση 2,5 φορές υψηλότερη από τη µέγιστη συνιστώµενη ανθρώπινη δόση (2mg/kg/ηµέρα). Μια µελέτη προγεννητικής και µεταγεννητικής ανάπτυξης σε ποντίκια έδειξε στατιστικά σηµαντική µείωση στην επιβίωση και την ανάπτυξη νεογνών κατά την περίοδο απογαλακτισµού σε επίπεδα 11

έκθεσης που ήταν 125 και 25 φορές υψηλότερα, αντίστοιχα, από τη µέγιστη συνιστώµενη ανθρώπινη δόση, µε εξελικτική δράση της ανάπτυξης νεογνών που άρχισε από δόση 5 mg/κιλά/ηµέρα. Σε αρουραίους, η έκθεση µέσω του γάλακτος είχε ως αποτέλεσµα µειωµένο µέσο βάρος νεογνών και βλάβες του κερατοειδούς χιτώνα. Σε µελέτες in vitro δεν παρατηρήθηκε µεταλλαξιογόνος δραστηριότητα, αλλά παρατηρήθηκε ασθενής δραστηριότητα κλασµατοποίησης. εν υπήρχαν ενδείξεις γονοτοξικότητας in vivo (δοκιµή µικροπυρήνων σε ποντίκι και δοκιµή UDS σε ήπαρ ποντικιού). εν έχουν διεξαχθεί µελέτες καρκινογένεσης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Συστατικό καψακίου προζελατινοποιηµένο άµυλο (αραβοσίτου) Κέλυφος καψακίου ζελατίνη διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Αποτύπωµα: αντιαφριστικό, µαύρο οξείδιο του σιδήρου (E 172), κόµµεα λάκκας, λεκιθίνη σόγιας 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 18 µήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C έως 8 C). Κατά τη διάρκεια ζωής του προϊόντος, ο ασθενής µπορεί να φυλάσσει το τελικό προϊόν για µία µοναδική περίοδο 3 µηνών σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί µετά το πέρας της περιόδου αυτής. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδιο από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας µε ασφαλές καπάκι από πολυαιθυλένιο χαµηλής πυκνότητας, που περιέχει 60 καψάκια. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden (Σουηδία) 12

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 13

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 10 mg σκληρά καψάκια. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιο περιέχει 10 mg nitisinone. Για τα έκδοχα, βλ. λήµµα 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο. Λευκά, αδιαφανή καψάκια που φέρουν στη µία τους πλευρά την ένδειξη «NTBC 10mg». 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία ασθενών µε επιβεβαιωµένη διάγνωση κληρονοµικής τυροσιναιµίας τύπου 1 (HT-1), σε συνδυασµό µε περιορισµό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας µε nitisinone θα πρέπει να γίνεται από ιατρό µε εµπειρία στη θεραπεία ασθενών µε HT-1. Η θεραπεία όλων των γονότυπων της ασθένειας θα πρέπει να ξεκινήσει το συντοµότερο δυνατό ώστε να αυξηθεί η συνολική επιβίωση και να αποφευχθούν επιπλοκές, όπως η ηπατική ανεπάρκεια, ο καρκίνος του ήπατος και η νεφροπάθεια. Ως συµπλήρωµα στη θεραπεία µε nitisinone, απαιτείται δίαιτα πτωχή σε φαινυλαλανίνη και τυροσίνη, η οποία θα πρέπει να παρακολουθείται µε τον έλεγχο των αµινοξέων στο πλάσµα (βλ. λήµµατα 4.4 και 4.8). Η δόση nitisinone θα πρέπει να προσαρµόζεται στις ανάγκες κάθε ασθενή. Η συνιστώµενη αρχική δόση είναι 1 mg/kg σωµατικού βάρους την ηµέρα διαιρεµένη σε 2 δόσεις που χορηγούνται από το στόµα. Το καψάκιο µπορεί να ανοιχθεί και το περιεχόµενό του να δηµιουργήσει εναιώρηµα µε µια µικρή ποσότητα νερού ή ροφήµατος προκαθορισµένης δίαιτας ακριβώς πριν τη λήψη. Αναπροσαρµογή δόσης Κατά την τακτική παρακολούθηση, θα πρέπει να παρακολουθείται η ηλεκτρυλακετόνη ούρων, οι δείκτες ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα α-φετοπρωτεΐνης (βλ. λήµµα 4.4). Σε περίπτωση που ακόµη ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη ούρων ένα µήνα µετά την έναρξη της θεραπείας µε nitisinone, θα πρέπει να αυξηθεί η δόση nitisinone σε 1,5 mg/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα διαιρεµένη σε 2 δόσεις. Κατόπιν της εξέτασης όλων των βιοχηµικών παραµέτρων, ενδεχοµένως να απαιτηθεί δόση 2mg/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα. Η δόση αυτή θα πρέπει να θεωρείται ως η µέγιστη δόση για όλους τους ασθενείς. Σε περίπτωση που είναι ικανοποιητική η βιοχηµική ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αναπροσαρµόζεται µόνο ανάλογα µε την αύξηση του σωµατικού βάρους. Ωστόσο, εκτός από τις παραπάνω εξετάσεις, κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν υπάρχει επιδείνωση, ενδεχοµένως να είναι απαραίτητο να γίνει πιο στενή παρακολούθηση όλων των διαθέσιµων βιοχηµικών παραµέτρων (δηλ. η ηλεκτρυλακετόνη πλάσµατος, το 5-αµινολεβουλινικό οξύ (ALA) ούρων και η δράση της συνθάσης πορφοχολινογόνου (PBG) των ερυθροκυττάρων). 4.3 Αντενδείξεις 14

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Οι µητέρες που λαµβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν (βλ. λήµµατα 4.6 και 5.3). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση ιατροφικός περιορισµός σε σχέση µε οπτικές διαταραχές Πριν την έναρξη της θεραπείας µε nitisinone, συνιστάται να διεξαχθεί οφθαλµολογική εξέταση µε σχισµοειδή λυχνία. Ο ασθενής που παρουσιάζει οπτικές διαταραχές κατά τη θεραπεία µε nitisinone θα πρέπει, χωρίς καθυστέρηση, να εξεταστεί από οφθαλµίατρο. Θα πρέπει να διαπιστωθεί αν ο ασθενής τηρεί τη δίαιτά του και θα πρέπει να µετρηθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσµα. Σε περίπτωση που τα επίπεδα της τυροσίνης στο πλάσµα είναι υψηλότερα από 500 micromol/l, θα πρέπει να εφαρµοστεί δίαιτα πιο περιορισµένη σε τυροσίνη και φαινυλαλανίνη. ε συνιστάται να µειωθεί η συγκέντρωση της τυροσίνης στο πλάσµα µε µείωση ή διακοπή της nitisinone, επειδή η µεταβολική διαταραχή ενδεχοµένως να έχει ως αποτέλεσµα την επιδείνωση της κλινικής κατάστασης του ασθενή. Παρακολούθηση ήπατος Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά µε εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας και απεικόνιση ήπατος. Συνιστάται επίσης η παρακολούθηση της συγκέντρωσης α-φετοπρωτεΐνης στον ορό. Η αύξηση της συγκέντρωσης της α-φετοπρωτεΐνης στον ορό ενδεχοµένως να αποτελεί ένδειξη ανεπαρκούς θεραπείας. Οι ασθενείς µε αυξανόµενη συγκέντρωση α-φετοπρωτεΐνης ή ενδείξεις οζιδίων στο ήπαρ θα πρέπει πάντα να εξετάζονται για ηπατική κακοήθεια. Παρακολούθηση αιµοπεταλίων και λευκοκυττάρων Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά ο αριθµός των αιµοπεταλίων και των λευκοκυττάρων, επειδή έχουν παρατηρηθεί λίγες περιπτώσεις αναστρέψιµης θροµβοπενίας και λευκοπενίας κατά την κλινική αξιολόγηση. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες αλληλεπίδρασης µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. Η nitisinone µεταβολίζεται in vitro από το CYP3A4 και συνεπώς ενδέχεται να είναι απαραίτητη η αναπροσαρµογή της δόσης όταν η nitisinone χορηγείται ταυτόχρονα µε άλλους αναστολείς ή επαγωγείς του ενζύµου αυτού. Βάσει µελετών in vitro, δεν αναµένεται ότι η nitisinone αναστέλλει κάποιο µεταβολισµό που επιτυγχάνεται µέσω CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A4. εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες αναφορικά µε την αλληλεπίδραση µε τρόφιµα. Ωστόσο, η nitisinone έχει συγχορηγηθεί µε τρόφιµα κατά την παραγωγή των δεδοµένων αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας. Συνεπώς, σε περίπτωση που η θεραπεία µε nitisinone αρχίσει µε συγχορήγηση τροφίµων, συνιστάται αυτό να συνεχιστεί ως συνήθης ρουτίνα. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση nitisinone σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. λήµµα 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Η nitisinone δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός αν είναι σαφώς απαραίτητο. Γαλουχία εν είναι γνωστό αν η nitisinone αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ανεπιθύµητες µεταγεννητικές επιδράσεις µέσω της έκθεσης nitisinone στο γάλα. Συνεπώς, οι µητέρες 15

που λαµβάνουν nitisinone δεν πρέπει να θηλάζουν επειδή δε µπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζουν (βλ. λήµµατα 4.3 και 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Παρακάτω παρουσιάζονται ανά σύστηµα, κατηγορία οργάνου και απόλυτη συχνότητα οι ανεπιθύµητες ενέργειες που ενδέχεται να σχετίζονται µε τη θεραπεία. Οι συχνότητες ορίζονται ως συχνές (>1/100, <1/10) ή όχι συχνές (>1/1,000, <1/100). ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: θροµβοπενία, λευκοπενία, κοκκιοκυτταροπενία Όχι συχνές: λευκοκυττάρωση Οφθαλµολογικές διαταραχές Συχνές: επιπεφυκίτιδα, θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα, κερατίτιδα, φωτοφοβία, πόνος του οφθαλµού Όχι συχνές: βλεφαρίτιδα ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: κνησµός, αποφολιδωτική δερµατίτιδα, ερυθηµατώδες εξάνθηµα Η θεραπεία µε nitisinone σχετίζεται µε αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης. Τα αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης έχουν συσχετιστεί µε θολερότητα του κερατοειδούς χιτώνα και βλάβες υπερκεράτωσης. Η ελάττωση της τυροσίνης και φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται µε αυτόν τον τύπο τυροσιναιµίας (βλ. λήµµα 4.4). 4.9 Υπερδοσολογία εν αναφέρθηκε καµία περίπτωση υπερδοσολογίας. Η τυχαία κατάποση της nitisinone από άτοµα που τρέφονται κανονικά χωρίς περιορισµό της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης θα έχει ως αποτέλεσµα αυξηµένα επίπεδα τυροσίνης. Οι αυξηµένες τιµές τυροσίνης έχουν σχετιστεί µε τοξικότητα των οφθαλµών, του δέρµατος και του νευρικού συστήµατος. Ο περιορισµός της τυροσίνης και της φαινυλαλανίνης στη διατροφή θα πρέπει να περιορίσει την τοξικότητα που σχετίζεται µε αυτόν τον τύπο τυροσιναιµίας. εν διατίθενται συγκεκριµένες πληροφορίες σχετικά µε τη θεραπεία της υπερδοσολογίας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά προϊόντα διατροφής και µεταβολισµού. Κωδικός ATC: A16A X04. Η βιοχηµική διαταραχή στην κληρονοµική τυροσιναιµία τύπου 1 (HT-1) είναι η έλλειψη υδρολάσης του ακετοξικού φουµαρυλίου, η οποία είναι το τελικό ένζυµο της καταβολικής οδού της τυροσίνης. Η nitisinone είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της 4-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικής διοξυγονάσης, ένα ένζυµο που προηγείται της υδρολάσης του ακετοξικού φουµαρυλίου στην καταβολική οδό της τυροσίνης. Η nitisinone αναστέλλει το φυσιολογικό καταβολισµό της τυροσίνης σε ασθενείς µε HT-1 και συνεπώς εµποδίζει τη συσσώρευση των τοξικών ενδιάµεσων ουσιών του ακετοξικού µηλεϊνυλίου και του ακετοξικού φουµαρυλίου. Σε ασθενείς µε HT-1, οι ενδιάµεσες αυτές ουσίες µετατρέπονται 16

στους τοξικούς µεταβολίτες ηλεκτρυλακετόνη και ακετοξικό ηλεκτρύλιο. Η ηλεκτρυλακετόνη αναστέλλει την οδό σύνθεσης πορφυρίνης που οδηγεί στη συσσώρευση 5- αµινολεβουλινικού. Η θεραπεία µε nitisinone οδηγεί σε οµαλοποιηµένο µεταβολισµό πορφυρίνης µε φυσιολογική δράση της συνθάσης PBG των ερυθροκυττάρων και φυσιολογικό 5-ALA ούρων, µειωµένη αποβολή της ηλεκτρυλακετόνης από τα ούρα, αυξηµένη συγκέντρωση τυροσίνης στο πλάσµα και αυξηµένη αποβολή των φαινολικών οξέων από τα ούρα. εδοµένα που διατίθενται από µια κλινική µελέτη υποδεικνύουν ότι, κατά την πρώτη εβδοµάδα της θεραπείας, οµαλοποιήθηκε η ηλεκτρυλακετόνη ούρων σε περισσότερο από 90% των ασθενών. Όταν η δόση nitisinone είναι σωστά προσαρµοσµένη, δε θα πρέπει να ανιχνεύεται ηλεκτρυλακετόνη στα ούρα ούτε στο πλάσµα. Επίδραση στησυνολική επιβίωση Όταν συγκρίνεται µε προϋπάρχοντα δεδοµένα, αποδεικνύεται ότι η θεραπεία µε nitisinone, µαζί µε διατροφικούς περιορισµούς, έχει ως αποτέλεσµα µεγαλύτερη πιθανότητα επιβίωσης σε όλους τους φαινότυπους HT-1. Αυτό παρουσιάζεται στον ακόλουθο πίνακα: Ηλικία κατά την έναρξη θεραπείας ή κατά τη διάγνωση Πιθανότητα επιβίωσης Θεραπεία µε nitisinone Ρύθµιση δίαιτας * 5 έτη 10 έτη 5 έτη 10 έτη < 2 µήνες 82 -- 28 -- > 2 έως 6 µήνες 95 95 51 34 > 6 µήνες 92 86 93 59 * Από το Σχήµα 1,Van Spronsen et al., 1994. Βρέθηκε επίσης ότι η θεραπεία µε nitisinone έχει ως αποτέλεσµα µειωµένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος (κατά 2,3 έως 3,7 φορές) σε σύγκριση µε προϋπάρχοντα δεδοµένα που αφορούν τη θεραπεία µόνο µε διατροφικούς περιορισµούς. Βρέθηκε επίσης ότι η πρώιµη έναρξη της θεραπείας είχε ως αποτέλεσµα περαιτέρω µείωση του κινδύνου για ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος (κατά 13,5 φορές όταν η έναρξη της θεραπείας γίνεται πριν από την ηλικία των 12 µηνών). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες εν έχουν διεξαχθεί επίσηµες µελέτες απορρόφησης, διανοµής, µεταβολισµού και απέκκρισης µε τη nitisinone. Σε 10 υγιείς αρσενικούς εθελοντές, ο τελικός χρόνος ηµιζωής (διαµέσος) της nitisinone στο πλάσµα είναι 54 ώρες µετά από χορήγηση µίας εφάπαξ δόσης καψακίων nitisinone (1 mg/kg σωµατικού βάρους). ιεξήχθη φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού σε µια οµάδα 207 ασθενών µε HT-1. Υπολογίστηκε ότι η κάθαρση και ο χρόνος ηµιζωής είναι 0,0956 L/kg σωµατικού βάρους/ηµέρα και 52,1 ώρες, αντίστοιχα. Σε µελέτες in vitro µε χρήση µικροσωµάτων ανθρώπινου ήπατος και ενζύµων P450 που εκφράζουν cdna έχει αποδειχτεί περιορισµένος µεταβολισµός που επιτυγχάνεται µέσω CYP3A4. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Η nitisinone έχει δείξει εµβρυϊκή τοξικότητα σε ποντίκια και κουνέλια σε κλινικά σχετικά επίπεδα δόσης. Στα κουνέλια η nitisinone επέφερε δοσοεξαρτώµενη αύξηση δυσπλασιών (οµφαλοκήλης και γαστροσχιστίας) ξεκινώντας από δόση 2,5 φορές υψηλότερη από τη µέγιστη συνιστώµενη ανθρώπινη δόση (2mg/kg/ηµέρα). Μια µελέτη προγεννητικής και µεταγεννητικής ανάπτυξης σε ποντίκια έδειξε στατιστικά σηµαντική µείωση στην επιβίωση και την ανάπτυξη νεογνών κατά την περίοδο απογαλακτισµού σε επίπεδα έκθεσης που ήταν 125 και 25 φορές υψηλότερα, αντίστοιχα, από τη µέγιστη συνιστώµενη ανθρώπινη 17

δόση, µε εξελικτική δράση της ανάπτυξης νεογνών που άρχισε από δόση 5 mg/κιλά/ηµέρα. Σε αρουραίους, η έκθεση µέσω του γάλακτος είχε ως αποτέλεσµα µειωµένο µέσο βάρος νεογνών και βλάβες του κερατοειδούς χιτώνα. Σε µελέτες in vitro δεν παρατηρήθηκε µεταλλαξιογόνος δραστηριότητα, αλλά παρατηρήθηκε ασθενής δραστηριότητα κλασµατοποίησης. εν υπήρχαν ενδείξεις γονοτοξικότητας in vivo (δοκιµή µικροπυρήνων σε ποντίκι και δοκιµή UDS σε ήπαρ ποντικιού). εν έχουν διεξαχθεί µελέτες καρκινογένεσης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Συστατικό καψακίου προζελατινοποιηµένο άµυλο (αραβοσίτου) Κέλυφος καψακίου ζελατίνη διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Αποτύπωµα: αντιαφριστικό, µαύρο οξείδιο του σιδήρου (E 172), κόµµεα λάκκας, λεκιθίνη σόγιας 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 18 µήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C έως 8 C). Κατά τη διάρκεια ζωής του προϊόντος, ο ασθενής µπορεί να φυλάσσει το τελικό προϊόν για µία µοναδική περίοδο 3 µηνών σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί µετά το πέρας της περιόδου αυτής. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδιο από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας µε ασφαλές καπάκι από πολυαιθυλένιο χαµηλής πυκνότητας, που περιέχει 60 καψάκια. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden (Σουηδία) 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 18

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 19

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Γ. ΟΙ ΕΙ ΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 20

Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden (Σουηδία) Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, σηµείο 4.2) ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για το σχέδιο εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. Γ. ΟΙ ΕΙ ΙΚΕΣ ΥΠΟΧΡΕΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ολοκληρώσει εντός της καθοριζόµενης προθεσµίας, το πρόγραµµα µελετών που ακολουθεί, τα αποτελέσµατα των οποίων θα αποτελέσουν τη βάση της ετήσιας επανεκτίµησης της σχέσης οφέλους/κινδύνου. Πτυχές 1 Περιγραφή Προθεσµία 2 Μη κλινικές Η εταιρία θα πρέπει να διερευνήσει περαιτέρω την πιθανότητα να αποκτήσει εναποµείναντα ιστολογικά δείγµατα από τις 12µηνες και 6µηνες µελέτες τοξικότητας σε τρωκτικά για περαιτέρω ανάλυση. Η έκβαση της παρούσας διερεύνησης θα αναφερθεί 6 µήνες µετά από την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας. Ανάλογα µε την έκβαση, ενδεχοµένως να απαιτηθεί εκτίµηση της καρκινογένεσης. 1 Ιουνίου 2005 Κλινικές Η εταιρία θα πρέπει να καθορίσει ένα πρόγραµµα επιτήρησης µετά την κυκλοφορία (PMS) για τη χρήση της nitisinone στη θεραπεία της υπερτυροσιναιµίας τύπου Ι, συµπεριλαµβανοµένης της ηπατικής, νεφρικής, αιµατολογικής, νευρολογικής και οφθαλµικής κατάστασης. Το πρωτόκολλο της PMS θα αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια της εξάµηνης περιόδου που ακολουθεί την άδεια κυκλοφορίας και θα δοθεί στην επιτροπή για τα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (CHMP). Θα γίνει σύνοψη όλων των σχετικών δεδοµένων που συλλέχτηκαν από το εν λόγω πρόγραµµα και η σύνοψη θα συµπεριληφθεί στην έκθεση περιοδικής παρακολούθησης της ασφάλειας (PSUR). Λεπτοµερές πρωτόκολλο: 1 Ιουνίου 2005. Τα διαθέσιµα δεδοµένα θα δοθούν στην PSUR σύµφωνα µε το κανονικό πρόγραµµα αναφοράς. 1. Πτυχές: Ποιότητας, Μη κλινικές, Κλινικές, Φαρµακοεπαγρύπνησης 2. Προθεσµία για το µέτρο παρακολούθησης ή για την πρώτη ενδιάµεση έκθεση σε περίπτωση που δεν είναι δυνατή η δέσµευση για ακριβή ηµεροµηνία. 21

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 22

Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 23

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ/ΚΟΥΤΙ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 2 mg σκληρά καψάκια Nitisinone 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει 2 mg nitisinone 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 60 σκληρά καψάκια 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για χρήση από το στόµα. Πριν από τη χρήση, διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden (Σουηδία) 24

12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {0000000} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 25

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΜΙΚΡΗΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΟΥΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑΣ/ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 2 mg σκληρά καψάκια Nitisinone 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για χρήση από το στόµα 3. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB 4. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 5. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Τα καψάκια Orfadin µπορούν να φυλάσσονται για µία µοναδική περίοδο 3 µηνών σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί µετά το πέρας της περιόδου αυτής. Ηµεροµηνία που βγάλατε το προϊόν από το ψυγείο: 6. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Lot {0000000} 7. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 60 καψάκια 26

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ/ΚΟΥΤΙ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 5 mg σκληρά καψάκια Nitisinone 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει 5 mg nitisinone 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 60 σκληρά καψάκια 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για χρήση από το στόµα. Πριν από τη χρήση, διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden (Σουηδία) 27

12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {0000000} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 28

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΜΙΚΡΗΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΟΥΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑΣ/ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 5 mg σκληρά καψάκια Nitisinone 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για χρήση από το στόµα 3. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB 4. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 5. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Τα καψάκια Orfadin µπορούν να φυλάσσονται για µία µοναδική περίοδο 3 µηνών σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί µετά το πέρας της περιόδου αυτής. Ηµεροµηνία που βγάλατε το προϊόν από το ψυγείο: 6. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Lot {0000000} 7. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 60 καψάκια 29

ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ/ΚΟΥΤΙ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 10 mg σκληρά καψάκια Nitisinone 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε καψάκιο περιέχει 10 mg nitisinone 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 60 σκληρά καψάκια 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για χρήση από το στόµα. Πριν από τη χρήση, διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stockholm, Sweden (Σουηδία) 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 30

EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα {0000000} 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 31

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΜΙΚΡΗΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΟΥΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑΣ/ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Orfadin 10 mg σκληρά καψάκια Nitisinone 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για χρήση από το στόµα 3. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Swedish Orphan International AB 4. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP {ΜΜ/ΧΧΧΧ} 5. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Τα καψάκια Orfadin µπορούν να φυλάσσονται για µία µοναδική περίοδο 3 µηνών σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 C. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί µετά το πέρας της περιόδου αυτής. Ηµεροµηνία που βγάλατε το προϊόν από το ψυγείο: 6. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Lot {0000000} 7. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 60 καψάκια 32

Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 33

ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το Orfadin και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Orfadin 3. Πώς να πάρετε το Orfadin 4. Πιθανές παρενέργειες 5 Φύλαξη του Orfadin 6. Λοιπές πληροφορίες Orfadin 2 mg καψάκια nitisinone Orfadin 5 mg καψάκια nitisinone Orfadin 10 mg καψάκια nitisinone Η δραστική ουσία είναι η nitisinone. Κάθε καψάκιο περιέχει 2 mg, 5 mg ή 10 mg nitisinone. Κάθε καψάκιο επίσης περιέχει προζελατινοποιηµένο άµυλο (αραβοσίτου), ζελατίνη, διοξείδιο του τιτανίου (E 171). Το µελάνι αποτυπώµατος περιέχει αντιαφριστικό, οξείδιο του σιδήρου (E 172), κόµµεα λάκκας και λεκιθίνη σόγιας. Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden (Σουηδία) Παρασκευαστής Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden (Σουηδία) 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ORFADIN ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Τα καψάκια Orfadin είναι λευκά, αδιαφανή σκληρά καψάκια ζελατίνης. Στα καψάκια είναι τυπωµένος ο κωδικός NTBC και η ισχύς των 2 mg, 5 mg, 10 mg, σε µαύρο χρώµα. Το καψάκιο περιέχει µια λευκή έως υπόλευκη σκόνη. Τα καψάκια συσκευάζονται σε πλαστικά φιαλίδια µε πώµα ασφάλειας για παιδιά. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 60 καψάκια. Το Orfadin χρησιµοποιείται για τη θεραπεία µιας ασθένειας που ονοµάζεται κληρονοµική τυροσιναιµία τύπου I. Στην ασθένεια αυτή, ο οργανισµός δε µπορεί να διασπάσει εντελώς το αµινοξύ που ονοµάζεται τυροσίνη. Θα παραχθούν βλαβερές ουσίες οι οποίες θα συσσωρευτούν στον οργανισµό. Το Orfadin εµποδίζει τη διάσπαση της τυροσίνης και συνεπώς δε σχηµατίζονται οι 34