Pentoxifylline in Non-alcoholic Fatty Liver Disease The Effect of Pentoxifylline on Liver Function Tests in Non-alcoholic Fatty Liver Disease Non-diabetic Patients Shahab Dowlatshahi 1, Raika Jamali 1, Mehran Hajatian 2 1 Associate Professor, Research Development Center, Sina Hospital, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran. 2 Resident, Research Development Center, Sina Hospital, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran ABSTRACT Background : Pentoxifylline might have a role in the suppression of inflammatory cytokines in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The aim of study was to evaluate the effect of Pentoxifylline on liver function tests in non-diabetic subjects with NAFLD. Materials and Methods: This clinical trial was performed in 120 NAFLD patients. They were divided to two groups by Balance Block Randomization method. A dietitian in both arms performed regulation of daily calorie intake. Pentoxifylline was prescribed to intervention arm at the dose of 1200 m/g per day. Liver function tests were checked at 2 months interval up to 6 months. Results: Fifty-four patients in control group and fifty-six ones in Pentoxifylline group were evaluated. The participants mean of age was 36.65 ± 8.82 years. The mean aminotransferase levels were not statistically different in two arms at the study period. However, the speed of aminotransferase reduction was faster in Pentoxifylline arm. The mean aminotransferase levels were decreased during the study period in each arm. Conclusion: Pentoxifylline was not effective in reducing aminotransferase in NAFLD patients. Keywords: Fatty liver, Pentoxifylline, Aminotransferase, Lifestyle modification, Diet please cite this paper as: Dowlatshahi S, Jamali R, Hajatian M. The effect of Pentoxifylline on Liver function tests in Non-alcoholic Fatty Liver Disease Nondiabetic Patients. Govaresh 2015;20:90-6. Corresponding author: Raika Jamali, MD Research Development Center, Sina Hospital, Students Scientific Research Center, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran Tel: + 98 21 63120000 Fax:+ 98 21 66348555 E-mail: jamalira@tums.ac.ir Received: 07 Apr. 2015 Edited: 13 Jun. 2015 Accepted: 14 Jun. 2015 96
گوارش/ دوره 20 شماره 2/ تابستان 90-96 1394/ بررسى اثر پنتوکسیفیلین بر آزمون هاى عملکرد کبد در بیماران مبتلا به استي اتوهپاتیت غیر الکلى غیر دیابتى 2 شهاب دولتشاهى 1 رایکا جمالى 1 مهران حاجتیان 1 دانشیار مرکز توسعه پژوهش بیمارستان سینا دانشگاه علوم پزشکى تهران تهران ایران 2 دستیار تخصصى مرکز توسعه پژوهش بیمارستان سینا دانشگاه علوم پزشکى تهران تهران ایران 90-96 چکیده زمینه و هدف: پنتوکسیفیلین در مهار برخى از سیتوکین هاى التهابى از جمله TNF α در استي اتوهپاتیت غیرالکلى نقش داشته است. این مطالعه با هدف بررسى اثرات درمانى داروى پنتوکسیفیلین بر آزمون هاى عملکرد کبد در بیماران استي اتوهپاتیت غیرالکلى غیردیابتى انجام شد. روش بررسى: مطالعه به صورت کارآزمایى بالینى در 120 بیمار استي اتوهپاتیت غیرالکلى انجام شد. بیماران به روش Balance Block Randomization به دو گروه تقسیم شدند. مشاوره تغذیه از نظر تنظیم میزان کالري دریافتی روزانه به منظور رسیدن به وزن ایده آل براي هر دو گروه به طور یکسان انجام شد. در گروه مداخله داروى پنتوکسیفیلین به میزان 1200 میلى گرم روزانه تجویز گردید. در گروه کنترل هیچ گونه دارویى به منظور درمان استي اتوهپاتیت تجویز نشد. افراد هر دو گروه در فواصل 2 ماهه تا 6 ماه پیگیرى شده تا اثر این مداخله بر آزمون هاى عملکرد کبد مشخص شود. یافته ها: 54 بیمار در گروه کنترل (31 مرد 23 زن) و 56 بیمار در گروه مداخله (28 مرد 28 زن) مورد بررسى نهایى قرار گرفتند. بیماران شرکت کننده در مطالعه داراى میانگین سنى 36/65±8/82 سال بودند. میانگین مقدار اسپارتات آمینو ترانسفراز و آلانین آمینوترانسفراز بین دو گروه مورد مطالعه قبل از درمان و در زمان هاى مختلف پیگیرى پس از درمان اختلاف آمارى معنى دار نداشت. هرچند اختلاف آمارى معنى دارى در دوره هاى کوتاه مدت درمان با گروه کنترل مشاهده نگردید ولى سرعت اصلاح آنزیم هاى کبدى نسبت به گروه کنترل به خصوص در انتهاى درمان بیشتر بود. همچنین میانگین مقدار اسپارتات آمینو ترانسفراز و آلانین آمینو ترانسفراز در هر گروه مورد مطالعه قبل از درمان و در زمان هاى مختلف پیگیرى پس از درمان روند نزولى داشت. نتیجه گیرى: پنتوکسیفیلین هیچ اثر چشمگیرى در کاهش آنزیم هاى کبدى در بیماران مبتلا به استي اتوهپاتیت غیر الکلى پس از یک دوره درمانى 6 ماهه نداشته است. کلید واژه: استي اتوهپاتیت غیر الکلى پنتوکسیفیلین آمینو تراسفراز اصلاح الگوى زندگى رژیم غذایى زمینه و هدف: بیمارى کبد چرب غیر الکلى (NAFLD) شامل طیفى از بیمارى نویسنده مسي ول: رایکا جمالى تهران دانشگاه علوم پزشکى تهران مرکز توسعه پژوهش بیمارستان سینا مرکز تحقیقات دانشجویى تلفن: 021-63120000 نمابر: 021-66348555 پست الکترونیک: jamalira@tums.ac.ir تاریخ دریافت: 94/1/18 تاریخ اصلاح نهایى: 94/3/22 تاریخ پذیرش: 94/3/23 هاى کبدى مى باشد که استي اتوز ساده استي اتوهپاتیت غیر الکلى و سیروز را شامل مى گردد.( 1 ) تخمین زده شده است که میزان وقوع بیمارى استي اتوهپاتیت غیر الکلى در جمعیت عمومى ایران حدود 2 درصد است.( 2 ) بررسى ها نشان مى دهد حدود 25 درصد بیماران مبتلا به استي اتوهپاتیت ممکن است به سمت سیروز پیش بروند.( 3-4 ) احتمال پیشرفت استي اتوهپاتیت به سمت سیروز با وجود سندروم متابولیک افزایش مى یابد.( 5-7 ) کبد چرب با مصرف چربى غذایى و با غلظت اسیدهاى چرب پلاسما ارتباط دارد.( 8 ) مکانیسم هاى متعددى براى دخالت تجمع ترى گلیسریدها در کبد چرب شناخته شده است. در برخى مطالعات مقاومت به انسولین را به عنوان رابطه میان بیمارى کبد چرب غیر الکلى و بیمارى هاى متابولیک ذکرکرده اند.( 8-9 ) انسولین به طور 90
پنتوکسیفیلین دراستي اتوهپاتیت غیر الکلى اختصاصى جریان چربى را از کبد به بافت آدیپوز تحریک مى کند. در داخل بافت آدیپوز انسولین باعث افزایش لیپوپروتي یناز مى گردد که مى تواند لیپوپروتي ین را به اسید هاى چرب هیدرولیز کند.( 10 ) در استي اتوهپاتیت التهاب ایجاد مى گردد که احتمالا به دلیل اکسیداسیون شدید اسید هاى چرب توسط میتوکندرى هپاتوسیت ها مى باشد. استرس اکسیداتیو باعث پراکسیداسیون چربى ها تخریب میتوکندرى آزاد شدن سیتوکین ها شده ایجاد فرآیند التهابى آسیب مزمن سلول کبدى و در نهایت سیروز مى گردد.( 11 ) سیتوکین هایى التهابى مانند TNFα نقش مهمى در آسیب سلول کبدى التهاب و فیبروژنز دارند. در بررسى انجام شده در نمونه هاى حیوانى با مهار ترشح TNFα و انفوزیون آنتى بادى ضد TNFα کبد چرب بهبودى نشان داده است.( 12-14 ) پنتوکسیفیلین یکى از مشتقات متیل گزانتین است که باعث افزایش انعطاف پذیرى گلبول هاى قرمز خون کاهش ویسکوزیته خون و کاهش تجمع پلاکتى مى شود. با توجه به نقش پنتوکسیفیلین در مهار برخى از سیتوکین هاى پیش التهابى از جمله TNFα مطالعاتى در مورد اثربخشى پنتوکسیفیلین در استي اتوهپاتیت انجام شده است که تا حدودى اثربخشى مناسبى در این زمینه نشان داده است.( 15-17 ) در بررسى هاى انجام شده در نمونه هاى حیوانى مشخص شده است که استفاده از این دارو باعث افزایش سطح گلوتاتیون کبدى در حیوانات مبتلا به استي اتوهپاتیت گردیده و تولید رادیکال هاى آزاد اکسیژن که در اثر افزایش زمان ایسکمى در کبد ایجاد شده است را کاهش مى دهد.( 16-17 ) همچنین اثرات آنتى فیبروژنیک داروى پنتوکسیفیلین در سلول هاى کبدى در مدل هاى حیوانى مورد بررسى نشان دهنده اثرات مناسب این دارو است.( 18 ) در بررسى هاى انجام شده اثرات مفیدى از مصرف داروى پنتوکسیفیلین در بیماران استي اتوهپاتیت مشاهده شده است.( 19-20 ) اغلب بررسى هاى انجام شده در مورد اثرات داروى پنتوکسیفیلین با محدودیت هایى از جمله تعداد اندك نمونه ها عدم توزیع مناسب بیماران در گروه هاى مورد مطالعه و عدم پیگیرى کافى بیماران از نظر اثرات درمانى دراز مدت این دارو همراه بوده است. هدف از انجام این مطالعه بررسى اثر داروى پنتوکسیفیلین بر آزمون هاى عملکرد کبد در بیماران مبتلا به استي اتوهپاتیت غیر الکلى و مقایسه آن با گروه کنترل و پیگیرى اثرات درمانى این دارو در یک دوره 6 ماه مى باشد. همچنین عوارض ایجاد شده در بیماران که در اثر مصرف این دارو ایجاد مى شود مورد بررسى قرار خواهد گرفت. روش بررسى : این مطالعه به صورت کارآزمایى بالینى (NCT02283710) بر روى بیماران مراجعه کننده به کلینیک گوارش بیمارستان سینا از اردیبهشت 1392 تا اردیبهشت 1393 انجام شد. بیماران با سن بالاى 18 سال با افزایش پایدار آنزیم هاي کبدي (در 2 بار آزمایش در عرض 3 ماه) همراه با یافته هاي سونوگرافی کبد چرب وارد مطالعه شدند. بالاترین حد نرمال اسپارتات آمینو ترانسفراز و الانین آمینو ترانسفراز در این مطالعه 40 واحد در لیتر تعیین گردید.( 3 ) معیارهاى خروج از مطالعه شامل دیابت مثبت بودن مارکرهاي ویروسی Ab) (HBc Ab, HBsAg, HCV غیر طبیعى بودن شاخص هاي متابولیک (سرولوپلاسمین سرم درصد اشباع ترانسفرین) شاخص هاي هپاتیت اتوایمیون (شامل گاماگلوبولین سرم وFANA ) سابقه مصرف الکل(روزانه بیشتر از 20 گرم الکل) مصرف داروهاى هپاتوتوکسیک وجود بیماري هاي ناتوان کننده مزمن (نارسایی شدید قلبی بیماري مزمن انسدادي راه هاي هوایی سیروز نارسایی مزمن کلیه) باردارى و شیر دهى و سرطان بودند. پس از اخذ رضایت آگاهانه بیماران به روش Balance Block Randomization به دو گروه تقسیم شدند. با و با احتساب خطاي آلفا 5 و قدرت 80 و با توجه به حساسیت و ویژگى سونوگرافى در تشخیص کبد چرب حجم نمونه در هر گروه معادل 42 نفر تعیین گردید که با احتساب 20 درصد افزایش حجم نمونه براى ریزش احتمالى 50 نفر در نظر گرفته شد. مشاوره تغذیه از نظر تنظیم میزان کالري دریافتی روزانه به منظور رسیدن به وزن ایده آل براي هر دو گروه به طور یکسان انجام شد. در گروه مداخله داروى پنتوکسیفیلین به میزان 1200 میلى گرم روزانه تجویز گردید. در گروه کنترل هیچ گونه دارویى به منظور درمان استي اتوهپاتیت تجویز نگردید. طراحى و هدف مطالعه به شرکت کنندگان در مطالعه توضیح داده مى شد و افراد پس از پر کردن رضایت نامه کتبى وارد مطالعه شدند. افراد هر دو گروه در فواصل 2 ماهه تا 6 ماه پیگیرى شده تا اثر این مداخله بر آزمون هاى عملکرد کبد بررسى شود. به بیماران آموزش کافى در خصوص عوارض احتمالى دارو داده شد تا در صورت بروز با نظر همکار طرح ابتدا با کاهش دوز دارو و در صورت عدم پاسخ با قطع دارو عوارض جانبى کنترل شود. براى مقایسه متغیر هاى کمى بین دو گروه از Independent chi و براى مقایسه متغیر هاى کیفى بین گروه ها از Samples Test square test استفاده شد. همچنین براى مقایسه تغییرات در طى زمان در هر گروه از Repeated measures of ANOVA و با سطح معنا دارى α برابر 0/05 استفاده شد. یافته ها : در گروه کنترل 6 نفر و در گروه مداخله 4 نفر به دلیل عدم پیگیرى از مطالعه حذف شدند. در نهایت داده هاى مربوط به 54 بیمار در گروه کنترل (31 مرد 23 زن) و 56 بیمار در گروه مداخله (28 مرد 28 زن) مورد آنالیز نهایى قرار گرفتند. (شکل 1) عارضه جانبى مهمى در دو گروه مشاهده نگردید. بیماران شرکت کننده در مطالعه داراى میانگین سنى 36/65 ± 8/82 سال بودند. کمترین سن بیماران 18 سال و بیشترین سن بیماران 68 سال بود. در بررسى انجام شده از متغیرهاى دموگرافیک 91
دولتشاهى و همکاران کل بیماران شرکت کننده در مطالعه 120 نفر گروه کنترل 60 نفر گروه مداخله 60 نفر خروج از مطالعه (6 نفر): عدم پیگیرى (6 نفر) خروج از مطالعه (1 نفر): عدم پیگیرى (4 نفر) گروه کنترل 54 نفر گروه مداخله 56 نفر جنس: 31 مرد 23 زن میانگین سن: ± 7/01 37/30 سال جنس: 28 مرد 28 زن میانگین سن: ± 10/30 36/02 سال شکل 1: الگوریتم بیماران شرکت کننده در مطالعه جنس جدول 1: مقایسه میانگین (± انحراف معیار) متغیرهاى زمینه اى در دو گروه درمانى متغیرهاى دموگرافیک و آزمایشگاهى گروه کنترل (54=n) گروه مداخله (56=n) آنالیز آمارى سن (سال) 37/30± 7/01 36/02± 10/30 p=0/45 p=0/43 مرد ( 57/40) 31 ( 50/00) 28 زن ( 42/60) 23 ( 50/00) 28 وزن (کیلوگرم) 88/62± 8/26 87/86± 13/22 p=0/71 شاخص توده بدنى ) 2 p=0/16 32/48± 9/29 30/58± 3/97 (Kg/m آزمایشات بیماران قبل از شروع درمان اسپارتات آمینو ترانسفراز 57/33± 16/37 63/26± 18/68 p=0/08 آلانین آمینو ترانسفراز 71/59± 33/82 79/42± 29/44 p=0/19 آلکالین فسفاتاز 193/92± 51/03 196/25± 64/62 p=0/83 ترى گلیسیرید 173/17± 90/65 193/62± 99/30 p=0/26 کلسترول 190/52± 43/87 192/76± 38/14 p=0/77 p=0/86 113/01± 39/24 114/28± 39/44 LDL p=0/59 42/76± 5/78 43/35± 5/61 HDL قند ناشتا 104/03± 13/39 106/16± 13/62 p=0/41 مشخص گردید که اختلاف آمارى معنى دارى میان دو گروه مورد مطالعه از نظر متغیرهاى زمینه اى وجود نداشت. (جدول 1) همچنین در بررسى انجام شده از آزمایش هاى پاراکلینیک شامل آزمون هاى کبدى و پروفایل چربى در خون محیطى قبل از شروع درمان نیز اختلاف معنى دارى میان دو گروه وجود نداشته و دو گروه مورد مطالعه همگون بودند. میانگین مقدار آسپارتات آمینو ترانسفراز و آلانین آمینو ترانسفراز در دو گروه مورد مطالعه قبل از درمان و در زمان هاى مختلف پیگیرى پس از درمان اختلاف آمارى معنى دارى نداشت. (جدول 2 و 3 ) میانگین مقدار آسپارتات آمینو ترانسفراز و آلانین آمینو ترانسفراز در دو گروه مورد مطالعه 92
پنتوکسیفیلین دراستي اتوهپاتیت غیر الکلى جدول 2: توزیع میانگین (± انحراف معیار) اسپارتات آمینو ترانسفراز بر حسب گروه هاى درمانى قبل از شروع درمان و در زمان هاى پیگیرى شده پس از درمان جدول 3: توزیع میانگین (± انحراف معیار) الانین آمینو ترانسفراز بر حسب گروه هاى درمانى قبل از شروع درمان و در زمان هاى پیگیرى شده پس از درمان زمان پیگیرى بیمار گروه کنترل (54 نفر) گروه مداخله (56 نفر) آنالیز آمارى زمان پیگیرى بیمار گروه کنترل (54 نفر) گروه مداخله (56 نفر) آنالیز آمارى p=0/28 79/42± 29/44 71/59± 33/82 p=0/71 63/26± 18/68 قبل ازشروع درمان 57/33± 16/37 قبل ازشروع درمان p=0/75 65/14± 27/88 57/59± 30/58 p=0/84 53/46± 17/19 2 ماه پس از درمان 50/05± 16/39 2 ماه پس از درمان p=0/28 59/05± 25/20 55/94± 29/84 p=0/80 49/33± 16/73 4 ماه پس از درمان 48/09± 15/58 4 ماه پس از درمان p=0/44 53/73± 25/19 53/64± 28/85 p=0/82 44/89± 15/21 6 ماه پس از درمان 46/03± 14/63 6 ماه پس از درمان شکل 2: توزیع میانگین مقدار اسپارتات آمینو ترانسفراز (واحد در لیتر) قبل از شروع مطالعه و در ماه هاى مختلف پیگیرى بر حسب گروه هاى درمانى شکل 3: توزیع میانگین مقدار الانین آمینو ترانسفراز (واحد در لیتر) قبل از شروع مطالعه و در ماه هاى مختلف پیگیرى بر حسب گروه هاى درمانى 93
دولتشاهى و همکاران قبل از درمان و در زمان هاى مختلف پیگیرى پس از درمان روند نزولى داشته است. (شکل 2 و 3 ( بحث : در مطالعه حاضر اختلاف آمارى معنى دارى میان دو گروه مورد مطالعه از نظر مقدار آنزیم هاى کبدى قبل از درمان و در زمان هاى مختلف پس از درمان وجود نداشت. البته در بررسى انجام شده در هر گروه به طور جداگانه روند کاهشى در میانگین مقدار این آنزیم ها وجود داشت. در مورد آسپارتات آمینو ترانسفراز مشخص گردید که مقدار آن در هر دو گروه کاهش نشان داد. البته در گروه مداخله روند کاهش شیب بیشترى داشت به گونه اى که قبل از شروع درمان و همچنین 2 ماه و 4 ماه پس از آن مقدار اسپارتات آمینو ترانسفراز در گروه مداخله بیشتر از گروه کنترل بود اما در بررسى انجام شده در ماه ششم مقدار آسپارتات آمینو ترانسفراز در گروه مداخله کمتر از گروه کنترل بود. در مطالعه حاضر نتایج مشابهى در مورد آلانین آمینو ترانسفراز بدست آمد. این نتایج نشان داد که مقدار آلانین آمینو ترانسفراز در هر دو گروه مورد مطالعه روند کاهش یافته داشته ولى در گروه مداخله شیب تندترى مشخص گردید. البته اختلاف آمارى معنى دارى بین دو گروه در زمان هاى مختلف پیگیرى وجود نداشت. علیرغم عدم وجود اختلاف آمارى معنى دار بین دو گروه در پایان مطالعه به نظر مى رسد که ادامه درمان با داروى پنتوکسیفیلین بتواند کاهش معنى دارى در مقدار آسپارتات آمینو ترانسفراز و آلانین آمینو ترانسفراز نسبت به گروه کنترل ایجاد نماید. به عبارت دیگر تداوم درمان تا ماه 8 یا 12 ممکن بود نتایج بهترى در گروه مداخله نسبت به گروه کنترل ایجاد نماید. مطالعه اى توسط ساتا پسى 1 و همکاران در 80 بیمار مبتلا به استي اتوهپاتیت انجام شد. براى همه بیماران داروى پنتوکسیفیلین با دوز 400mg سه بار در روز به مدت 6 ماه تجویز گردید. شش درصد بیماران اختلال کنترل قند 35 درصد اختلال تحمل قند 17 درصد دیابت شیرین و 53 درصد هیپرگلیسیریدمى داشتند. پس از درمان 6 ماهه خستگى بیماران به میزان معنى دارى اصلاح گردید.( 0/016 = p) میانگین آسپارتات آمینو ترانسفراز و آلانین آمینو ترانسفراز به مقدار معنى دارى کاهش نشان داد. مقدار آلانین آمینو ترانسفراز در 23 درصد افراد در ماه اول در 35 درصد افراد در ماه دوم و در 60 درصد افراد در ماه ششم درمان اصلاح گردید. محققین نتیجه گرفتند که استفاده از داروى پنتوکسیفیلین در بیماران استي اتوهپاتیت مى تواند باعث بهبود وضعیت بالینى و بیوشیمیایى بیماران گردد.( 20 ) در مطالعه ون واگنر 2 که در 30 بیمار استي اتوهپاتیت انجام شد بیماران به دو گروه تقسیم شدند. گروه اول تحت درمان پنتوکسیفیلین به میزان 1200 میلى گرم و گروه دوم تحت درمان دارونما به مدت 12 ماه قرار گرفتند. میانگین آلانین آمینو ترانسفراز پس از 12 ماه در گروه پنتوکسیفیلین از 92±12 به 67±13 واحد در لیتر کاهش یافت که در مقایسه با گروه دارو نما کاهش معنى دار را تجربه کرد. همچنین استي اتوز در این گروه بهبود قابل توجهى نسبت به گروه کنترل داشت.( 21 ) لى 3 و همکاران در 20 بیمار استي اتوهپاتیت آزمون هاى کبدى در هفته هاى 6 و 12 را مورد بررسى قرار دادند. بیماران به دو گروه پنتوکسیفیلین (11 بیمار) و دارونما (9 بیمار) تقسیم شدند. پس از سه ماه درمان آلانین آمینو ترانسفراز و آسپارتات آمینو ترانسفراز به طور معنى دارى در هر دو گروه کاهش نشان داد. کاهش معنى دار در مقدار آسپارتات آمینو ترانسفراز در گروه پنتوکسیفیلین وجود داشت.( 22 ) با توجه به اینکه آسپارتات آمینو ترانسفراز براى آسیب سلول کبدى اختصاصى نیست و نیز تعداد اندك بیماران شرکت کننده در این مطالعه از جمله مواردى مى باشند که نتایج آن را غیر قابل تعمیم مى نماید. در مطالعه بوراناواتى 4 و همکاران 32 بیمار به دو گروه تقسیم شدند. (23) گروه اول پنتوکسیفیلین با دوز 400 میلى گرم سه بار در روز همراه با رژیم غذایى و گروه دوم دارونما همراه با رژیم غذایى به مدت 6 ماه دریافت کردند. در این مطالعه 5 بیمار ( 15/6) چاق 5 بیمار ( 15/6) دیابت نوع دو 12 بیمار ( 37/5) هیپرتانسیون و 20 بیمار ( 84/4) دیس لیپیدمى داشتند. میانگین آنزیم هاى کبدى در گروه پنتوکسیفیلین تغییرات معنى دارى در مقایسه با گروه کنترل داشت که یا یافته هاى مطالعه ما همخوانى نداشت. البته در مطالعه ما بیماران مبتلا به دیابت شیرین از مطالعه حذف شدند که شاید بتواند دلیل عدم همخوانى با نتایج مطالعه فوق باشد. از جمله محدودیت هاى مطالعه مى توان عدم وجود بیوپسى کبدى در بیماران مورد مطالعه بود. انجام بیوپسى کبد در ابتدا و انتهاى مطالعه و مقایسه تغییرات هیستوپاتولوژى آن مى تواند تا حدود زیادى اثربخشى داروى پنتوکسیفیلین بر آسیب سلول هاى کبدى را مشخص نماید. نتیجه گیرى : در نهایت با توجه به یافته هاى بدست آمده ازمطالعه مى توان بیان کرد که پنتوکسیفیلین داروى موثرى در اصلاح آنزیم هاى کبدى در بیماران مبتلا به استي اتوهپاتیت پس از یک دوره درمانى 6 ماهه نمى باشد. سپاسگزارى : این مطالعه قسمتى از پایان نامه دستیار تخصصى به شماره 9011160012 ثبت شده در سامانه پژوهشیار معاونت پزوهشى دانشگاه علوم پزشکى تهران مى باشد. از همکارى صمیمانه جناب آقاى دکتر رمیم از مرکز تحقیقات تروما دانشگاه علوم پزشکى تهران که در تهیه این مقاله مساعدت نموده اند قدر دانى مى نماییم. 3. Lee 4. Buranawati 1. Satapathy 2. Van Wagner 94
پنتوکسیفیلین دراستي اتوهپاتیت غیر الکلى REFERENCES 1. Jamali R, Non-ALcoholic Fatty Liver Disease: Diagnosis and Evaluation of Disease Severity. Thrita 2013;2:43-51. 2. Jamali R, Khonsari M, Merat S, Khoshnia M, Jafari E, Bahram Kalhori A,et al. Persistent alanine aminotransferase elevation among the general Iranian population: prevalence and causes.world J Gastroenterol 2008;14:2867 71. 3. Jamali R, Pourshams A, Amini S, Deyhim MR, Rezvan H, Malekzadeh R. The upper normal limit of serum alanine aminotransferase in Golestan Province, northeast Iran. Arch Iran Med 2008;1:602-7. 4. Horvath S, Erhart W, Brosch M, Ammerpohl O, von Schönfels W, Ahrens M, Heits N, Bell JT, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:15538-43. 5. Dietrich P, Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014;28:637-53. 6. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003;37:917-923. 7. Siddiqui MS, Fuchs M, Idowu M, Luketic VA, Boyett S, Sargeant C, et al. Severity of nonalcoholic Fatty liver disease and progression to cirrhosis are associated with atherogenic lipoprotein profile. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1000-1008. 8. Bradbury M W, Berk P D. Lipid metabolism in hepatic steatosis. Clin Liver Dis 2004;8:639-71. 9. Pagano G, Pacini G, Musso G, Gambino R, Mecca F, Depetris N, et al. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association. Hepatology 2002;35:367-72. 10. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugianesi E, Lenzi M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001;50:1844-50. 11. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell G C, Holmes-Walker J, Hui JM, Fung C, et al. NASH and insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology 2002;35:373-9. 12. Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000;343:1467 76. 13. Li Z, Yang S, Lin H, Huang J, Watkins PA, Moser AB, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003;37:343 50. 14. Seo YY, Cho YK, Bae JC, Seo MH, Park SE, Rhee EJ, et al. Tumor Necrosis Factor-α as a Predictor for the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A 4-Year Follow-Up Study. Endocrinol Metab 2013;28:41-5. 15. Koppe SW, Sahai A, Malladi P, Whitington PF, Green RM. Pentoxifylline attenuates steatohepatitis induced by the methionine choline deficient diet. J Hepatol 2004;41:592 8. 16. Hernandez E, Correa A, Bucio L, Souza V, Kershenobich D, Gutiérrez-Ruiz MC. Pentoxifylline diminished acetaldehydeinduced collagen production in hepatic stellate cells by decreasing interleukin-6 expression. Pharmacol Res 2002; 46:435 43. 17. Abdel Salam OM, Aiuomy AR, El-Shenawy SM, Hassan NS. Effect of pentoxifylline on hepatic injury caused in the rat by the administration of carbon tetrachloride or acetaminophen. Pharmacol Rep 2005;57:596 603. 18. Raetsch C, Jia JD, Boigk G, Bauer M, Hahn EG, Riecken EO, et al. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. Gut 2002;50:241 7. 19. Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004;99:2365 8. 20. Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, Sakhuja P, Malhotra V, Sharma BC, et al. Beneficial effects of tumor necrosis factoralpha inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical, and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004;99:1946-52. 21. Van Wagner LB, Koppe SW, Brunt EM,, Gottstein J, Gardikiotes K, Green RM, et al. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. Ann Hepatol 2011;10:277-86. 22. Lee YM, Sutedja DS, Wai CT, Dan YY, Aung MO, Zhou L, et al. A randomized controlled pilot study of Pentoxifylline in patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatol Int 2008;2:196 201. 23. Buranawati W, Thoun-U-Thaisri, Pramoolsinsup C. Pentoxifylline for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Randomized, Placebo-Controlled Study. Thai J Gastroenterol 2007;8:57 63. 95