«Κλινική Φαρμακολογία και Θεραπευτική»

ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Κλινική Φαρμακολογία και Θεραπευτική» Διπλωματική εργασία ΜΕΤΕΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΠΙΡΦΕΝΙΔΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΙΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣ ΑΝΔΡΕΑΣ Η. ΚΟΥΛΕΛΙΔΗΣ Επιβλέπων: Καθηγητής Πνευμονολογίας κος Δημοσθένης Μπούρος ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥΠΟΛΗ 2013

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ολοκληρώνοντας τον κύκλο των μεταπτυχιακών σπουδών με τη συγγραφή της εργασίας θα ήθελα να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα και καθηγητή μου κύριο Δημοσθένη Μπούρο για την βοήθεια του, τις συμβουλές του και την καθημερινή υποστήριξη και καθοδήγηση του κατά την άσκηση μου ως ειδικευόμενος πνευμονολόγος στην κλινική του. Πολλές ευχαριστίες οφείλω και στον υπεύθυνο του μεταπτυχιακού προγράμματος καθηγητή Φαρμακολογίας κύριο Γεώργιο Κολιό για την συνέπεια του και την αμέριστη βοήθεια του καθ όλη τη διάρκεια του μεταπτυχιακού προγράμματος. Επίσης ένα μεγάλο ευχαριστώ σε όλους τους ομιλητές των μαθημάτων του προγράμματος οι οποίοι με τις ομιλίες τους προσέφεραν καινούργιες γνώσεις και μας παρουσίασαν νέες εξελίξεις στην Φαρμακολογία, ο καθένας στον τομέα του. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον πνευμονολόγο κο Αργύρη Τζουβελέκη ο οποίος συμμετέχει ενεργά στην παρακολούθηση των ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και επίσης με βοήθησε στην στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Τέλος ένα μεγάλο ευχαριστώ στην γυναίκα μου και την οικογένεια μου για την καθημερινή υποστήριξη και βοήθεια τους στην επαγγελματική μου καριέρα. 1

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ I. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ....σελ.1 II. III. IV. ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ. σελ.3 ΠΕΡΙΛΗΨΗ..σελ.5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ A. ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ.σελ.7 B. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΙΠΙ.σελ.8 C. ΠΑΘΟΓΕΝΙΑ ΤΗΣ ΙΠΙ σελ.10 D. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ σελ.12 E. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ.σελ.12 F. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ..σελ.16 G. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ σελ.16 H. ΒΙΟΨΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ.σελ.17 I. ΒΡΟΓΧΟΚΥΨΕΛΙΔΙΚΟ ΕΚΠΛΥΜΑ σελ.18 J. ΔΙΑΓΝΩΣΗ.σελ.19 V. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΙΠΙ...σελ.20 VI. VII. VIII. IX. ΠΙΡΦΕΝΙΔΟΝΗ..σελ.26 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ..σελ.32 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ..σελ.37 ΣΥΖΗΤΗΣΗ σελ.44 X. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ..σελ.44 XI. XII. SUMMARY.σελ.52 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ..σελ.55 2

ΙΠΙ Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση ΕΜΑ European Medicines Agency ΕΟΦ Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων UIP Usual Interstitial Pneumonia ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΓΟΠ Γαστρο-οισοφαγική Παλινδρόμηση TNF-a tumor necrosis factor-a TGF-β1 Transforming growth factor-β1 MMP Matrix metalloproteinase htert Human Telomerase Reverse Trancriptase AEC Alveolar Epithelial Cells PDGF Platelet Derived Growth Factor HRCT High Resolution Computer Tomography ANA Antinuclear Antibodies FVC Forced Vital Capacity FEV1 Forced Expiratory Volume in 1 second (βίαια εκπνεόμενος όγκος σε 1 δευτερόλεπτο) TLC Total lung Capacity (ολική ζωτική χωρητικότητα) VC Vital Capacity (ζωτική χωρητικότητα) DLCO Diffusing Capacity CO VATS Video Assisted Thoracic Surgery BAL Bronchoalveolar Lavage (βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα) ΧΑΠ Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια ΙΦΕΤ Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας 6MWT Six Minute Walking Test εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης KL-6 Krebs von den Lungen-6 3

AUC area under the curve T 1/2 χρόνος ημίσειας ζωής ΠΓΝΑ Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης CPFE Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase WBC White blood cells HCT hematocrit ΑNCA Anti-neutrophil cytoplasmic antibody Anti-MPO Anti-Myeloperoxidase antibody 4

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ) αποτελεί μέρος μιας μεγάλης και ετερογενούς ομάδας νοσημάτων που ονομάζονται διάμεσες πνευμονοπάθειες και περιλαμβάνουν περισσότερα από διακόσια νοσήματα. Χαρακτηρίζονται από προοδευτική καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος και σταδιακή αντικατάσταση του υγιούς πνευμονικού ιστού από ινώδη. Η ΙΠΙ έχει την ταχύτερη εξέλιξη και την χειρότερη πρόγνωση από τις υπόλοιπες και οι περισσότεροι ασθενείς καταλήγουν από την ίδια την νόσο ή από επιπλοκές αυτής σε διάστημα 2 3 ετών (Raghu et al., 2011). Παρά την έρευνα και τις μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί στην ΙΠΙ τα τελευταία χρόνια παραμένει μια νόσος αγνώστου αιτιολογίας με πολύπλοκους παθογενετικούς μηχανισμούς και ελάχιστες αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές. Η πιρφενιδόνη είναι ένα νέο θεραπευτικό σκεύασμα για την θεραπεία της ήπιας έως μέτριας ΙΠΙ το οποίο έλαβε έγκριση το 2011 από τον ΕΜΕΑ και χορηγείται σε ασθενείς στην Ευρώπη και αποτελεί μια νέα μεγάλη ελπίδα για την παγκόσμια πνευμονολογική κοινότητα. Στην Ελλάδα ο χορήγηση του πραγματοποιείται σε συνεργασία με τον ΕΟΦ και ΙΦΕΤ, σε εξειδικευμένα κέντρα και επιλεγμένους ασθενείς. Στο πλαίσιο της χορήγησης πιρφενιδόνης από την Πνευμονολογική Κλινική ΔΠΘ πραγματοποιήθηκε η παρούσα αναδρομική μελέτη καταγραφής ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του συγκεκριμένου σκευάσματος. Η εργασία αποτελείται καταρχήν από το γενικό μέρος, το οποίο αναφέρεται στην επιδημιολογία, την παθογένεια και την διάγνωση της ΙΠΙ, όπως αυτές αναφέρονται στην παρούσα φάση από την διεθνή βιβλιογραφία και τις κατευθυντήριες οδηγίες των διεθνών πνευμονολογικών εταιρειών. Ιδιαίτερη αναφορά θα πραγματοποιηθεί στην θεραπεία της νόσου, τα θεραπευτικά σκευάσματα που χρησιμοποιήθηκαν στο παρελθόν και τις σημερινές θεραπευτικές επιλογές που διαθέτει η πνευμονολογική κοινότητα για την αντιμετώπιση αυτής της ταχέως εξελισσόμενης καταστροφικής νόσου. 5

Το ειδικό μέρος της εργασίας αφορά εξ ολοκλήρου την μελέτη που πραγματοποιήθηκε αναδρομικά, με καταγραφή στοιχείων ασθενών που λαμβάνουν πιρφενιδόνη και παρακολουθούνται από την Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική του Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης. Συγκεκριμένα αναφέρονται εκτενώς ο σκοπός, η μεθοδολογία και τα αποτελέσματα αυτής τα οποία θα παρουσιαστούν αναλυτικά με πίνακες και στατιστικά στοιχεία. Η μελέτη διενεργήθηκε αποκλειστικά στην Πνευμονολογική Κλινική του ΔΠΘ υπό την επίβλεψη του Καθηγητή Πνευμονολογίας κυρίου Δημοσθένη Μπούρου. 6

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Η ΙΠΙ αποτελεί μια ταχέως εξελισσόμενη ινοπολλαπλασιαστική νόσο, η οποία χαρακτηρίζεται από προοδευτική ουλοποίηση του πνευμονικού παρεγχύματος. Ορίζεται ως συγκεκριμένη μορφή χρόνιας προοδευτικής ινοποιούς διάμεσης πνευμονίας αγνώστου προέλευσης, η οποία εμφανίζεται συχνότερα σε μεγαλύτερους ενήλικες, περιορίζεται στους πνεύμονες και σχετίζεται με τα ιστοπαθολογικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά του προτύπου της συνήθους διάμεσης πνευμονίας (UIP) (Raghu et al., 2011). Η πορεία της νόσου είναι μη αναστρέψιμη, με σταδιακή επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας των ασθενών και εγκατάσταση αναπνευστικής ανεπάρκειας, η οποία χρήζει χρόνιας χορήγησης οξυγονοθεραπείας. Η αιτιολογία της νόσου παρά τις ραγδαίες εξελίξεις στον τομέα της έρευνας δεν είναι γνωστή, ωστόσο με τα σημερινά δεδομένα δεν θεωρείται λοιμώδους αιτιολογίας, δεν μεταδίδεται και δεν θεωρείται κακοήθης. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν μελέτες μεγάλης κλίμακας για την συχνότητα της νόσου ωστόσο από τα στοιχεία που υπάρχουν έως σήμερα από μελέτες καταγραφής υπολογίζεται περίπου σε 2 έως 29 περιπτώσεις ανά 100.000 στον γενικό πληθυσμό (Raghu et al., 2011). Η έλλειψη συγκεκριμένων στοιχείων οφείλεται στην τάση που υπήρχε να υποδιαγιγνώσκεται η νόσος λόγω έλλειψης συγκεκριμένων κατευθυντήριων οδηγών. Στην Ελλάδα σε πρόσφατη μελέτη υπολογίσθηκε ότι η ΙΠΙ αποτελεί το 19,5% της ετήσιας επίπτωσης όλων των διάμεσων πνευμονοπαθειών, η οποία υπολογίσθηκε σε 4.63 ανά 100.000 κατοίκους.(karakatsani et al., 2009). Η νόσος είναι πιο συχνή στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες (Douglas et al., 2000; Gribbin et al., 2006; King et al., 2001) και εμφανίζεται κυρίως σε μεγαλύτερη ηλικία, συχνότερα στην έκτη και έβδομη δεκαετία (Gribbin et al., 2006; Mannino et al., 1996). Οι περιπτώσεις εμφάνισης ΙΠΙ σε 7

άτομα νεαρότερης ηλικίας είναι πιο σπάνια και συνήθως σχετίζονται με συστηματικά νοσήματα και κυρίως νόσους του συνδετικού ιστού. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΙΠΙ Παρ ότι η ΙΠΙ παραμένει νόσος αγνώστου αιτιολογίας, υπάρχουν αρκετοί επιβαρυντικοί παράγοντες οι οποίοι έχουν συσχετισθεί με τη νόσο. Το κάπνισμα σχετίζεται με την νόσο, ειδικά σε βαρείς καπνιστές ( περισσότερα από 20 πακέτο-έτη), και φαίνεται ότι η νόσος είναι συχνότερη σε αυτούς (Baumgartner et al., 1997). Σημαντικό ρόλο επίσης στην εμφάνιση της νόσου φαίνεται να έχει η επαγγελματική έκθεση σε ανόργανες σκόνες από μέταλλο, συμπεριλαμβανομένου του χαλκού, μόλυβδου ή ατσαλιού, ή ανόργανη σκόνη από έκθεση σε ξύλο (Hubbard et al., 1996). Άλλοι παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί συμπεριλαμβάνουν οργανικούς διαλύτες, έκθεση σε ζώα (κατοικίδια ή κτηνοτροφίας) και τοξίνες μυκήτων (Baumgartner et al., 1997). Ειδική προσοχή τα τελευταία χρόνια δίδεται στην έκθεση σε κατοικίδια πτηνά όπως καναρίνια και παπαγάλους, αν και φαίνεται ότι σχετίζονται με άλλη μορφή διάμεσων πνευμονοπαθειών, κυρίως της πνευμονίτιδας εξ υπερευαισθησίας. Αρκετές μελέτες αναφέρονται στην γάστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση ως επιβαρυντικό παράγοντα για εμφάνιση ΙΠΙ, θεωρώντας ως μηχανισμό τις μικροεισροφήσεις των ασθενών αυτών κατά τη διάρκεια του ύπνου (Raghu et al., 2006; Tobin et al., 1998). Στην μελέτη του Tobin δείχθηκε ότι υπάρχει μεγαλύτερη επικράτηση της ΓΟΠ σε ασθενείς με ΙΠΙ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (Tobin et al., 1998). Τα συμπτώματα της παλινδρόμησης, όπως οι αναγωγές και ο οπισθοστερνικός καύσος συνήθως δεν είναι ευδιάκριτα. Σε μελέτη διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς με οισοφαγίτιδα από ΓΟΠ υπάρχει αυξημένη πιθανότητα να συνυπάρχουν αναπνευστικές παθήσεις όπως και η 8

ΙΠΙ (el-serag et al., 1997). Η μελέτη της επίδρασης της ΓΟΠ στη ΙΠΙ είναι ένα πεδίο το οποίο χρειάζεται να μελετηθεί στο μέλλον Εκτός από την ΓΟΠ έχουν μελετηθεί και άλλες παθήσεις όσον αφορά την επίδραση τους στην ΙΠΙ όπως η παχυσαρκία (Alakhras et al., 2007) και ο σακχαρώδης διαβήτης (Gribbin et al., 2009), χωρίς όμως να καταφέρουν να αποδείξουν την άμεση συσχέτιση με την εμφάνιση ΙΠΙ. Η συσχέτιση της ΙΠΙ με μικροβιακούς παράγοντες και ιούς είναι επίσης ένα πεδίο το οποίο έχει μελετηθεί κυρίως για τον ιό Epstein-Barr, τον κυτταρομεγαλοϊό, τον ιό της γρίπης και τον ιό της ηπατίτιδας C. Τα αποτελέσματα είναι διχασμένα και δεν έχουν καταφέρει να αποδείξουν άμεση συσχέτιση (Egan et al., 1995; Jiwa et al., 1990; Ueda et al., 1992; Wangoo et al., 1997; Winterbauer et al., 1977) Η οικογενής μορφή της νόσου είναι σπάνια και απαντάται σε 0,5-3,7% ασθενών με ΙΠΙ και ορίζεται ως δύο ή περισσότεροι συγγενείς πρώτου βαθμού με ΙΠΙ. Τα αποτελέσματα αυτά προκύπτουν από μεγάλη μελέτη σε Φινλανδικό πληθυσμό (Hodgson et al., 2002). Η ίδια ομάδα ερευνητών μελέτησε το γονίδιο ELMOD2 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4q31 και βρήκε ότι μπορεί να παίζει ρόλο στην αιτιολογία της ΙΠΙ(Hodgson et al., 2006). Η νόσος θεωρείται ότι κληρονομείται με αυτόσωμο επικρατή τρόπο με ποικίλη διείσδυση (Allam et al., 2006; Mageto et al., 1997; Rosas et al., 2007). Συσχέτιση με την οικογενή ΙΠΙ φαίνεται πως έχει η μετάλλαξη της επιφανειοδραστικής πρωτεΐνης C (Thomas et al., 2002). Οι πρόσφατες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν για γενετικές παραλλαγές της ανάστροφης μεταγραφάσης της τελομεράσης (htert), απέδειξαν ότι σχετίζονται με την οικογενή ΙΠΙ και ότι ανευρίσκονται σε ποσοστό 15% παιδιά με οικογενή ΙΠΙ(Mushiroda et al., 2008). Άλλοι γενετικοί παράγοντες που έχουν μελετηθεί περιλαμβάνουν τον πολυμορφισμό του TNF-a και τον ανταγωνισμό του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 1 (IL-1) (Whyte et al., 2000), οι επιφανειοδραστικές πρωτεΐνες 9

Α και Β (Selman et al., 2003),ο TGF-β1 (Xaubet et al., 2003), ο πολυμορφισμός των μεταλλοπρωτεϊνασών MMP1(Checa et al., 2008), ένζυμα όπως η α1-αντιθρυψίνη (Geddes et al., 1977) και το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης(morrison et al., 2001). Μερικοί από αυτούς τους παράγοντες παρουσιάζονται σε αυξημένα επίπεδα σε ασθενείς με οικογενή ΙΠΙ, ωστόσο τα στοιχεία δεν είναι αποδεικτικά για την συσχέτιση της νόσου με αυτούς. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΙΠΙ Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην δημιουργία της ΙΠΙ είναι αρκετά πολύπλοκοι με αποτέλεσμα πριν το 2001 να υπάρχει διαφορετική αντίληψη για την παθογένεια της νόσου. Αρχικά η ΙΠΙ είχε αποδοθεί στην ύπαρξη φλεγμονής στο πνευμονικό παρέγχυμα με αποτέλεσμα την εμφάνιση κυψελιδίτιδας με συγκέντρωση λεμφοκυττάρων, μακροφάγων και ουδετερόφιλων. Ως αποτέλεσμα αυτής της φλεγμονώδους απάντησης αγνώστου αιτιολογίας στο σημείο της βλάβης υπήρχε συγκέντρωση ινοβλαστών και μυοϊνοβλαστών με εναπόθεση κολλαγόνου και τελικά δημιουργία ίνωσης. Μετά το 2001 με την επιβεβαίωση της ΙΠΙ ως ξεχωριστής νοσολογικής οντότητας προτάθηκαν νέοι μηχανισμοί οι οποίοι αμφισβήτησαν την θεωρία της επανειλημμένης φλεγμονώδους αντίδρασης. Τα νέα στοιχεία προέκυψαν από πειραματικά μοντέλα ζώων και από παρατήρηση ασθενών με ΙΠΙ (Selman et al., 2001). Τα νέα δεδομένα έκαναν λόγο για βλάβη στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα, η οποία είναι η αρχική αιτία της παθογένειας της νόσου. Η κατάρριψη του μοντέλου της φλεγμονής βασίστηκε στις εξής παρατηρήσεις : Πρώτον ότι η ΙΠΙ δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με αντιφλεγμονώδη φάρμακα και ανοσοκατασταλτική θεραπεία όπως άλλες μορφές διάμεσων πνευμονοπαθειών(douglas et al., 1998; Johnson et al., 1989; Mapel et al., 1996; Raghu et al., 1991; Selman et al., 2006). Δεύτερον παρατηρήθηκε το γεγονός ότι στα ιστολογικά παρασκευάσματα ασθενών με 10

ΙΠΙ με πρότυπο συνήθους διάμεσης πνευμονίας (UIP), η φλεγμονή δεν αποτελούσε κυρίαρχο χαρακτηριστικό (Katzenstein et al., 1998). Τέλος, σε πειραματικά μοντέλα ζώων, που εμποδίστηκε η παρουσία φλεγμονής μέσω απαλοιφής γονιδίων, αναπτύχθηκε εν τέλει πνευμονική ίνωση(munger et al., 1999). Σε άλλα πειραματικά μοντέλα ζώων που επιτεύχθηκε ισχυρή φλεγμονώδης απάντηση δεν παρατηρήθηκε η ανάπτυξη πνευμονικής ίνωσης(adamson et al., 1988). Η νέα θεώρηση της παθογένειας της ΙΠΙ βασίζεται στην βλάβη των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων (alveolar epithelial cells AEC) και στην μη φυσιολογική επούλωση της βλάβης η οποία ακολουθεί. Η νέα θεωρία κάνει λόγο για βλάβη σε τμήματα του πνεύμονα από επανειλημμένα ερεθίσματα τα οποία οδηγούν στην καταστροφή των κυττάρων τύπου Ι και ΙΙ και δημιουργία θρόμβου στο σημείο της βλάβης λόγω αυξημένης διαπερατότητας των αγγείων για ινωδογόνο. Στην προσπάθεια να επιδιορθωθεί η βλάβη ακολουθεί συσσώρευση AEC, τα οποία πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται ανεξέλεγκτα. Τα AEC φαίνεται ότι συμμετέχουν και ως χημειοτακτικοί παράγοντες (PDGF, TGFβ, TNF-α, endothelin 1)(Selman et al., 2006). Κατόπιν παρατηρείται συσσώρευση ινοβλαστών και δημιουργία ινοβλαστικών εστιών (fibroblastic foci) που ενεργοποιούνται και διαφοροποιούνται σε μυοϊνοβλάστες. Η διαφοροποίηση αυτή επάγεται και από την θρομβίνη και τον ενεργοποιημένο παράγοντα Χ (Bogatkevich et al., 2001), ο οποίος υποδηλώνει και τη συμμετοχή του καταρράκτη της πήξεως στην διαδικασία. Οι μυοϊνοβλάστες είναι αυτοί που προκαλούν την βλάβη στην βασική μεμβράνη, την καταστροφή των επιθηλιακών κυττάρων και την συγκέντρωση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (extracellular matrix) που καταλήγει σε ίνωση (Wang et al., 1999) 11

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η συμπτωματολογία που παρουσιάζει η νόσος συχνά είναι σιωπηλή και οι ασθενείς διαγιγνώσκονται σε προχωρημένα στάδιο της νόσου. Οι ασθενείς, όταν τελικά αναζητούν ιατρική βοήθεια αναφέρουν σταδιακά επιδεινούμενη δύσπνοια κυρίως στην κόπωση, η οποία υπάρχει για διάστημα μεγαλύτερο των έξι μηνών. Ο παροξυσμικός μη παραγωγικός βήχας είναι το άλλο κυρίαρχο σύμπτωμα το οποίο αναφέρουν οι ασθενείς. Άλλα μη ειδικά συμπτώματα είναι η αιμόπτυση, η οποία είναι εξαιρετικά σπάνια και εγείρει υποψία ύπαρξης κακοήθειας και η κυάνωση η οποία εμφανίζεται στο τελικό στάδιο της νόσου. Στο τελικό στάδιο της νόσου ο ασθενής μπορεί να εμφανίσει κακουχία, αδυναμία και μυϊκό κάματο. Συμπτώματα όπως ο πυρετός, οι αρθραλγίες, το φαινόμενο Raynaud, η ξηροστομία και το εξάνθημα είναι μη ειδικά και παραπέμπουν σε άλλες μορφές διάμεσων πνευμονοπαθειών που σχετίζονται με νόσους του συνδετικού ιστού και άλλα συστηματικά νοσήματα. Τα αντικειμενικά ευρήματα κατά την ακρόαση είναι το χαρακτηριστικό εύρημα της νόσου και είναι αυτά που μπορούν να διαγνώσουν την νόσο στα αρχικά της στάδια. Πρόκειται για τελοεισπνευστικούς λεπτούς μη μουσικούς ρόγχους ( τύπου Velcro ), οι οποίοι είναι παρόντες κυρίως αμφοτερόπλευρα στις βάσεις του πνεύμονα (Cottin et al., 2012). Επίσης χαρακτηριστική κατά την εξέταση είναι η παρουσία πληκτροδακτυλίας, η οποία ανευρίσκεται σε ποσοστό περίπου 50 % των ασθενών (Kanematsu et al., 1994). Λιγότερα συχνά ευρήματα είναι ο διχασμός του δεύτερου καρδιακού τόνου, η επιγαστρική ώση και η κυάνωση κατά το τελικό στάδιο της νόσου, όταν αναπτύσσεται πνευμονική υπέρταση λόγω χρόνιας υποξυγοναιμίας και αυξημένων πνευμονικών αντιστάσεων. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Οι περισσότεροι ασθενείς με ΙΠΙ καταφθάνουν στον ιατρό με παθολογική ακτινογραφία θώρακος. Τα ευρήματα περιλαμβάνουν δικτυωτές 12

σκιάσεις με κατανομή κυρίως στις βάσεις και υποϋπεζωκοτικά με συνύπαρξη μικρών όζων. Το δικτυοζώδες αυτό πρότυπο πρέπει να οδηγήσει τον ιατρό της πρωτοβάθμιας φροντίδας να παραπέμψει τον ασθενή σε πνευμονολόγο. Η απεικονιστική εξέταση εκλογής ωστόσο για τη διάγνωση της ΙΠΙ παραμένει η αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT). Πρόκειται για ειδική αξονική τομογραφία θώρακος κατά την οποία χωρίς έγχυση σκιαγραφικού λαμβάνονται λεπτές τομές (0,5 1 mm) του πνευμονικού παρεγχύματος. Η απεικόνιση είναι συνήθως χαρακτηριστική της νόσου (UIP πρότυπο) και περιλαμβάνει την ύπαρξη ανομοιόμορφων υποϋπεζωκοτικών δικτυωτών σκιάσεων συνήθως με συνύπαρξη βρογχεκτασιών και βρογχολεκτασιών εξ έλξεως. Χαρακτηριστική απεικόνιση αποτελεί η ύπαρξη μελικηρήθρας (honeycombing) η οποία είναι σχεδόν διαγνωστική για την νόσο. Πρόκειται για συγκεντρωμένους κυστικούς αεραγωγούς, διαμέτρου συνήθως 3-10mm αλλά που μπορεί να φτάσουν σε μέγεθος και τα 2,5 cm (Εικόνες 1,2). Η ύπαρξη περιοχών θολής υάλου δεν είναι συνήθης αλλά μπορεί να υπάρχει. Η κατανομή του προτύπου είναι υποϋπεζωκοτική και κυρίως στις βάσεις των πνευμόνων. Η ύπαρξη υπεζοκωτικών πλακών, πλευριτικής συλλογής, εκτεταμένες περιοχές θολής υάλου, μεγάλων κύστεων και όζων πρέπει να οδηγήσουν σε διαφορετική διάγνωση (Raghu et al., 2011). Η διαγνωστική ακρίβεια της εξέτασης είναι πολύ μεγάλη και σε ορισμένες μελέτες αποδεικνύεται μεγαλύτερη από 90% (Grenier et al., 1991; Hunninghake et al., 2001; Swensen et al., 1997). 13

Εικόνα 1. Χαρακτηριστική απεικόνιση προτύπου UIP σε HRCT : εκτεταμένη μελικηρήθρα με μεγάλες αερώδεις κύστεις, βρογχεκτασίες εξ έλξεως με αμφιβασική υποϋπεζοκωτική εντόπιση. Χαρακτηριστική είναι και η παρουσία τμημάτων φυσιολογικού πνευμονικού παρεγχύματος (κατώτερες τομές της αξονικής τομογραφίας) 14

Εικόνα 2. Χαρακτηριστική απεικόνιση προτύπου UIP σε HRCT με παρουσία εκτεταμένης μελικηρήθρας με υποϋπεζωκοτική εντόπιση και βρογχεκτασίες εξ έλξεως σε ανώτερες τομές της αξονικής θώρακος 15

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ο αιματολογικός έλεγχος δεν παρουσιάζει ευρήματα ειδικά για την νόσο και χρησιμοποιείται περισσότερο για αποκλεισμό άλλων νοσημάτων. Σπάνια μπορεί να υπάρχουν θετικά αποτελέσματα στον ανοσολογικό έλεγχο (σπανίως θετικά ΑΝΑ), αυξημένη ταχύτητα καθίζησης, όμως αυτά παραπέμπουν σε συστηματικά νοσήματα και νόσους του συνδετικού ιστού ή άλλες πνευμονοπάθειες. Σε μερικές μελέτες καταγραφής έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα μιας γλυκοπρωτεϊνης (KL-6), η οποία παράγεται από τα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ και πιθανώς να σχετίζεται με την θνητότητα (Yokoyama et al., 2006). Επίσης τα επίπεδα επιφανειοδραστικών πρωτεϊνών A και D έχουν βρεθεί αυξημένα σε ασθενείς με ΙΠΙ και φαίνεται ότι σχετίζονται με την πρόγνωση της νόσου(greene et al., 2002) Η εξέταση αερίων αρτηριακού αίματος (arterial blood gases ABG) κατά την ηρεμία στα αρχικά στάδια μπορεί να είναι φυσιολογική ωστόσο κατά την κόπωση παρατηρείται αποκορεσμός. Σταδιακά με την εξέλιξη της νόσου παρατηρείται αρχικά υποξυγοναιμία και στα προχωρημένα στάδια της νόσου αναπνευστική ανεπάρκεια (po2 < 56 mmhg) λόγω της διαταραχής αερισμού αιμάτωσης από την καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος Στο τελικό στάδιο της νόσου υπάρχει εγκατεστημένη αναπνευστική ανεπάρκεια και στην ηρεμία και οι ασθενείς χρήζουν μακροχρόνιας οξυγονοθεραπείας, σε αρκετές περιπτώσεις καθ όλη τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ Πολύ σημαντικός τόσο για τη διάγνωση όσο και για την παρακολούθηση των ασθενών με ΙΠΙ είναι οι λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων. Κατά την σπιρομέτρηση παρατηρείται περιοριστικό πρότυπο με μειωμένη δυναμικά εκπνεόμενη χωρητικότητα (FVC) και μειωμένο δυναμικά εκπνεόμενο στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1). Το κλάσμα των δύο (FVC/FEV1) 16

ωστόσο παραμένει φυσιολογικό ή αυξημένο. Η πληθυσμογραφία σώματος αποκαλύπτει μειωμένη ολική χωρητικότητα (TLC) και μειωμένη ζωτική χωρητικότητα (VC). Η παράμετρος που επηρεάζεται αρχικά και μπορεί να είναι μειωμένη ενώ οι πνευμονικοί όγκοι παραμένουν ακόμα φυσιολογικοί είναι η διαχυτική ικανότητα του μονοξειδίου του άνθρακα(dl co ). Οφείλεται κυρίως στην καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος και αποτελεί σημαντικό εργαλείο για την διάγνωση και την παρακολούθηση της πορείας της νόσου. ΒΙΟΨΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Κλειδί και μείζον κριτήριο για τη διάγνωση της ΙΠΙ αποτελεί το ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα με πρότυπο UIP. Το δείγμα μπορεί να ληφθεί με καθοδήγηση κάμερας θωρακοσκοπικά (VATS) ή με ανοιχτή θωρακοτομία. Συνήθως προτιμάται η πρώτη μέθοδος λόγω των λιγότερων επιπλοκών και κινδύνων που εγκυμονεί. Πολύ σημαντική είναι η σωστή επιλογή ασθενών που θα υποβληθούν σε βιοψία πνεύμονα, λαμβάνοντας υπ όψη τις αντενδείξεις για χειρουργική επέμβαση. Τα κριτήρια για τη διάγνωση του προτύπου UIP ορίζονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες της ATS/ERS/ALAT (Raghu et al., 2011). Χωρίζονται σε διαγνωστικά, συμβατά, πιθανά με UIP και κριτήρια που αποκλείουν την ύπαρξη προτύπου UIP. Για την διάγνωση της νόσου του προτύπου απαιτούνται και τα τέσσερα κριτήρια τα οποία περιλαμβάνουν εκσεσημασμένη ίνωση με καταστροφή της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του παρεγχύματος και μελικηρήθρα με υποϋπεζωκοτική αμφιβασική εντόπιση. Επιπρόσθετα πρέπει να υπάρχει ανομοιόμορφη κατανομή της ίνωσης στο παρασκεύασμα καθώς και παρουσία ινοβλαστικών εστιών (fibroblastic foci). Τέλος πρέπει να μην υπάρχουν κριτήρια που αποκλείουν το πρότυπο UIP, όπως υαλινικές μεμβράνες, οργανοποιός πνευμονία, κοκκιώματα, διήθηση του παρεγχύματος από φλεγμονώδη κύτταρα εκτός της μελικηρήθρας, βασικές δομικές αλλαγές 17

στους κεντρικούς αεραγωγούς ή άλλα στοιχεία τα οποία αμφισβητούν την ύπαρξη προτύπου UIP (Raghu et al., 2011).(Εικόνα 3) Εικόνα 3. Ανοσοϊστοχημικό παρασκεύασμα που περιλαμβάνει όλα τα στοιχεία του προτύπου UIP. Εστίες ινοβλαστών στο κέντρο (fibroblastic foci), καταστροφή της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του παρεγχύματος με κυστικές αλλαγές, πάχυνση των κυψελιδικών διαφραγμάτων. Μεγέθυνση Χ 100. Παρασκεύασμα από VATS σε ασθενή που συμμετείχε στην μελέτη. ΒΡΟΓΧΟΚΥΨΕΛΙΔΙΚΟ ΕΚΠΛΥΜΑ (BAL) Το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα που λαμβάνεται με βρογχοσκόπηση έχει μικρή διαγνωστική αξία και χρησιμοποιείται περισσότερο για αποκλεισμό άλλων παθήσεων, όπως η πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας, όπου παρατηρείται λεμφοκυττάρωση (>40%). Υπάρχουν μόνο δεδομένα από 18

μελέτες καταγραφής στην διεθνή βιβλιογραφία για την προγνωστική αξία βιοδεικτών στο BAL ασθενών με ΙΠΙ. Τα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνασών στο BAL(MMP-1,MMP-7) έχουν μετρηθεί αυξημένα σε ασθενείς με ΙΠΙ και πιθανότατα σχετίζονται με την βαρύτητα της νόσου(rosas et al., 2008). Όσον αφορά την κυτταρική ανάλυση του BAL, φαίνεται να προσφέρει αμφίβολη προγνωστική αξία όσον αφορά την εξέλιξη της νόσου (Kinder et al., 2008) ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η διάγνωση της νόσου μέχρι τις νέες κατευθυντήριες οδηγίες του 2011 σε περίπτωση που δεν υπήρχε δυνατότητα βιοψίας πνεύμονα βασιζόταν σε μείζονα και ελάσσονα κριτήρια. Η νέα διαγνωστική προσέγγιση βασίζεται στην άρρηκτη συνεργασία των ιατρών που συμμετέχουν στην διαδικασία (πνευμονολόγοι, ακτινολόγοι με εξειδίκευση στην HRCT και παθολογοανατόμοι με εμπειρία στην ΙΠΙ). Πλέον και δεδομένου της πληθώρας των στοιχείων που έχουν προκύψει για την ακρίβεια της HRCT θώρακος στην διάγνωση του προτύπου της UIP (Flaherty et al., 2003; Grenier et al., 1991), δεν είναι απαραίτητη και δεν συστήνεται πάντα η βιοψία πνεύμονα (Hunninghake et al., 2001; Quadrelli et al., 2010). Τα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται πλέον είναι τα εξής (Raghu et al., 2011) : Αποκλεισμός άλλων μορφών διάμεσης πνευμονοπάθειας (νόσος συνδετικού ιστού, φαρμακευτική τοξικότητα και έκθεση σε επιβαρυντικούς παράγοντες στην δουλειά ή το σπίτι) Παρουσία προτύπου UIP σε HRCT σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε βιοψία πνεύμονα Ειδικοί συνδυασμοί των ευρημάτων της HRCT και του παθολογικού ιστοτεμαχίου σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε βιοψία πνεύμονα. 19

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Τις προηγούμενες δεκαετίες έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετοί θεραπευτικοί παράγοντες στην θεραπεία της ΙΠΙ χωρίς ωστόσο να καταφέρουν να αποδείξουν αποτελεσματικότητα στην πορεία της νόσου ή στην επιβίωση των ασθενών. Οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες του 2011 (Raghu et al., 2011) μελέτησαν αυτούς τους παράγοντες και κατέληξαν σε οδηγίες όσον αφορά τη χρήση τους κατηγοριοποιώντας στους σε ισχυρό και ασθενές ναι για την χρήση τους, καθώς και ασθενές και ισχυρό όχι. Η κατηγοριοποίηση έγινε βάση των διαθέσιμων δεδομένων από μελέτες πάνω στον κάθε φαρμακευτικό παράγοντα. ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Εξέχουσα θέση στην θεραπεία της ΙΠΙ κατείχε η μονοθεραπεία με κορτικοστεροειδή λόγω της βελτίωσης του λειτουργικού αναπνευστικού ελέγχου σε αναδρομικές μελέτες (Flaherty et al., 2001) χωρίς ωστόσο να αποδείξουν βελτίωση όσον αφορά την θνητότητα. Λαμβάνοντας υπόψη τις επιπλοκές και τη σημαντική θνητότητας της μακροχρόνιας θεραπείας με κορτικοειδή (Gay et al., 1998) δεν συνιστάται πλέον η χορήγηση τους (ισχυρό όχι) ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ Η κολχικίνη χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν λόγω της αναστολής του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών και του κολλαγόνου ως αντι-ινωτικός παράγοντας. Σε προοπτικές μελέτες (Antoniou et al., 2006; Fiorucci et al., 2008) καθώς και σε αναδρομικές μελέτες (Douglas et al., 2000) η κολχικίνη δεν βρέθηκε να επηρεάζει θετικά την πρόγνωση ή τη θνητότητα της νόσου και γι αυτόν το λόγο δεν προτείνεται ως θεραπευτική επιλογή (ισχυρό όχι). 20

ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ Α Τα δεδομένα όσον αφορά την κυκλοσπορίνη είναι ελάχιστα. Μελέτες καταγραφής δεν απέδειξαν βελτίωση των ασθενών και σε δυο μικρές μελέτες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση πνεύμονα και έλαβαν κυκλοσπορίνη ως ανοσοκαταστολή, παρατηρήθηκε πρόοδος της νόσου στον υγιή πνεύμονα (Grgic et al., 2008; Wahidi et al., 2002). Η χορήγηση της δεν συνιστάται (ισχυρό όχι). ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ γ 1b Η ιντερφερόνη-γ αποτέλεσε κατά το παρελθόν μεγάλη ελπίδα για την θεραπεία της ΙΠΙ (Bouros et al., 2006) λόγω των αντι-ινωτικών και ανοσοτροποποιητικών δράσεων που επέδειξε σε μικρές μελέτες (Antoniou et al., 2006; Ziesche et al., 1999). Ωστόσο δυο μεγάλες διπλές τυφλές πολυκεντρικές μελέτες, με μεγάλο αριθμό ασθενών (826 και 330 αντίστοιχα), δεν μπόρεσαν να αποδείξουν διαφορά στην επιβίωση ασθενών με ΙΠΙ (King et al., 2009; Raghu et al., 2004) και δεν προτείνονται ως αγωγή (ισχυρό όχι) ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΜΕ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗ, ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ) Ο συνδυασμός αυτός χρησιμοποιήθηκε κατά κόρον στο παρελθόν και υπήρχε ως σύσταση σε ασθενείς οι οποίοι θα ωφελούνταν σε σχέση με τις παρενέργειες και την εξέλιξη της νόσου (IPF, 2000). Αν και υπάρχουν δεδομένα σε μικρές μελέτες για όφελος ασθενών που έλαβαν συνδυασμένη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και αζαθειοπρίνη (Raghu et al., 1991; Winterbauer et al., 1978), αυτές πραγματοποιήθηκαν πριν το 2001 και τον ορισμό της ΙΠΙ ως ξεχωριστής νοσολογικής οντότητας και συμπεριλαμβάνουν ασθενείς με άλλες διάμεσες πνευμονοπάθειες. Όσον αφορά τον συνδυασμό με 21

κυκλοφωσφαμίδη, υπάρχουν δυο αναδρομικές μελέτες οι οποίες δεν στοιχειοθετούν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση (Collard et al., 2004; Pereira et al., 2006) και δεν προτείνονται ως αγωγή (ισχυρό όχι). Ν-ΑΚΕΤΥΛΟΚΥΣΤΕΪΝΗ Η Ν-ακετυλοκυστεϊνη αποτελεί αντιοξειδωτικό παράγοντα ο οποίος φαίνεται ότι αναπληρώνει τη γλουταθειόνη η οποία βρίσκεται σε χαμηλά επίπεδα στους πνεύμονες των ασθενών με ΙΠΙ (Cantin et al., 1989) και χρησιμοποιείται στην πνευμονολογία ως βλεννολυτικό. Ο παράγοντας αυτός μελετήθηκε στην μελέτη IFIGENIA (Demedts et al., 2005), όταν χορηγήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ήδη κορτικοστεροειδή και αζαθειοπρίνη, στο θεραπευτικό σκέλος της μελέτης υψηλές δόσεις Ν-ακετυλοκυστεϊνης (600mg 1 x 3) και στο άλλο εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά όσον αφορά τις λειτουργικές δοκιμασίες (βελτίωση στην FVC, DLco), αλλά δεν είχαν αποτέλεσμα στην θνητότητα, στην δύσπνοια και στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε πιο πρόσφατες μικρές μελέτες η θεραπεία με Ν- ακετυλοκυστεϊνη έχει δείξει ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε χορήγηση από του στόματος ή σε μορφή αεροζόλ (Tomioka, 2009; Wells, 2006). Στις κατευθυντήριες οδηγίες του 2011 (Raghu et al., 2011) λαμβάνει ασθενές ναι στην χορήγηση, σημειώνοντας όμως ότι δεν πρέπει να χορηγείται σε όλους τους ασθενείς αλλά μπορεί να αποτελεί θεραπευτική επιλογή για μειονότητα αυτών, αν λάβει κάποιος υπόψη και το κόστος της καθημερινής θεραπείας. Στην πλέον πρόσφατη πολυκεντρική διπλή τυφλή μελέτη PANTHER (Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research et al., 2012) χορηγήθηκε συνδυασμός πρεδνιζόνης, αζαθειοπρίνης και Ν-ακετυλοκυστεϊνης σε 77 ασθενείς και συνδυασμός Ν-ακετυλοκυστεϊνης και εικονικού φαρμάκου σε 78 ασθενείς. Μετά την συγκέντρωση του 50% των αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός θανάτων στο σκέλος με τον τριπλό συνδυασμό (8 προς 1, p=0.01) και αυξημένες νοσηλείες (23 προς 7,p<0.001). 22

Τα αποτελέσματα αυτά οδήγησαν στον τερματισμό της προσθήκης ασθενών στο σκέλος του τριπλού συνδυασμού και η μελέτη συνεχίζεται μόνο με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου και της Ν-ακετυλοκυστεϊνης. BOSENTAN Το bosentan είναι ανταγωνιστής της ενδοθηλίνης και χρησιμοποιείται στην θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης. Χρησιμοποιήθηκε αρχικά στην μελέτη BUILD-1 (King et al., 2008), όπου δεν κατάφερε να αποδείξει το πρωτογενές καταληκτικό σημείο( βελτίωση στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης- 6MWT) αλλά έδειξε τάση για βελτίωση της δύσπνοιας των ασθενών και της ποιότητας ζωής (Raghu et al., 2010). Ακολούθησε η διπλή τυφλή μελέτη BUILD-3 (King et al., 2011) στην οποία δεν παρατηρήθηκε καθυστέρηση στην εξέλιξη της νόσου ή βελτίωση της θνητότητας. ETANERCEPT Άλλος ένας παράγοντας που δεν κατάφερε να αποδείξει θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι το etanercept (Raghu et al., 2008). Πρόκειται για ανασυνδυασμένο διαλυτό υποδοχέα του TNF, ο οποίος βρέθηκε ότι αναστέλλει τη δράση του TNF in vitro (Mohler et al., 1993), αλλά σε διπλή τυφλή μελέτη δεν κατάφερε να αποδείξει θεραπευτικό αποτέλεσμα(raghu et al., 2008) και δεν συνιστάται ως θεραπεία (ισχυρό όχι). BIBF 1120 Το BIBF 1120 είναι αναστολέας της τυροσίνο-κινάσης και χρησιμοποιήθηκε πρόσφατα σε διπλή τυφλή μελέτη φάσης ΙΙ, σε συνολικά 432 ασθενείς. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ετήσια μείωση της FVC. Τα δευτερεύοντα σημεία περιελάμβαναν τις παροξύνσεις της 23