ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ Κ. Κωνσταντίνου Αντιφυματικό Τμήμα Γ.Ν.Ν.Θ.Α «ΣΩΤΗΡΙΑ»
Δημιουργία Ανθεκτικότητας Αρχικό στέλεχος ΜΤΒ Επιλογή «Μονοθεραπεία» Επίκτητη Ανθεκτικότητα Μετάδοση Ανεπαρκής έλεγχος Πρωτοπαθής Ανθεκτικότητα
Κλινικό και μοριακό υπόβαθρο της ανθεκτικότητας έναντι των αντιφυματικών φαρμάκων
Υποπληθυσμοί Μυκοβακτηριδίων και Δραστικότητα Αντιφυματικών Φαρμάκων Υψηλή Α -10 9 INH, SM, RMP Συνεχής Ανάπτυξη (ενεργό σπήλαιο) PZM, RMP (INH) RMP (INH) Ταχύτητα ανάπτυξης Χαμηλή Δ Λαθροβίωση (Ινώδεις και αποτιτανωμένες αλλοιώσεις) Β -10 5 Όξινο Περιβάλλον (Μακροφάγο) Γ -10 4 Διαλείπων Μεταβολισμός (Συμπαγές κοκκίωμα) Canetti G.,Tubercle 1968, 49:367-376, Jindani A., Am Rev Respir Dis 1980, 121:939-949, Mitchison DA, Tubercle 1985, 66:219-225
Κίνδυνος Μεταλλάξεων που Σχετίζεται με την Ανθεκτικότητα Έναντι των Διαφόρων Φαρμάκων INH 2,26x10 RIF 3,32x10 EMB 1,0x10 SM 2,29x 9x10 INH και RIF (2,26x10-8 ) x (3,32x10-9 ) = 7,6x10 10-8 μεταλλάξεις ανά βακτηρίδιο και ανά κυτταρική διαίρεση 10-9 μεταλλάξεις ανά βακτηρίδιο και ανά κυτταρική διαίρεση 10-7 μεταλλάξεις ανά βακτηρίδιο και ανά κυτταρική διαίρεση 10-8 μεταλλάξεις ανά βακτηρίδιο και ανά κυτταρική διαίρεση βακτηρίδιο και ανά κυτταρική διαίρεση 10-17 17 μεταλλάξεις ανά Η αναμενόμενη αναλογία των ανθεκτικών βακίλλων προς τους ευαίσθητους σε ένα πληθυσμό ΜΒ είναι περίπου: 1/10 6 για την INH, 1/10 6 για την SM, 1/10 5 για την EMB, 1/10 8 για την RMP David HL.Appl Microbiol 1970, 20:810-814
Οι Πιθανότητες Ανάπτυξης Ανθεκτικότητας (P)Ανάλογα με τον Αριθμό των Χορηγουμένων Φαρμάκων και τον Αριθμό των Μυκοβακτηρίδίων στις Διάφορες Βλάβες Νο Φαρμάκων 1 2 3 Αριθμός μυκοβακτηριδίων (n) r* 10 2 10 4 10 6 10 8 10 10 10-6 0,01% 1% 63% 100% 100% 10-12 0% 0% 0% 0,01% 1% 10-18 0% 0% 0% 0% 0% r= συχνότητα μεταλλάξεων P=1-(1-r) n ShimaonT. Tubercle 1987,68:5-18 Gillispie SH. Antimicrob Agents Chemother 2002 46(2):267-274
Μηχανισμοί Δράσεων Αντιφυματικών Φαρμάκων-Ανάπτυξη Ανθεκτικότητας έναντι αυτών και Εμπλεκόμενα Γονίδια Φάρμακο Εμπλεκόμενα Γονίδια Συχνότητα Μεταλλάξεων Ένζυμα που κωδικοποιούν τα Γονίδια Ισονιαζίδη katg 40-60% Καταλάση-περοξειδάση (ενεργοποίηση ΙΝΗ) Ισονιαζίδη- Εθιοναμίδη inha 15-43% Ενόυλ-ακύλ ρεδουκτάση (σύνθεση μυκολικού οξέως) Ισονιαζίδη ahpc 10% Ρεδουκτάση αλκύλυπεροξειδίου) Ισονιαζίδη kasa Άγνωστη Σύνθεση πρωτεΐνης μεταφορέα Ριφαμπυκίνη rpob >96% β-υπομονάδα της RNA πολυμεράσης Πυραζιναμίδη pnca 72-97% Πυραζιναμιδάση-νικοτιναμιδάση Εθαμβουτόλη embb 47-65% Αραμπινοσύλ-τρανσφεράση Στρεπτομυκίνη rpsl 70% Ριβοσωμική πρωτεϊνη S12 Στρεπτομυκίνη rrs 70% 16S rrna Κινολόνες gyra 75-94% Υπομονάδα της DNA γυράσης
Το Φαινόμενο της Πτώσης και της Ανόδου M.Espinal-Toman s tuberculosis- WHO 2004
Είδη Αντοχής στα Αντιφυματικά Ανθεκτική (DR) Πολυανθεκτική (MDR) Εκτεταμένη (XDR)
Επιδημιολογικά Δεδομένα Ανθεκτικής Πολυανθεκτικής Φυματίωσης
Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας Ανασκόπηση 63 ερευνών Χρονική περίοδος ερευνών 1985-1994 1994 Συμπέρασμα ΠΙΘΑΝΗ ΕΠΙΔΗΜΙΑ ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΣΤΕΛΕΧΩΝ
Παγκόσμιο Σχέδιο Επιτήρησης της Ανθεκτικότητας Το δείγμα ήταν αντιπροσωπευτικό όλων των περιπτώσεων TB ανά περιοχή Διάκριση μεταξύ νέων ανθεκτικών ασθενών και αυτών με προηγούμενη θεραπεία Με τη βοήθεια υπερεθνικών εργαστηρίων αναφοράς, εξασφαλίστηκε η καλύτερη δυνατή απόδοση των επιμέρους εργαστηρίων. Περίοδος εφαρμογής : 1994-2002 (94-96 96 Ι, 96-99 99 ΙΙ, 99-02 ΙΙΙ) Τόπος εφαρμογής : 109 γεωγραφικές περιοχές, 90 χώρες, 42%του παγκόσμιου πληθυσμού
Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας 2004 Μόλυνση: 1.900.000.000 Ενεργός Νόσος: 14.600.000 Θετικά Πτύελα: 6.100.000 Νέες Περιπτώσεις: 8.900.000 Πολυανθεκτική (σε νέες περιπτώσεις) 243.000 ή 2,7% Πολυανθεκτική (σε περιπτώσεις που έλαβαν στο παρελθόν θεραπεία : 983.000) 181.400 ή 18,5% Θάνατοι: 1.700.000 Θάνατοι ασθενών από TB και ΗIV συγχρόνως: 248.000
Χάρτης Εφαρμογής Σχεδίου Επιτήρησης της Ανθεκτικότητας (ΠΟΥ/ΠΕΚΦΝΑΣ 1994-2002)
Συνολική Επίπτωση Πολυανθεκτικής Φυματίωσης (ΠΟΥ/ΠΕΚΦΝΑΣ 1994-2002)
Επίπτωση Πολυανθεκτικής Φυματίωσης για Νέες Περιπτώσεις Matteo Zignol et.al, WHO, JID 2006:194 479-485
Επίπτωση Πολυανθεκτικής Φυματίωσης για Παλαιές Περιπτώσεις Matteo Zignol et.al, WHO, JID 2006:194 479-485
Επίπτωση Πολυανθεκτικής Φυματίωσης σε Ορισμένες Χώρες (ΠΟΥ/ΠΕΚΦΝΑΣ 1994-2003)
Παλαιές και Νέες Περιπτώσεις Ανθεκτικής- Πολυανθεκτικής Φυματίωσης
Η MDR σε Υποπεριοχές της Ευρώπης (ΠΟΥ 1999-2002)
Δεκατρείς Χώρες/Περιοχές με Ανθεκτικότητα & Πολυανθεκτικότητα >25 % (ΠΟΥ 1994-2002) 60 50 40 30 20 10 0 Καζακστάν Καρακαλπακσταν (Ουζμπεκιστάν) Λιαονινγ (Κίνα) Τόμσκ (Ρωσία) Λετονία Ισραήλ Αίγυπτος Ντασκοβουζ (Τουρκμενιστάν) Χενάν (Κίνα) Μογγολία Λιθουανία Εσθονία Βόριο Αρκότ (Ινδία) Ποσοστό (%) ανθεκτικότητας & πολυανθεκτικότητας Χώρα/Περιοχή
16 14 12 10 8 6 4 2 0 Δέκα Χώρες με Πολυανθεκτική ΤΒ (σε νέες περιπτώσεις) >6,5 % (ΠΟΥ 1994-2002) Εκουαδόρ Καζακστάν Ισραήλ Τόμσκ (Ρωσία) Καρακαλπακσταν (Ουζμπεκιστάν) Εσθονία Λιαονινγ (Κίνα) Λιθουανία Λετονία Χενάν (Κίνα) Χώρα/Περιοχή Ποσοστό (%) πολυανθεκτικότητας
Έντεκα Χώρες/Περιοχές με Ανθεκτικότητα (αναθεραπεία αναθεραπεία) ) >50 % (ΠΟΥ 1994-2002) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Καζακστάν Καρακαλπακσταν (Ουζμπεκιστάν) Οράλ (Ρωσία) Αίγυπτος Λιθουανία Ντασκοβουζ (Τουρκμενιστάν) Χενάν (Κίνα) Τόμσκ (Ρωσία) Ομάν Εσθονία Λιαονινγ (Κίνα) Ποσοστό (%) ανθεκτικότητας & πολυανθεκτικότητας Χώρα/Περιοχή
Εννέα Χώρες/Περιοχές με Ανθεκτική και Πολυανθεκτική ΤΒ (αναθεραπεία ( αναθεραπεία) >30 % (ΠΟΥ 1994-2002) 70 60 50 40 30 20 10 0 Ομάν Καζακστάν Λιθουανία Εσθονία Τόμσκ (Ρωσία) Οράλ (Ρωσία) Καρακαλπακσταν (Ουζμπεκιστάν) Αίγυπτος Χενάν (Κίνα) Ποσοστό (%) ανθεκτικότητας & πολυανθεκτικότητας Χώρα/Περιοχή
Υπολογισμός Ανθεκτικότητας σε Νέες Περιπτώσεις ΤΒ και Αναθεραπείας (ΠΟΥ 1994-2002) Φάρμακα Οποιοδήποτε από τα πρωτεύοντα Aφρική Αμερική ΝΑ Ασία Ειρηνικός Αν.Μεσόγειος Eυρώπη Μέσος όρος (%) Νέες Περιπτώσεις 12,9 x2,5 x1,9 x1,9 x2,6 x2,6 x3,1 x3,9 Αναθεραπεία 32,7
Ανθεκτικότητα Περιπτώσεων Φυματίωσης (ΠΟΥ1994-2002 2002) Νέες Αναθεραπείας Συνολική 1 φάρμακο 10.7% 23.3% 11.1% (1.7-36.9) (0-94) (2.9-40.8) ΙΝΗ + RF 1% 9.3% 1.8% (0-14.1) (0-48.2) (0-18.1) Ανομοιογενής κατανομή-τοπικά τοπικά σοβαρό πρόβλημα
Ανθεκτικότητα ανά Φάρμακο για Νέες και Παλαιές Περιπτώσεις (ΠΟΥ 1994-2002) Φάρμακο INH Ποσοστό (%) ανθεκτικότητας & πολυανθεκτικότητας Νέα περίπτωση 26,0 Παλαιά περίπτωση (αναθεραπεία) 17,9 SM INH+SM INH+SM+RF INH+SM+RF+E 29,4 18,4 5,8 0,7 10,6 11,7 15,3 19,6
Ανθεκτικότητα Μετανάστευση
Ανθεκτικότητα και Μετανάστευση Στις χώρες με μικρή επίπτωση φυματίωσης: Η ανθεκτικότητα αφορά συχνότερα τους αλλοδαπούς παρά τους γηγενείς Η εισαγόμενη ανθεκτικότητα συχνά δεν αφορά την INH+RF
Ανθεκτικότητα επί Νέων Περιπτώσεων Ανθεκτικότητα επί Νέων Περιπτώσεων Φυματίωσης 35 30 25 20 15 10 5 Γηγενείς Αλλοδαποί 0 Πουέρτο Ρϊκο Ιράν Β. Ιρλανδία Φιλλανδία ΗΠΑ Γερμανία Δανία Ολλανδία Σουηδία Καναδάς Νορβηγία Ιταλία Ισραήλ Νέες περιπτώσεις με ανθεκτικότητα Χώρα
14 12 10 8 6 4 2 0 Πολυανθεκτικότητα επί Νέων Περιπτώσεων Φυματίωσης Γηγενείς Αλλοδαποί Ιράν Πουέρτο Ρϊκο Ισραήλ Νορβηγία ΗΠΑ Ολλανδία Χώρα Νέες περιπτώσεις με πολυανθεκτικότητα
Ανθεκτικότητα HIV Λοίμωξη
HIV/TB HIV/AIDS 36.100.000 HIV/TB 9.500.000 (Αφρική) 6.100.000 (ΝΑ Ασία) 1.500.000 Αύξηση HIV/TB 10% ετησίως
Σχέδιο Επιτήρησης της Ανθεκτικότητας Συμπέρασμα (Geneva: WHO 2000) Η HIV λοίμωξη δεν αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης ανθεκτικότητας στα αντιφυματικά φάρμακα
HIV και Ανθεκτική Φυματίωση (Geneva: WHO 2000) Αφρική - Μειωμένη επίπτωση ΠΑΦ Πρόσφατη χρήση RF Σχήματα χωρίς RF στη ΙΙ φάση ΑΕΘ ΗΠΑ, Ευρώπη Εξάρσεις ΠΑΦ Ανεπαρκής θεραπεία Αυξημένη επίπτωση αντοχής ΗΙV λοίμωξη
Ανθεκτικότητα Θεραπευτικές παράμετροι
Ανθεκτικότητα Στοιχεία Ελέγχου της Φυματίωσης (ΠΟΥ 1994-2002) Παραγοντική ανάλυση Μονο- Πολυ- Αναθεραπεία Βραχυθεραπεία Α.Ε. Θεραπεία Κ.Κ. Εισόδημα 72 γεωγραφικές περιοχές
Ανθεκτικότητα Πρόληψη - Μείωση
Ανθεκτικότητα Παρούσα παντού Σοβαρό πρόβλημα σε ορισμένες περιοχές Πρόβλημα εισαγόμενης ανθεκτικότητας Βραχυχρόνια θεραπεία Άμεσα επιβλεπόμενη θεραπεία Άνοδος βιοτικού επιπέδου Χρήση δευτερευόντων φαρμάκων
Βραχυχρόνια Θεραπεία (ΠΟΥ 1994-2002) Αλγερία, Χιλή, Κούβα, Ουρουγουάη, Πεκίνο Θεραπευτική επιτυχία >80% Πολυανθεκτική φυματίωση <1% Ιβανόβο Όμπλαστ Ρωσίας Χαμηλή θεραπευτική επιτυχία <60% Πολυανθεκτική φυματίωση >9%
Προοπτικές % θεραπευόμενων Επικράτηση ανθεκτικών ΜΤΒ Εξάλειψη φυματίωσης Συνύπαρξη ευαίσθητων - ανθεκτικών ΜΤΒ Αποτελεσματικότητα θεραπείας
Στρατηγική Άμεσα Επιβλεπόμενης Θεραπείας (DOTS) Πολιτική δέσμευση βούληση Μικροσκοπική εξέταση πτυέλων Βραχυχρόνια θεραπευτικά σχήματα - Άμεση επίβλεψη Αδιάκοπη προμήθεια φαρμάκων Σύστημα δήλωσης και καταγραφής - αξιολόγηση θεραπευτικής έκβασης - αξιολόγηση αποτελεσματικότητας Αντιφυματικού Προγράμματος Ένα φτωχό πρόγραμμα κατά της φυματίωσης είναι χειρότερο από την ανυπαρξία προγράμματος Τα κακά προγράμματα οδηγούν στην πολυανθεκτική φυματίωση
Πολυανθεκτική Φυματίωση στις ΗΠΑ (1993-2003) 450 Ασθενείς χωρίς ιστορικό φυματίωσης Αριθμός Ασθενών με Πολυανθεκτική Φυματίωση 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Ασθενείς με ιστορικό φυματίωσης
Βασικές Αρχές Αντιμετώπισης της Πολυανθεκτικής Φυματίωσης (WHO DOTS-Plus) Εξασφάλιση πολιτικής δέσμευσης για τη θεραπεία της Φυματίωσης καθώς και της πολυανθεκτικής της μορφής Μακροπρόθεσμη εξασφάλιση έμπειρου προσωπικού και υλικών παροχών Συνδυασμένες προσπάθειες της κοινότητας, της πολιτείας και των διεθνών δ υπηρεσιών υγείας Δημιουργία πρωτοκόλλου που να καταγράφει με ακρίβεια όλες τις παραμέτρους του πιλοτικού προγράμματος και τους ρόλους του κάθε μέλους που συμμετέχει Σχηματισμός ειδικής φόρμας για την πολυανθεκτική φυματίωση Εξασφάλιση της διαθεσιμότητας των ειδικών εργαστηρίων, υπεύθυνων για τις εξετάσεις (συμπεριλαμβανομένης και της ευαισθησίας στα φάρμακα) Σχεδιασμός ειδικών προγραμμάτων χρήσης δευτερευόντων αντιφυματικών φαρμάκων Εξασφάλιση επαρκών αποθεμάτων δευτερευόντων αντιφυματικών φαρμάκων υψηλής ποιότητας Εύρεση νέων παραμέτρων που να προάγουν τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία Εφαρμογή προγράμματος παρακολούθησης των δεδομένων, της λειτουργικότητας του προγράμματος και των δυνατοτήτων παρέμβασης.
Διεθνείς Οργανισμοί που Εργάζονται στον Έλεγχο και την Καταπολέμηση της Φυματίωσης Stop TB Συνεργάτης της ΠΟΥ, με σκοπό την αύξηση της κοινωνικής και πολιτικής ικής δράσης για το περιορισμό της εξάπλωσης και τη καταπολέμηση της φυματίωσης παγκόσμια. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) Στοχεύει παγκόσμια, με ιδιαίτερη έμφαση στις φτωχές χώρες. Σχεδιάζει, αναπτύσσει και καθοδηγεί προγράμματα κατά της φυματίωσης ενισχύοντας την αυτονομία κάθε χώρας. Medecins Sans Frontieres (Doctors Without Borders) Φροντίζει ασθενείς χρόνιων παθήσεων σε απομακρυσμένες και απομονωμένες περιοχές, όπου οι πόροι και η εκπαίδευση είναι περιορισμένη. Green Light Committee Συνεργάζεται με τη φαρμακευτική βιομηχανία για τη παρασκευή αντιφυματικών φαρμάκων χαμηλού κόστους, που θα χρησιμοποιηθούν στα πιλοτικά προγράμματα DOTS-Plus Plus.