ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Levofloxacin Kabi 5mg/ml διάλυμα για έγχυση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 50ml σε φιάλη των 100ml: Κάθε ml διαλύματος για έγχυση περιέχει 5 mg λεβοφλοξασίνης (ως ημιυδρική λεβοφλοξασίνη). 50 ml διαλύματος προς έγχυση περιέχουν 250mg λεβοφλοξασίνης ως δραστική ουσία. 100ml σε φιάλη των 100ml: Κάθε ml διαλύματος για έγχυση περιέχει 5 mg λεβοφλοξασίνης (ως ημιυδρική λεβοφλοξασίνη). 100ml διαλύματος προς έγχυση περιέχουν 500 mg λεβοφλοξασίνης ως δραστική ουσία. Έκδοχα: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 3.5 mg νατρίου ανά ml Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Διάλυμα για έγχυση. Κίτρινο έως πρασινοκίτρινο διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Στους ενήλικες στους οποίους η ενδοφλέβια θεραπεία θεωρείται κατάλληλη, το Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση ενδείκνυται για τη θεραπεία των παρακάτω λοιμώξεων που οφείλονται σε μικροοργανισμούς ευαίσθητους στην λεβοφλοξασίνη: - Πνευμονία της κοινότητας. - Επιπλεγμένες λοιμώξεις των ουροφόρων οδών συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας.. - Χρόνια βακτηριακή προστατίτιδα. - Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές και/ή τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για την κατάλληλη χρήση των φθοριοκινολονών. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Το διάλυμα Levofloxacin Kabi χορηγείται με αργή ενδοφλέβια έγχυση μια ή δύο φορές ημερησίως. Η δοσολογία εξαρτάται από τον τύπο και την σοβαρότητα της λοίμωξης και την ευαισθησία του πιθανολογούμενου αιτιοπαθογόνου. Συνήθως είναι δυνατή, μετά από λίγες ημέρες, η μετατροπή από την αρχική ενδοφλέβια θεραπεία στην από του στόματος οδό, ανάλογα με την κατάσταση του ασθενή. Δεδομένης της βιοϊσοδυναμίας των παρεντερικών και των απο του στόματος μορφών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ίδια δοσολογία. Διάρκεια της θεραπείας 1

Η διάρκεια της θεραπείας ποικίλλει ανάλογα με την πορεία της νόσου. Όπως ισχύει γενικά με την αντιβιοτική θεραπεία, η χορήγηση λεβοφλοξασίνης πρέπει να συνεχίζεται το λιγότερο για 48 με 72 ώρες αφότου ο ασθενής είναι απύρετος ή υπάρχουν ενδείξεις ότι έχει επιτευχθεί η εκρίζωση των βακτηριδίων. Τρόπος χορήγησης Το Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση προορίζεται μόνον για αργή ενδοφλέβια έγχυση. Χορηγείται μία ή δύο φορές ημερησίως. Ο χρόνος έγχυσης πρέπει να είναι το λιγότερο 30 λεπτά για τα 250 mg ή 60 λεπτά για τα 500 mg Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση (βλ. 4.4: «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Είναι δυνατή η μετατροπή μετά από μερικές ημέρες από την αρχική ενδοφλέβια χορήγηση στην από του στόματος οδό στην ίδια δοσολογία, ανάλογα με την κατάσταση του ασθενή. Δείτε παράγραφο 6.2 και παράγραφο 6.6. Οι παρακάτω συστάσεις δοσολογίας μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το Levofloxacin Kabi: Δοσολογία σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min) Ένδειξη Ημερήσιο δοσολογικό σχήμα (ανάλογα με την σοβαρότητα) Πνευμονία της κοινότητας Επιπλεγμένες λοιμώξεις των ουροφόρων οδών συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας Χρόνια βακτηριακή προστατίτιδα. 500 mg μια ή δύο φορές ημερησίως 250 mg 1 μια φορά ημερησίως 500mg μια φορά ημερησίως Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων 500 mg δύο φορές ημερησίως 1 Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αύξηση της δόσης σε περιπτώσεις σοβαρής λοίμωξης. Δοσολογία σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης Δοσολογικό σχήμα 50ml/min) 250 mg/24ωρο 500 mg/24ωρο 500 mg/12ωρο Κάθαρση κρεατινίνης πρώτη δόση: 250 mg πρώτη δόση: 500 mg πρώτη δόση: 500 mg 50-20 ml/min μετά: 125 mg/24 h μετά: 250 mg/24 h μετά: 250 mg/12 h 19-10 ml/min μετά: 125 mg/48 h μετά: 125 mg/24 h μετά: 125 mg/12 h < 10 ml/min (συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης και μετά: 125 mg/48 h μετά: 125 mg/24 h μετά: 125 mg/24 h CAPD) 1 2

1 Επιπλέον δόσεις δεν είναι απαραίτητες μετά την αιμοκάθαρση ή συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Δοσολογία σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης καθώς η λεβοφλοξασίνη δεν μεταβολίζεται σε οποιοδήποτε σχετικό βαθμό από το ήπαρ και αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά. Δοσολογία στους ηλικιωμένους Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους, εκτός από αυτή που επιβάλλεται λαμβάνοντας υπόψη την νεφρική λειτουργία (Δείτε την παράγραφο 4.4 παράταση του διαστήματος QT). Δοσολογία σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών) Το διάλυμα για έγχυση Levofloxacin Kabi αντενδείκνυται στα παιδιά και στους εφήβους κατά την διάρκεια της ανάπτυξης (δείτε παράγραφο 4.3). 4.3 Αντενδείξεις Το Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση δεν πρέπει να χορηγείται: - σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην λεβοφλοξασίνη ή σε οποιαδήποτε άλλη κινολόνη και οποιοδήποτε από τα έκδοχα - σε ασθενείς με επιληψία, - σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχών των τενόντων που σχετίζονται με την χορήγηση φθοριοκινολόνης, - σε παιδιά ή εφήβους κατά την διάρκεια της ανάπτυξης (<18 ετών), - κατά την διάρκεια της κύησης, - σε θηλάζουσες γυναίκες. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Στις περισσότερες περιπτώσεις βαρύτατης πνευμονοκοκκικής πνευμονίας το Levofloxacin Kabi μπορεί να μην είναι η καταλληλότερη θεραπεία.. Νοσοκομειακές λοιμώξεις λόγω P. aeruginosa μπορεί να απαιτούν συνδυαστική θεραπεία. Χρόνος έγχυσης Ο συνιστώμενος χρόνος έγχυσης των τουλάχιστον 30 λεπτών για τα 250 mg ή των 60 λεπτών για τα 500mg Levofloxacin Kabi διαλύματος για έγχυση πρέπει να τηρείται. Είναι γνωστό για την οφλοξασίνη, ότι κατά την διάρκεια της έγχυσης μπορεί να αναπτυχθεί ταχυκαρδία και προσωρινή μείωση της πίεσης του αίματος. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστεί κυκλοφορική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μεγάλης πτώσης της πίεσης του αίματος. Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως αν παρουσιαστεί κατά την διάρκεια της έγχυσης της λεβοφλοξασίνης (l-ισομερές της οφλοξασίνης) εμφανής πτώση της πίεσης του αίματος. Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα Σπάνια μπορεί να εκδηλωθεί τενοντίτιδα. Πιο συχνά παρουσιάζεται στον Αχίλλειο τένοντα και μπορεί να οδηγήσει σε ρήξη τένοντα. Ο κίνδυνος τενοντίτιδας και ρήξης τένοντα αυξάνεται στους ηλικιωμένους και στους ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή. Στενή παρακολούθηση αυτών των ασθενών είναι για το λόγο αυτό απαραίτητη στην περίπτωση που τους έχει συνταγογραφηθεί Levofloxacin Kabi. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται τον γιατρό τους αν παρατηρήσουν συμπτώματα τενοντίτιδας. Αν πιθανολογείται τενοντίτιδα, η θεραπεία με Levofloxacin Kabi θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, και να αρχίσει η κατάλληλη αγωγή (π.χ. ακινητοποίηση) για τον τένοντα που προσβλήθηκε. Νόσος που σχετίζεται με το Clostridium difficile 3

Διάρροια, ιδιαίτερα αν είναι σοβαρή, επιμένουσα και/ή αιμορραγική, κατά την διάρκεια ή έπειτα από θεραπεία με Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση, μπορεί να είναι σύμπτωμα της νόσου που σχετίζεται με το Clostridium difficile, η σοβαρότερη μορφή της οποίας είναι η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα. Αν υπάρχει υποψία ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας, το Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να χορηγούνται στους ασθενείς υποστηρικτικά μέσα ± ειδική θεραπεία χωρίς καθυστέρηση (π.χ. από του στόματος βανκομυκίνη). Σε αυτή την κλινική κατάσταση αντενδείκνυνται τα προϊόντα που αναστέλλουν την περισταλτικότητα του εντέρου. Ασθενείς με προδιάθεση για σπασμούς Το Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό επιληψίας και όπως με άλλες κινολόνες, πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερα μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με προδιάθεση για σπασμούς, όπως ασθενείς με προϋπάρχουσες βλάβες στο κεντρικό νευρικό σύστημα, συγχορηγούμενη θεραπεία με φενμπουφένη και παρόμοια μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή με φάρμακα που μειώνουν τον ουδό των εγκεφαλικών σπασμών, όπως η θεοφυλλίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Στην περίπτωση κρίσεων με σπασμούς, η θεραπεία με levofloxacin πρέπει να διακόπτεται. Ασθενείς με έλλειψη G-6- phosphate dehydrogenase Ασθενείς με λανθάνουσα ή υπάρχουσα έλλειψη δράσης του ενζύμου glucose-6-phosphate dehydrogenase μπορεί να είναι επιρρεπείς σε αιμολυτικές αντιδράσεις όταν λαμβάνουν θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες των κινολονών και γι αυτό η λεβοφλοξασίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Καθώς η λεβοφλοξασίνη απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά, χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του Levofloxacin Kabi σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (δείτε παράγραφο 4.2). Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας Η λεβοφλοξασίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές, δυνητικά θατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ από αγγειοοίδημα έως αναφυλακτική καταπληξία), ενίοτε μετά από την αρχική δόση (δείτε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να διακόπτουν την θεραπεία αμέσως και να επικοινωνούν με τον ιατρό τους ή έναν γιατρό υπεύθυνο, ο οποίος θα λάβει κατάλληλα επείγοντα μέτρα. Υπογλυκαιμία Όπως με όλες τις κινολόνες, έχει αναφερθεί υπογλυκαιμία, συνήθως σε διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενου υπογλυκαιμικού παράγοντα (π.χ. γλυβενκλαμίδη) ή ινσουλίνη. Σε αυτούς τους διαβητικούς ασθενείς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος. (Δείτε παράγραφο 4.8). Πρόληψη φωτοευαισθησίας Παρ όλο που η φωτοευαισθησία είναι πολύ σπάνια με τη λεβοφλοξασίνη, συνιστάται για την πρόληψη της φωτοευαισθησίας οι ασθενείς να μην εκτίθενται χωρίς λόγο σε έντονο ηλιακό φως ή σε τεχνητές υπεριώδεις ακτίνες (π.χ. λάμπα ηλιακής ακτινοβολίας, solarium). Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Λόγω της πιθανής αύξησης τιμών στις δοκιμασίες για την πήξη του αίματος (PT/INR) και/ή αιμορραγίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Levofloxacin Kabi σε συνδυασμό με κάποιον ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη), κατά την συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων θα 4

πρέπει να παρακολουθούνται οι δοκιμασίες για την πήξη του αίματος (δείτε παράγραφο 4.5). Ψυχωσικές αντιδράσεις Ψυχωσικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν κινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυτές έχουν εξελιχθεί σε αυτοκτονικές σκέψεις και συμπεριφορά που μπορεί να θέσει σε κίνδυνο το ίδιο το άτομο μερικές φορές έπειτα από μια μόνον δόση λεβοφλοξασίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση που ένας ασθενής εμφανίσει αυτές τις αντιδράσεις, η λεβοφλοξασίνη πρέπει να διακοπεί και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα μέτρα. Συνιστάται προσοχή αν η λεβοφλοξασίνη πρόκειται να χορηγηθεί σε ψυχωσικούς ασθενείς ή σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικής ασθένειας. Επιμήκυνση του διαστήματος QT Πρέπει να λαμβάνεται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται φθοροκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για την επιμήκυνση του διαστήματος QT όπως για παράδειγμα: Συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT Ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. Κατηγορίας ΙΑ και ΙΙΙ αντιαρρυθμικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μακρολίδες). Μη διορθωμένη ηλεκτρολυτική διαταραχή (π.χ. υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία) Ηλικιωμένοι Καρδιακή νόσος (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυκαρδία) Δείτε την παράγραφο 4.2 Ηλικιωμένοι, παράγραφο 4.5, παράγραφο 4.8 και παράγραφο 4.9). Περιφερική νευροπάθεια Έχει αναφερθεί περιφερική νευροπάθεια αισθητικότητας και αισθητικοκινητικότητας σε ασθενείς που λαμβάνουν φθοριοκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, τα οποία μπορεί να είναι ραγδιαία κατά την έναρξή της. Η λεβοφλοξασίνη πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής παρατηρήσει συμπτώματα νευροπάθειας ώστε να προληφθεί η ανάπτυξη μιας μη αναστρέψιμης κατάστασης. Οπιούχα Σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεβοφλοξασίνη, ο προσδιορισμός οπιοειδών στα ούρα μπορεί να δώσει λανθασμένα θετικά αποτελέσματα. Μπορεί να είναι απαραίτητο να επιβεβαιώνονται οι έλεγχοι οπιοειδών με πιο εξειδικευμένη μέθοδο. Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Με την λεβοφλοξασίνη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής νέκρωσης μέχρι απειλητικής για τη ζωή ηπατικής ανεπάρκειας, κυρίως σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες νόσους π.χ. σηψαιμία (δείτε παράγραφος 4.8). Στους ασθενείς πρέπει να δίδονται οδηγίες να διακόπτουν την θεραπεία και να επικοινωνούν με τον γιατρό τους εάν αναπτυχθούν σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου, όπως ανορεξία, ίκτερος, σκούρα ούρα ή ευαισθησία κοιλίας. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Θεοφυλλίνη, φενμπουφένη ή παρόμοια μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Σε μια κλινική μελέτη δεν βρέθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της λεβοφλοξασίνης με την θεοφυλλίνη. Εν τούτοις, μπορεί να παρατηρηθεί μια εμφανής μείωση του ουδού των εγκεφαλικών 5

σπασμών όταν συγχορηγούνται κινολόνες με θεοφυλλίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή άλλους παράγοντες οι οποίοι μειώνουν τον ουδό των σπασμών. Οι συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης ήταν περίπου 13% υψηλότερες παρουσία φενμπουφένης από ότι όταν χορηγείται μόνη. Προβενεσίδη και σιμετιδίνη Η προβενεσίδη και η σιμετιδίνη είχαν μια στατιστικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση της λεβοφλοξασίνης. Η νεφρική κάθαρση της λεβοφλοξασίνης μειώνεται από την σιμετιδίνη (24%) και την προβενεσίδη (34%). Αυτό συμβαίνει γιατί και τα δύο φάρμακα μπορούν να εμποδίσουν την σωληναριακή απέκκριση της λεβοφλοξασίνης. Ωστόσο, στις δόσεις που δοκιμάστηκαν στην μελέτη, οι στατιστικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές είναι απίθανο να έχουν κλινική σημασία. Χρειάζεται προσοχή όταν η λεβοφλοξασίνη συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζουν την σωληναριακή απέκκριση όπως η προβενεσίδη και σιμετιδίνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Κυκλοσπορίνη Η ημιπερίοδος ζωής της κυκλοσπορίνης αυξάνεται κατά 33% όταν συγχορηγείται με λεβοφλοξασίνη. Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες πήξης του αίματος (PT/INR) και/ή η αιμορραγία, η οποία μπορεί να είναι σοβαρή, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεβοφλοξασίνη σε συνδυασμό με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη). Οι δοκιμασίες για την πήξη του αίματος, για το λόγο αυτό, πρέπει να παρακολουθούντια στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Φάρμακα που ως γνωστόν παρατείνουν το διάστημα QT Η λεβοφλοξασίνη, όπως άλλες φθοριοκινολόνες, πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. Κατηγορίας ΙΑ και ΙΙΙ αντιαρρυθμικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μακρολίδες). Δείτε την παράγραφο 4.4. Παράταση του διαστήματος QT). Άλλες σχετικές πληροφορίες Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες κλινικής φαρμακολογίας για την διερεύνηση πιθανών φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της λεβοφλοξασίνης και των κοινώς συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης δεν επηρεάστηκε σε οποιοδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό όταν η λεβοφλοξασίνη χορηγήθηκε μαζί με τα παρακάτω φάρμακα: ανθρακικό ασβέστιο, διγοξίνη, γλιβενκλαμίδη, ρανιτιδίνη. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα δεν προκάλεσαν ιδιαίτερη ανησυχία. Ωστόσο, η απουσία στοιχείων σε ανθρώπους και λόγω του κινδύνου καταστροφής του συζευκτικού χόνδρου του αναπτυσσόμενου οργανισμού από τις φθοριοκινολόνες που παρατηρείται σε πειράματα, το Levofloxacin Kabi δεν πρέπει να χορηγείται σε εγκύους (δείτε τις παραγράφους 4.3 και 5.3). Θηλασμός Απουσία στοιχείων σε ανθρώπους και λόγω του κινδύνου καταστροφής του συζευκτικού χόνδρου του αναπτυσσόμενου οργανισμού από τις φθοριοκινολόνες που παρατηρείται σε πειράματα, το Levofloxacin Kabi δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες μητέρες (δείτε τις παραγράφους 4.3 και 6

5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Levofloxacin Kabi 5mg/ml διάλυμα για έγχυση έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμό μηχανημάτων. Εν τούτοις, μπορεί να παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη/ίλιγγος, νωθρότης, διαταραχές της όρασης) οι οποίες είναι δυνατόν να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πληροφορίες που ακολουθούν βασίζονται σε στοιχεία από κλινικές μελέτες σε περισσότερους από 5.000 ασθενείς και σε εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οπι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικών συστημάτων MedDRA στον παρακάτω πίνακα. Οι συχνότητες σε αυτον τον πίνακα ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη μετατροπή: Πολύ συχνές ( 10%) Συχνές ( 1/100 έως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1000 έως 1/100) Σπάνιες ( 1/10000 έως 1/1000) Πολύ σπάνιες ( 1/10000) Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός της κάθε ομάδας συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα διάταξη. Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες: ταχυκαρδία Μη γνωστές: Παρατεταμένο QT στο Ηλεκτροκαρδιογράφημα (Δείτε παράγραφο 4.4 Παράταση του διαστήματος QT και παράγραφο 4.9) Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: Λευκοπενία, ηωσινοφιλία Σπάνιες: Θρομβοπενία, ουδετεροπενία Πολύ σπάνιες: Ακοκκιοκυτταραιμία. Μη γνωστές: Πανκυτταροπενία αιμολυτική αναιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Όχι συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγία, υπνηλία, αϋπνία Σπάνιες: Σπασμός, σύγχυση, τρόμος, παραισθησία Πολύ σπάνιες: Περιφερική νευροπάθεια αισθητικότητας και αισθητικοκινητικής, δυσγευσία συμπεριλαμβανομένης της αγευσίας, παροσμία συμπεριλαμβανομένης της ανοσμίας. Οφθαλμικές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Οπτική διαταραχή Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: Ίλιγγος Πολύ σπάνιες: Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας Μη γνωστές: Εμβοές Διαταραχές τουν αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Σπάνιες: Βρογχόσπασμο, δύσπνοια Πολύ σπάνιες: Αλλεργική πνευμονίτιδα 7

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Συχνές: Διάρροια, ναυτία Όχι συχνές: Έμετος, κοιλιακός πόνος, δυσπεψία, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα Σπάνιες: Αιμορραγική διάρροια, η οποία σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι ενδεικτική της εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας. Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: Αύξηση της κρεατινίνης αίματος Πολύ σπάνιες: Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (π.χ. λόγω διάμεσης νεφρίτιδας). Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Εξάνθημα κνησμός Σπάνιες: Κνίδωση Πολύ σπάνιες: Αγγειονευρωτικό οίδημα, αντίδραση φωτοευαισθησίας Όχι γνωστές: Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, υπερίδρωση Βλεννογονοδερματικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν μερικές φορές ακόμη και μετά την αρχική δόση. Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Σπάνιες: Διαταραχές των τενόντων (δείτε παράγραφο 4.4) συμπεριλαμβανομένης της τενοντίτιδας (π.χ. Αχίλλειος τένοντας), αρθραλγία, μυαλγία Πολύ σπάνιες: Ρήξη τένοντα (δείτε παράγραφο 4.4). Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί εντός 48 ωρών από την έναρξη της θεραπείας και μπορεί να είναι αμφοτερόπλευρη, μυϊκή αδυναμία η οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερης σημασίας σε ασθενείς με μυασθένεια gravis. Μη γνωστές: Ραβδομυόλυση Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Όχι συχνές: Ανορεξία Πολύ σπάνιες: Υπογλυκαιμία, ιδιαίτερα στους διαβητικούς ασθενείς (δείτε παράγραφο 4.4) Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Μυκητιάσεις (και ανάπτυξη άλλων ανθεκτικών μικροοργανισμών) Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Φλεβίτιδα Σπάνιες: Υπόταση Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αντίδραση στο σημείο της έγχυσης Όχι συχνές: Αδυναμία Πολύ σπάνιες: Πυρετός Όχι γνωστές: Άλγος (συμπεριλαμβανομένου του άλγους στην πλάτη, το στήθος και των άκρων) Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Αναφυλακτικό shock (δείτε παράγραφο 4.4) Όχι γνωστές: Υπερευαισθησία (δείτε παράγραφο 4.4) Οι αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μπορεί μερικές φορές να παρουσιαστούν ακόμη και μετά την πρώτη δόση. Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Ηπατικά ένζυμα αυξημένα (ALT/AST, αλκαλική φωσφατάση, GGT) Όχι συχνές: χολερυθρίνη αίματος αυξημένη Πολύ σπάνιες: Ηπατίτιδα 8

Όχι γνωστές: Ίκτερος και σοβαρή ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με οξεία ηπατική ανεπάρκεια, έχει αναφερθεί με λεβοφλοξασίνη, κυρίως σε ασθενείς με σοβαρές προϋπάρχουσες νόσους (δείτε παράγραφο 4.4). Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Νευρικότητα Σπάνιες: Ψυχωσική διαταραχή, κατάθλιψη, διέγερση, άγχος Πολύ σπάνιες: Παραισθησία, ψυχωσικές αντιδράσεις με συμπεριφορά που θέτει το άτομο σε κίνδυνο συμπεριλαμβανομένου του αυτοκτονικού ιδεασμού ή πράξεις (δείτε παράγραφο 4.4). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν συσχετισθεί με τη χορήγηση φθοριοκινολονών περιλαμβάνουν: - εξωπυραμιδικά συμπτώματα και άλλες διαταραχές του μυϊκού συντονισμού, - αγγειΐτιδα υπερευαισθησίας, - κρίση πορφυρίας σε ασθενείς με προρφυρία. 4.9 Υπερδοσολογία Σύμφωνα με τοξικολογικές μελέτες σε πειραματόζωα ή κλινικές φαρμακολογικές μελέτες οι οποίες διεξήχθηκαν με δόσεις μεγαλύτερες των θεραπευτικών, τα πλέον σημαντικά σημεία που αναμένεται να εκδηλωθούν μετά από οξεία υπερδοσολογία του Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση είναι τα συμπτώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως σύγχυση, ζάλη, διαταραχή της συνείδησης και επιληπτικές κρίσεις, επιμήκυνση του διαστήματος QT. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμόζεται συμπτωματική θεραπεία. Εξαιτίας της πιθανότητας επιμήκυνσης του διαστήματος QT θα πρέπει να γίνεται ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος. Η αιμοκάθαρση, συμπεριλαμβανομένης της περιτοναϊκής κάθαρσης και της CAPD, δεν είναι αποτελεσματικές στην απομάκρυνση της λεβοφλοξασίνης από το σώμα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακά της κινολόνης, κωδικός ATC: J01MA12 Η λεβοφλοξασίνη είναι ένας συνθετικός αντιβακτηριακός παράγοντας της ομάδας των φθοριοκινολών και είναι το S (-) εναντιομερές της ρακεμικής φαρμακευτικής ουσίας οφλοξασίνη. Τρόπος δράσης Ως αντιβακτηριακός παράγοντας των φθοριοκινολονών η λεβοφλοξασίνη δρα στο σύμπλεγμα DNAγυράση και την τοποϊσομεράση IV. Σχέση PK/PD Ο βαθμός της βακτηριοκτόνου δράσης της λεβοφλοξασίνης εξαρτάται από το κλάσμα της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (Cmax) ή του εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC) και της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC). Μηχανισμός αντοχής Ο κύριος μηχανισμός αντοχής είναι λόγω μιας μετάλαξης του gyr-a. In-vitro, υπάρχει διασταυρούμενη ανθεκτικότητα ανάμεσα στην λεβοφλοξασίνη και των άλλων φθοριοκινολονών. Λόγω του μηχανισμού δράσης, δεν υπάρχει διαταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ της λεβοφλοξασίνης και αντιβακτηριακών παραγόντων άλλων κατηγοριών. Όρια ευαισθησίας Τα συνιστώμενα όρια ευαισθησίας MIC κατά EUCAST για την λεβοφλοξασίνη, που διαχωρίζουν 9

τους ευαίσθητους από τους ενδιαμέσως ευαίσθητους οργανισμούς και τους ενδιαμέσως ευαίσθητους από τους ανθεκτικούς οργανισμούς παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα για το έλεγχο (mg/ml) MIC. Κλινικά όρια MIC κατά EUCAST για την λεβοφλοξασίνη (2006-06-20): Παθογόνο Ευαίσθητο Ανθεκτικό Enterobacteriacae 1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. 1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. 1 mg/l >2 mg/l S.pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A,B,C,G 1 mg/l >2 mg/l H.influenzae M.catarrhalis 2 1 mg/l >1 mg/l Non-species related breakpoints 3 1 mg/l >2 mg/l 1 το όριο S/I αυξήθηκε από 1.0 σε 2.0 για την αποφυγή διαχωρισμού της MIC κατανομής του άγριου τύπου. Τα όρια σχετίζονται με θεραπεία υψηλής δόσης. 2 Είδη με τιμές MIC άνω του ορίου S/I είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Οι έλεγχοι προσδιορισμού και αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε οποιοδήποτε τέτοιο απομονωμένο οργανισμό πρέπει να επαναλαμβάνεται και άν επιβεβαιωθεί το αποτέλεσμα ο απομονωμένος οργανισμός πρέπει να αποστέλλεται στο εργαστήριο αναφοράς. 3 Τα όρια ανεξάρτητα είδους οργανισμού έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά / φαμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνον για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα οριακά σημεία και δεν είναι προς χρήση σε είδη όπου ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται ή για τα οποία δεν υπάρχουν ικανοποιητικές αποδείξεις ότι τα εν λόγω είδη είναι καλός στόχος. (Enterococcus, Neisseria, αρνητικά κατά Gram) Τα συνιστώμενα οριακά σημεία (MIC) κατά CLSI (Clinical And Laboratory Standards Institute, προηγούμενα γνωστό ως NCCLS) για την λεβοφλοξασίνη, που διαχωρίζει τους ευαίσθητους από τους μετρίως ευαίσθητους οργανισμούς και τους μετρίως ευαίσθητους από τους ανθεκτικούς οργανισμούς παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα για τον έλεγχο MIC (μg/ml) ή τον έλεγχο με διάχυση δίσκου (διάμετρος ζώνης [mm] χρησιμοποιώντας 5μg δίσκο λεβοφλοξασίνης). Τα συνιστώμενα MIC κατά CLSI και διάχυση δίσκου οριακά σημεία για την λεβοφλοξασίνη (Μ100- S17, 2007): Παθογόνο Ευαίσθητο Ανθεκτικό Enterobacteriaceae 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Non Enterobacteriaceae. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Acinetobacter spp. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Stenotrophomonas maltophilia 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Staphylococcus spp. 1 µg/ml 19 mm 4 µg/ml 15 mm Enterococcus spp. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm H.influenzae M.catarrhalis 1 2 µg/ml 17 mm Streptococcus pneumoniae 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm 10

beta-hemolytic Streptococcus 2 µg/ml 8 µg/ml 17 mm 13 mm 1 Η απουσία ή η σπάνια εμφάνιση ανθεκτικών ειδών αποκλείει τον προσδιορισμό οποιονδήποτε κατηγοριών αποτελεσμάτων άλλων από «ευαίσθητων». Για είδη που δίνουν αποτελέσματα τα οποία εισηγούνται μια «μη ευαίσθητη» κατηγορία, αποτελέσματα ελέγχων για τον προσδιορισμό οργανισμού και αντιμικροβιακής ευαισθησίας πρέπει να επιβεβαιώνονται από εργαστήριο αναφοράς χρησιμοποιώντας μέθοδο αναφοράς με διάλυση της CLSI. Αντιβακτηριακό φάσμα Η συχνότητα της αντοχής για ορισμένα είδη μπορεί να διαφέρει γεωγραφικά και χρονικά και είναι επιθυμητές οι τοπικές πληροφορίες αντοχής, ιδιαίτερα όταν θεραπεύονται σοβαρές λοιμώξεις. Όπως είναι απαραίτητο, πρέπει να αναζητάται η συμβουλή ειδικού όταν η συχνότητα αντοχής είναι τέτοια ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον κάποιους τύπους λοιμώξεων είναι αμφισβητήσιμη. Κοινά ευαίσθητα είδη Αερόβια θετικά κατά Gram βακτήρια Staphylococcus aureus* ευαίσθητος στην methicillin Staphylococcus saprophyticus Streptococci, ομάδα C και G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * Αερόβια αρνητικά κατά Gram βακτήρια Burkholderia cepacia$ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Αναερόβια βακτήρια Peptostreptococcus Άλλα Chlamydophila pneumoniae* Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα Αερόβια θετικά κατά Gram βακτήρια Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus methicillin-resistant 11

Coagulase negative Staphylococcus spp Αερόβια αρνητικά κατά Gram βακτήρια Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens* Αναερόβια βακτήρια Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$ Bacteroides thetaiotamicron$ Bacteroides vulgatus$ Clostridium difficile$ Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί για τα ευαίσθητα απομονωμένα στελέχη στις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις. $ φυσική μέτρια ευαισθησία + Περισσότερο από 50% ανθεκτικότητα Άλλες πληροφορίες Οι νοσοκομειακές λοιμώξεις λόγω του P. aeruginosa μπορεί να απαιτηθεί συνδυαστική θεραπεία. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η απο του στόματος χορηγούμενη λεβοφλοξασίνη απορροφάται ραγδιαίως και σχεδόν πλήρως με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να επιτυγχάνεται μέσα σε μια ώρα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Η τροφή έχει μικρή επίδραση στην απορρόφηση της λεβοφλοξασίνης. Κατανομή Περίπου το 30-40 % της λεβοφλοξασίνης δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του ορού. Πολλαπλές δόσεις 500 mg λεβοφλοξασίνης εφ άπαξ ημερησίως παρουσίασαν αμελητέα συσσώρευση. Με δόσεις λεβοφλοξασίνης 500mg δύο φορές την ημέρα υπάρχει μια μέτρια αλλά αναμενόμενη συσσώρευση. Σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) επιτυγχάνεται μέσα σε 3 ημέρες Διείσδυση στους ιστούς και στα υγρά του σώματος Διείσδυση στο Βρογχικό Βλεννογόνο, στο Υγρό του Εσωτερικού Τοιχώματος του Επιθηλίου (Epithelial Lining Fluid, ELF) Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβοφλοξασίνης στο βρογχικό βλεννογόνο και στο υγρό του εσωτερικού τοιχώματος του επιθηλίου μετά από του στόματος χορήγηση 500mg ήταν 8.3 μg/g και 10.8 μg/ml αντίστοιχα. Αυτές επιτεύχθηκαν περίπου μια ώρα μετά την χορήγηση. 12

Διείσδυση στον Πνευμονικό Ιστό Οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβοφλοξασίνης στον πνευμονικό ιστό μετά από του στόματος χορήγηση 500mg είναι περίπου 11,3μg/g και επιτεύχθηκαν μεταξύ 4 και 6 ωρών μετά την χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες σταθερά υπερβαίνουν αυτές του πλάσματος. Διείσδυση στο υγρό των φυσαλίδων Οι μέγιστες συγκεντρώσεις λεβοφλοξασίνης των περίπου 4.0 και 6.7 μg/ml στο υγρό των φυσαλίδων επιτεύχθηκε 2 4 ώρες μετά από την χορήγηση ακολουθώντας 3 ημέρες αγωγή με 500 mg μια ή δύο φορές ημερησίως αντίστοιχα. Διείσδυση στο Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό Η λεβοφλοξασίνη έχει φτωχή διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Διείσδυση στο προστατικό ιστό Μετά από εφάπαξ χορήγηση 500mg λεβοφλοξασίνης από το στόμα για 3 ημέρες, οι μέσες συγκεντρώσεις στο προστατικό ιστό ήταν 8.7 μg/g, 8.2 μg/g και 2.0 μg/g αντίστοιχα έπειτα από 2 ώρες, 6 ώρες και 24 ώρες. Η μέση αναλογία συγκέντρωσης πλάσμα/προστάτη ήταν 1.84. Συγκέντρωση στα ούρα Οι μέσες συγκεντρώσεις στα ούρα 8-12 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση 150 mg, 300 mg ή 500 mg λεβοφλοξασίνης ήταν 44 mg/l, 91 mg/l και 200 mg/l, αντίστοιχα. Μεταβολισμός Η λεβοφλοξασίνη μεταβολίζεται σε πολύ μικρή έκταση, με τους μεταβολίτες να είναι η desmethyllevofloxacin και levofloxacin N-oxide. Αυτοί οι μεταβολίτες αντιστοιχούν με < 5 % της δόσης που αποβάλλεται στα ούρα. Η λεβοφλοξασίνη είναι στερεοχημικά σταθερή και δεν υφίσταται χειρόμορφη μετατροπή. Απέκκριση Μετά την από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση, η λεβοφλοξασίνη αποβάλλεται από το πλάσμα σχετικά αργά (t ½ : 6-8 ώρες). Η απέκκριση είναι κυρίως νεφρική (> 85 % της χορηγηθείσας δόσης). Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση, που δείχνει ότι η από του στόματος και η ενδοφλέβια οδός χορήγησης μπορούν να εναλλαχθούν. Γραμμικότητα Η λεβοφλοξασίνη υπακούει στις γραμμικές φαρμακοκινητικές με εύρος από 50 έως 600mg. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης επηρεάζεται από την νεφρική βλάβη. Όταν μειώνεται η νεφρική λειτουργία μειώνονται η νεφρική απέκκριση και κάθαρση, ενώ ο χρόνος ημίσιας ζωής αυξάνει, όπως φαίνεται στον πίνακα που ακολουθεί: Cl cr [ml/min] < 20 20-40 50-80 Cl R [ml/min] 13 26 57 t 1/2 [h] 35 27 9 Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην κινητική της λεβοφλοξασίνης ανάμεσα σε νεαρούς και ηλικιωμένους ασθενείς, εκτός από αυτές που σχετίζονται με τις διαφορές στην κάθαρση κρεατινίνης. Διαφορές γένους 13

Χωριστή ανάλυση για άρρενες και θήλεις ασθενείς έδειξαν μικρή έως οριακή διαφορά στην φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης. Δεν υπάρχει απόδειξη ότι αυτή η διαφορά των γενών είναι κλινικής σημασίας. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Οξεία τοξικότητα Οι μέσες τιμές θανατηφόρας δόσης (LD 50 ) που λαμβάνονται σε ποντικούς και αρουραίους μετά από ενδοφλέβια χορήγηση λεβοφλοξασίνης ήταν στο εύρος 250-400 mg/kg; στους σκύλους η τιμή LD 50 ήταν περίπου 200 mg/kg ενώ ένα στα δύο πειραματόζωα που έλαβαν αυτή τη δόση πέθαναν. Τοξικότητα με επαναλαμβανόμενη χορήγηση Μελέτες διάρκειας ενός μηνός με ενδοφλέβια χορήγηση διεξήχθησαν σε αρουραίους (20, 60, 180 mg/kg/ημέρα) και πιθήκους (10, 25, 63 mg/kg/ ημέρα) διεξήχθηκε επίσης μια μελέτη διάρκειας τριών μηνών σε αρουραίους (10, 30, 90 mg/kg/ημέρα). Τα επίπεδα που δεν παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες [ No Observed Adverse Effect Levels (NOEL)] σε μελέτες με αρουραίους βρέθηκαν να είναι 20 και 30 mg/kg/ημέρα στην ενός μηνός και στην τριών μηνών μελέτη αντίστοιχα. Βρέθηκαν εναποθέσεις κρυστάλλων στα ούρα και στις δύο μελέτες με δόσεις των 20 mg/kg/ημέρα και άνω. Υψηλές δόσεις (180 mg/kg/ ημέρα για ένα ή 30 mg/kg/ημέρα και άνω για 3 μήνες) μείωσαν ελάχιστα την κατανάλωση φαγητού και την αύξηση σωματικού βάρους. Αιματολογική εξέταση έδειξε μείωση ερυθροκυττάρων και αύξηση λευκοκυττάρων και των δικτυοερυθροκυττάρων στο τέλος της μελέτης του ενός μηνός αλλά όχι στη μελέτη των τριών μηνών. Το NOEL στην μελέτη με τους πιθήκους βρέθηκε να είναι 63 mg/kg/ημέρα με μόνο μικρή μείωση της κατανάλωσης τροφής και ύδατος σε αυτή τη δόση. Τοξικότητα αναπαραγωγής Η λεβοφλοξασίνη δεν προκάλεσε ανεπάρκεια στην γονιμότητα ή την αναπαραγωγή των αρουραίων σε υψηλές από του στόματος δόσεις όπως 360 mg/kg/ημέρα ή σε ενδοφλέβιες δόσεις έως 100 mg/kg/ημέρα. Η λεβοφλοξασίνη δεν ήταν τερατογόνος στους αρουραίους σε υψηλές από του στόματος δόσεις όπως 810 mg/kg/ημέρα, ή σε υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις όπως 160 mg/kg/ημέρα. Δεν παρατηρήθηκε τερατογόνος δράση όταν σε κουνέλια χορηγήθηκαν από το στόμα δόσεις έως 50 mg/kg/ημέρα ή ενδοφλέβια έως 25 mg/kg/ημέρα. Η λεβοφλοξασίνη δεν επηρέασε την γονιμότητα και η μόνη δράση της στα έμβρυα ήταν η καθυστερημένη ωρίμανση σαν αποτέλεσμα της μητρικής τοξικότητας. Γονοτοξικότητα Η λεβοφλοξασίνη δεν προκάλεσε γονιδιακές μεταλλάξεις στα κύτταρα βακτηρίων ή θηλαστικών, όμως in vitro προκάλεσε χρωμοσωμικές βλάβες στα κύτταρα πνευμόνων Κινέζικων hamster (CHL) με ή παραπάνω από 100 μg/ml, απουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. In vivo δοκιμασίες (μικροπυρήνα, ανταλλαγή αδελφών χρωματίδων, μη προγραμματισμένη σύνθεση DNA, θανατηφόρες δοκιμασίες) δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο δυνατότητα. Φωτοτοξική δυνατότητα Μελέτες σε ποντίκια μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση έδειξαν ότι η λεβοφλοξασίνη έχει φωτοτοξική δράση μόνο σε πολύ υψηλές δόσεις. Η λεβοφλοξασίνη δεν έδειξε μεταλλαξιογόνο δράση με φωτομεταλλαξιογόνο μέθοδο και μειώθηκε η ανάπτυξη όγκων με φωτοκαρκινογόνο μέθοδο. 14

Καρκινογόνος δυνατότητα Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη καρκινογόνου δυνατότητας σε μια μελέτη 2 χρόνων σε αρουραίους με χορήγηση μέσω της τροφής. (0, 10, 30 και 100 mg/kg/ημέρα). Τοξικότητα στις αρθρώσεις Όπως και με τις άλλες φθοριοκινολόνες, η λεβοφλοξασίνη εμφάνισε επιδράσεις στους χόνδρους (φυσαλίδες και κοιλότητες) σε αρουραίους και σκύλους. Αυτά τα ευρήματα είναι πιο εμφανή σε νεαρά πειραματόζωα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Χλωριούχο νάτριο, Υδροξείδιο του νατρίου, για την προσαρμογή του ph Υδροχλωρικό οξύ για την προσαρμογή του ph Ενέσιμο ύδωρ. 6.2 Ασυμβατότητες Το Levofloxacin Kabi 5 mg/ml διάλυμα για έγχυση δεν πρέπει να αναμειγνύεται με ηπαρίνη ή αλκαλικά διαλύματα (π.χ. ανθρακικό νάτριο). Το φαρμακευτικό αυτό προϊόνδεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. 6.3 Διάρκεια ζωής Διάλυμα για έγχυση συσκευασμένο προς πώληση: 2 χρόνια Αραιωμένο διάλυμα: Δεν είναι απαραίτητη η αραίωση πριν από την χροήγηση. Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά την χρήση έχει αποδειχθεί για 3 ώρες στους 25 C. Μετά το πρώτο άνοιγμα: Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως (εντός 3 ωρών). Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως (εντός 3 ωρών), η κατά την χρήση διάρκεια φύλαξης και οι συνθήκες πριν την χορήγηση είναι υπό την ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες 2 με 8 C, εκτός αν η ανασύσταση/αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες. Δεν είναι απαραίτητη η προστασία από το φως κατά την διάρκεια της έγχυσης. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Να φυλάσσεται ο περιέκτης εντός της εξωτερικής συσκευασίας για να προστατεύεται από το φως. Να μην ψύχεται ή καταψύχεται. Για τις συνθήκες φύλαξης του αραιωμένου προϊόντος δείτε την παράγραφο 6.3. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 15

50 ml σε φιάλη των 100ml: Περιέκτης από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (bottlepack) των 100ml, σφραγισμένο με πώμα που περιέχει ελαστικό δίσκο. Μεγέθη συσκευασιών: 1 και 25 φιάλες. 100 ml σε φιάλη των 100ml: Περιέκτης από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (bottlepack) των 100ml, σφραγισμένο με πώμα που περιέχει ελαστικό δίσκο. Μεγέθη συσκευασιών: 1 και 25 φιάλες. Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Όπως με όλα τα φάρμακα, οποιοδήποτε μη χρησιμοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα και σε συμμόρφωση με τους τοπικούς περιβαλλοντικούς κανονισμούς. Μίγμα με άλλα διαλύματα για έγχυση: Το Levofloxacin Kabi διάλυμα για έγχυση είναι συμβατό με τα παρακάτω διαλύματα για έγχυση: - Γλυκόζη 50mg/ml (5%). - Διάλυμα Γλυκόζης-Ringer 25mg/ml (2.5%). - Χλωριούχο νάτριο 9mg/ml (0.9%). - Διάλυμα αμινοξέων Δείτε την παράγραφο 6.2 για τις ασυμβατότες. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ FRESENIUS KABI HELLAS A.E. Λ. Μεσογείων 354 153 41 Αγία Παρασκευή Τηλέφωνο: +30 210 6542909 Fax: +30 210 6548909 e-mail: FKHinfo@freseniu-kabi.com 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EL: 13992/4-3-2010 CY: 20574 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ EL: 4-3-2010 CY: 30-11-2009 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 16