Emicizumab (ACE 910) nov pristop k zdravljenju hemofilije A Doc.dr. Irena Preložnik Zupan, dr.med. Strokovni sestanek Združenja hematologov Slovenije, Podčetrtek, 7.10.2016
Oskrba bolnikov z hemofilijo A in inhibitorji (1) Pri zdravljenju s faktorjem VIII (F VIII) približno 25-30 % bolnikov s hudo hemofilijo A razvije protitelesa proti F VIII (inhibitorji) 1,2 Inhibitorji zmanjšajo učinkovitost nadomestnega zdravljenja s F VIII Pristopi zdravljenja hemofilije A pri bolnikih z inhibitorji 3 Način zdravljenja Cilj zdravljenja Zdravila in shema zdravljenja Sprožitev imunske tolerance (ITI) Ponovno vzpostaviti stanje brez inhibitorjev Visoki odmerki prečiščenega F VIII ali von Willebrandovega faktorja (vwf) Občasno zdravljenje Obvladovanje krvavitev Bypass terapija - aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (apcc), aktivirani rekombinantni faktor VII (rfviia) Kratkotrajna profilaksa Nadzor hemostaze med kirurškimi ali invazivnimi postopki Bypass terapija (apcc, rfviia) Kontinuirana profilaksa Zmanjšati pogostost krvavitev in izboljšati kvaliteto življenja Redno, dosledno, dolgotrajno zdravljenje z bypass terapijo 1 WFH. Guidelines for the management of hemophilia. 2012 (http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf); 2 Franchini M, et al. Blood Rev 2013;27:179 84 3. Franchini M, Mannucci PM. Blood Rev 2013:179 84 2
Oskrba bolnikov z hemofilijo A in inhibitorji (2) ITI je uspešna pri 70 % -80 % bolnikov z inhibitorji, še posebej, če je titer inhibitorjev nizek. Bolniki, ki se ne odzovejo na ITI zahtevajo bypass terapijo (s premostitvenimi produkti) za nadzor krvavitve 1,2,3 1 WFH. Guidelines for the management of hemophilia. 2012 (http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf); 2 Franchini M, et al. Blood Rev 2013;27:179 84 3. Benson G, et al. Eur J Haematol. 2012;88:371-379 3
Smrtnost in mišično skeletne okvare pri bolnikih s hemofilijo A in inhibitorji Verjetnost smrti je za 70 % večja pri bolnikih z inhibitorji kot pri bolnikih brez inhibitorjev (p < 0.01). 1 Smrt zaradi krvavitve je bolj verjetna pri bolnikih z inhibitorji v primerjavi z bolniki brez inhibitorjev 42 % vs. 12 % (p > 0.0001). 1 Povprečni mesečni stroški oskrbe bolnikov z inhibitorji so okrog 18. 000 na bolnika (n=54, Italija), predvsem zaradi stroškov zdravil. Rekombinantni afvii, katerega uporabljajo predvsem za ortopedske operacije, je predstavljal 50 % vseh stroškov. 2 1. Walsh CE, et al. Am J Hematol. 2015;90:400-405 2. Gringeri A, et al. Blood. 2003;102:2358-2363 4
Novi produkti F VIII in novejši pristopi za obravnavo hemofilije A z inhibitorji
Terapevtski mab-i Terapevtska protitelesa: pregled Terapevtska protitelesa so prečiščeni Ig pripravki, ki lahko vsebujejo 1 Ig frakcijo, ki je izolirana iz človeške plazme darovalca Poliklonska protitelesa (specifična za 1 ali več antigenov) Monoklonska protitelesa (mab-i; specifična za 1 antigen) Stabilne fragmente protiteles Konjugat protitelo-zdravilo FDA in EMA sta odobrili več kot 40 mab-ov, število pa še narašča 2 60 50 40 30 20 10 4 12 21 34 5 44 V obravnavi Odobreno 0 Pred 1998 2002 2007 2012 2015 Leto FDA, US Food and Drug Administration; EMA; European Medicines Agency; 1 Chames P, et al. Br J Pharmacol 2009;157:220 3; 2 Reichert JM. Therapeutic mabs approved or in review in the EU or the US: https://www.antibodysociety.org/news/approved_mabs.php 6
Terapevtska protitelesa : primeri uporabe v onkologiji in drugih indikacijah Tarčni antigen Mehanizem delovanja Primeri registriranih zdravil Odobrene indikacije Anti-CD20 Izboljšana vezava in aktiviranje endogenih T-celic za indukcijo toksičnosti proti celicam, ki izražajo tarčne antigene, skozi ADCC, ADMP, CDC in neposredno celično smrt 1,2 Rituksimab Obinutuzumab, ofatumumab NHL, revmatoidni artritis KLL Anti-CD19/CD3 BiTE Blinatumomab R/R ALL Trastuzumab emtansine HER2-pozitivni rak dojk Anti-HER2 ADC Tarčna dostava citotoksičnega sredstva celicam, ki izražajo antigen 3 Anti-CD30 ADC Brentuksimab vedotin Hodgkinov limfom, anaplastični velikocelični limfomi Anti-PD1 Preprečevanje imunske odpornosti (izogibanje celično posredovani toksičnosti) rakavih celic, ki izražajo visoko stopnjo PD-L1 4 Nivolumab Melanom, NSCLC Anti-CD38 Povečana vezava T-celic za ciljne CD38 pozitivne celice in V kliničnem razvoju N/A zaviranje CD38 encimske aktivnosti (pot sinteze adenozina) 5 Anti-VEGF-A Preprečevanje poškodbe mrežnice z blokado čezmerne Ranibizumab Oftalmologija (degeneracija rumene okularne angiogeneze 6 pege) Preprečevanje rasti solidnih tumorjev z blokado angiogeneze Bevacizumab Metastatski solidni tumorji Anti-EGFR Cetuksimab Kolorektalni rak Anti-TNFalpha Anti-IL-6 Zaviranje vnetnega odziva z blokiranjem citokinov Adalimumab Revmatoidni artritis signalizacije citokinov 7 Tocilizumab 1 Golay J, et al. Blood 2013;122:3482 91; 2 Lim SH, et al. Haematologica 2010;95:135 43; 3 Hamilton GS. Biologicals 2015;43:318 22; 4 Francisco LM, et al. Immunol Rev 2010;236:219 42; 5 Lokhorst HM, et al. N Engl J Med 2015 [Epub ahead of print]; 6 Triantafylla M, et al. Clin Ophthalmol 2014;8:1187 98; 7 Tanaka T, et al. Biologics 2014;8:141 53 7
Emicizumab (ACE 910) so opredelili med ~ 40.000 različnimi bispecifičnimi protitelesi Anti-F IXa Anti-F X >200 klonov >200 klonov V H geni V L geni V H geni V L geni Vektorji izražanja/ humani Ig γ 2/4 Vektorji izražanja/ humani Ig KIA Vektorji izražanja/ humani Ig γ 2/4 Vektorji izražanja/ human Ig KIA Bispecifični IgG (>40,000 kombinacij) Vodilno protitelo Optimizirana struktura protitelesa; dodatek skupne lahke verige ACE910 (kandidat za klinični razvoj; lgg4/k) 8 FIXa, activated factor IX; FVIII, factor VIII; FX, factor X Sampei Z et al. PLoS One 2013;8:e57479
ACE910 je bispecifično protitelo, ki oponaša F VIII F VIIIa F IXa A2 A3 A1 C1 C2 Fosfolipidna membrana F X F Xa ACE910 je humanizirano bispecifično F IXa/F X protitelo Istočasna vezava F IXa/F X omogoča aktivacijo F X s F IXa Nadomešča F VIII v koagulacijski kaskadi Bispecifično protitelo (=ACE910) F Xa F IXa F X Fosfolipidna membrana Sampei Z et al. PLoS One. 2013;8:e57479. 9
ACE910 oponaša funkcijo F VIII v aktivaciji F X Poškodba žile TF FVII F VIIa Nastanek strdka F XI F XIa F XIIIa F IX F IXa F X Fibrin F XIII ACE910 Trombin F Xa F Va Protrombin Fibrinogen F V FIX(a), (activated) factor IX; FV(a), (activated) factor V; FVII(a), (activated) factor VII; FX(a), (activated) factor X; FXI(a), (activated) factor XI; FXIII(a), (activated) factor XIII; TF, tissue factor WFH. Guidelines for the management of hemophilia. 2012 (http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf); Franchini M, et al. Blood Rev 2013;27:179 84 10
Možne prednosti emicizumaba (ACE910) Varnost, zmanjšano breme zdravljenja in komplianca Medtem ko se F VIII uporablja intravensko 3-krat na teden, se ACE910 aplicira s podkožno injekcijo (in morda manj pogosto). Učinkovit v prisotnosti inhibitorjev faktorja VIII Rezultati iz raziskav do danes kažejo, da anti-f VIII protitelesa (inhibitorji) ne vplivajo na delovanje ACE910. To nudi potencial za učinkovitost pri bolnikih s hemofilijo A, ki so postali odporni na nadomestno terapijo s F VIII ACE910 nima homologije s F VIII in zato nima možnosti, da povzroči nastanek zaviralcev F VIII FVIII, factor VIII 11
ACE910 - faza Ib + faza I/II nadaljevalna: načrt raziskav Cilj: ocena varnosti, farmakokinetike in farmakodinamike, ter profilaktično učinkovitost dolgotrajnega zdravljenja z ACE910 pri bolnikih s hemofilijo A Načrt raziskave: odprta raziskava s primerjavo med preiskovanci in s stopnjevanjem odmerka Obdobje odmerjanja: 12 tednov (sc injekcije enkrat tedensko) z možnostjo nadaljevanja zdravljenja v okviru nadaljevalne raziskave (extension study), vključno z možnostjo stopnjevanja odmerka Ocena učinkovitosti: letna stopnja krvavitve med zdravljenjem (ABR annual bleeding rate) ; sprememba v letni stopnji krvavitev v primerjavi s 6-mesečnim obdobjem pred začetkom raziskave Vsem bolnikom je bilo po zaključku ponujeno sodelovanje v nadaljevalni raziskavi Populacija bolnikov: Japonski bolniki s hudo hemofilijo A, odrasli ali mladostniki Kohorta Začetni odmerek Nadaljnji odmerki Vsi bolniki, n Bolniki z inhibitorji, n Nadaljevalna raziskava, n Mediana spremljanja (območje), meseci C-1 1 mg/kg 0.3 mg/kg/teden* 6 4 6 17.8 (17.4 18.5) C-2 3 mg/kg 1 mg/kg/teden* 6 4 5 12.3 (8.2 13.7) C-3 3 mg/kg 3 mg/kg/teden 6 3 5 6.6 (5.6 7.8) *možnost stopnjevanje odmerka v podaljšku raziskave En bolnik je prenehal z ACE910 zaradi blage pordelosti na mestu injekcije. En bolnik ni nadaljeval v podaljšku raziskave, saj je bilo predhodno zdravljenje dovolj učinkovito. Shima M, et al. ASH 2014; abstract 691; Shima M, et al. ISTH 2015; abstract AS017 12
ACE910 - faza Ib + faza I/II nadaljevalna : demografija in osnovne značilnosti bolnikov Letna stopnja krvavitve (ABR annual bleeding rate) v 6-mesečnem obdobju pred začetkom raziskave je bila na izhodišču višja v kohorti C-1 kot v kohortah C-2 in C-3. Druge demografske značilnosti so bile dobro uravnotežene med kohortami 16 bolnikov je sodelovalo v nadaljevalni raziskavi Kohorta C-1 n=6 Kohorta C-2 n=6 Kohorta C-3 n=6 Povprečna starost, leta (min maks) 32 (17 51) 30 (12 58) 33 (12 58) Bolniki starosti 18 let, n (%) 1 (17) 1 (17) 2 (33) Povprečna teža, kg (območje) 60 (41 81) 56 (48 82) 66 (49 78) Bolniki brez inhibitorjev, n (%) Bolniki z inhibitorji, n (%) 2 (33) 4 (67) 2 (33) 4 (67) 3 (50.0) 3 (50.0) ABR 6 mesecev pred začetkom raziskave Povprečje (SD) Mediana (območje) 37.9 (25.2) 32.5 (8.1 77.1) 19.6 (9.8) 18.3 (10.1 38.6) 15.9 (11.9) 15.2 (0 32.5) Tarčni sklepi*, n (%) 6 (100) 6 (100) 3 (50.0) * Sklep s 3 ali več spontanih krvavitev v 6-mesečnem obdobju Shima M, et al. N Engl J Med 2016;374:2044-53 Shima M, et al. ISTH 2015; abstract AS017 13
ACE910 - faza Ib + faza I/II nadaljevalna : varnost (1) Pri 18 bolnikih so poročali 93 neželenih dogodkov, ki so bili blage ali zmerne stopnje Skupno 10 neželenih učinkov povezanih z ACE910 so poročali pri 6 bolnikih Opazili so en resni neželeni dogodek po zaključku zdravljenja, ki ni bil povezan z zdravilom 2 neželena dogodka zmerne stopnje (okužba zgornjih dihal in glavobol) nista bila povezana z ACE910 En bolnik v kohorti C-2 je prekinil zdravljenje z ACE910 zaradi blagega eritema na mestu injiciranja Povzetek neželenih dogodkov povezanih z administracijo ACE910 (do 12. tedna) Kohorta C-1 Številka bolnika Neželeni dogodek Resnost Stopnja Povezanost 1-1 Zvišan C-reaktivni protein Neresni Blaga Možna 1-5 Nelagodje na mestu injekcije Neresni Blaga Verjetna C-2 2-3 Eritem na mestu injekcije Neresni Blaga Verjetna C-3 Izpuščaj na mestu injekcije Neresni Blaga Verjetna 3-1 Zvišana kreatin fosfokinaza Neresni Blaga Malo verjetna 3-2 Slabo počutje Neresni Blaga Možna Srbečica na mestu injekcije Neresni Blaga Verjetna 3-3 Diareja Neresni Blaga Malo verjetna Shima M, et al. ISTH 2015; abstract AS017; Shima M, et al. ASH 2014; abstract 691 14
Koncentracija ACE910 v plazmi ( g/ml) ACE910 - faza Ib + faza I/II nadaljevalna : varnost (2) Občasni nenormalni koagulacijski testi (D-dimer, FDP, TAT, and PT-INR) niso bili povezani s klinično pomembnimi neželenimi dogodki. Brez tromboembolije, tudi pri sočasnem dajanju ACE910 s FVIII ali bypass terapijo ali on-demand terapijo. 20 15 10 Podatki za PK in PD tipičnega ADA-pozitivnega bolnika Trije bolniki so razvili anti-ace910 protitelesa, ki niso vplivala na farmakokinetiko (PK), farmakodinamiko (PD) ali učinkovitost ACE910 5 0 :ADA negativni :ADA pozitivni 0 12 24 36 48 60 72 Čas po prvi aplikaciji ACE910 (tedni) Bolniki so dobro prenašali enkrat tedensko subkutanao aplikacijo ACE910 (18.5 mesecev spremljanja) ADA, anti-drug antibody; AE, adverse event; FDP, fibrin degradation product; FVIII, factor VIII; PD, pharmacodynamics; PK, pharmacokinetics; PT-INR; PT-international normalised ratio; TAT, thrombin-antithrombin complex Shima M, et al. ISTH 2015; abstract AS017 15
Koncentracija ACE910 v plazmi ( g/ml) ACE910 faza Ib: farmakokinetika ACE910 120 100 80 60 40 20 0 90 g/ml 30 g/ml 10 g/ml C-3 (3 mg/kg/teden) Brez uvajalnega odmerka C-2 (1 mg/kg/teden) Uvajalni odmerek 3 mg/kg C-1 (0.3 mg/kg/teden) Uvajalni odmerek 1 mg/kg 0 2 4 6 8 10 12 Čas po prvi aplikaciji ACE910 (tedni) Najnižja koncentracija ACE910 v plazmi pred naslednjim odmerkom je rasla z zviševanjem odmerka Najnižja koncentracija ACE910 v plazmi pred naslednjim odmerkom je dosegla plato po 12 tednih Plato ni bil dosežen v kohorti 3 (najvišji odmerek) 16 Shima M, et al. N Engl J Med 2016;374:2044-53
aptt (sec.) Maksimalna koncentracija TG (nmol/l) ACE910 faza Ib: farmakodinamika ACE910 APTT in maksimalna koncentracija tvorbe trombina (TG) 150 125 100 75 aptt 400 300 200 Maksimalna koncentracija TG C-3 (3 mg/kg/teden) C-2 (1 mg/kg/teden) C-1 (0.3 mg/kg/teden) 50 25 0 100 0 Nemerljivo pri vseh bolnikih s FVIII inhibitorji Triger reagenti TG Fosfolipid Humani FXIa 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 Čas po prvi aplikaciji ACE910 (tedni) Čas po prvi aplikaciji ACE910 (tedni) ACE910 je skrajšal aptt in zvišal največjo koncentracijo tvorbe trombina (TG). Odgovori so bili nekoliko odvisni od odmerka in so bili ohranjeni med ponavljajočo aplikacijo ACE 910. 17 APTT, activated partial thromboplastin time; FVIII, factor VIII; FXI, factor XI; Shima M, et al. N Engl J Med 2016;374:2044-53
Mediana letne stopnje krvavitev (dogodek/leto) ACE910 faza Ib: učinkovitost Mediana letne stopnje krvavitev (ABR) do 12. tedna ABR se je zmanjšal pri 17/18 bolnikih (en bolnik je imel ABR=0 pred in po 12 tednih zdravljenja z ACE910). 8/11 (73 %) bolnikov z inhibitorji in 5/7 (71 %) bolnikov brez inhibitorjev ni imelo nobenih krvavitev. Vse krvavitve Krvavitev v sklepe 40 30 20 10 0 32,5 4,4 C-1 (0.3 mg/kg/teden) 18,3 Predhodnih 6 mesecev 12 tednov zdravljenja z ACE910 C-2 (1 mg/kg/teden) 15,2 0 0 C-3 (3 mg/kg/teden) 30 20 10 0 27,4 4,3 C-1 (0.3 mg/kg/teden) 15,2 C-2 (1 mg/kg/teden) Predhodnih 6 mesecev 12 tednov zdravljenja z ACE910 9,1 0 0 C-3 (3 mg/kg/teden) % ABR -86 % -100 % -100 % -84 % -100 % -100 % 18 ABR, annualised bleeding rate Shima M, et al. N Engl J Med 2016;374:2044-53
Mediana ABR (dogodek/leto) ACE910 - faza Ib + faza I/II nadaljevalna : učinkovitost Mediana letne stopnje krvavitev (ABR) po zdravljenju z ACE910 Mediana spremljanja za 16 bolnikov (11 z inhibitorji) v nadaljevalni raziskavi je bila 9.5 mesecev. Odmerek ACE910 so zvišali z 0,3 mg/kg/teden na 1 mg/kg/teden pri 2 bolnikih (kohorta C-1 ) zaradi pogostih krvavitev. Krvavitev v sklepe je bila pod nazorom, posebej v kohortah C-2 in C-3. Vse krvavitve Krvavitev v sklepe 40 30 32,5 Predhodnih 6 mesecev Zdravljenje z ACE910 30 27,4 Predhodnih 6 mesecev Zdravljenje z ACE 910 20 18,3 15,2 20 15,2 10 10 9,1 0 1,7 C-1 (0.3 mg/kg/teden) C-2 (1 mg/kg/teden) 0 0 C-3 (3 mg/kg/teden) 0 1,7 C-1 (0.3 mg/kg/teden) C-2 (1 mg/kg/teden) 0 0 C-3 (3 mg/kg/teden) % ABR -95% -100% -100% -94% -100% -100% 19 ABR, annualised bleeding rate Shima M, et al. ISTH 2015; abstract AS017
ACE910 - faza Ib + faza I/II nadaljevalna: zaključki Varnost Enkrat tedenska subkutana aplikacija ACE910 v odmerku do 3 mg/kg se dobro prenaša. V nadaljevalni raziskavi so trije bolniki razvili protitelesa proti anti-ace910, ki niso vplivala na PK, PD ali učinkovitost zdravila. PK in PD Najnižja koncentracija ACE910 v plazmi pred naslednjim odmerkom je rasla z zvišanjem odmerka. ACE910 je skrajšal aptt in zvišal tvorbo trombina (TG). Učinkovitost Enkrat tedenska subkutana profilaksa z ACE910 je pokazala obetavno učinkovitost pri bolnikih s hudo hemofilijo A ne glede na prisotnost inhibitorjev. Pri 13/18 (72 %) bolnikov niso poročali krvavitev po 12 tednih zdravljenja z ACE910. V kohortah ACE910 1 mg/kg/teden in 3 mg/kg/teden niso poročali krvavitev. ABR, annualised bleeding rate; aptt, activated partial thromboplastin time; sc, subcutaneous; TG, thrombin generation Shima M, et al. ISTH 2015; abstract AS017; Shima M, et al. N Engl J Med 2016;374:2044-53 20