Začetni vzdrževalni odmerek in nadaljnja povečanja odmerka je, če je potrebno, mogoče doseči tudi hitro. Epilepsija Monoterapija in dodatno zdravljenj

Transcript

1 1. IME ZDRAVILA Edion 100 mg trde kapsule Edion 300 mg trde kapsule Edion 400 mg trde kapsule POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Trda kapsula vsebuje 100 mg, 300 mg ali 400 mg gabapentina. Za pomožne snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Kapsula, trda. Edion 100 mg trde kapsule so trde želatinaste kapsule bele barve. Edion 300 mg trde kapsule so trde želatinaste kapsule rumene barve. Edion 400 mg trde kapsule so trde želatinaste kapsule oranžno-rumene barve. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Epilepsija Gabapentin je protiepileptično zdravilo, ki je indicirano za: monoterapijo (vključno z zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranimi napadi) ali dodatno zdravljenje odraslih in otrok, starejših od 12 let, ki imajo enostavne ali kompleksne parcialne napade s sekundarno generalizacijo ali brez nje. dodatno zdravljenje odraslih in otrok, starejših od 3 let, ki imajo parcialne napade s sekundarno generalizacijo ali brez nje. Nevropatske bolečine pri odraslih Gabapentin je indiciran za zdravljenje nevropatske bolečine pri odraslih. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Odmerjanje Opomba Edion trde kapsule vsebujejo laktozo (glejte točki 4.3 Kontraindikacije in 6.1 Seznam pomožnih snovi) Odmerek določi zdravnik glede na individualno prenašanje in učinek. 1 od 9

2 Začetni vzdrževalni odmerek in nadaljnja povečanja odmerka je, če je potrebno, mogoče doseči tudi hitro. Epilepsija Monoterapija in dodatno zdravljenje bolnikov, starejših od 12 let Priporočeni začetni in vzdrževalni odmerki: Odmerek se lahko v prvih 3 dneh zdravljenja postopoma zviša do 900 mg gabapentina dnevno po sledeči shemi: 1. dan: enkrat dnevno eno 300 mg kapsulo ali trikrat dnevno eno 100 mg kapsulo (300 mg gabapentina dnevno) 2. dan dvakrat dnevno po eno 300 mg kapsulo ali trikrat dnevno po dve 100 mg kapsuli (600 mg gabapentina dnevno) od 3. dne dalje: trikrat dnevno po eno 300 mg kapsulo (900 mg gabapentina dnevno) Drugi možni način odmerjanja je, da se že prvi dan odmeri trikrat dnevno po ena 300 mg kapsula (kar ustreza 900 mg gabapentina dnevno). Odmerek se nato lahko poveča na 1800 mg in na največ 3600 mg dnevno. V dolgotrajnih odprtih kliničnih raziskavah so bolniki dobro prenašali odmerke tudi do 4800 mg dnevno. Dodatno zdravljenje otrok med 3. in 12. letom Priporočeni začetni in vzdrževalni odmerki: Postopno zviševanje do vzdrževalnega odmerka 30 mg gabapentina/kg telesne mase dnevno poteka prve 3 dni zdravljenja. Prvi dan je odmerek 10 mg gabapentina/kg telesne mase, drugi dan 20 mg gabapentina/kg telesne mase in tretji dan 30 mg gabapentina/kg telesne mase. Odmerek se lahko poveča do največ 35 mg gabapentina/kg telesne mase dnevno (glejte tabeli 1 in 2). V dolgotrajni klinični raziskavi so bolniki dobro prenašali odmerke do mg/kg TT na dan. Tabela 1: Odmerjanje gabapentina pri pediatričnih bolnikih od 3. do 12. leta starosti razpon teže (kg telesne mase) odmerek (mg/dan) Tabela 2:Shema pediatričnega odmerjanja teža (kg telesne mase) odmerek/1. dan odmerek/2. dan odmerek/3. dan mg 400 mg 600 mg mg 600 mg 900 mg Celotni dnevni odmerek je potrebno razdeliti na tri obroke. 2 od 9

3 Nevropatske bolečine pri odraslih: V prvih 3 dneh zdravljenja se lahko odmerek gabapentina postopoma poveča do 900 mg dnevno in nato do največjega odmerka 3600 mg gabapentina dnevno po sledeči shemi: 1. dan: enkrat dnevno eno 300 mg kapsulo ali trikrat dnevno eno 100 mg kapsulo (300 mg gabapentina dnevno) 2. dan dvakrat dnevno po eno 300 mg kapsulo ali trikrat dnevno po dve 100 mg kapsuli (600 mg gabapentina dnevno) od 3. dne dalje: trikrat dnevno po eno 300 mg kapsulo (900 mg gabapentina dnevno) Dnevni odmerek se lahko v enem tednu poveča na 1800 mg in nato do največ 3600 mg dnevno. Ob intenzivnih bolečinah se lahko odmeri 900 mg gabapentina že prvi dan. Dnevni odmerek je potrebno razdeliti na tri posamične obroke. Pri oslabljenih bolnikih, bolnikih z majhno telesno maso ali po presaditvi organov je potrebno odmerek gabapentina povečevati postopoma po 100 mg. Tabela 3: Odmerjanje pri okvari ledvic delovanje ledvic gabapentin očistek kreatinina razpon celotnega dnevnega odmerka (ml/s) (ml/min) (mg/dan) 1, ,83-1, ,5-0, ,25-0, ** 600 <0,25 < ** 300 * celotni dnevni odmerek je potrebno razdeliti na tri obroke ** uporabiti je potrebno 300 mg gabapentina vsak drugi dan Pri odmerjanju trikrat dnevno je potrebno paziti, da presledek med dvema odmerkoma ni večji od 12 ur. Ali je treba pozabljeni odmerek (tj. če je od zaužitja zadnje tablete minilo več kot 12 ur) nadomestiti z dodatnim kasnejšim odmerkom ali ne, je prepuščeno zdravnikovi presoji. Trajanje zdravljenja je odvisno od kliničnih potreb. Za zdravljenje epilepsije je običajno potrebno dolgotrajno zdravljenje. Če je potrebno zdravljenje z gabapentinom prekiniti ali dodati drug antiepileptik, je to potrebno opraviti postopoma v teku najmanj enega tedna, čeprav ni podatkov o povratnem fenomenu (večji pogostnosti epileptičnih napadov po nenadni prekinitvi zdravljenja z gabapentinom). Učinkovitost in varnost zdravljenja nevropatskih bolečin v kliničnih raziskavah v obdobju, daljšem od 5 mesecev, nista bili raziskani. Odmerjanje pri hemodializi Pri bolnikih na hemodializi, ki niso še nikoli prejemali gabapentina, se priporoča začetni odmerek mg gabapentina in nato nadaljevalni odmerek mg gabapentina po vsakih 4 urah hemodialize. Ob dneh brez dialize se gabapentina ne sme jemati. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za gabapentin ali katerokoli pomožno snov. 3 od 9

4 Gabapentin običajno ne velja za učinkovito zdravilo pri primarno generaliziranih napadih. Uporaba gabapentina je kontraindicirana za bolnike z akutnim pankreatitisom. Zaradi vsebnosti laktoze v zdravilnem pripravku je kontraindicirana uporaba pri bolnikih z galaktozemijo (intoleranco za galaktozo). Epilepsija Z monoterapijo otrok do 12. leta starosti še ni dovolj izkušenj. Z dodatnim zdravljenjem otrok do 3. leta starosti še ni dovolj izkušenj. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Sistematičnih raziskav pri bolnikih, starejših od 65 let, ni bilo, vendar klinične izkušnje v tej starostni skupini ne kažejo, da bi se profil neželenih učinkov razlikoval od tistega pri mlajših bolnikih. Pri bolnikih z okvaro ledvic je potrebno odmerek gabapentina zmanjšati (glejte točko 4.2 Odmerjanje in način uporabe). Med zdravljenjem z gabapentinom je bil opisan hemoragični pankreatitis. Zato je potrebno zdravljenje z gabapentinom takoj prekiniti, če se pojavijo klinični znaki pankreatitisa (dolgotrajne težave v zgornjem delu trebuha, slabost in ponavljajoče se bruhanje). Za zgodnjo prepoznavo pankreatitisa je treba poleg natančnega kliničnega pregleda opraviti tudi ustrezne klinične postopke in laboratorijske preiskave. Z gabapentinom ni dovolj izkušenj pri kroničnem pankreatitisu. V takšnih primerih mora lečeči zdravnik presoditi, ali bo zdravljenje z gabapentinom nadaljeval ali prekinil. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Gabapentin se lahko uporablja skupaj z drugimi antiepileptiki ne da bi se spremenila koncentracija gabapentina v plazmi ali koncentracija drugih antiepileptikov v serumu. Pri uporabi gabapentina niso zabeležili interakcij s fenitoinom, valprojsko kislino, karbamazepinom ali fenobarbitonom. Farmakokinetika gabapentina v stanju ravnovesja pri zdravih preiskovancih je bila podobna tisti pri bolnikih z epilepsijo, ki se zdravijo z antiepileptiki. Pri sočasni uporabi gabapentina in peroralnih kontracepcijskih sredstev, npr. noretindrona in/ali etinilestradiola, ni bilo medsebojnega vpliva na farmakokinetiko teh zdravil v ravnovesnem stanju. Kljub temu je potrebna previdnost v kombinaciji z drugimi antiepileptiki, za katere je znano, da vplivajo na delovanje peroralnih kontraceptivov. V klinični raziskavi, v kateri so bolniki sočasno jemali gabapentin in antacid z aluminijem in magnezijem, je bila biološka uporabnost gabapentina zmanjšana do 24%. Priporočamo, naj bolnik vzame gabapentin najmanj dve uri po zaužitju antacida. Sočasna uporaba cimetidina lahko malo zmanjša ledvično eliminacijo gabapentina. Hrana ne vpliva na farmakokinetiko gabapentina. Za določanje vsebnosti beljakovin v urinu priporočamo bolj specifične postopke obarjanja s sulfosalicilno kislino, saj indikatorski testni lističi dajo lažno pozitivne rezultate. Alkohol ali opojne droge, ki delujejo na CŽS, lahko povečajo nekatere učinke gabapentina (npr. somnolence in ataksijo). 4 od 9

5 4.6 Nosečnost in dojenje Za gabapentin ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Raziskave na živalih na kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost. Gabapentin se izloča v mleko pri človeku, vendar njegov vpliv na dojenčka ni znan. Ker ni mogoče izključiti hudih neželenih učinkov pri dojenčku, naj v tem primeru mati preneha dojiti ali pa ji zdravilo ukinemo. Pri odločitvi morate upoštevati tudi pomembnost protiepileptične terapije za mater. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Zdravilo Edion ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Gabapentin deluje na osrednje živčevje in lahko povzroči zaspanost, omotico in druge sorodne simptome. Ti sicer blagi do zmerni neželeni učinki pa so lahko nevarni pri bolnikih, ki vozijo ali delajo s stroji, še posebej dokler ni znan odziv posameznega bolnika na zdravilo. To še posebej velja, če je bolnik hkrati užival tudi alkohol. 4.8 Neželeni učinki Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pojavnosti. Pogostost je definirana kot: zelo pogosti (>1/10), pogosti (>1/100, <1/10), občasni (>1/1.000, <1/100), redki (>1/10.000, <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), vključno s posamičnimi primeri. Bolezni krvi in limfatičnega sistema občasni: levkopenija Bolezni imunskega sistema zelo redki: alergične reakcije (Steven-Johnsonov sindrom, eksudativni multiformni eritem) Presnovne in prehranske motnje zelo pogosti: povečanje telesne mase, anoreksija občasni: povečan apetit, edem obraza ali celotnega telesa Psihiatrične motnje zelo pogosti: somnolenca, utrujenost, anksioznost, nespečnost pogosti: nenormalno mišljenje, amnezija, depresija, zmedenost, čustvena labilnost Bolezni živčevja zelo pogosti: omotica, glavobol, ataksija, nistagmus, parastezije pogosti: astenija, tremor, dizartrija, trzanje, povečani, zmanjšani ali odsotni refleksi Očesne bolezni pogosti: motnje vida (ambliopija in diplopija) Žilne bolezni občasni: vazodilatacija, hipertenzija 5 od 9

6 Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora občasni: rinitis, faringitis, kašelj Bolezni prebavil zelo pogosti: slabost, bruhanje pogosti: driska, suha usta občasni: dispepsija, zaprtje, trebušne bolečine, anomalije zob, gingivitis zelo redki: hemoragični pankreatitis Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov zelo redki: zvišane vrednosti jetrnih testov Bolezni kože in podkožja občasni: pruritus Bolezni sečil občasni: inkontinenca urina Motnje reprodukcije in dojk občasni: impotenca Bolezni mišično-skeletnega sistema pogosti: artralgija občasni: mišične bolečine, bolečine v hrbtu, zlomi kosti Poleg tega so v kliničnih raziskavah pri otrocih, mlajših od 12 let, opažali agresivno vedenje in čezmerno, deloma nenadzorovano gibanje (hiperkinezijo). 4.9 Preveliko odmerjanje Pri prevelikem odmerjanju gabapentina do 49 g niso opažali akutnih, smrtno nevarnih toksičnih učinkov zdravila. Simptomi prevelikega odmerjanja so bili na primer: omotica, dvojni vid, nerazločen govor, zaspanost, letargičnost in blaga driska. Četudi gabapentin lahko odstranimo iz telesa s hemodializo, ta običajno ni potrebna. Pri bolnikih z ledvično okvaro pa je hemodializa lahko indicirana. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Drugi antiepileptiki. Oznaka ATC: N03AX12. Gabapentin je strukturno soroden živčnemu prenašalcu γ-aminomasleni kislini (GABA), vendar njegov mehanizem delovanja še ni povsem pojasnjen. Gabapentin ne deluje na receptorje GABAA in GABAB ali na privzemnih prenašalcih GABA v možganih. Gabapentin se v možganih z veliko afiniteto veže na vezavna mesta, povezana z α2δ podenotami napetostno občutljivih kalcijevih kanalčkov. In vitro gabapentin modulira aktivnost encima GAD, ki sintetizira GABA in aktivnost encima, ki sintetizira glutamat. Raziskave z magnetno resonanco so pokazale, da gabapentin poveča sintezo GABA v podganjih in človeških možganih. Zmanjša se sproščanje različnih monoaminskih živčnih prenašalcev. V različnih živalskih modelih je gabapentin pokazal antikonvulzivne, analgetične, anksiolitične in nevroprotektivne lastnosti. 6 od 9

7 5.2 Farmakokinetične lastnosti Povprečna največja koncentracija gabapentina v plazmi (C max ) je dosežena v 3 urah (t max ) po enkratnem peroralnem odmerku gabapentina, ne glede na velikost odmerka in farmacevtsko obliko zdravila. Vrednosti povprečnega časa, potrebnega za dosego največje koncentracije (t max ) po večkratnih odmerkih, so približno za 1 uro krajše od vrednosti po enkratnem odmerku. Vrednosti povprečne največje koncentracije C max in AUC (površina pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa) se povečujejo z večanjem odmerka, vendar manj kot sorazmerno večanje odmerka. Odstopanje od linearnosti je pri obeh parametrih zelo majhno pri odmerkih do 600 mg. Po večkratnih odmerkih gabapentina je ravnovesno stanje doseženo v 1 do 2 dneh po začetku jemanja zdravila in se ohrani ves čas odmerjanja. Po enkratnih odmerkih 300 in 400 mg je profil koncentracije gabapentina v plazmi podoben za raztopino in za kapsule. Absolutna biološka uporabnost 300 mg peroralnega odmerka gabapentina je približno 60 %. Pri odmerkih 300 mg in 400 mg ostane biološka uporabnost gabapentina nespremenjena tudi po prejemu večih odmerkov. Prisotnost hrane ne vpliva na biološko uporabnost gabapentina. Gabapentin se praktično ne veže na beljakovine plazme. Navidezni volumen porazdelitve je približno 58 l. Gabapentin se pri človeku ne presnavlja in ne inducira jetrnih oksidaz z mešano funkcijo. Izločanje gabapentina iz plazme po intravenski uporabi najbolje opiše linearna farmakokinetika. Razpolovna doba izločanja (t 1/2 ) gabapentina je od 5 do 7 ur. Parametri izločanja gabapentina, plazemski t 1/2 in ledvični očistek so neodvisni od odmerka in ostanejo nespremenjeni tudi po večkratnih odmerkih. Ledvično izločanje je edini način izločanja gabapentina. Ker se gabapentin pri človeku ne presnovi, je količina zdravila v seču kazalec njegove biološke uporabnosti. Po enkratnem 200 mg peroralnem odmerku s [C 14 ] označenega gabapentina je izmerjena izločena radioaktivnost praktično 100 % - približno 80 % v seču in 20 % v blatu. Ker delovanje ledvic (ocenjeno na podlagi očistka kreatinina) upada s starostjo, se sorazmerno temu zmanjšujejo tudi očistek gabapentina, ledvični očistek in konstanta izločanja. Pri starejših bolnikih se zaradi starostnih sprememb ledvične funkcije (ugotovljeno preko zmanjšanja ledvičnega očistka kreatinina) zmanjša plazemski očistek gabapentina in poveča razpolovni čas eliminacije. Konstanta hitrosti eliminacije, plazemski očistek in ledvični očistek gabapentina padata sorazmerno z očistkom kreatinina. Gabapentin je mogoče izločiti iz plazme s hemodializo. Pri bolnikih z ledvično okvaro ali pri tistih na hemodializi priporočamo prilagoditev odmerka gabapentina. Farmakokinetiko gabapentina so ugotavljali tudi pri 24 zdravih otrokih v starosti od 4 do 12 let. V raziskavi enkratnega odmerka so bili farmakokinetični parametri podobni pri vseh otrocih s telesno maso od 26 do 50 kg, ne pa tudi pri tistih s telesno maso od 17 do 25 kg. Raziskave večkratnega odmerjanja pri otrocih niso bile opravljene. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Gabapentin (v odmerkih do 2000 mg/kg telesne teže na dan) ni okvaril plodnosti podgan. Gabapentin ni genotoksičen. Gabapentin in vitro ni bil mutagen ne s presnovno aktivacijo ne brez nje niti v Amesovem testu niti v testih na celicah sesalcev. Gabapentin ni sprožil kromosomskih aberacij v celicah sesalcev niti in vitro niti in vivo. Poleg tega v kostnem mozgu hrčkov ni povzročil nastanka mikrojeder. Dveletni raziskavi karcinogenosti so z gabapentinom opravili na miših (200, 600 in 2000 mg/kg telesne teže/dan peroralno) in podganah (250, 1000 in 2000 mg/kg telesne teže/dan peroralno). Pri podganjih samcih so v skupini z največjim odmerkom ugotovili statistično značilno povečanje pogostnosti pankreatičnih tumorjev (tumorjev acinarnih celic). Največja koncentracija gabapentina v plazmi in površina pod krivuljo koncentracije po času sta bili pri podganah, ki so 7 od 9

8 dobivale 2000 mg gabapentina/kg telesne teže/dan, 14-krat večje od terapevtskih koncentracij, doseženih pri bolnikih med uporabo terapevtskega odmerka 2400 mg na dan. Pankreatični tumorji pri podganjih samcih se histološko močno razlikujejo od pankreatičnih tumorjev pri ljudeh. Tumorji pri podganah so podobni spontanim tumorjem pankreasa v longitudinalnih časovnih primerjavah in v kontrolni skupini. V nasprotju s pankreatičnimi tumorji pri ljudeh pri podganah odkriti tumorji niso metastazirali, niso bili invazivni, niso imeli mutacije K-ras, so se pojavljali pozneje in niso vplivali na preživetje živali. Upoštevaje te podatke in kopičenje gabapentina v podganjem pankreasu domnevajo, da je za nastanek tumorjev pri podganah odgovoren epigenetski hormonski mehanizem. Ni verjetno, da bi imeli ti pankreatični tumorji acinarnih celic pri podganjih samcih kakšen pomen za možno karcinogeno tveganje pri človeku, zlasti upoštevaje dano varnostno mejo. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Edion 100 mg trde kapsule: laktoza monohidrat koruzni škrob smukec titanov dioksid (E171) želatina Edion 300 mg trde kapsule: laktoza monohidrat koruzni škrob smukec titanov dioksid (E171) železov oksid (E172) želatina Edion 400 mg trde kapsule: laktoza monohidrat koruzni škrob smukec titanov dioksid (E171) železovi oksidi (E172) želatina 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Zdravilo shranjujte pri temperaturi do 30 C v originalni ovojnini. 8 od 9

9 6.5 Vrsta in vsebina ovojnine Edion 100 mg trde kapsule: Škatla s 50 trdimi kapsulami (5 x 10 trdih kapsul v pretisnem omotu) Edion 300 mg trde kapsule: Škatla s 50 trdimi kapsulami (5 x 10 trdih kapsul v pretisnem omotu) Edion 400 mg trde kapsule: Škatla s 50 trdimi kapsulami (5 x 10 trdih kapsul v pretisnem omotu) 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Ljubljana d.o.o. Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče, Slovenija 8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Edion 100 mg trde kapsule: 5363-I-1028/05 Edion 300 mg trde kapsule: 5363-I-1029/05 Edion 400 mg trde kapsule: 5363-I-1030/05 9. DATUM PRIDOBITVE DOVOLJENJA ZA PROMET DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA od 9