4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje shizofrenije. Zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod. Ni dokazov, da lahko zdravilo K

Transcript

1 POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete Kvelux začetno pakiranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 1 mg laktoze monohidrat. Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 4 mg laktoze monohidrat. Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 8 mg laktoze monohidrat. Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 12 mg laktoze monohidrat. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Filmsko obložena tableta. Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete: Tableta je okrogla, bikonveksna, filmsko obložena in breskove barve. Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete: Tableta je okrogla, bikonveksna, filmsko obložena, rumene barve in z razdelilno črto na eni strani*. Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete: Tableta je okrogla, bikonveksna, filmsko obložena in bele barve. Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete: Tableta je filmsko obložena, v obliki kapsule, bele barve in z razdelilno črto na eni strani*. * Tableta se lahko deli na enaki polovici.

2 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje shizofrenije. Zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod. Ni dokazov, da lahko zdravilo Kvelux prepreči ponavljanje maničnih ali depresivnih epizod (glejte poglavje 5.1). 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravilo Kvelux dajemo dvakrat na dan s hrano ali brez nje. Odrasli Za zdravljenje shizofrenije: Celotni dnevni odmerek za prve 4 dni zdravljenja znaša: 1. dan 50 mg kvetiapina, 2. dan 100 mg kvetiapina, 3. dan 200 mg kvetiapina in 4. dan 300 mg kvetiapina. Od 4. dneva dalje je treba odmerek titrirati, da dosežemo običajno učinkoviti odmerek 300 do 450 mg kvetiapina na dan. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila se lahko odmerek prilagodi v območju od 150 do 750 mg kvetiapina na dan. Za zdravljenje maničnih epizod, povezanih z bipolarnimi motnjami: Celotni dnevni odmerek za prve 4 dni zdravljenja znaša: 1. dan 100 mg kvetiapina, 2. dan 200 mg kvetiapina, 3. dan 300 mg kvetiapina in 4. dan 400 mg kvetiapina. Nadaljnje prilagajanje odmerka do 800 mg kvetiapina na dan do 6. dneva mora biti postopno, povečanje odmerka pa naj ne bo večje od 200 mg na dan. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila se lahko odmerek prilagodi v območju od 200 do 800 mg kvetiapina na dan. Običajni učinkoviti odmerek je med 400 in 800 mg na dan. Starejši bolniki Kot druge antipsihotike moramo tudi zdravilo Kvelux pri starejših bolnikih uporabljati previdno, zlasti v začetnem obdobju zdravljenja. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila bo morda treba odmerek titrirati počasneje kot pri mlajših bolnikih in določiti nižji terapevtski odmerek. Pri starejših bolnikih je povprečni plazemski očistek kvetiapina za 30 do 50 % nižji kot pri mlajših bolnikih. Uporaba pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, ni priporočljiva. Otroci in mladostniki Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Kvelux pri otrocih in mladostnikih nista bili ovrednoteni. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic Pri okvarjenem delovanju ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih, zato je treba zdravilo Kvelux pri bolnikih z znano okvaro jeter uporabljati previdno, posebej v začetnem obdobju zdravljenja. Bolniki z jetrno okvaro naj začnejo zdravljenje z odmerkom 25 mg kvetiapina na dan. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila se lahko odmerek povečuje za 25 do 50 mg na dan, dokler ni dosežen učinkovit odmerek.

3 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov zdravila. Kontraindicirana je sočasna uporaba z zaviralci citokroma P450 3A4 (CYP3A4), kot so zaviralci HIV-proteaze, protiglivična zdravila iz skupine azolov, eritromicin, klaritromicin in nefazodon (glejte poglavje 4.5). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Srčnožilne bolezni Zdravilo Kvelux je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo, možganskožilno boleznijo ali pri drugih stanjih, ki povečajo nagnjenost k hipotenziji. Kvetiapin lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, posebno v času začetnega prilagajanja odmerka. V takem primeru je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali o postopnem prilagajanju. Epileptični napadi V nadzorovanih kliničnih preskušanjih se pogostnost pojavljanja epileptičnih napadov med bolniki, ki so prejemali kvetiapin, in tistimi, ki so prejemali placebo, ni razlikovala. Enako kot velja za druge antipsihotike, moramo biti tudi pri uporabi tega zdravila previdni pri zdravljenju bolnikov z epileptičnimi napadi v anamnezi. Ekstrapiramidni sindrom V nadzorovanih kliničnih študijah se pogostnost pojavljanja ekstrapiramidnega sindroma pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s kvetiapinom v priporočenem območju terapevtskih odmerkov, ni razlikovala od njegove pogostnosti pri uporabi placeba. Tardivna diskinezija Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, moramo razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila Kvelux ali o prekinitvi zdravljenja z njim (glejte poglavje 4.8). Nevroleptični maligni sindrom Pojav nevroleptičnega malignega sindroma povezujejo z antipsihotičnim zdravljenjem, vključno z uporabo kvetiapina (glejte poglavje 4.8). Klinični znaki sindroma so hipertermija, spremembe psihičnega statusa, mišična togost, avtonomna nestabilnost in povečane vrednosti kreatin-fosfokinaze. V takem primeru moramo prekiniti dajanje zdravila Kvelux in poskrbeti za ustrezno zdravljenje. Interakcije Glejte tudi poglavje 4.5. Sočasna uporaba kvetiapina in močnih induktorjev jetrnih encimov, kot sta karbamazepin ali fenitoin, močno zniža plazemsko koncentracijo kvetiapina, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja z zdravilom Kvelux. Pri bolnikih, ki se zdravijo z induktorji jetrnih encimov, se sme pričeti zdravljenje z zdravilom Kvelux le, če njihov lečeči zdravnik oceni, da koristi zdravljenja z zdravilom Kvelux odtehtajo tveganje prekinitve zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da se vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem jetrnih encimov uvede postopoma. Če je treba, lahko to zdravilo zamenjamo z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom). Hiperglikemija Med zdravljenjem s kvetiapinom so v zelo redkih primerih poročali o hiperglikemiji in poslabšanju že obstoječe sladkorne bolezni. Pri sladkornih bolnikih in pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni zato svetujemo ustrezno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.8).

4 Podaljšanje intervala Q-T Kvetiapin je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih s podaljšanim intervalom Q-T v družinski anamnezi. Upoštevajoč podatke iz kliničnih preskušanj in uporabo po navodilih iz povzetka glavnih značilnosti zdravila, kvetiapin ni bil povezan s persistentnim podaljšanjem absolutnih intervalov Q-T. Vseeno pa je bilo v primerih prevelikega odmerjanja (glejte poglavje 4.9) opaženo podaljšanje intervala Q-T. Kot pri drugih antipsihotikih je tudi pri uporabi kvetiapina potrebna previdnost, če se ga predpisuje z zdravili, za katere je znano, da podaljšujejo interval Q-Tc, še posebno pri starejših bolnikih, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala Q-T, kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo. Izogibati se je treba sočasni uporabi drugih nevroleptikov. Akutne odtegnitvene reakcije Po nenadni prekinitvi uporabe antipsihotičnih zdravil, vključno s kvetiapinom, so opisovali simptome akutnega odtegnitvenega sindroma, kot so slabost, bruhanje in nespečnost, zato svetujemo postopno prekinitev uporabe. Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco Kvetiapin ni odobren za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco. V randomiziranih kliničnih študijah, nadziranih s placebom, so pri bolnikih z demenco, pri katerih so uporabljali nekatere atipične antipsihotike, opazili približno 3-kratno povečanje tveganja za možganskožilne neželene učinke. Mehanizem za to povečano tveganje ni poznan. Povečanega tveganja ne moremo izključiti za druge antipsihotike ali druge skupine bolnikov. Kvetiapin je treba previdno uporabljati pri bolnikih z dejavniki tveganja za kap. V metaanalizi atipičnih antipsihotičnih zdravil so poročali o povečanem tveganju za smrt pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, v primerjavi z uporabo placeba. V dveh 10-tedenskih študijah, nadzorovanih s placebom, je bila v isti populaciji bolnikov (n = 710; povprečna starost 83 let; razpon let) pojavnost smrti pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, 5,5 % in 3,2 % v skupini, ki je dobivala placebo. Bolniki, vključeni v te študije, so umrli zaradi različnih vzrokov, ki so bili v skladu s pričakovanji za to populacijo. Ti podatki ne potrjujejo vzročne povezave med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco. Intoleranca za laktozo Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Dodatne informacije Podatki študij z uporabo zdravila Kvelux v kombinaciji z natrijevim valproatom ali litijem pri zmernih ali hudih maničnih epizodah so omejeni, vendar pa so bolniki kombinirano zdravljenje dobro prenašali (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Podatki študij so v tretjem tednu zdravljenja pokazali aditivni učinek. V drugi študiji pa v šestem tednu zdravljenja aditivnega učinka niso opazili. Podatkov o zdravljenju s kombinacijo zdravil po šestem tednu ni na voljo. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Glede na primarne učinke kvetiapina na osrednji živčni sistem moramo biti previdni pri uporabi zdravila Kvelux v kombinaciji z drugimi zdravili s centralnim delovanjem in uživanjem alkohola.

5 Svetujemo previdnost pri sočasnem zdravljenju z drugimi zdravili, ki lahko podaljšajo interval Q-T, npr. z drugimi nevroleptiki, antiaritmiki skupine IA in III, halofantrinom, levometadil acetatom, mezoridazinom, tioridazinom, pimozidom, sparfloksacinom, gatifloksacinom, moksifloksacinom, dolansetron mesilatom, meflokinom, sertindolom ali cisapridom. Priporočamo previdnost pri sočasni uporabi kvetiapina z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo elektrolitske motnje, npr. s tiazidnimi diuretiki (hipokaliemija), saj lahko povečajo tveganje za maligno aritmijo. Citokrom P450 (CYP) 3A4 je encim, ki je primarno odgovoren za presnovo kvetiapina v citokromalnem P450 metabolizmu. V študijah medsebojnega delovanja na zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (odmerek 25 mg) in ketokonazola, zaviralca CYP3A4, povzročila pet- do osemkratno povečanje vrednosti AUC kvetiapina. Sočasna uporaba kvetiapina z inhibitorji CYP3A4 je zato kontraindicirana. Prav tako ni priporočljiva uporaba kvetiapina skupaj s sokom grenivke. V študiji z večkratnim odmerkom za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim induktorjem jetrnih encimov), so pri bolnikih ugotovili, da je sočasna uporaba karbamazepina bistveno povečala očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko razpoložljivost kvetiapina (izmerjeno z AUC) v povprečju na 13 % razpoložljivosti, opažene pri uporabi kvetiapina kot edinega zdravila; pri nekaterih bolnikih pa so opazili še večji učinek. Kot posledica tega medsebojnega delovanja se lahko pojavijo nižje plazemske koncentracije, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja z zdravilom Kvelux. Sočasna uporaba kvetiapina in fenitoina (induktorja mikrosomalnih encimov) je povzročila zvišanje očistka kvetiapina za približno 450 %. Pri bolnikih, ki prejemajo induktorje jetrnih encimov, se sme pričeti zdravljenje z zdravilom Kvelux le, če njihov lečeči zdravnik oceni, da koristi zdravljenja z zdravilom Kvelux odtehtajo tveganje prekinitve zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da se vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem jetrnih encimov uvede postopoma. Če je treba, lahko to zdravilo zamenjamo z zdravilom, ki ni induktor jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4). Pri sočasnem jemanju kvetiapina in antidepresiva imipramina (znanega zaviralca CYP2D6) ali fluoksetina (znanega zaviralca CYP3A4 in CYP2D6) se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila. Pri sočasnem jemanju kvetiapina in antipsihotika risperidona ali haloperidola se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila. Pri sočasni uporabi kvetiapina in tioridazina se poveča očistek kvetiapina za približno 70 %. Pri sočasnem jemanju kvetiapina in cimetidina se farmakokinetika kvetiapina ni spremenila. Farmakokinetika litija se pri sočasni uporabi s kvetiapinom ni spremenila. Sočasno jemanje natrijevega valproata in kvetiapina ni spremenila njune farmakokinetike v klinično pomembnem obsegu. Študije medsebojnega delovanja z zdravili, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje srčnožilnih bolezni, niso bile izvedene. 4.6 Nosečnost in dojenje Pri nosečnicah varnost in učinkovitost kvetiapina nista dokazani. Raziskave na živalih niso pokazale teratogenih učinkov kvetiapina, niso pa raziskovali možnih učinkov na oko ploda. Zdravilo Kvelux se sme zato uporabljati med nosečnostjo le, če koristi zdravljenja odtehtajo

6 možna tveganja. Opazili so odtegnitvene simptome pri novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale kvetiapin. Ni znano, kolikšna količina kvetiapina se izloča v materino mleko. Materam, ki dojijo, zato svetujemo, da med jemanjem zdravila Kvelux ne dojijo. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Zaradi primarnih učinkov na osrednji živčni sistem lahko kvetiapin škodljivo vpliva na opravljanje aktivnosti, ki zahtevajo budnost in pozornost. Bolnikom zato svetujemo, da ne upravljajo vozil ali strojev, dokler ni znan njihov odziv na kvetiapin. 4.8 Neželeni učinki Neželeni učinki kvetiapina, o katerih so poročali najpogosteje, so somnolenca, omotica/vrtoglavica, suha usta, blaga astenija, zaprtost, tahikardija, ortostatska hipotenzija in dispepsija. Kot pri drugih antipsihotikih so tudi v povezavi s kvetiapinom poročali o povečanju telesne mase, sinkopi, nevroleptičnem malignem sindromu, levkopeniji, nevtropeniji in perifernih edemih. Pri razvrščanju neželenih učinkov so upoštevali naslednje ocene pogostnosti: Zelo pogosti: ( 1/10) Pogosti: ( 1/100 do < 1/10) Občasni: ( 1/1000 do < 1/100) Redki: ( 1/ do < 1/1000) Zelo redki: (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri V vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki navedeni po vrstnem redu od najbolj do najmanj resnih. Bolezni krvi in limfatičnega sistema Pogosti: levkopenija 3 Občasni: eozinofilija Zelo redki: nevtropenija 3 Bolezni imunskega sistema Občasni: preobčutljivost Presnovne in prehranske motnje Zelo redki: hiperglikemija 1, 6, 7 1, 6, 7, sladkorna bolezen Bolezni živčevja Zelo pogosti: omotica/vrtoglavica 5, somnolenca 2, glavobol Pogosti: sinkopa 5 Občasni: epileptični napadi 1 Zelo redki: tardivna diskinezija 7 Srčne bolezni Pogosti: tahikardija 5, v povezavi z uporabo nevroleptikov so poročali o primerih podaljšanja intervala Q-T, ventrikularnih aritmij, nenadnih nepojasnjenih smrtih, zastoju srca in torsade de pointes, ki se smatrajo kot učinki te skupine zdravil Žilne bolezni Pogosti: ortostatska hipotenzija 5

7 Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: rinitis Bolezni prebavil Pogosti: suha usta, zaprtje, dispepsija Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Redki: zlatenica 7 Zelo redki: hepatitis 7 Bolezni kože in podkožja Zelo redki: angioedem 7, Stevens-Johnsonov sindrom 7 Motnje reprodukcije in dojk Redki: priapizem Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Pogosti: blaga astenija, periferni edemi Redki: nevroleptični maligni sindrom 1 Preiskave Pogosti: povečanje telesne teže, zvišane vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST) 4 Občasni: zvišane vrednosti gama-gt 4, zvišanje vrednosti serumskih trigliceridov v neteščem stanju, povišan skupni holesterol Glejte poglavje 4.4. Somnolenca se lahko pojavi običajno v prvih dveh tednih zdravljenja in navadno izgine z nadaljnjim jemanjem zdravila Kvelux. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih zdravila Kvelux niso poročali o primerih perzistentne hude nevtropenije ali agranulocitoze. Podatki iz postmarketinških raziskav kažejo, da sta levkopenija in/ali nevtropenija po prenehanju zdravljenja z zdravilom Kvelux izginili. Možna dejavnika tveganja za pojav levkopenije in/ali nevtropenije sta predhodno nizko število belih krvničk ter anamneza levkopenije in/ali nevtropenije, povzročene z zdravili. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo Kvelux, so opazili asimptomatsko zvišanje vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-gt. Tekom nadaljnjega zdravljenja z zdravilom Kvelux so se vrednosti običajno zopet znižale. Kot drugi antipsihotiki, ki delujejo zaviralno na adrenergične receptorje alfa 1, lahko tudi zdravilo Kvelux, predvsem v začetnem obdobju titracije odmerkov, povzroči ortostatsko hipotenzijo, povezano z omotico/vrtoglavico, s tahikardijo in pri nekaterih bolnikih tudi s sinkopo (glejte poglavje 4.4). V zelo redkih primerih so poročali o hiperglikemiji in poslabšanju že obstoječe sladkorne bolezni. Pogostnost neželenih učinkov je bila izračunana na osnovi postmarketinških podatkov. Zdravljenje s kvetiapinom je bilo v odvisnosti od velikosti odmerka povezano z majhnim zmanjšanjem koncentracije ščitničnih hormonov, zlasti skupnega T 4 in prostega T 4. Zmanjšanje skupnega in prostega T 4 je bilo največje v prvih dveh do štirih tednih zdravljenja s kvetiapinom in se med dolgotrajnim zdravljenjem ni več spreminjalo. Ne glede na trajanje zdravljenja pa so se skoraj v vseh primerih po prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom koncentracije skupnega in prostega T 4 vrnile v prvotno stanje. Manjša zmanjšanja skupnega T 3 in reverznega T 3 so opazili samo pri višjih odmerkih. Koncentracije TBG so bile nespremenjene in na splošno recipročnega zvišanja TSH niso opazili. Prav tako ni bilo znakov, ki bi kazali, da kvetiapin povzroča klinično pomemben hipotiroidizem.

8 4.9 Preveliko odmerjanje V kliničnih preskušanjih so izkušnje s prevelikim odmerjanjem kvetiapina omejene. Pri odmerkih kvetiapina do 20 g niso poročali o smrtnih primerih in bolniki so okrevali brez posledic. V postmarketinških izkušnjah so zelo redko poročali o primerih prevelikega odmerjanja kvetiapina samega, ki so se končali s smrtjo, komo ali podaljšanjem intervala Q-T. Na splošno so se pojavili simptomi, ki so posledica stopnjevanja znanih farmakoloških učinkov zdravila, npr. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija. Specifičnega antidota za kvetiapin ni. V primerih hude zastrupitve je treba pomisliti na možnost, da je bolnik zaužil več zdravil hkrati. Pri hudih zastrupitvah so priporočljivi ukrepi intenzivne nege, vključno s postopki za sprostitev in vzdrževanje prehodnosti dihalnih poti, z zagotavljanjem ustrezne oksigenacije in ventilacije ter s spremljanjem in podporo delovanja srčnožilnega sistema. Čeprav ni na voljo podatkov o preprečevanju absorpcije prevelikih odmerkov, je potrebno razmisliti o izpiranju želodca (po intubaciji, če je bolnik nezavesten) in uporabi aktivnega oglja skupaj z odvajalom. Dokler bolnik ne okreva, je treba nadaljevati s pozornim spremljanjem in zdravniškim nadzorom. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: antipsihotiki, diazepini, oksazepini in tiazepini. Oznaka ATC: N05AH04 Mehanizem delovanja Kvetiapin je učinkovina z atipičnim antipsihotičnim delovanjem, ki deluje na številne nevrotransmitorske receptorje. Kvetiapin kaže afiniteto za možganske serotoninske (5HT 2 ) in dopaminske receptorje D 1 in D 2. Predvideva se, da ta kombinacija antagonističnega delovanja na receptorje in visoka selektivnost za 5HT 2 v primerjavi z receptorji D 2 prispeva k antipsihotičnim lastnostim in manj izrazitim ekstrapiramidnim neželenim učinkom kvetiapina. Kvetiapin kaže tudi visoko afiniteto za histaminske in adrenergične receptorje α 1, manjšo afiniteto pa za adrenergične receptorje α 2. Njegova afiniteta za holinergične muskarinske ali benzodiazepinske receptorje je zanemarljiva. Kvetiapin je učinkovit v testih za ugotavljanje antipsihotičnega potenciala, npr. pri testu pogojnega izogibanja. Elektrofiziološke meritve ali opazovanja vedenja so pokazale, da zavira tudi delovanje agonistov dopamina. Zvišuje pa tudi koncentracijo metabolitov dopamina, ki predstavlja nevrokemijski indeks za zaviranje receptorjev D 2. Farmakodinamični učinki V predkliničnih raziskavah, na podlagi katerih lahko sklepamo o ekstrapiramidnih neželenih učinkih, so pri kvetiapinu opazili atipični profil, ki se razlikuje od standardnih antipsihotikov. Kvetiapin pri kronični uporabi ne povzroča povečane občutljivosti receptorjev D 2. Povzroča samo šibko katalepsijo v odmerkih, ki učinkovito zavirajo receptorje D 2. Pri kronični uporabi kvetiapin deluje selektivno na limbični sistem, tako da zavira depolarizacijo v mezolimbičnih, ne pa tudi v nigrostriatnih dopaminskih nevronih. Pri akutni ali kronični uporabi ima kvetiapin minimalen učinek na pojav distonije pri opicah kapucinkah, tako pri senzibiliziranju s haloperidolom kot brez njega. Iz rezultatov teh testov lahko zaključimo, da je možnost, da kvetiapin sproži ekstrapiramidne neželene učinke, minimalna. Poleg tega domnevamo, da

9 imajo substance, pri katerih je možnost sproženja ekstrapiramidnih neželenih učinkov minimalna, le majhno možnost, da sprožijo tardivno diskinezijo (glejte poglavje 4.8). Klinična učinkovitost Tri študije, nadzorovane s placebom, na bolnikih s shizofrenijo, pri katerih so uporabljali različne odmerke kvetiapina, niso pokazale razlik glede pojavnosti ekstrapiramidnih neželenih učinkov ali dodatne uporabe antiholinergikov med skupino, ki je prejemala kvetiapin, in skupino, ki je prejemala placebo. V študiji, nadzorovani s placebom, z ustaljenimi dnevnimi odmerki med 75 in 750 mg kvetiapina, niso opazili razlik glede pogostnosti ekstrapiramidnih simptomov ali dodatne uporabe antiholinergikov med skupino, ki je prejemala kvetiapin, in skupino, ki je prejemala placebo. V štirih študijah, nadzorovanih s placebom, in sicer v dveh z uporabo kvetiapina kot samostojnega zdravila, v dveh pa z uporabo kvetiapina v kombinaciji z litijem ali z natrijevim valproatom, so preučevali dnevne odmerke kvetiapina do 800 mg pri zdravljenju zmernih do hudih maničnih epizod. Opazili niso nobenih razlik glede pogostnosti ektrapiramidnih simptomov ali dodatne uporabe antiholinergikov med skupino, ki je prejemala kvetiapin, in skupino, ki je prejemala placebo. Značilnost atipičnih antipsihotikov je, da ne povzročajo ekstrapiramidnih simptomov oziroma jih povzročajo manj. V nasprotju z mnogimi drugimi antipsihotiki kvetiapin ne povzroča trajnega zvišanja koncentracije prolaktina, kar ravno tako velja za značilnost atipičnih antipsihotikov. Ob koncu klinične študije, v kateri so bolniki s shizofrenijo prejemali različne stalne odmerke zdravila, niso opazili razlik v koncentraciji prolaktina med skupino, ki je prejemala kvetiapin (v priporočenem območju odmerjanja), in skupino, ki je prejemala placebo. V dveh študijah na bolnikih z zmernimi do hudimi maničnimi epizodami so ugotovili, da je bil pri zdravljenju maničnih simptomov kvetiapin kot samostojno zdravilo po 3 in 12 tednih učinkovitejši od placeba. Trenutno ni na voljo podatkov iz dolgotrajnejših študij o učinkovitosti kvetiapina pri preprečevanju maničnih ali depresivnih epizod. Podatki iz 3 in 6 tednov trajajoče študije o uporabi kvetiapina v kombinaciji z natrijevim valproatom ali litijem za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod so omejeni. Kombinirano terapijo pa so bolniki dobro prenašali. Podatki so v tretjem tednu zdravljenja pokazali aditivni učinek. V drugi študiji pa v šestem tednu zdravljenja niso ugotovili aditivnega učinka. Podatkov o zdravljenju s kombinacijo zdravil po šestem tednu ni. Povprečni odmerek kvetiapina v zadnjem tednu zdravljenja pri bolnikih, ki so se odzivali na zdravilo, je bil približno 600 mg na dan. Pri približno 85 % bolnikov, ki so se odzivali na zdravilo, je bil dnevni odmerek med 400 in 800 mg. Klinične študije so pokazale, da je kvetiapin učinkovit pri uporabi dvakrat na dan, čeprav je njegova razpolovna doba približno 7 ur. To so potrdili tudi v raziskavi s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET), ki je pokazala, da se kvetiapin veže na receptorje 5HT 2 in D 2 do 12 ur. Varnost in učinkovitost odmerkov, večjih od 800 mg, nista bili raziskani. V študijah, nadzorovanih s placebom, pri starejših bolnikih s psihozo, vezano na demenco, pojavnost možganskožilnih neželenih učinkov na 100 bolnikov letno pri bolnikih, ki so prejemali kvetiapin, ni bila višja kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V slepih kliničnih študijah niso raziskali učinkovitosti dolgoročnega zdravljenja s kvetiapinom pri preprečevanju ponovitev bolezni. V odprtih študijah pri bolnikih s shizofrenijo se je učinkovitost kvetiapina ohranila pri bolnikih, ki so pokazali odziv že na začetno zdravljenje, to pa nakazuje učinkovitost dolgotrajnega zdravljenja. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Po peroralnem vnosu se kvetiapin dobro absorbira in obsežno presnavlja. Glavni presnovki v človeški plazmi nimajo pomembnega farmakološkega delovanja. Biološka uporabnost kvetiapina se pri jemanju s hrano bistveno ne spremeni. Razpolovna doba izločanja kvetiapina je približno 7 ur. Približno 83 % kvetiapina se veže na plazemske beljakovine.

10 Farmakokinetika kvetiapina je linearna in je enaka pri moških in ženskah. Pri starejših bolnikih je povprečni očistek kvetiapina za 30 do 50 % nižji kot pri odraslih bolnikih, starih med 18 in 65 let. Pri bolnikih s hudo okvarjenim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina < 30 ml/min/1,73 m 2 (0,5 ml/s/1,73 m 2 )) je povprečni plazemski očistek kvetiapina manjši za približno 25 %, čeprav so posamezne vrednosti očistkov še vedno znotraj območja, ki velja za zdrave osebe. Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Po vnosu radioaktivno označenega kvetiapina se ga manj kot 5 % izloči v nespremenjeni obliki v urin ali blato. Približno 73 % radioaktivnosti se izloči v urin in 21 % v blato. Pri osebah z okvarjenim delovanjem jeter (stabilna alkoholna ciroza) se povprečni plazemski očistek kvetiapina zmanjša za približno 25 %. Ker se kvetiapin obsežno presnavlja v jetrih, lahko pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter pričakujemo zvišane koncentracije v plazmi, zato bo pri teh bolnikih morda treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Raziskave in vitro so potrdile, da je encim CYP3A4 prvenstveno odgovoren za presnovo kvetiapina prek citokroma P450. Ugotovljeno je bilo, da so kvetiapin in nekateri njegovi presnovki šibki zaviralci delovanja 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4 izocimov citokroma P450, vendar samo pri koncentracijah, ki so najmanj 10- do 50-krat večje od koncentracij po običajno učinkovitem dnevnem odmerku 300 do 450 mg. Rezultati raziskav in vitro kažejo, da ni verjetno, da bi kvetiapin pri sočasni uporabi z drugimi zdravili klinično pomembno zaviral presnovo teh zdravil, ki poteka prek citokroma P450. Študije na živalih kažejo, da kvetiapin lahko inducira encime citokroma P450. V specifičnih študijah medsebojnega delovanja pri bolnikih s psihozo pa po jemanju kvetiapina niso ugotovili povečanja aktivnosti citokroma P Predklinični podatki o varnosti Iz številnih in vitro ter in vivo študij ni dokazov o genotoksičnosti zdravila. Študije na živalih so pokazale naslednje spremembe po klinično pomembni izpostavljenosti zdravilu, vendar pa te spremembe še niso bile potrjene v dolgotrajnih kliničnih raziskavah: pri podganah so opazili nalaganje pigmenta v žlezo ščitnico, pri opicah vrste Cynomolgus so opazili hipertrofijo folikularnih celic ščitnice skupaj z znižanjem koncentracije T 3 v plazmi, znižanjem koncentracije hemoglobina ter zmanjšanjem števila eritrocitov in levkocitov, pri psih pa so opazili motnost očesne leče (katarkta). Te ugotovitve je treba upoštevati tudi pri oceni koristi in možnih tveganj za bolnike pri zdravljenju s kvetiapinom. Adenokarcinom mlečnih žlez se je statistično pomembno povečal pri podganah ženskega spola pri vseh testiranih odmerkih: 0,3-krat, 0,9-krat in 3,0-krat maksimalni priporočeni odmerek za ljudi pri načinu odmerjanja mg/m 2. Serumske meritve v enoletni študiji toksičnosti so pokazale, da je kvetiapin povzročil zvišanje srednjih vrednosti prolaktina v serumu (za največ 32-krat oz. 13-krat) pri podganah moškega oz. ženskega spola. Ugotovili so povečanje neoplazem dojk pri glodavcih po kronični uporabi drugih antipsihotikov, in menijo, da jih povzroča prolaktin. Pomen tega povečanega pojavljanja žleznih tumorjev dojk pri podganah, ki jih povzroča prolaktin, za tveganje pri človeku ni znan. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete Jedro tablete: Brezvodni kalcijev hidrogenfosfat, laktoza monohidrat,

11 mikrokristalna celuloza, natrijev karboksimetil škrob (vrsta A), povidon, magnezijev stearat. Obloga tablete: Hipromeloza, titanov dioksid (E171), makrogol 400, rumeni železov oksid (E172), rdeči železov oksid (E172). Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete Jedro tablete: Brezvodni kalcijev hidrogenfosfat, laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, natrijev karboksimetil škrob (vrsta A), povidon, magnezijev stearat. Obloga tablete: Hipromeloza, titanov dioksid (E171), makrogol 400, rumeni železov oksid (E172). Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete Jedro tablete: Brezvodni kalcijev hidrogenfosfat, laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, natrijev karboksimetil škrob (vrsta A), povidon, magnezijev stearat. Obloga tablete: Hipromeloza, titanov dioksid (E171), makrogol 400. Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete Jedro tablete: Brezvodni kalcijev hidrogenfosfat, laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, natrijev karboksimetil škrob (vrsta A), povidon, magnezijev stearat. Obloga tablete:

12 Hipromeloza, titanov dioksid (E171), makrogol Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Pretisni omot iz PVC/PE/PVDC/aluminija. Plastenke iz HDPE. Velikost pakiranja: Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (pretisni omoti). 30 x 1, 100 x 1 (pretisni omot s po eno tableto). 60, 100 tablet (plastenke iz HDPE). Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (pretisni omoti). 30 x 1, 50 x 1, 100 x 1 (pretisni omot s po eno tableto). 60, 100 tablet (plastenke iz HDPE). Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (pretisni omoti). 30 x 1, 50 x 1, 100 x 1 (pretisni omot s po eno tableto). 60, 100 tablet (plastenke iz HDPE). Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (pretisni omoti). 30 x 1, 50 x 1, 100 x 1 (pretisni omot s po eno tableto). 60, 100 tablet (plastenke iz HDPE). Kvelux začetno pakiranje 1 pretisni omot s 6 filmsko obloženimi tabletami zdravila Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete. 1 pretisni omot s 5 filmsko obloženimi tabletami zdravila Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Lek farmacevtska družba d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana.

13 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA