CAR-T CELLS ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΛΕΥΧAIΜΙΑΣ Π. Παναγοπούλου, Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Δ Πανεπιστημιακή Κλινική, ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη
ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΑΜΙΑ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τις τελευταίες δεκαετίες η θεραπεία της λευχαιμίας έχει γνωρίσει σημαντική πρόοδο με την 5-ετή επιβίωση να ξεπερνά το 85%. Οι υποτροπές είναι συχνές και αντιμετωπίζονται με περαιτέρω χημειοθεραπεία ή με μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ποσοστά επιτυχίας ~60%). Όμως για ασθενείς με ανθεκτική, υψηλού κινδύνου ή πολλαπλώς υποτροπιάζουσα λευχαιμία η πρόγνωση είναι πτωχή.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Εδώ και δεκαετίες, τα θεμέλια της αντιμετώπισης του καρκίνου ήταν η χειρουργική εξαίρεση του όγκου, η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία. Τα τελευταία 20 χρόνια έκαναν την εμφάνισή τους οι λεγόμενες στοχευμένες θεραπείες (targeted therapies), όπως το ιμάτινιμπ (Gleevec) και η τραστουζουμάμπη (Herceptin). Τα φάρμακα αυτά στοχεύουν σε ειδικές μοριακές αλλαγές που υπάρχουν στα καρκινικά κύτταρα τις οποίες «απενεργοποιούν» (switch-off) με τέτοια επιτυχία ώστε να έχουν πια καθιερωθεί ως κλασσικά φάρμακα.
Ανοσοθεραπεία Πρόσφατα ελπίδα δίνει η εφαρμογή μιας καινούργιας γενιάς στοχευμένων θεραπειών που χρησιμοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενή για να καταπολεμήσουν τον καρκίνο. Η ανοσοθεραπεία θεωρείται πλέον «ο πέμπτος πυλώνας» στην αντιμετώπιση του καρκίνου και περιλαμβάνει τη χορήγηση κυτταροκινών (IL-2), εμβολίων, μονοκλωνικών αντισωμάτων (anti-cd20, rituximab), αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune check point inhibitors) κτλ.
Ανοσοθεραπεία
Αdoptive cell transfer (ACT) Μια ταχέως εξελισσόμενη τεχνική είναι η στρατηγική μεταφοράς κυττάρων: adoptive cell transfer (ACT) Σε αυτή τη μέθοδο συλλέγουμε τα ανοσοποιητικά κύτταρα του ασθενούς, τα επεξεργαζόμαστε και τα χρησιμοποιούμε για να αντιμετωπίσουμε τον καρκίνο. Υπάρχουν διάφοροι τύποι ACT (TILs, TCRs, and CARs ) αλλά αυτή που έχει περισσότερο αναπτυχθεί είναι η «θεραπεία με CAR T-cells».
CAR T-cells Βασική αρχή: Τ-λεμφοκύτταρα του ασθενή συλλέγονται και του επαναχορηγούνται αφού έχουν προηγουμένως υποστεί επεξεργασία ώστε να εκφράζουν στην κυτταρική τους μεμβράνη έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (Chimeric Antigen Receptor, CAR T-cells).
CAR T-cells Ο υποδοχέας αυτός αποτελείται από ένα εξωτερικό τόπο σχεδιασμένο να συνδέεται με συγκεκριμένο αντιγόνο του καρκινικού κυττάρου (target-binding domain) (π.χ.: CD19 στα Β-λεμφοκύτταρα) και ένα εσωτερικό το οποίο ενεργοποιεί το Τ-λεμφοκύτταρο το οποίο στη συνέχεια καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα.
CAR T-cells Ιδιαίτερα σημαντικό είναι το γεγονός ότι, ακόμη και μετά την «ίαση», τα CAR Τ-cells παραμένουν στον οργανισμό και μπορούν να επανεργεποιούνται εάν η νόσος υποτροπιάσει. Πρόκειται δηλαδή για ένα : «ζωντανό φάρμακο»
CAR T-cells Σήμερα πλέον κυκλοφορούν τρίτης και τέταρτης γενιάς CAR T-cells με επιπλέον ενδοκυττάρια τμήματα (co-stimulatory domains) τα οποία ενισχύουν την ανοσολογική απάντηση και έχουν επιπλέον λειτουργίες (π.χ. παραγωγή ιντερλευκινών).
CAR T-cells Σε εξέλιξη βρίσκονται πολυάριθμες κλινικές δοκιμές για χρήση των CAR T-cells σε άλλα κακοήθη νοσήματα (λέμφωμα, μυέλωμα, συμπαγείς όγκοι) με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Επίσημα όμως έχουν ένδειξη για χρήση στην ΟΛΛ και στο λεμφώμα.
Timeline 2018 έγκριση κυκλοφορίας δύο σκευασμάτων: 1. Tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis) και 2. Axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Gilead)
Κλινικές δοκιμές με CAR-T cells στον κόσμο
Αποτελέσματα Η επιτυχία της θεραπείας με CAR T cells κακοηθειών από Β-κύτταρα είναι χωρίς προηγούμενο. Ενήλικες με B-ΟΛΛ (B-ALL) που υποτροπίασαν μετά αλλογενή μεταμόσχευση έχουν μέση επιβίωση 7 μήνες. Αντίθετα, >80% των ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική λευχαιμία πετυχαίνουν πλήρη ύφεση και 50-86% είναι ζωντανοί 1 χρόνο μετά από θεραπεία με CAR-T cells.
Αποτελέσματα Παρομοίως, ασθενείς με Β-λέμφωμα, ανθεκτικό στη χημειοθεραπείαέχουν μέση επιβίωση 6.3 μήνες. Μετά από θεραπεία με CAR T-cells περισσότεροι από 50% βρίσκονται σε πλήρη ύφεση και είναι ζωντανοί 18 μήνες μετά την έγχυση. Παρότι σημειώνονται υποτροπές, ένα σημαντικό ποσοστό θα πετύχουν μακροχρόνιες υφέσεις. Μειωμένη έκφραση του αντιγόνου στόχου επί του νεοπλασματικού κυττάρου και απόρριψη των CAR T-cells είναι γνωστοί μηχανισμοί αντίστασης.
Επιπλοκές της θεραπείας
Προβλήματα -1 Η θεραπεία με CAR T-cells έχει συνδεθεί με διάφορες αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και με ορισμένες μη αναμένόμενες τοξικότητες, όπως: Το σύνδρομο απελεύθερωσης κυτταροκινών (cytokine release syndrome). Στο CRS το ανοσοποιητικό σύστημα ενεργοποιείται και εκκρίνει μεγάλες ποσότητες φλεγμονωδών κυτταροκινών προκαλώντας μια κλινική συνδρομή η οποία χαρακτηρίζεται από: Υψηλό πυρετό, κόπωση, μυαλγίες, ναυτία, ταχυκαρδία, capillary leak, καρδιακή δυσλειτουργία, ηπατική ανεπάρκεια, και νεφρική ανεπάρκεια.
Προβλήματα -2 Νευροτοξικότητα: οι νευρολογικές επιπλοκές που σχετίζονται με τα CAR-T cells περιλαμβάνουν το ντελίριο, την μερική απώλεια της ικανότητας ομιλίας (ενώ διατηρείται η κατανόηση της ομιλίας) (expressive aphasia), μείωση του επιπέδου συνείδησης και σπασμοί. Σε ορισμένες κλινικές δοκιμές έχουν καταγραφεί και θάνατοι οφειλόμενοι κυρίως σε εγκεφαλικό οίδημα. Πχ. στη μελέτη της Juno Therapeutics πέντε ασθενείς κατέληξαν συνεπεία εγκεφαλικού οιδήματος, ενώ σε μια άλλη μελέτη στις ΗΠΑ ένας ασθενής κατέληξε από νευρολογικες επιπλοκές 122 ημέρες μετά την χορήγηση των CAR T-cells.
Προβλήματα -3 Αναγνώριση On-target/Off-tumor: συμβαίνει όταν τα CAR-T cell αναγνωρίζουν τα σωστά αντιγόνα τα οποία όμως εκφράζονται σε μη-παθολογικό ιστό. Η ανεπιθύμητη ενέργεια κυμαίνεται από απλή απλασία της Β-σειράς μέχρι πολύ σοβαρή τοξικότητα που οδηγεί στο θάνατο. Η αναφυλαξία είναι μια αναμενόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια καθώς τα CARs κατασκευάζονται με ένα «ξένο» μονοκλωνικό αντίσωμα και σαν αποτέλεσμα μπορεί να προκαλέσουν ανοσολογική αντίδραση.
Προβλήματα -3 Τέλος υπάρχει η πιθανότητα για εμφάνισης ογκογόνου μετάλλαξης η οποία μπορεί να προκληθεί με την εισαγωγή του DNA του φορέα μέσα στα κύτταρα του ξενιστή. Οι φορείς είναι συνήθως lenti ή retro ιοί οι οποίοι είναι δυνητικά ογκογόνοι (Οι Lenti-ιοί έχουν μικρότερη πιθανότητα). Παραμένει ακόμη να δούμε τις πιο μακρόχρόνιες ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και τις πιθανές επιδράσεις στην αναπαραγωγή ειδικά για τα θήλεα άτομα που έλαβαν θεραπεία με CAR T-cells.
Προβλήματα - 4 Και τέλος το κόστος της θεραπείας! Κυμαίνεται από 475.000 δολάρια (Kymriah, Novartis) έως 373.000 δολάρια (316.000 Ευρώ) (Gilead, Yescarta). Εάν μάλιστα συνυπολογισθεί το κόστος της νοσηλείας και των άλλων φαρμάκων που απαιτούνται για την διαδικασία υπολογίζεται ότι φθάνει το 1.5 εκατομύριο δολάρια ανά ασθενή.
Αντιμέτωπιση των επιπλοκών CRS: το φάρμακο Tocilizumab (Actemra ) είναι έναςβιολογικός παράγοντας κατά της IL-6, και έχει εγκριθεί για την αντιμετώπιση ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Είναι όμως επίσης εξαιρετικά αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση του δυνητικά απειλητικού για τη ζωή συνδρόμου έκλυσης κυτταροκινών. Suicide genes : απενεργοποίηση των CAR T-cells με την ενσωμάτωσή τους στο γονιδίωμα και ενεργοποίησή τους όταν εμφανισθούν απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες.
Το μέλλον;
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα ποσοστά επιτυχίας στη λευχαιμία είναι ενθαρρυντικά (75%) αλλά είναι ακόμη πολύ νωρίς για την εξαγωγή συμπερασμάτων. Οι θεραπείες αυτές συσχετίζονται με νευρολογικές ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή (cytokine release syndrome) παρενέργειες. Πρόβλημα επίσης αποτελεί η τιμή τους (~μισό εκατομύριο δολάρια/ασθενή) και ο χρόνος αναμονής για την κατασκευή τους αφού είναι ειδικά για κάθε ασθενή. Τα CAR T-cells μπορεί να μην αποτελούν το θαύμα που αναμέναμε για την αντιμετώπιση του καρκίνου αλλά είναι σίγουρα μια ελπίδα.
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ Επικοινωνία: vivianpa@icloud.com