Ερωτήµατα προς απάντηση

Transcript

1 Κεφ. 9. Ανοσιακή ανοχή και αυτοανοσία: Η διάκριση εαυτού-ξένου και οι διαταραχές της Ερωτήµατα προς απάντηση Πως διατηρεί το ανοσοποιητικό σύστηµα τηµη απαντητικότητα σε εαυτά αντιγόνα (=ανοχή); Ποιοι είναι οι παράγοντες που συνεισφέρουν στην ανάπτυξη της αυτοανοσίας;

2 Ι. Ανοσιακή ανοχή Πρακτική σηµασία της µελέτης της ανοσιακής ανοχής: Για να εµποδίσουµε ήναελέγξουµε ανεπιθύµητες ανοσοαντιδράσεις: Στην αλλεργία και αυτοανοσία Στις µεταµοσχεύσεις Στη γονιδιακή θεραπεία...

3 Οι τρεις πιθανές συνέπειες της συνάντησης των λεµφοκυττάρων µε τα αντιγόνα εν αντιδρά σε νέο ανοσογόνο αντιγόνο Αντιδρά σε νέο ανοσογόνο αντιγόνο 1

4 Κεντρική και περιφερική ανοχή σε εαυτά αντιγόνα Κεντρική Περιφερική 2

5 Ανάπτυξη αυτοανοσίας λόγω ανωµαλιών στα λεµφοκύτταρα και στους ιστούς (ένας πιθανός τρόπος πρόκλησης αυτοανοσίας) συνεργασία 3

6 9. Ανοσιακή ανοχή και αυτοανοσία: Η διάκριση εαυτού-ξένου και οι διαταραχές της ΑΝΟΧΗ T κυτταρική ανοχή Κεντρική Περιφερική - Ανεργία - Εξάλειψη: κυτταρικός θάνατος µέσω ενεργοποίησης - Ανοσοκαταστολή Β κυτταρική ανοχή Κεντρική Περιφερική ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ Τι είναι Γενετικοί παράγοντες Ο ρόλος των λοιµώξεων

7

8

9 Κεντρική ανοχήστατλεµφοκύτταρα 4

10 Περιφερική ανοχήστατκύτταρα α. Ανεργία β. Κυτταρικός θάνατος µέσω ενεργοποίησης γ. Ανοσοκαταστολή

11 α. Ανεργία των Τ κυττάρων 5

12 Σηµασία της Τ κυτταρικής ανεργίας στη συντήρηση της αυτοανοχής Β7 = Αυτοανοσία CTLA-4 = Αυτοανοσία

13 β. Θάνατος των Τ λεµφοκυττάρων λόγω επανειληµµένης ενεργοποίησης (µέσω του υποδοχέα κυτταρικού θανάτου: Fas) 6

14 Μηχανισµοί της απόπτωσης Κυτταρικός θάνατος µέσω Fas λόγω ενεργοποίησης ιασύνδεση Fas µε προσδέτη Fas Πρόσδεση της πρωτεϊνης προσαρµογής, FADD, στο διασυνδεµένο Fas Πρόσδεση και αυτόκαταλυτική ενεργοποίηση της Κασπάσης-8 Ενεργοποίηση των επόµενων Κασπασών Ενεργός Κασπάση-8

15 Ρόλος της αδυναµίας απόπτωσης µέσω του Fas-FasL Μεταλλάξεις στα fas και fasl (σε ποντίκια) ή στην οδό µεταγωγής σήµατος του Fas (σε παιδιά), προκαλούν αυτοάνοσα νοσήµατα µε αύξηση των λεµφοκυττάρων (αυτοάνοσο λεµφοϋπερπλαστικό σύνδροµο)

16 Μοντέλο µηχανισµού απόπτωσης προκαλούµενης από τα CD8+ κύτταρα

17 γ. Καταστολή των ανοσοαπαντήσεων από τα Τ κύτταρα 7

18 Η καταστολή συµβάλει στην αυτοανοχή Τ- (χωρίς τα ενεργοποιηµένα, δηλ χωρίς και τα κατασταλτικά) Πολυοργανική αυτοανοσία Ποντικός χωρίς Τ (Ίσως επειδή αφαιρέθηκαν και τα κατασταλτικά Τ)

19 Τα χαρακτηριστικά των πρωτεϊνικών αντιγόνων που επηρεάζουν την επιλογή µεταξύ ενεργοποίησης και ανοχής των Τ κυττάρων Χαρακτηριστικό του αντιγόνου Εαυτά αντιγόνα που προκαλούν ανοχή Ξένα αντιγόνα που προκαλούν ανοσία Παρουσία στα παραγωγικά λεµφικά όργανα Παρουσίαση µε δεύτερα σήµατα (ρόλος φυσικής ανοσίας) Παραµονή του αντιγόνου Ναι (ορισµένα): υψηλές συγκεντρώσεις επάγουν αρνητική επιλογή (κεντρική ανοχή) Όχι: έλλειψη δευτέρων σηµάτων ανεργία των Τ κυττάρων ή ενεργοποίηση των κατασταλτικών Μακροχρόνια: επανειληµµένη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων προκαλεί απόπτωση Όχι: τα µικροβιακά αντιγόνα συγκεντρώνονται στα περιφερικά λεµφικά όργανα Ναι: τυπικά συναντάται σε µικροοργανισµούς Συνήθως βραχυχρόνια. Οι ανοσολογικές απαντήσεις εξαλείφουν το αντιγόνο 8

20 Ανοχή στα Β κύτταρα Κεντρική Περιφερική Λόγοι ύπαρξης Β κυτταρική ανοχής Τ-ανεξάρτητα αυτοαντιγόνα Ατέλειες της Τ κυτταρικής ανοχής ιπλός µηχανισµός ασφαλείας κατά της έκφρασης αυτο-αντισωµάτων

21 Κεντρική ανοχή στα Β κύτταρα Αρνητική επιλογή και επεξεργασία του υποδοχέα στα άωρα Β κύτταρα 9

22 Περιφερική ανοχή στα Β λεµφοκύτταρα 10

23 II. Αυτοανοσία (όταν αποτυγχάνει η αυτο-ανοχή) Αυτοαντισώµατα Αυτοδραστικά Τ κύτταρα Αιτιολογία των αυτοάνοσων νόσων:? Τα αυτοάνοσα νοσήµατα είναι: συνήθως ετερογενή και πολυπαραγοντικά, τα αυτοαντιγόνα ή (αυτο)ανοσογόνα είναι συνήθως άγνωστα, µπορεί να εκδηλωθούν κλινικά πολύ µετά την έναρξη τηςαυτοάνοσηςαντίδρασης.

24 Αυτοανοσία Συµβάλλουν: Ανωµαλίες των λεµφοκυττάρων Γενετικοί παράγοντες (συχνότητα σε δίδυµα, ράτσες ζώων, ΜΗC) Λοιµώξεις

25 Γενετικοί παράγοντες στην αυτοανοσία Συσχέτιση αυτοάνοσων νοσηµάτων µε γονίδια MHC εδοµένα «Σχετικός κίνδυνος» ανάπτυξης ενός αυτοανόσου νοσήµατος σε άτοµα που κληρονοµούν συγκεκριµένα HLA Ζωϊκά µοντέλα: µελέτες αναπαραγωγής δείχνουν συσχετίσεις νοσηµάτων µε αλλήλια MHC Μέθοδοι σάρωσης του γονιδιώµατος αποκαλύπτουν συσχετίσεις νοσηµάτων µε τόπους του MHC Παραδείγµατα Νόσος Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Ινσουλινοεξαρτώµενος σακχαρώδης διαβήτης Κοινή πέµφιγα Ινσουλινοεξαρτώµενος σακχαρώδης διαβήτης Ινσουλινοεξαρτώµενος σακχαρώδης διαβήτης Αλλήλιο HLA Β27 DR4 DR3/DR4 DR4 I-A g7 DR Σχετικός κίνδυνος

26 Ρόλοι γονιδίων εκτός του MHC στα αυτοάνοσα νοσήµατα Γονίδια Πρωτεΐνες του συµπληρώµατος (C2,C4) Fas, FasL IL-2 Συσχετιζόµενο νόσηµα Νόσηµα τύπου λύκου Lpr, gld είδη ποντικών. Αυτοάνοσο λεµφοϋπερπλαστικό σύνδροµο (στον άνθρωπο) Μοντέλο ινσουλινοεξαρτώµενου σακχαρώδη διαβήτη (σε ποντικούς) Μηχανισµός Ελλειµµατική αποµάκρυνση των ανοσοσυµπλεγµάτων; ιαταραχές στην ανοχή των Β κυττάρων Μη εξάλειψη των αυτοδραστικών Τ και Β κυττάρων µε κυτταρικό θάνατο από ενεργοποίηση Ρόλος της IL-2 στον κυτταρικό θάνατο από ενεργοποίηση Ενεργοποίηση των κατασταλτικών Τ κυττάρων; 12

27 Ρόλος των λοιµώξεων. Μηχανισµοί µε τους οποίους οι µικροοργανισµοί µπορούν να προάγουν την αυτοανοσία 1ος 2ος 3ος Λοίµωξη απελευθέρωση αποµονωµένων αντιγόνων (πχστουςόρχειςκαιστουςοφθαλµούς) αυτοάνοση αντίδραση 13

28 9. Ανοσιακή ανοχή και αυτοανοσία: Η διάκριση εαυτού-ξένου και οι διαταραχές της ΑΝΟΧΗ T κυτταρική ανοχή Κεντρική Περιφερική - Ανεργία - Εξάλειψη: κυτταρικός θάνατος µέσω ενεργοποίησης - Ανοσοκαταστολή Β κυτταρική ανοχή Κεντρική Περιφερική ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ Τι είναι Γενετικοί παράγοντες Ο ρόλος των λοιµώξεων