Acute promyelocy-c leukemia: where did we start, where are we now and the future

Transcript

1 Acute promyelocy-c leukemia: where did we start, where are we now and the future Θεοδώρα Δημητρίου Μάθημα επιλογής «Λευχαιμίες» Blood Cancer Journal (2015) 5, e304

2 Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (ΟΠΛ) Επιδημιολογία Υποκατηγορία της ΟΜΛ Eνήλικες ηλικίας ετών Άνδρες = Γυναίκες Σπάνια therapy- related (5%) 10-15% των διαγνώσεων ΟΜΛ Bassi et al. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):134-9

3 Μοριακή βάση της ΟΠΛ t(15;17) PML/RARA 90% των περιπτώσεων!

4 Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαμία Παθογένεια Αναστολή διαφοροποίησης στο στάδιο του προμυελοκυττάρου Κλωνικός πολλαπλασιασμός

5 Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Διάγνωση Κλινική εικόνα Συστηματικά συμπτώματα Αιμορραγική διάθεση (60-80%) Ε/Ε Λευκοκυττάρωση/πενίες Διαταραχές πήξης Μικροσκόπηση Προμυελοκύτταρα / Fagot cells Πυκνά αζουρόφιλα κοκκία/ ραβδία Auer

6 Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Διάγνωση Ανοσοφαινότυπος CD13, CD33, CD117 HLA- DR (- ) Κυτταρογενετική ανάλυση Καρυότυπος FISH RT- PCR

7 Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Εξέλιξη της θεραπείας Ανθρακυκλίνες ATRA ATO Αφαίρεση ΧΜΘ Blood Cancer Journal (2015) 5, e304

8 Where did we start Ø Περιγράφεται για 1 η φορά το 1957 ως ξεχωριστή νόσος Ø Ιστορικά, θανατηφόρος λευχαιμία με υψηλή επίπτωση πρόωρου αιμορραγικού θανάτου Μελέτες : ασθενείς χωρίς θεραπεία/ υπό κορτικοστεροειδήà μέση επιβίωση< 1 εβδ Ø 6- MP μονοθεραπεία ή με στεροειδή/μεθοτρεξάτηà ποσοστά ύφεσης 5-14% και μέση επιβίωση=3.5 εβδ

9 Daunorubicin (1973)- 1 ος σημαντικός σταθμός Μονοθεραπεία - Τετραπλασίασε τα ποσοστά ύφεσης (13%à 58%) - Υφέσεις μεγάλης διάρκειας (26 μήνες) Αυξημένες δόσεις - Αυξημένη επιβίωση (9 έτη) - Μειωμένα ποσοστά υποτροπών Συνδυσμός θεραπείας - Παρόμοια ποσοστά ύφεσης και θανάτων - Υπεροχή της μονοθεραπείας σε ταχύτητα απάντησης, διάρκεια ύφεσης και επιβίωση

10 2 η ύφεση και συντήρηση στην προ- ATRA εποχή Ø Πτωχά αποτελέσματα Ø Συνδυασμοί δοξορουβικίνης, κυταραβίνης, αμσακρίνης, πρεδιζόνης: 2 η ύφεση στο 53% Ø Μέση διάρκεια επιβίωσης μετά την υποτροπή: 6 εβδομάδες Ø Αλλογενής/ Αυτόλογη μεταμόσχευση: μακροβιότερη 2 η ύφεση (29-48 μήνες) Ø Η συντήρηση βοηθά: 42% αυτών που έπαιρναν POMP είχαν μακρά επιβίωση σε σχέση με μόλις 3% αυτών που έπαιρναν μηνιαία ΧΜΘ POMP: 6- ΜP, μεθοτρεξάτη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη

11 ATRA (1985)- 2 ος σημαντικός σταθμός Ø Αρχικά στην ανθεκτική και μετά στη νεοδιαγνωσθείσα ΟΠΛ Ø Ποσοστά ύφεσης 72-85% (μονοθεραπεία) Ø ΑΛΛΑ: Μονοθεραπείαà συχνές υποτροπές Συνεχής χορήγησηà μειωμένα επίπεδα λόγω αυξημένης κάθαρσης Ø Ανάγκη για ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΧΜΘ - Μειωμένο ποσοστό υποτροπών - Μειωμένη επίπτωση συνδρόμου διαφοροποίησης

12

13 Ø Μηχανισμός δράσης - Α λ λ α γ έ ς σ τ ο DNA των προμυελοκυττάρωνà απόπτωση - Καταστροφή/μετουσίωση της πρωτεΐνης PML/RARa ΑΤΟ (αρχές 90): 3 ος σημαντικός σταθμός Ø Συνέργεια με το ATRA σε προκλινικά μοντέλα Ø Αποτελεσματικότητα σε κλινικές μελέτες - ATRA+ATOà ύφεση σε ποσοστό 96% Ø ATRA+ATO: μειονεκτεί σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (WBC>10.000/μl) - ύφεση σε ποσοστό 79-81%

14 Πολυκεντρική μελέτη φάσης ασθενείς με ΟΠΛ χαμηλού- μετρίου κινδύνου ATRA+ATO vs ATRA+idarubicin Follow up: 33,4 μήνες ATRA+ATO: Μη κατωτερότητα και πιθανώς υπεροχή Lo- Coco et al. NEJM 2013: 369:

15 Standard of care στην ΟΠΛ Ασθενείς χαμηλού κινδύνου (WBC<10.000/μl) ATRA+ATO (1 η ύφεση) ΑTRA+ATO (θεραπεία εδραίωσης) Θεραπεία συντήρησης Ασθενείς υψηλού κινδύνου (WBC>10.000/μl) ATRA+ATO+idarubicin (1 η ύφεση) ATRA+ATO+cytarabin (θεραπεία εδραίωσης) Θεραπεία συντήρησης

16 Ανθεκτική/ Υποτροπιάζουσα ΟΠΛ Ø Σπάνια περίπτωση- 90% πλήρης ύφεση και 80% ίαση Ø Ανθεκτική ΟΠΛ - Καθυστέρηση ύφεσης (>35 μέρες θεραπείας) - Αποτυχία πλήρους ύφεσης: ΟΠΛ ανθεκτική στο ATRA (συνήθως PLFZ- RARa) ή στο ΑΤΟ Ø Υποτροπιάζουσα ΟΠΛ: 5-20% (<3% σε χαμηλού κινδύνου ασθενείς) Ø Θεραπεία - ΑΤΟ ή ΑΤΟ+ΧΜΘ ή ΑΤΟ+an - CD33 (απάντηση σε προηγούμενη χρήση?) - Μεταμόσχευση (αυτόλογη>αλλογενής) μετά τη 2 η ύφεση

17 The future 1. ΑΤΟ p.o - Λιγότερες επιπλοκές σχετιζόμενες με καθετήρα - Λιγότερες αρρυθμίες- παράταση QT 2. An - CD 33 mab - Τα λευχαιμικά προμυελοκύτταρα εκφράζουν το CD33 σε μεγάλο βαθμό 3. Tamibarotene- συνθετικό ρετινοειδές - 10φ ισχυρότερο από το ATRA - Πλεονεκτική φαρμακοκινητική 4. Μείωση της πρώιμης θνησιμότητας - ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ - Έγκαιρη αντιμετώπιση 5. Βελτίωση της συνολικής επιβίωσης

18 Συμπεράσματα Ø ΟΠΛ: επείγουσα ιατρική κατάστασηà ATRA και πλάσμα +/- κρυοκαθίζημα Ø Μεταμόρφωση από την πιο θανάσιμη στην πιο ιάσιμη οξεία λευχαιμία στους ενηλίκους (90% πλήρης ύφεση, 80% ίαση) Ø Παράδειγμα πλήρως στοχευμένης θεραπείας με την εισαγωγή ATRA+ATO Ø Κατάργηση ΧΜΘ στη θεραπεία εισαγωγής σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου!! Ø Στόχοι για το μέλλον: - Μείωση της επίπτωσης πρώιμου αιμορραγικού θανάτου (έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση) - Πρόβλεψη για τη συνολική επιβίωση των ασθενών (βελτίωση των θεραπειών και πρόληψη υποτροπών)

19 Ευχαριστώ για το χρόνο σας